JPWO2021039748A1 - ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物。
(3)銀塩が、硝酸銀を含む、(2)に記載の水性眼科用組成物。
(A−1)ユニットドーズ型点眼容器に充填された水性眼科用組成物を患者に1回1〜2滴、1日2〜4回点眼投与することを含むドライアイの治療方法であって、前記水性眼科用組成物は3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびK値が90のポリビニルピロリドンを含有し、前記ユニットドーズ型点眼容器には前記水性眼科用組成物0.1〜1mLが充填されている、ドライアイの治療方法。
本明細書において、「(w/v)%」は、本発明の水性眼科用組成物100mL中に含まれる対象成分の質量(g)を意味する。
本明細書において、「HEC」は、ヒドロキシエチルセルロースを意味する。
本明細書において、「ジクアホソル点眼液」は、ジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液を意味する。
本組成物の粘度は、医薬として許容される範囲であれば特に限定されるものではないが、例えば、好ましくは1〜500mPa・sの範囲内、より好ましくは1.4超ないし100mPa・s以下の範囲内、さらに好ましくは1.5〜100mPa・sの範囲内、よりさらに好ましくは1.5〜50mPa・sの範囲内、もっと好ましくは1.5〜30mPa・sの範囲内、よりもっと好ましくは1.5〜20mPa・sの範囲内、ことさら好ましくは1.5〜10mPa・sの範囲内、よりことさら好ましくは2〜10mPa・sの範囲内、特に好ましくは3〜10mPa・sの範囲内、より特に好ましくは5〜10mPa・sの範囲内、さらに特に好ましくは7〜10mPa・sの範囲内になるように調整される。また、本組成の粘度は、1.5〜30mPa・sの範囲内、好ましくは2〜30mPa・sの範囲内、より好ましくは3〜30mPa・sの範囲内、さらに好ましくは5〜30mPa・sの範囲内、特に好ましくは7〜30mPa・sの範囲内になるように調整することもできる。本組成物の粘度の下限値としては、例えば、1mPa・s以上、1.5mPa・s以上、2mPa・s以上、3mPa・s以上、5mPa・s以上、または7mPa・s以上が好ましい。また、その上限値としては、例えば、500mPa・s以下、100mPa・s以下、50mPa・s以下、30mPa・s以下、20mPa・s以下、または10mPa・s以下が好ましい。また、本組成物の粘度は、回転粘度計(25℃;50s−1のせん断速度)で測定される。
正常雄性白色ウサギを用いて、本組成物の点眼後における涙液量の経時変化を評価した。
点眼液1:
表1に示す処方表に従い、点眼液1を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム(9g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.6g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.03g)および塩化ナトリウム(1.35g)を滅菌精製水に溶解して50mLとして6倍濃厚液を得た。また、6倍濃厚液10mLと滅菌精製水5mLを混合後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整し、滅菌精製水を加えて20mLとし、3倍濃厚液を得た。PVP K90(4g)を滅菌精製水に溶解し、全量を100gとした後に高圧蒸気滅菌(121℃20分)し、4.00%(w/w)PVP K90溶液とした。4.00%(w/w)PVP K90溶液6.0gに3倍濃厚液4mLを添加し、滅菌精製水を加え全量12mLに調整後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整することにより、点眼液1を調製した。
表1に示す処方表に従い、点眼液2を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム(9g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.6g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.03g)および塩化ナトリウム(1.35g)を滅菌精製水に溶解して50mLとして6倍濃厚液を得た。また、6倍濃厚液10mLと滅菌精製水5mLを混合後、PVP K30(1.2g)を溶解後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整し、滅菌精製水を加えて20mLとし、3倍濃厚液を得た。3倍濃厚液4mLに、滅菌精製水を加え全量12mLに調整後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整することにより、点眼液2を調製した。
