KR0123625Y1 - 조절방출용 조합품 - Google Patents

Abstract

본 고안은 개선된 방출 특성을 나타내는, 흉벽있는 표면을 갖는, 수분 팽윤성 캐리어 및 활성재료로 이루어지는 조절 방출용 조합품에 관한 것이다.

실제로 실린더의 길이를 따라 연장하고 주변 둘레에 일정간격 떨어져 있는 4개 또는 5개의 흉벽을 갖는 일반적으로 실린더형태의 좌약 및 질내 삽입물이 바람직하다. 황산 모르핀을 방출시키는 4개 또는 5개의 둥근 흉벽을 포함하는 좌약이 특히 바람직하다.

Description

조절방출용 조합품

제1도는 4개의 흉벽(crenellation)을 갖는 일반적으로 원주형인 장치의 단면도이다.

제2도는 5개의 흉벽을 갖는 일반적으로 원주형인 장치의 단면도이다.

제3도는, 공지의 중공 원주형 장치의 단면도로서, 단지 비교 목적을 위해 포함된다.

제4도는 제1도에 도시된 단면을 갖는 장치의 측면도이다.

제5도는 제4도에 도시된 장치의 사시도이다.

제6도는 제2도에 도시된 단면을 갖는 장치의 측면도이다.

제7도는 제2도에 도시된 단면을 갖는 장치의 또 다른 측면도이다.

제8도는 제6도 및 제7도에 도시된 장치의 사시도이다.

본 고안은 활성성분을 조절된 방식으로 수성 매질 내로 방출하도록 설계된 조합품에 관한 것이다.

조절방출용 조합품의 제조에 담체, 특히 중합체 담체를 사용하는 상당히 많은 제안이 당업계에 존재한다. 가장 간단한 형태에서, 상기 조합품은 그의 활성성분을, t가 장치가 수성 매질에 노출된 때로부터의 경과 시간인 경우에, t½에 비례하는 속도로 방출한다. 이것은 본질적으로 활성물질이 방출되기 전에 통과해야만 하는 확산경로 길이의 시간에 따른 증가로 인한 것이다. 이러한 장치는 방출속도가 만족스럽지 않을 수 있는 수준까지 비교적 빠르게 떨어지기 때문에 이상적이지 않다. 이러한 문제점을 완화시키기 위해 제안된 하나의 방법은 장치의 기하학적 형태를 조절하는 것이다. 하나의 이러한 장치가 USP 3924622에 기술되어 있다. 기하학적 형태는 확산경로 길이가 증가할 때, 수성매질에 노출되는 활성성분을 포함하는 담체의 면적이 증가하도록 하는 것이다.

상기 문제점을 완화시킬 수 있는 또 하나의 방법은 물에 노출될 때 그 기하학적 형태가 변형되는 담체 물질을 이용하는 것이다. 제안된 가장 일반적 부류의 담체는 수분 팽윤성 재료이다. 이것은 재료가 팽윤하기 때문에 활성 성분의 초기 방출이 효과적으로 지연되어, 활성 성분에 보다 더 일정한 확산경로 길이를 제공한다는 점에서 유리하다. 사용을 위해 제안된 재료의 특별한 예로는 영국 특허출원 제2047093호 및 제2047094호에 기술 되어 있는 수분 팽윤성의 교차결합된 폴리(에틸렌 옥사이드) 하이드로겔이 있다. 상기 문헌들에는 하이드로겔이 다양한 기하학적 형태, 예를 들어 중공 또는 블랭크 원주, 구, 평판 또는 슬랩 형태로 이용될 수 있다는 것이 제시되어 있다. 중공 장치, 특히 중공 원주형 장치는 확산경로 길이가 원주벽의 두께를 초과할 수 없는 한은 분명히 선호성이 있다. 그러나, 이러한 장치는 그것을 제조하기 어려울 수 있는 한 불리한데, 이상적으로 원주의 말단이 내부벽으로부터의 방출을 저지하기 위하여 밀폐될 것이기 때문에, 더욱 더 장치의 제조를 복잡하게 할 것이라는 점에서 불리하다. 방출 프로필이 개선되고 제조하기가 상당히 간단한 조절 방출용 조합품을 제공할 필요성이 있음을 인정할 것이다.

