KR0130646B1

KR0130646B1 - 이미다졸 부정맥증 치료제

Info

Publication number: KR0130646B1
Application number: KR1019890013563A
Authority: KR
Inventors: 에이. 카트 알버트; 씨. 데이지 리차드; 이. 코에르너 존; 퉁리; 에이· 헤이 데이빗
Original assignee: 게리 디. 스트리트; 메렐 다우 파마슈 티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1988-09-23
Filing date: 1989-09-21
Publication date: 1998-04-10
Also published as: PT91741A; AU620643B2; JP2852536B2; NZ230705A; US4868194A; EP0360275B1; IE893049L; AU4152689A; FI90772B; CA1335594C; FI894392A0; CN1041363A; ES2061861T3; AR246964A1; JPH02124885A; DK469389D0; ATE100094T1; EP0360275A2; HU202860B; NO893784L

Abstract

내용 없음

Description

이미다졸 부정맥증 치료제

본 발명은 피페리디닐 이미다졸 부정맥증 치료제(antiarrhythmics)의 그룹에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 심부정맥증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또다른 양태는 심부정맥증을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 최종적인 양태는 이의 제조시 사용되는 중간체에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 하기 일반식(I)로 기술할 수 있는 피페리디닐 이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 부정맥증 치료제의 새로운 그룹이 발견되었다 :

상기식에서,

X는 CO 또는 CHOH이고;

m은 1 내지 5의 정수이며;

R₁은 수소 또는 C1-4 알킬이고;

Y는

또는

의 아릴 치환체이며;

여기서, R은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 또는 수소이거나, 이가의 치환체인 3, 4-메틸렌디옥시 또는 3, 4-에틸렌디옥시 그룹이다.

본 명세서에 사용된,

a) 용어 할로겐이란 불소, 염소 또는 브롬원자이고;

b) 용어 알킬이란 탄소원자수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄의 알킬그룹(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸)이며;

c) 용어 알콕시란 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 그룹(예: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 이소부톡시)이고;

d) 용어 카보닐이란 구조식

의 치환체이며;

e) 용어 하이드록시메틸 그룹이란 -CHOH- 의 치환체이고;

f) 용어 3, 4-메틸렌디옥시 또는 3, 4-에틸렌디옥시란 -O-(CH₂)n-O- (여기서, n은 1 또는 2이다)의 치환체이며;

g) 용어 피페리디닐이란

의 치환체이고;

f) 용어 피리디닐 및 피리딜이란

의 치환체이고; 또한

i) 용어 이미다졸린이란

의 치환체이다.

약제학적으로 허용되는 산부가염이란 표현은 일반식(I)의 염기화합물 또는 이의 중간체의 무독성 유기 또는 무기산의 부가염을 나타내는 것이다. 적절한 염을 형성하는 무기산 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 산금속염(예: 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨)이다. 적절한 염을 형성하는 유기산의 예를 들어 보면, 모노-, 디- 및 트리카복실산이다. 이러한 유기산의 예를 들어보면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 하이드로말레산, 벤조산, 하이드록시 벤조산, 페 닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산(예: 메탄설폰산 및 2-하이드록시-에탄설폰산)이다. 일-또는 이-산염이 형성될 수 있으며, 이염은 수화 또는 실질적으로 무수형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물의 산부가염은 물 및 각종 친수성 유기용매에서 가용성이고, 이들의 유리염기 형태에 비해 고용점을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물의 일부는 광학이성체로 존재한다. 본명세서에서 일반식(I)의 화합물중 하나에 대한 언급은 특정한 광학이성체 또는 광학이성체들의 혼합물을 의미한다. 특정한 광학이성체는, 키랄 정지상의 크로마토그래피 또는 키랄염 형성을 통한 용해, 및 이어서 선택적 결정화에 의한 분리와 같은 공지된 당해 기술에 따라 분리 및 회수할 수 있다.

일반식(I)의 화합물에서, 이미다졸 치환체는 페닐환의 4-위치에 결합한다. R1이 C1-4알킬인 경우, 이 치환체는 이미다졸 환의 2, 4 또는 5위치중 한곳에서 결합할 수 있다. 이미다졸환은 하나의 알킬잔기를 지닌 치환체로 제한한다.

