JPWO2022010537A5

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Publication number: JPWO2022010537A5
Application number: JP2023501137A
Authority: JP
Publication date: 2024-02-02

Claims

下記の式（Ｉ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｘが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ_２－もしくは－ＳＯ_２－であるか、または存在せず、
Ｙが、－ＮＲ^ａ－または－Ｏ－であり、
Ｒ^ａが、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、もしくはＲ^ａが、そのＲ^ａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲ^ａ及びＲ^１が、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
Ｚが、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａが、５員のヘテロアリールであり、
Ｑが、４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ^２が、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ^３が、水素、ハロ、－ＯＲ^ｄ、－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、

式中、Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊが、存在しないか、または－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０、１、２、３または４であり、ｎが、０、１、２、３、４または５であり、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈがそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されているか、
あるいは、Ｒ^２及びＲ^３が、それらと結合している炭素原子（複数可）と一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択される環を形成するか、またはＲ^２及びＲ^３が、それらと結合している炭素原子と一体となって、アルケニル基を形成し、
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆがそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択されており、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルが独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されており、
ただし、Ｚが、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であるときには、Ｒ^１が、シクロアルキルではない、前記化合物または前記塩。 A compound of formula (I) below,

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which:
R ¹ is heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, thioalkyl, halogen, haloalkyl, carboxy, acyl, amido, selected from cyano, sulfonyl and hydrogen;
X is -C(O)-, -C(S)-, _-CH2- or _-SO2- , or is absent;
Y is -NR ^a - or -O-,
R ^a is selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, ^cycloalkyl , hydroxyalkyl and aminoalkyl, or R ^a is combined with the nitrogen atom to which it is bonded, or R ^a and R ¹ together with the atoms to which they are bonded form an optionally substituted heterocyclic ring;
Z is absent or -CR ^b R ^c -,
R ^b and R ^c are each independently selected from hydrogen and alkyl;
A is a 5-membered heteroaryl,
Q is 4-, 5- or 6-membered heterocyclyl,
R ² is selected from hydrogen, halo, alkyl, amino and hydroxy;
R ³ is selected from hydrogen, halo, -OR ^d , -NR ^e R ^f , aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, and groups of the formula:

where B is aryl or heteroaryl, J is absent or -CH ₂ -, -O-, -S- or -NH-, and C is selected from aryl, heteroaryl and heterocyclyl and m is 0, 1, 2, 3 or 4, n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5, and R ^g and R ^h are each independently alkyl, Alkenyl, alkynyl, halo, haloalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amido, amidoalkyl, sulfonamide, sulfonamidoalkyl, urea, ureaalkyl, thiourea, thioureaalkyl , hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, thioalkyl, acyl, carboxy, nitro, oxo, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl. Are you there?
Alternatively, R ² and R ³ together with the carbon atom(s) to which they are attached form a ring selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycle, or R ² and R ³ together with the carbon atoms bonded thereto form an alkenyl group,
R ^d , R ^e and R ^f are each independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, carboxyalkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl;
Each alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl independently represents 1, 2, 3, 4 or 5 is optionally substituted with a substituent,
However, when Z is -CR ^b R ^c -, the compound or the salt in which R ¹ is not cycloalkyl.

Ｒ^１が、ヘテロシクリル、アルキル及びアリールから選択されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ is selected from heterocyclyl, alkyl and aryl.

Ｒ^１が、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式ヘテロシクリルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。 3. A compound according to claim ¹ or claim 2, wherein R1 is monocyclic heterocyclyl having 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O and S.

Ｒ^１が、ピロリジニルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R ¹ is pyrrolidinyl.

Ｘが、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is -C(O)-.

Ｙが、－ＮＲ^ａ－であり、Ｒ^ａが、水素である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein Y is -NR ^a - and R ^a is hydrogen.

Ｚが、存在しない、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is absent.

Ａが、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する５員のヘテロアリールである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein A is a 5-membered heteroaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S. its pharmaceutically acceptable salts.

Ａが、チオフェン及びチアゾールから選択されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 A compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is selected from thiophene and thiazole.

Ａが、チオフェンである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein A is thiophene.

Ｑが、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択されている、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 A compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is selected from azetidine, pyrrolidine and piperidine.

Ｑが、アゼチジンである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 11, wherein Q is azetidine.

Ｒ^２が、水素である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ² is hydrogen.