본 고안자들은 방출 특성이 개선된 조합품이 표면에 일련의 흉벽(crenellation)을 갖는 형태로 담체를 제작함으로써 제조될 수 있음을 발견 하였다.

따라서, 한 면에서 본 고안은 장치의 표면이 흉벽화되어 있는 것이 특징인, 담체 및 하나 이상의 활성물질을 포함하는 조절방출용 조합품을 제공한다.

흉벽의 성질은 특히 조합품의 기본 형태에 따라 변할 수 있다. 따라서, 예를 들어 조합품이 구형인 경우, 표면은 골프공의 표면과 유사하도록 올록볼록해질 수 있다. 또는, 흉벽은 구의 표면 위에 존재하는 돌기(pimple)로서 제공될 수 있다. 조합품이 원주 또는 슬랩의 형태를 취하는 경우, 흉벽은 편의상 원주 또는 슬배의 세로축에 평행한 리지(ridge) 또는 주름(furrow)의 형태를 알맞게 취할 수 있다. 흉벽들은 규칙적 방식 또는 불규칙적 방식으로 배열될 수 있다. 예를 들어, 리지들 또는 주름들은 서로 평행하거나 각을 이루도록 배열될 수 있고, 연속적이거나 비연속적일 수 있다. 흉벽은 바람직하게는 장치의 두께에 관련하여 상당한 깊이를 가질 것이다. 바람직한 실시태양에서, 조합품의 전체 표면은 흉벽화되어 있을 것이고, 흉벽의 깊이는 장치의 최대 치수 대 적어도 한 방향으로 측정된 최소 치수의 비가 최소한 2:1이 될 정도일 것이다. 흉벽은 바람직하게는 배열되고, 동일한 양의 담체를 함유하지만 매끄러운 표면 및 도일한 기본 형태를 갖는 조합품과 비교하여, 적어도 15% 또는 심지어 적어도 25％ 만큼 장치의 외부 표면적을 증가시키는 형태일 것이다.

흉벽의 상승된 부분은 그것이 조합품 총 중량의 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상을 구성할 정도일 것이다. 따라서, 바람직한 조합품은 큰 표면적을 갖고, 흉벽이 상승된 부분에 포함된 활성 성분의 적어도 일부에 대한 확산경로 길이를 실질적으로 일정하도록 하는 조절방출용 조합품을 제공한다.

본 고안의 조합품은 편리하게는 그리고 바람직하게는, 인간 또는 동물 환자에 약학적으로 활성인 화합물을 투여하는데 유용하다. 이러한 조합품은 경구투여 형태로서, 피하 이식제로서, 또는 협측, 경부, 자궁 내, 비측, 피부 삽입물 또는 인공 글랜드(gland) 장치로서 이용될 수 있다. 이것은 특히, 좌약 또는 질내 삽입물로서 응용된다. 조합품은 이러한 응용에 통상적인 크기 및 형태로 제조될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 장치는 편리하게는, 다른 축 보다 더 긴 세로축 및 비교적 작은 단면적을 갖는 슬랩 또는 원주의 형태를 취할 것이다. 이하, 본 고안을 상기 장치들과 관련하여 설명하고자 하나, 다른 형태도 사용될 수 있다는 것이 인정될 것이다.

본 고안을 첨부된 도면을 참고로 설명하고자 한다.