아릴 치환체 Y가 피리딘 그룹인 일반식(I)의 화합물에서, 피리딘 환은 피리딘 환의 2, 3 또는 4 위치중 한 곳에서 알킬렌브릿지 그룹에 결합될 수 있다. 피리딘 환은 비치환 상태로 남아 있어야 한다.

아릴 치환체 Y가 페닐환이고, R이 일가의 치환체인 일반식(I)의 화합물에서, 3개 이하의 이 치환체들이 페닐환에 존재할 수 있다. 이 치환체들은 페닐환의 위치 2 내지 6중 어느한 위치에 위치할 수 있다. 이 치환체들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. R이 이가의 치환체(예: 3,4-메틸렌- 또는 에틸렌-디옥시)인 경우, 페닐환은 특정한 다른 치환체로 치환되지 않고, 이가 치환체는 페닐환의 3 및 4위치에서 결합한다.

일반식(I)에 포함되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다 : 1) [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐] [1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메탄온; 2) α-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올; 3) [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐] [1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온; 4) α-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올; 5) [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐] [1-(4-피리디메틸)-4-피페리디닐]메탄온; 6) α-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(4-피리딜메틸)-4-피페리딘메탄올; 당해 분야에 유사하게 공지된 기술을 이용하여 일반식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다. X가 카보닐 그룹(CO)인 화합물을 합성하는 한가지 방법은 하기의 반응도식과 같다.

우선, 하기 일반식( II )의 아르알킬 할라이드와 하기 일반식( III )의 피페리도일 유도체간의 N-알킬화를 하기와 같이 수행한다 :

상기식에서, Y 및 m은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, B는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬이며, A는 할로겐, 바람직하게는 불소이다.

일반식(II) 및 (III)의 화합물 및 이의 제조방법은 공지된 기술이다.

이 반응으로 하기 일반식(IV)의 아릴 피페리도일 중간체를 제조한다.

상기식에서, Y, m 및 A는 상기 정의한 바와 같다.

사용되는 일반식(II)의 아르알킬 할라이드는 이의 모든 치환체가 최종 생성물에 유지될 것이기 때문에(B로 표시되는 할로겐 원자는 제외), 일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸에서의 것과 구조적으로 유사하여야 한다. 일반식(III)의 피페리도일 유도체는 페닐환에 나타나는 파라-할로겐을 제외한, 어떠한 작용기에 의해서도 치환되지 않아야한다.

예를 들면, 목적하는 일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸 유도체가 [4-(1H이미다졸-1-일)페닐] [1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐] 메탄온인 경우; 4-플루오로페닐-4-피페리디닐 메탄온을 1-할로 -2-페닐에탄과 반응시켜 일반식(IV)의 중간체인 4-플루오로페닐 [1-(2-페닐에틸)-4-피페리디 닐]-메탄온을 수득한다.

공지의 기술을 이용하여 N-알킬화 반을을 수행할 수 있다. 전형적으로는, 아르알킬 할라이드 및 피페리도일 유도체의 대략적인 동몰량을 약염기(예: 중탄산칼륨)와 접촉시킬 것이다. 이러한 출발 물질중 하나가 약간 과량인 경우도 반응에 유해하지 않다. 염기는 전형적으로 사용되는 피페리도일 반응물의 매몰당 약 1몰 내지 약 4몰의 양으로 반응매질중에 존재한다. 또한, 반응은 전형적으로 측매량의 요오드화 칼륨의 존재하에서 수행한다. 반응물은 전형적으로 약 20℃ 내지 약 110℃의 온도범위에서 약 2시간 내지 약 72시간동안 함께 교반한다. 또한 반응은 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기용매 중에서 수행한다.

아릴 피페리도일 중간체는 각종 공지의 기술을 이용하여 회수 및 분리할 수 있다. 예를들면, 아릴 피페리도일 중간체는 이의 하이드로클로라이드 산부가염의 형성에 따라 용액으로부터 침전될 것이며, 따라서 여과하여 회수한다. 공지의 기술, 예를들면, 반응대에 혐화수소를 첨가하는 공지의 기술을 이용하여 이 침전물을 형성시킬 수 있다. 또한, 처음 혼합물의 반응대에 물을 첨가할 수 있으며 통상적인 추출기술을 통해 중간체를 회수할 수 있다.