Ｒ^３が、下記の式の基である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
The compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ³ is a group of the following formula:

Ｂが、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊが、存在せず、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０または１であり、ｎが、０、１、２または３であり、Ｒ^ｇが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、それぞれのＲ^ｈが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されている、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 B is a 5-membered monocyclic heteroaryl having 1 or 2 heteroatoms independently selected from N and S, J is absent and C is from aryl, heteroaryl and heterocyclyl m is 0 or 1, n is 0, 1, 2 or 3, R ^g is C ₁ -C ₆ alkyl, and each R ^h is independently alkyl , halo, haloalkyl, amino, aminoalkyl, amido, amidoalkyl, sulfonamide, sulfonamidoalkyl, acyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl. 15. The compound according to claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

という基が、

から選択される式を有し、
式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚが、それぞれ独立して－ＯＲ^ｖ、アリール及びヘテロアリールから選択されている置換基であり、Ｒ^ｖが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
The basis is

has a formula selected from
where R ^x , R ^y and R ^z are each independently a substituent selected from -OR ^v , aryl and heteroaryl, and R ^v is C ₁ -C ₆ alkyl, aryl and heteroaryl. A compound according to any one of claims 1 to 15, selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

前記化合物が、下記の式（Ｉａ）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound has the following formula (Ia).

前記化合物が、下記の式（Ｉｂ）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound has the following formula (Ib).

前記化合物が、下記の式（Ｉｃ）を有し、

式中、
ｎが、０、１、２または３であり、
それぞれのＲ^ｈが独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アミノ、アミノ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、アミド、アミド－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アシル、アリール、アリール－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 The compound has the following formula (Ic),

During the ceremony,
n is 0, 1, 2 or 3,
Each R ^h is independently C ₁ -C ₆ alkyl, halo, halo-C ₁ -C ₆ alkyl, amino, amino-C ₁ -C ₆ alkyl, hydroxy, hydroxy-C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ - _C6 alkoxy, amido, amido- _C1 - _C6 alkyl, acyl, aryl _, aryl-C1-C6 alkyl, heteroaryl, heteroaryl _- _C1 - _C6 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl- _C1- 2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from C ₆ alkyl, cycloalkyl and cycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl.

少なくとも１つのＲ^ｈが、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｊまたは－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｋＣ（Ｏ）Ｒ^ｍという式を有し、式中、
ｒ及びｓがそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、
Ｒ^ｉ及びＲ^ｋがそれぞれ独立して、水素及びＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択されており、
Ｒ^ｊが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルから選択されており、
Ｒ^ｍが、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アリール、アリール－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ、アリールアミノ及びアリール－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノから選択されており、
それぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルが独立して、非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 At least one R ^h has the formula -(CH ₂ ) _r C(O)NR ⁱ R ^j or -(CH ₂ ) _s NR ^k C(O)R ^m , where
r and s are each independently selected from 0, 1 and 2,
R ⁱ and R ^k are each independently selected from hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl;
R ^j is C ₁ -C ₆ alkyl, aryl, aryl-C ₁ -C ₆ alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 _-C ₆ alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C ₁ -C ₆ alkyl, cycloalkyl and cyclo selected from alkyl-C ₁ -C ₆ alkyl;
R ^m is C ₁ -C ₆ alkyl, aryl, aryl-C ₁ -C ₆ alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1 _-C ₆ alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C ₁ -C ₆ alkyl, cycloalkyl and cyclo selected from alkyl-C ₁ -C ₆ alkyl, amino, C ₁ -C ₆ alkylamino, arylamino and aryl-C ₁ -C ₆ alkylamino,
Each alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and cycloalkyl is independently unsubstituted or independently halo, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, hydroxy, amino and oxo The compound according to any one of claims 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted with one or two substituents selected from.

表１に示されている化合物からなる群から選択されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of the compounds shown in Table 1.

請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

経口投与用に調合されている、請求項２２に記載の医薬組成物。 23. A pharmaceutical composition according to claim 22 , formulated for oral administration.

非経口投与用に調合されている、請求項２２に記載の医薬組成物。 23. A pharmaceutical composition according to claim 22 , formulated for parenteral administration.

試料中のＧＡＳ４１活性を阻害する方法であって、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２２～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物を有効量、前記試料と接触させることを含む前記方法。 A method of inhibiting GAS41 activity in a sample, comprising the compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the compound according to any one of claims 22 to 24 . contacting the sample with an effective amount of a pharmaceutical composition.

試料中のがん細胞の増殖を低下させる方法であって、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２２～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物を有効量、前記試料と接触させることを含む前記方法。 A method for reducing the proliferation of cancer cells in a sample, the method comprising: the compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any one of claims 22 to 24 The method comprises contacting the sample with an effective amount of a pharmaceutical composition according to paragraph 1.

前記がん細胞は、脳腫瘍（例えば、膠芽腫または星状細胞腫）、肉腫、大腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）及び胃癌の細胞から選択される、請求項２６に記載の方法。 27. The method of claim 26 , wherein the cancer cells are selected from cells of a brain tumor (eg, glioblastoma or astrocytoma), sarcoma, colon cancer, lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), and gastric cancer.

がんの治療のための、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２２～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
A compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to any one of claims 22 to 24 for the treatment of cancer. use.