세 장치의 단면적은 거의 동일하다. 즉, 각 원주형 장치의 동일한 길이가 동일한 양의 재료로 이루어질 것이다. 제3도의 중공 원주형 장치는 통상적으로 7㎜의 내부직경 및 10㎜의 외부직경을 갖는다. 제1도의 장치는 8.7㎜의 최대직경(A) 및 3㎜의 최소직경(B)를 갖는다. 흉벽의 직경(C)는 3㎜이다. 반경(D)는 4.35㎜이다. 제2도의 장치는 4㎜(B), 3㎜(C) 및 4.15㎜(D)의 상응하는 치수를 갖는다.

흉벽의 수는 변할 수 있지만, 바람직하게는 3 내지 6일 것이다. 또한, 흉벽의 형태는 변할 수 있다. 그들은 삼각형, 원형 또는 심지어는 사각형일 수 있다. 흉벽들은 바람직하게는 동일한 크기일 것이고, 조합품의 축에 등각으로 이격될 것이다. 상승된 부분은 그것의 목 보다는 말단에서 더 큰 폭을 가질 수 있으며, 이 경우에 흉벽 사이의 공간은 상응하는 좁은 목 및 넓은 기부를 가질 수 있다.

상기 구조는 흉벽 사이의 공간이 치료적 가치가 있을 수 있는 그 밖의 조성물로 채워지는 본 고안의 또 다른 실시태양에서 특히 바람직할 수 있다. 공간은 활성물질 또는 활성물질의 배합물의 신규한 방출 프로필을 제공하기 위해, 다른 활성물질로 임의로 담체 또는 다른 조절방출용 조합품과 혼합하여 채워질 수 있다.

제1도 및 제2도에 도시된 장치는 균일한 단면을 갖는다. 이것이 본 고안의 장치의 본질적 특징이 아니라는 것이 인정될 것이다. 실제로, 흉벽은 원주의 세로축 둘레에 나선형이거나, 중단 및/또는 서로 상쇄(off-set)될 수 있다.

본 고안의 이러한 바람직한 면의 장치는 완전히 원주형인 단면을 갖지 않아도 되고, 타원형 단면 또는 극단적인 경우에 직사각형 단면을 가질 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 장치는 속이 찬 단면을 갖지만, 중공 단면을 갖는 장치도 유용할 수 있다. 그러나, 속이 찬 단면을 갖는 장치가 비교적 강하고 본체에 감소된 전체 단면적을 제공하기 때문에, 중공 단면을 갖는 것과 비교하여 제조하기가 비교적 용이한 한은 특히 바람직하다.

본 고안의 장치는 공지되어 있거나 조절방출 분야에 사용하기 위해 제안된 모든 재료로 제조될 수 있다. 재료는 편리하게는 중합체 재료일 수 있고, 특히 수분 팽윤성 중합체 재료가 바람직하다.

담체 재료는 편리하게는 본 고안에 따라 유용한 흉벽화된 형태로 제조될 수 있는 것이어야 한다. 제조는 특별한 담체에 유용한 당업계에 공지된 다양한 기술 중 어느 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 조합품은 활성성분이 방출되는 기간 동안 그 기계적 완전성을 유지해야 한다. 수분 팽윤성 재료는 그 기간 동안 그 형태를 어느 정도 변형시킬 수 있지만, 흉벽화된 형태를 유지해야 한다.

특히 바람직한 실시태양에서, 조합품은 GB 2047094에 기술되어 있는 중합체로부터 제조된다. 즉, 그것은 우레탄기를 통해 교차 결합된 잔기를 포함하고 수평균 분자량 대 작용기(functionality)의 비가 1000 보다 큰 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 중합체 담체인데, 그 중합체 재료는 건조 상태에서 결정 하이드로겔이고 젖은 상태에서 시너리시스(syneresis)를 나타낸다.