또한 여러 공지의 기술을 통해 중간체를 정제할 수 있다. 하이드로클로라이드 산부가염의 침전을 통해 중간체를 회수하는 경우, 하이드로클로라이드 침전물을 형성시키기전에 전형적으로 실리카겔과 같은 적절한 크로마토그래피 분리를 통해 저음의 반응매질을 여과한다. 생성된 추출물을 전형적으로 메탄올/부탄온 또는 2-프로판올과 같은 용매계에서 재결정화시킨다. 중간체를 추출하여 회수하는 경우, 생성된 추출물을 전형적으로는 실리카겔을 통해 여과시키거나 다른 크로마토그래피 정제 기술을 통해 정제한다. 용 출액을 농축시킨 후, 생성된 농축된 잔유물을 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/헥산, 사이클로헥 산등과 같은 용매계를 통해 재결정화시킨다.

일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸 유도체는, 하기 일반식(V)의 이미다졸 유도체와 일반식(IV)의 아릴 피레리도일 중간체간의 N-아릴화 반응을 수행하여 수득할 수 있다 :

상기식에서, R₁은 수소 또는 C1-4 알킬이다.

사용되는 특정한 이미다졸 유도체는 이의 비반응성 치환체가 최종 생성물에 유지될 것이기 때문에 일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸에서의 것과는 구조적으로 유사하여야 한다. 예를 들면, 일반식(I)의 바람직한 피페리디닐 이미다졸이 [4-(1H이미다졸-1-일)페닐] [1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메탄온인 경우, 4-플루오로페닐[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메탄온을 이미다졸과 반응시켜야 한다.

당해 분야에 유사하게 공지된 기술을 이용하여 N-아릴화를 수행할 수 있다. 일반적으로, 일반식 (IV)의 아릴 피페리도일 중간체와 일반식(V)이 이미다졸 유도체의 대략적인 등몰량을 약염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에서 접촉시킨다. 염기는 전형적으로 존재하는 이미다졸 유도체의 매몰당 약 1몰 내지 약 2몰의 양으로 존재한다.

반응물은 전형적으로 아르곤과 같은 불황성 기체하 약 20℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 120 내지 150℃의 온도범위에서 약 2시간 내지 약 72시간, 바람직하게는 48 내지 72시간동안 함께 교반한다. N-아릴화는 전형적으로 디메틸 설폭사이드 또는 N,N-디메틸-포름아미드와 같은 용매의 존재하에서 수행한다.

공지의 기술을 이용하여 일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸을 회수 및 정제할 수 있다. 예를들면, 물을 반응매질에 첨가하여 일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸을 침전시킬 수 있다. 임의로, 조침전물을 회수한수, 디클로로메탄과 같은 유기용매에 용해시키고 물로 세척한 다음 생성된 유기층을 건조시키고 농축시킨다. 생성된 농축물을 용출액으로 아세톤과 같은 유기용매를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 피페리디닐 이미다졸을 정제할 수 있다. 생성된 용출액을 다시 농축한 후, 잔유물을 2-부탄온/헥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매계로부터 재결정화시킨다. 다른 절절한 용매계도 당해분야의 전문가에게는 쉽게 이해될 것이다.

X가 카보닐 그룹인 일반식(I)화합물의 또다른 제조 방법은, 우선 상기의 일반식(III)의 피페 리도일 유도체상에 아미노 보호그룹을 부착시키는 것이다. 이는 공지의 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 적절한 아미노 보호그룹은 t-BOC치환체이다. 또다른 적절한 아미노 보호그룹은 카보벤 족시그룹이다. 당해 분야의 공지의 기술을 이용하여 각각의 아미노 보호그룹을 부착시킬 수 있다.

반응식에서, 다음 단계는 일반식(III)의 N-보호된 피페리도일 유도체와 상기 일반식(V)의 이미다졸 유도체간의 N-아릴화 반을을 수행하는 것이다. 이 반응을 통해 일반식(VI)의 피페리디닐 이미다졸 중간체를 수득한다 :

상기식에서, R₁은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, Z는 아미노 보호그룹이다.

이 중간체는, 일반식(IV)의 아릴 피페리도일 중간체 및 일반식(V)의 이미다졸 유도체와의 N-이릴화 반응을 위해 상기한 방법과 유사한 반응조건을 이용하여 제조한다. 또한, 일반식(VI)의 중간체는 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피시키는 공지의 기술에 따라 회수 및 정제한 후, 사이클로헥산과 같은 용매로부터 재결정화시킬 수 있다.