表1に示す処方表に従い、点眼液3を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム(9g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.6g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.03g)および塩化ナトリウム(1.35g)を滅菌精製水に溶解して50mLとして6倍濃厚液を得た。また、6倍濃厚液10mLと滅菌精製水5mLを混合後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整し、滅菌精製水を加えて20mLとし、3倍濃厚液を得た。ヒドロキシエチルセルロース(15g)を滅菌精製水1500mLに溶解し、高圧蒸気滅菌(121℃20分)し、1.00%(w/w)ヒドロキシエチルセルロース溶液とした。1.00%(w/w)ヒドロキシエチルセルロース溶液3.6gに3倍濃厚液4mLを添加し、滅菌精製水を加え全量12mLに調整後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整することにより、点眼液3を調製した。
表1に示す処方表に従い、点眼液4を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム(9g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.6g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.03g)および塩化ナトリウム(1.35g)を滅菌精製水に溶解して50mLとして6倍濃厚液を得た。また、6倍濃厚液10mLと滅菌精製水5mLを混合後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整し、滅菌精製水を加えて20mLとし、3倍濃厚液を得た。3倍濃厚液4mLに、滅菌精製水を加え全量12mLに調整後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整することにより、点眼液4を調製した。
表1に示す処方表に従い、点眼液5を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム(18g)、リン酸水素ナトリウム水和物(1.2g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.06g)を滅菌精製水に溶解して100mLとして6倍濃厚液を得た。また、6倍濃厚液2.5mLと滅菌精製水5mLを混合後、PVP K60 45%水溶液(0.67g)と塩化ナトリウム(0.068g)を溶解後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整し、滅菌精製水を加えて15mLとすることにより、点眼液5を調製した。
ローター角度:1°
ローター直径:50mm
試料量:0.57mL
測定温度:25℃
せん断速度:50s−1
測定時間:2秒毎に粘度を測定し、1分間の平均値を粘度とした。
正常雄性白色ウサギ(計16匹32眼)にベノキシール(登録商標)点眼液0.4%(参天製薬株式会社製)を点眼し、局所麻酔を施した。3分後に下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入し、挿入1分後に抜き取り、濡れた部分の長さ(涙液量)を読み取った。これを前値とした。次に、各点眼液1〜5を1回点眼した(一群4匹8眼、点眼液4のみ12匹24眼)。下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入する3分前に、ベノキシール(登録商標)点眼液0.4%(参天製薬株式会社製)を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼60分後に、下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入し、挿入1分後に抜き取り、濡れた部分の長さ(涙液量)を読み取った。
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量(mm/分)として算出した。
点眼後60分におけるΔ涙液量(mm/分)を表1、2に示す(各値は8眼の平均値。但し、点眼液4のみ24眼の平均値)。また、本組成物の涙液量増加作用を以下の基準に従って評価した。
+++:点眼後60分におけるΔ涙液量(mm/分)が4mm/分以上
++:点眼後60分におけるΔ涙液量(mm/分)が1mm/分以上、4mm/分未満
+:点眼後60分におけるΔ涙液量(mm/分)が0mm/分超乃至1mm/分未満
-:点眼後60分におけるΔ涙液量(mm/分)が0mm/分以下
ポリビニルピロリドンはジクアホソルまたはその塩を含有する水性組成物の粘度を上昇させ、ジクアホソルまたはその塩の薬効を増強させたが、特に、K値が30超のポリビニルピロリドンを添加する場合、またはポリビニルピロリドン添加により水性組成物の粘度が1.4超となる場合に、ジクアホソルまたはその塩の薬効が顕著に増強されることが示された。
ラット眼窩外涙腺摘出モデルは、ドライアイを原因とする角膜上皮障害の治療効果を評価するモデルとして汎用されており、また、P2Y2受容体作動薬の治療効果を評価するモデルとしても利用されている(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96−100 (2001))。当該ドライアイモデルを用いて、本組成物を点眼投与することで角膜上皮障害の改善効果が得られるか否かを検討した。
雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96−100 (2001))に準じてラット眼窩外涙腺摘出モデルを作製した。すなわち、ソムノペンチルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、角膜上皮障害を誘発した。