본 고안의 조합품은 약제의 인간으로의 투여용 좌약 및 질내 삽입물의 형태로 특히 응용된다. 조합품은 48시간까지의 기간 동안 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있지만, 몇몇 경우에는 3 내지 10일의 보다 긴 방출기간이 달성되고 바람직할 수 있다. 조합품의 표면에 있는 흉벽은 필요한 경우 조립품이 매끄러운 표면을 갖는 것보다 쉽게 인체로부터 제거될 수 있다는 점에서 부가적 장점을 제공한다. 흉벽은 또한, 사용시 인체 밖으로 나오는 조합품에 끈을 다는 것을 용이하게 하여, 조합품을 인체 밖으로 끌어내기 위해 사용될 수 있다.

본 고안의 조합품은 편리하게는 수분 팽윤성 재료를 목적하는 형태로 형성시키고, 형성된 중합체를 활성물질의 용액에 침지시켜, 그 재료를 팽윤 시킨 다음, 팽윤된 중합체를 건조시킴으로써 제조될 수 있다. GB 2047093 및 GB 2047094의 중합체가 이러한 방식으로 제조될 수 있는 용이함 때문에 바람직하다.

본 고안자들은 수분 팽윤성인 본 고안의 장치가 생체내, 특히 인체에 사용되는 경우 매끄러운 표면을 갖는 동일한 장치에 의해 제공되는 것 보다 더 일관되게 반복가능한 활성물질의 방출 프로필을 제공한다는 것을 발견하였다. 흉벽화된 표면은 생체내 환경에 있는 경우, 보다 반복가능한 방식으로 팽윤하는 것 같다.

본 고안은 활성물질, 특히 생물학적으로 활성인 물질의 제형으로 널리 응용된다. 본 고안의 조합품에 혼입될 수 있는 생물학적 활성 물질의 부류의 예로는 약제, 정균제, 비루스 멸살제, 살충제, 제초체, 살유충제, 살균제, 살조제, 살선충제, 국소 또는 피부 약제, 오염방지제, 해양생물 성장 방지제, 효소 및 방부제가 있다. 특히 유용한 것은 생물학적 활성 물질로서 하나 이상의 약제를 포함하는 본 발명의 조합품이다.

따라서, 본 고안의 조합품은 수의(veterinary) 분야를 포함하는 내과 및 외과 분야에서, 그리고 원예 및 농경 뿐만 아니라 그 이외의 분야에서 널리 응용된다.

활성물질은 종종 약간은 수용성일지라도 수용성일 필요는 없고; 그것은 단지 본 고안의 조절방출용 조합품에서 그것의 목적하는 농도(이것은 생물학적 활성물질의 경우 그 활성에 관계함)에 상응하는 정도로, 활성물질이 혼입되는 담체를 팽윤시키기 위하여 사용되는 물 또는 유기용매에 용해가능 할 필요가 있다.

본 고안의 조절방출용 조합품에 이용될 수 있는 구체적인 부류의 약제로는 낙태제, 최면제, 진정제, 신경안정제, 해열제, 소염제, 항히스타민제, 진해제, 항경련제, 근이완제, 항종양제, 예를 들어 악성 종양형성의 치료를 위한 것, 국소 마취제, 파킨슨병 방지제, 국소 또는 피부 약제, 이뇨제, 예를 들어 요오드화칼륨과 같은 칼륨을 함유하는 것, 정신질환 치료용 제제, 예를 들어 조울증의 치료용 리튬을 함유하는 제제, 진경제, 항궤양제, 항진균제, 예를 들어 메트로니다졸, 구충제 및 다른 항균제를 포함하는 병원균에 의한 감염의 치료를 위한 다양한 물질을 함유하는 제제, 항말라리아제, 심혈관용제제, 호르몬, 예를 들어 남성 호르몬, 발정 호르면 및 월경 전기 호르몬, 특히 에스트라디올과 같은 스테로이드를 함유하는 제제, 교감신경흥분제, 혈당강하약, 피임약, 영양제, 여러 유형의 활성 효소, 예를 들어 키모트립신을 함유하는 제제, 진통제, 예를 들어 아스피린을 함유하는 제제, 및 항선충제를 포함하는 많은 다른 유형의 작용을 갖는 제제 및 수의 분야의 기타 제제가 있다. 활성물질의 혼합물이 중합체 담체에 혼입될 수 있다.