아미노 보호그룹은 중간체를 무기산 또는 트리풀루오로아세트산으로 접촉시키는 공지의 기술을 이용하여 생성된 유기 염기를 회수 및 정제시킬 수 있다.

또 다른 반응도식에서 최종단계는 일반식(VI)(여기서, Z는 수소이다)의 생성된 탈보호된 피페리디닐 이미다졸 중간체와 상기한 일반식(II)의 아르알킬 할라이드간의 N-알킬화 반응이다. 이 N-알킬화는 일반식(II) 및 (III)화합물간의 N-알킬화 반응을 위해 상기한 방법과 유사한 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해 상기한 동일한 방법을 이용하여 일반식(I)의 화합물을 회수 및 정제시킬 수 있다.

X가 CHOH (예: 하이드록시메틸렌 그룹)인 일반식(I)의 화합물은 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다. 우선, X가 CO인 것을 제외하고는 목적화합물과 구조적으로 동일한 일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸을 제조한다. 이는 상기의 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 이 화합물을 환원시켜 X가 CHOH인 일반식(I)의 목적화합물을 제조한다.

예를들면, [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐] [1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메탄온을 환원시켜 α-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘메탄올을 제조할 수 있다.

환원은 전형적으로 X가 CO인 일반식( I )의 피페리디닐 이미다졸을 나트륨 또는 칼륨 보로하이드라이드와 같은 알칼리금속 보로하이드라이드와 접촉시켜 수행한다. 보로하이드라이드 환원제는 존재하는 피페리디닐 이미다졸의 매몰당 약 0.5몰 내지 약 4몰의 양으로 존재한다. 환원은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약℃ 내지 실온의 온도범위에서 약 1시간 내지 약 72시간동안 수행한다. 또한, 반응은 전형적으로 메탄올과 같은 알코올 용매중에서 수행한다.

X가 CHOH인 생성된 피페리디닐 이미다졸은 공지의 각종 기술을 이용하여 회수 및 정제할 수 있다. 피페리디닐 이미다졸은 전형적으로 실리카겔을 통해 반응매질을 여과시켜 정제한다. 생성된 여과물을 농축시켜 피페리디닐 이미다졸을 회수한다. 추가의 정제를 수행하기전에, 잔유물을 유기 용매에 용해시키고 물로 세척한 후, 건조 및 재농축시킨다. 생성된 농축물을 2-부탄온 또는 테트라 하이드로푸란중에서 재결정화시켜 하이드록시메틸 함유 피페리디닐 이미다졸을 추가로 정제할 수 있다. 경우에 따라, 재결정화를 반복수행하여 더욱 확실히 정제시킬 수 있다.

또한, 반응매질에 물을 첨가한 후, 현탁액이 수득될때까지 생성된 용액을 농축시킬 수 있다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄과 같은 유기용매로 추출한 후, 건조시킨다. 용출액으로서 아세톤과 같은 유기용매를 이용하여 실리카겔과 같은 적절한 크로마토그래피 분리 재료를 통해 생성된 유기층을 여과한다. 생성된 용출물을 농축한 후, 농축된 잔유물을 2-부탄온 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 재결정화시킨다.

일반식(I)의 화합물은 각종 경로를 통해 투여할 수 있다. 이들은 경구 또는 비경구(예: 정맥, 근육내 또는 피하투여)로 투여하는 경우 효과적이다.

본 발명의 화합물은 심부정맥증 치료제로서 유용하다. 부정맥증 에피소우드(episode)로 고생하는 환자에 이들을 투여하여 부정맥증 에피소우드를 종결시키고 심근층을 정상적인 동리듬(sinus rhythm)으로 회복시킬 수 있거나, 예방적인 차원에서 이 화합물을 투여하여 부정맥증 에피소우드의 발생을 예방할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 심근조직의 작용능력의 기간을 증가시켜 이 조직의 항치료기간을 증가시킨다. 즉, 보언윌리암스(Vaughan Williams)의 분류 시스템하에서, 이 화합물은 제III형의 부정맥증 치료활성을 나타낸다.