활성물질은 분산된 형태의 중합체에 혼입될 수 있지만, 적합한 물리적 형태로 형성된 후의 중합체 담체에 혼입되는 것이 보다 바람직하다. 따라서, 생물학적 활성물질의 혼입을 위한 일반적 공정은 적합한 물리적 형태의 중합체를 혼입하려는 물질(들)을 함유하는 용액을 사용하여 팽윤시키는 것이다. 이 용액은 종종 수성일 수 있지만, 물질을 용해시키기 위해 그리고 팽윤 특성르 개선시키기 위해, 유기용매, 예를 들어 에틸 알코올과 같은 알코올이 혼합될 수 있으며, 몇몇 경우에서는 클로로포름, 메틸 벤조에이트, 부티로락톤 또는 벤질 알코올과 같이 완전히 비수성인 유기 용매가 사용될 수 있다. 활성물질의 팽윤 및 흡수 후, 방출용 조합품은 용매를 제거하기 위해 건조되거나, 팽윤된 형태로 사용될 수 있다. 팽윤공정, 특히 원래의 부피에 대한 발생되는 팽윤의 비는 방출용 조합품이 사용전에 건조되더라도, 생체내에서 방출용 조합품의 성질에 상당히 중요한 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 바람직하게는, 생물학적 활성물질이 혼입되는 동안의 팽윤도는 원래의 건조부피 100부 당 50부 내지 700부, 특히 200부 내지 500부이다.

호르몬, 다양한 상태의 예방 또는 치료용 약제, 예를 들어 병원성 미생물에 대한 활성을 갖는 물질의 투여와 같은 본 고안에 따르는 조합품에 관한 어떤 약학적 이용의 분야에서는 특히 활성물질의 질투여 또는 직장투여가 적합하고, 질내 삽입약은 그러한 분야에서 특히 관심이 있다. 그러나, 조합품은 입 또는 눈의 질병, 예를 들어 녹내장의 치료와 같이, 신체의 다른 부분에서 여러 국소적 응용에 사용될 수 있다. 또한, 조합품은 경구투여용 또는 바르거나 피부에 의해 흡수될 수 있는 약제를 방출하는 국소 패치에서, 그리고 이식용으로 관심이 있다.

본 고안의 조절방출용 조합품에 혼입되는 활성물질의 농도는 매우 높거나 매우 낮을 수 있다. 따라서, 1000pph 초과로 중합체를 팽윤시키는 m-크레졸과 같은 액상의 생물학적 활성 물질이 또한 중합체를 팽윤시키기 위해 사용되는 경우에, 활성물질은 방출용 조합품의 90중량% 초과를 구성할 수 있다. 1000pph까지 팽윤시키고 25중량%의 약제를 함유하는 액체는 건조 중합체에 70중량% 초과의 약제를 충진시키고, 30중량%의 충진이 통상적으로 달성될 수 있을 것이다. 또한, 훨씬 더 적은 충진, 예를 들어, 0.5 내지 1.0%는 쉽게 달성될 수 있다.

본 고안의 조합품에 관한 다른 용도로는 스라이미사이드(또는 살조제)의 사용에 의한 주간 온도 상승의 결과로서 생기는 수영장에서의 조류와 같은 슬라임(slime)의 형성의 방지, 및 저장된 중합가능한 단량체에서 온도 상승에 의한 중합의 중합 억제제의 방출을 통한 억제가 있다. 이러한 경우에, 팽윤된 폴리에틸렌 옥사이드에 흡수된 활성물질은 각각 슬라이미사이드(또는 살조제) 및 중합 억제제이다. 또한, 건조 형태의 본 고안의 조절방출용 조합품은 결정성 매트릭스 내로의 혼입에 의한 잠재적으로 불안정한 화합물의 저장 안정성에 대한 유익한 영향과 관련하여 관심이 있다.