이 화합물의 부정맥증 치료활성을 나타내는 한가지 방법은 하기의 시험 프로토콜이다. 이 프로토콜은 분리된 심조직(예: 개의 심장으로부터의 푸르키니에(Purkinje)섬유 또는 기니아 피그 심장으로부터의 유두 근육)의 작용능력에 대해 이 화합물이 작용하는 효과를 나타내는 것이다.

마취시킨 몽그렐(mongrel)개의 심장을 외과적으로 제거한 후, 심실중 하나로부터 푸르키에 섬유를 절단한다.

또한, 기니아 피그의 우심실로부터 유두근육을 제거한다. 푸르키에 섬유 또는 유두 근육을 조직욕(bath)에 넣은 후, 변형시킨 티로드(Tyrode) 용액으로 계속 관류시킨다.

변형시킨 티로드 용액의 조성은 NaCl 127.0, KCl 5.4, NaH₂PO₄0.5, MgCl₂1.0, NaHCO₃23.8, CaCl₂1.8 및 글루코오스 11.1밀리몰이다. 95% O₂및 5% CO₂로 이루어진 기체 혼합물을 7.3 내 지 7.4의 pH범위로 유지시키면서 이 용액에 주입한다.

통상적인 글래스 미세전극을 통해 심조직의 전기 생리학을 모니터링한다. 한 개의 미세전극을 심근 섬유중의 세포에 삽입하고 접지전극은 조직욕에 놓는다. 통상적인 역전류검출관(oscilloscope)을 이용하여 심장세포의 작용능력의 파행을 관찰한다.

조직욕에 놓인 한쌍의 백금 플레이트를 통해 1Hz의 주파수로 심근섬유를 전기적으로 자극시킨다. 이 자극을 약 1시간동안 계속하여 섬유의 전기 생리학적 특성을 안정화시킨다.

약 1시간 후, 섬유는 역전류검출관상에 나타난 파행에 의해 입증되는 바와같이 안정한 작용능력을 나타낸다.

이때, 대표적인 조절 작용능력을 컴퓨터를 통해 기록 및 분석한다.

조절 작용능력을 설정한 후, 시험화합물을 10-8 내지 10-5몰/ℓ의 범위로 조직욕내에 존재하는 양으로 시험화합물을 변형시킨 티로디 용액에 가한다. 시험 화합물의 효과가 안정 상태로 도달된 후, 상기 방법에 따라 작용능력을 다시 기록 및 분석한다.

제III형 부정맥증 치료특성을 지닌 본 발명의 화합물은 심장의 각종 부정맥증 상태를 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 부정맥증 상태의 대표적인 예로는 심방성(atrial) 빈맥, 심방성 조동, 심방성 세동, 및 치명적인 심실 부정맥(예: 심실 빈맥 또는 심실 세동) 상태이다. 이 화합물은 상기의 심실 부정맥증의 재발 에피소우드를 방지할 것이다.

부정맥증 에피소우드를 종결시키거나 부정맥증 에피소우드의 발생을 방지하는데 필요한 화합물의 양(예: 부정맥증 치료량)은 투여경로, 환자, 환자상태의 중증도, 다른 상기 질환상태의 존재 및 이용되는 특정 화합물에 따라 변경할 수 있다. 그러나, 일반적인 지침으로서 화합물이 경구로 투여되는 경우, 환자의 체중 kg당 약 1.0mg/1일 내지 약 400.0mg/1일의 용량범위내에서 투여하는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 환자의 체중 kg당 약 0.1mg/1일 내지 약 120.0mg/1일의 용량범위내에서 투여하는 것이 바람직하다.

화합물의 반복적인 일일투여가 바람직하며 이용되는 화합물의 양에 대해 상기한 상태에 따라 다를 것이다.

화합물에 대한 환자의 반응은 EKG 또는 통상적으로 이용되는 다른 기술을 통해 모니터링할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어에서,

a) 용어 환자란 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그와 같은 온혈동물 및 사람과 같은 영장류를 말한다.

b) 용어 부정맥증이란 심장박동의 정상적인 리듬의 변동을 말한다.

c) 용어 부정맥증 치료량이란 부정맥증을 예방 또는 완화시키는데 사용되는 화합물의 양을 말한다.

d) 용어 부정맥증을 치료하기 위한 또는 부정맥증의 치료란 부정맥증 에피소우드를 종결시키거나 이의 증상을 완화시키는 화합물의 능력은 물론 예방적으로 투여하는 경우 부정맥증 에피소우드의 발생을 방지하는 화합물의 능력을 말한다.