본 고안을 하기 실시예에 의해 설명한다;

[실시예 1]

1중량부의 수평균 분자량이 4000인 폴리(에틸렌 글리콜) (K. K. Greef Company에서 약제학적 등급 PEG 4000으로서 시판됨), 1중량부의 헥산 트리올 및 2.5중량부의 헥사메틸렌 디이소시아네이트의 반응에 의해 영국 특허 제2047093 및 제2947094호의 개시내용에 따르는 결정성 폴리(에틸렌 옥사이드) 하이드로겔을 제조하였다.

반응물을 적합한 주형에서 중합시켜, 제1도, 제2도 및 제3도에 예시된 형태의 3개의 독립된 속이 찬 중합체를 제조하였다.

조합품을 동일한 길이로 절단하였다. 조합품을 24시간 동안 30g/ℓ의 황산 모르핀 BP를 함유하는 모르핀의 수용액에 침지시켰다. 팽윤된 중합체를 분리해 내고 상온에서 진공하에 건조시켰다.

이러한 조합품의 방출 프로필을 USP XX1 패들(paddle)법(회전속도;50rpm)을 사용하여 적합한 pH 7.9의 인산염 완충액 중에서 측정하였다. 적절한 시간에 샘플을 회수하고, 210㎚에서 UV 스펙트럼 분석을 하였다. 결과는 하기와 같다:

(1)중공 조합품(3개 결과의 평균)

(2)흉벽이 4개인 조합품(6개 결과의 평균)

(3) 흉벽이 5개인 조합품(6개 결과의 평균)

[실시예 2]

두 번째 계열의 중공 조합품 및 흉벽이 4개인 조합품을 실시예 1에 기술된 방법으로 황산 모르핀으로 충진시켜 제조하고 시험하였다. 각각의 계열은 중합체의 다른 제조 배치로부터 제조된 4개의 좌약을 포함하였다.

얻어진 결과는 하기와 같다.

(1) 중공조합물 - 용해된 황산 모르핀(%)

(2)흉벽이 4개인 조합품 - 용해된 황산 모르핀(%)

Claims (8)

1. 원주의 세로축 방향으로 뻗은 일련의 주름(furrow) 또는 리지(ridge)의 형태인 흉벽이 있는 표면을 가지고, 수분 팽윤성 담체 및 하나 이상의 활성성분을 포함하는 조절방출용 조합품.
2. 제1항에 있어서, 담체가 우레탄기를 통해 교차 결합된 잔기를 포함하고, 수평균 분자량 대 작용기(functionality)의 비가 1000 보다 큰 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 수분 팽윤성 중합체 재료인데, 그 중합체 재료가 건조 상태에서 결정 하이드로겔이고 젖은 상태에서 시너리시스(syneresis)를 나타냄을 특징으로 하는 조합품.
3. 제1항에 있어서, 조합품의 표면이 3개 내지 6개의 흉벽을 포함함을 특징으로 하는 조합품.
4. 제3항에 있어서, 표면이 4개의 흉벽을 포함함을 특징으로 하는 조합품.
5. 제3항에 있어서, 표면이 5개의 흉벽을 포함함을 특징으로 하는 조합품.
6. 제3항에 있어서, 흉벽들이 동일한 크기이고 등각으로 이격되어 있음을 특징으로 하는 조합품.
7. 제3항에 있어서, 조합품의 외부 표면적이 매끄러운 외부 표면을 갖는 동일한 양의 재료로부터 제조된 장치의 것보다 15% 이상 큼을 특징으로 하는 조합품.
8. 제3항에 있어서, 활성성분이 모르핀임을 특징으로 하는 조합품.