경구투여를 위해서는, 화합물을 고체 또는 액체 제제(예: 캅셀제, 환제, 정제, 로젠지, 용융제, 산제, 혁탄제 또는 유제)로 제형화시킬 수 있다. 고체 단위 용량형태는, 예를 들면, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예: 락토오스, 슈크로즈 및 옥수수전분)를 함유하는 통상적인 젤라틴 타입의 캅셀제일 수 있으며, 이들은 서방성 제제일 수도 있다. 또다른 양태에서, 통상적인 정제용기제 (예: 락토오스, 슈크로즈 및 옥수수전분)와 결합제(예: 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴), 붕해제 (예: 감자전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)를 혼합하여 일반식( I )의 화합물을 정제화시킬 수 있다. 액체제제는 활성성분을 공지된 현탁화제, 감미제, 향미제 및 항부제도 함유할 수 있는 수성 또는 비수성의 약제학적으로 혀용되는 용매중에 용해시켜 제조한다.

비경구 투여를 위해서는, 화합물을 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에 용해시켜 용액제 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 적절한 약제학적 담체의 예는 물, 염수, 덱스트로스 용액, 푸락토스 용액, 에탄올, 또는 동물성, 식물성 또는 합성오일이다. 또한, 약제학적 담체는 공지된 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다.

본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 하기의 실시예를 기술하는 것이나 어떠한 식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

[실시예 I]

이 실시예의 목적은 일반식(IV)의 아릴 피페리도일 중간체의 한가지 제조방법을 설명하는 것이다.

톨루엔(100ml) 중 4-플루오로페닐-4-피페리디닐 메탄온(20.7g,99.7mmol) 및 1-브로모-2-페닐-에탄(20.3g, 110mmol)의 용액을 제조한 후, 중탄산칼륨(40g, 400mmol) 및 요오드화칼륨(촉매량)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 72시간동안 환류시킨다. 톨루엔(100ml)을 가하고 생성된 슬러리를 여과한 후, 여과물을 에테르중의 염화수소로 처리하여 백색고체를 수득한다. 고체를 메탄올/부탄온으로부터 재결정화하여 백색결정인 4-플루오로페닐[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메탄온 모노하이드로클로라이드(18.9g, 55%)를 수득한다: 융점 256 내지 258℃.

[실시예 II]

이 실시예의 목적은 일반식( I )의 피페리디닐 이미다졸의 한가지 제조방법을 설명하는 것이다.

4-플루오로페닐[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메탄온(17.5g,56.2mmol, 실시예 I에서와 같이 제조) 및 이미다졸의 용액을 디메틸설폭사이드(90ml) 중에서 제조한 후, 탄산칼륨(8.7g, 63mmol)으로 처리하고 120℃, 아르곤하에서 48시간동안 교반한다. 냉각된 용액을 냉각수(1ℓ)에 부은 후, 생성된 슬러리를 여과하여 백색고체를 수득한다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 물로 2회 세척한 후, 건조(MgSO₄)시키고 증발시켜 황갈색 고체 (18.8g)를 수득한다. 이 고체를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 아세톤으로 용출시켜 백색고체(9.9g, 27mmol, 49%)의 생성물을 수득한다. 이것을 2-부탄온/헥산으로부터 재결정화하여 백색의 결정성 물질(23%)인 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐][1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메탄온을 수득한다: 융점 143 내지 144.5℃.

[실시예 III]

이 실시예의 목적은 X가 하이드록시메틸렌 그룹인 일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸을 제조하는 한가지 방법을 설명하는 것이다.

메탄올(350ml)중 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐][1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메탄온(5.00g, 13.9mmol)의 교반용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드(600mg, 15.9mmol)를 한 번에 가한다. 2시간동안 교반한 후, 실리카겔의 패드를 통해 용액을 여과한 후, 호박색 오일이 될 때까지 농축시킨다. 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 물로 2회, 염수로 1회 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 황갈색 고체 (4.5g)를 수득한다. 고체를 2-부탄온으로부터 3회 재결정화시켜 바닐라색의 분말(1.6g, 32%)인 α-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(2-페닐에틸)-4-피페리 딘메탄올을 수득한다: 융점 162 내지 163℃.

[실시예 IV]

이 실시예의 목적은 일반식(IV)의 중간체를 제조하는 방법을 설명하는 것이다.

4-플루오로페닐-4-피페리디닐 메탄온 모노하이드로클로라이드(27.5g, 113mmol) 및 1-브로모 -2-(3',4'-디메톡시페닐)-에탄 (27.3g, 111mmol)의 용액을 N,N-디메틸-포름아미드(400ml)중에서 제조하고 탄산칼륨(30.0g, 217mmol) 및 요오드화 칼륨(촉매량)으로 처리한 후, 아르곤하 95℃에서 20시간동안 교반한다. 냉각된 용액을 농축한 후, 물에 붓는다. 이 수성 현탁액을 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 혼합한 유기층을 건조(MgSO₄)시키고 실리카겔의 패드를 통해 여과한 후, 에틸아세 테이트중의 염화수소로 처리하여 백색고체를 수득한다. 이 고체를 2-프로판올로부터 재결정화하여 백색결정(24.0g, 53%)인 (4-플루오로페닐)[1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온 하이드로클로라이드를 수득한다 : 융점 200 내지 201℃.

[실시예 V]

이 실시예의 목적은 Y가 피리디닐 알킬 그룹인 일반식(IV)의 중간체를 제조하는 방법을 설명하는 것이다.

물(20ml)중의 4-플루오로페닐-4-피페리디닐 메탄온 모노하이드로클로라이드(5.00g, 20.5mmol) 및 4-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드(3.36g, 20.5mmol)의 교반용액에 탄산칼륨(7.10g, 51.4mmol)을 가한다. 아세토니트릴(200ml)을 가한 후, 용액을 20시간동안 환류시킨다. 냉각된 용액을 여과하고 농축시킨 후, 생성된 오일을 물 및 디클로로메탄층으로 분배시킨다. 층을 분리한 후, 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합한 유기층을 건조(MgSO₄)시킨 후, 실리카겔의 패드를 통해 여과한다(에틸아세테이트로 용출). 용출액을 농축시킨 후, 생성된 고체를 2-프로판올로부터 재결정화하여 백색분말(3.0g, 49%)인 (4-플루오로페닐)[1-[2-(4-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐]메탄온을 수득한다 : 융점 139 내지 140℃.

[실시예 VI]

이 실시예의 목적은 일반식( I )의 피페리디닐 이미다졸을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.

(4-플루오로페닐)[1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온(15.7g, 42.3mmol) 및 이미다졸(2.9g,42.6mmol)의 용액을 메틸 설폭사이드(60ml)중에 제조하고 탄산칼륨(6.7g, 49.1mmol)으로 처리한 후, 아르곤하 120℃에서 70시간동안 교반한다. 냉각된 용액을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 혼합한 유기층을 물로 2회 염수로 1회 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 후, 실리카겔의 패드를 통해 여과한다(아세톤으로 용출).

용출액을 농축시키고, 생성된 고체를 에틸 아 세테이트로부터 재결정화하여 백색결정(4.1g, 23%)인 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐][1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온을 수득한다. 융점 135 내지 136℃.

[실시예 VII]

이 실시예의 목적은 X가 CO인 일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.

(4-플루오로페닐)[1-[2-(4-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐]메탄온(24.9g, 83.5mmol) 및 이미다졸(5.70, 83.7mmol)의 용액을 메틸설폭사이드(150ml)중에서 제조하고 탄산칼륨(13.6g, 98.6mmol)으로 처리한 후, 아르곤하 120℃에서 70시간동안 교반한다. 냉각된 용액을 물에 부은 후, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 혼합한 유기층을 건조(MgSO₄)시킨 후, 농축시킨다. 생성된 고체를 실리카겔(100×150mm)상에서 크로마토그래피하고 아세톤으로 용출시킨다. 적절한 분획을 혼합하고 농축시켜 생성된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐][1-(4-피리딜메틸)-4-피페리디닐]메탄온 (19.5g, 67%)을 수득한다 : 융점 121 내지 122℃.

[실시예 VIII]

이 실시예의 목적은 X가 CHOH인 일반식(I)의 피페리디닐 이미다졸을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.

메탄올(100ml) 중 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐][1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온(5.90g, 14.1mmol)의 교반용액에 0℃에서 동량의 3분취량으로 나트륨 보로하이드라이드(1.80g, 47.6mmol)를 24시간에 걸쳐 가한다. 물을 가하고 용액을 농축시켜 백색 현탁액을 수득한다. 이 수성 현탁액을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 혼합한 유기층을 건조(MgSO₄)시킨 후, 실리카겔의 패드를 통해 여과한다(아세톤으로 용출). 용출액을 농축한 후, 생성된 고체를 테트라하이드로푸란으로부터 재결정화하여 α-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(2.9g, 49%)을 수득한다: 융점 59 내지 60℃.

[실시예 VIII]

메탄올(100ml)중 [4-(1H-이미다졸-1-일)페닐][1-(4-피리딜메틸)-4-피페리디닐]메탄온(5.70g, 16.5mmol)의 교반용액에 0℃에서 동량의 3분취량으로 나트륨 보로하이드라이드(2.1g, 56mmol)를 24시간에 걸쳐 가한다.

물을 가하고 용액을 농축시켜 백색 현탁액을 수득한다. 이 수성 현탁액 을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 혼합한 유기층을 건조(MgSO₄)시킨 후, 실리카겔의 패드를 통해 여과한다(아세톤으로 용출). 용출액을 농축한 후, 생성된 고체를 테트라하이드로푸란으로부터 재결정화하여 α-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-1-(4-피리딜메틸)-4-피페리딘메탄올(2.5g, 43%)을 수득한다: 융점 174 내지 175℃.

Claims

하기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

상기식에서, X는 CO 또는 CHOH이고; m은 1 내지 5의 정수이며; R₁은 수소 또는 C1-4 알킬이고; Y는
또는
의 아릴 치환체이며; 여기서, R은 일가 치환체인 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 또는 수소이거나, 이가 치 환체인 3, 4-메틸렌디옥시 또는 3, 4-에틸렌디옥시 그룹이다.
제1항에 있어서, X가 CO인 화합물.
제1항에 있어서, X가 CHCO인 화합물.
제2항 또는 제3항에 있어서, Y가
인 화합물.
제2항 또는 제3항에 있어서, X가
인 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 함께 부정맥증 치료량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 부정 맥증 치료에 유용한 약제학적 조성물.
하기 일반식 ( Ia )의 화합물.

상기식에서, R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고, X는 카보닐이며, Z는 아미노 보호그룹이다.
a) 하기 일반식(III)의 피페리도일 유도체를 하기 일반식(II)의 아르알킬 할라이드로 N-알킬화 반응시켜 하기 일반식(IV)의 피페리도일 중간체를 수득하고; b) 이 피페리도일 중간체를 하기 일반식(V)의 이미다졸로 N-아릴화시킴을 특징으로하여, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, X는 CO 또는 CHOH이고; m은 1 내지 5의 정수이며; R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고 ; Y는
또는
아릴 치환체이며; 여기서, R은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 또는 수소이거나, 이가 치환체인 3, 4-메 틸렌디옥시 또는 3, 4-에틸렌디옥시 그룹이며; A 및 B는 할로겐 원자이다.
a) 보호된 하기 일반식(IIIa)의 피페리도일 유도체를 하기 일반식(V)의 이미다졸로 N-아릴화 반응시켜 하기 일반식(VI)의 중간체를 수득하고; b) 이 중간체를 탈보호 반응시켜 보호그룹인 Z를 제거하여 이 위치에 수소원자가 남도록 한 후; c) 이 탈보호된 중간체를 하기 일반식(II)의 아르알킬 할라이드로 N-알킬화 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, X는 CO 또는 CHOH이고; m은 1 내지 5의 정수이며; R₁은 수소 또는 C1-4 알킬이고; Y는
또는
의 아릴 치환체이며, 여기서, R은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 또는 수소이거나, 이가 치환체인 3, 4-메 틸렌디옥시 또는 3, 4-에틸렌디옥시 그룹이며; A 및 B는 할로겐 원자이고; Z는 적절한 보호그룹이다.
제8항에 있어서, X가 CO인 생성물을 환원 반응시켜 X가 CHOH인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제9항에 있어서, X가 CO인 생성물을 환원 반응시켜 X가 CHOH인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.