点眼液A:
リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、塩化ナトリウム(0.45g)、硝酸銀(0.00004g)、ポリビニルピロリドンK90(2g)、ジクアホソルナトリウム(3g)を滅菌精製水に溶解して100mLとし、pH調節剤(q.s.)を添加して、pH7.5とした。
リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、塩化ナトリウム(0.45g)、硝酸銀(0.00004g)、ポリビニルピロリドンK90(4g)を滅菌精製水に溶解して100mLとし、pH調節剤(q.s.)を添加して、pH7.5とした。
点眼液Xとして、ドライアイ治療薬として使用されている「ジクアス(登録商標)点眼液3%」(参天製薬株式会社製)を使用した。点眼液Xは、水1mL中、有効成分としてジクアホソルナトリウムを30mg含有し、添加物として塩化カリウム、塩化ナトリウム、クロルヘキシジングルコン酸塩液、リン酸水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、pH調節剤を含有する。
(測定条件)
ローター角度:1°
ローター直径:50mm
試料量:0.57mL
測定温度:25℃
せん断速度:50s−1
測定時間:2秒毎に粘度を測定し、1分間の平均値を粘度とした。
点眼液A:7.9mPa・s
点眼液B:28.0mPa・s
点眼液X:0.9mPa・s
(試験方法および薬物投与方法)
前記角膜上皮障害を誘発されたラットに対して、点眼液A、点眼液B、点眼液Xを以下のように投与した。
・点眼液A、1日3回投与群:点眼液Aを両眼に1日3回、4週間点眼した。(一群6匹12眼)
・点眼液B、1日3回投与群:点眼液Bを両眼に1日3回、4週間点眼した。(一群6匹12眼)
・点眼液X、1日6回投与群:点眼液Xを両眼に1日6回、4週間点眼した。(一群6匹12眼)
なお、前記角膜上皮障害を誘発していないラットで、4週間無点眼であったもの無点眼群とした(一群4匹8眼)。
0:染色されていない、
1:染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている、
2:染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している、
3:染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。
算出された各群のフルオレセイン染色スコアをグラフ化したものを図1に示す。なお、スコアは各8または12例の平均値+標準誤差である。
点眼液Xは「ジクアス(登録商標)点眼液3%」としてドライアイの治療に使用され、その点眼回数は1日6回である。ポリビニルピロリドンK90が添加された本組成物については、ドライアイに対して1日3回点眼で十分な治療効果を有することが明らかとなり、特に点眼開始2週間後においては「ジクアス(登録商標)点眼液3%」の1日6回点眼を凌ぐ治療効果が認められた。したがって、本組成物が既存のジクアス(登録商標)点眼液よりも少ない点眼回数で既存のジクアス(登録商標)点眼液と同等またはそれ以上の治療効果を奏することが示された。特に、試験1の試験結果を勘案すれば、K値が30超のポリビニルピロリドンが添加された本組成物、またはポリビニルピロリドン添加により粘度が1.4超となった本組成物の1日2〜4回点眼が、既存の「ジクアス(登録商標)点眼液3%」の1日6回点眼と同等またはそれ以上の治療効果を奏することが示唆された。
本組成物が角膜上皮細胞に及ぼす影響を検討するため、角膜上皮細胞の細胞障害性に対する試験を行った。
表3に示す処方に従って、点眼液Y、CおよびDを調製した。
表3に示す処方に従って、点眼液Yの点眼液を調製した。具体的には、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、塩化ナトリウム(0.45g)、硝酸銀(0.00004g)、ジクアホソルナトリウム(3g)を滅菌精製水に溶解して100mLとし、pH調節剤(q.s.)を添加して、pH7.5とした。
表3に示す処方に従って、点眼液Yと同様に点眼液CおよびDの各点眼液を調製した。
(測定条件)
ローター角度:1°
ローター直径:50mm
試料量:0.57mL
測定温度:25℃
せん断速度:50s−1
測定時間:2秒毎に粘度を測定し、1分間の平均値を粘度とした。
SV40不死化ヒト角膜上皮細胞(HCE−T:理化学研究所、バイオリソースセンター、Cell No.:RCB2280)を96ウエルプレートに播種(1×104細胞/ウエル)し、10%FBS含有D−MEM/F12培地で1日培養した。翌日、培地を点眼液Y、点眼液Cまたは点眼液Dに交換した後、前記角膜上皮細胞を5、10および15分間培養した。Cell Proliferation Assay Kit(Promega社製、カタログ番号:G3580)を用いて、生細胞活性(490nmの吸光度に相当する)を測定した。
試験結果を図2に示す。
ポリビニルピロリドンを含有させたジクアホソル点眼液は、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示すことから、角結膜上皮に対する安全性がより高く、ドライアイのような角結膜上皮が不安定な疾患に用いるのに有用である。
PVP共存下でのジクアホソルナトリウムの末梢神経に対する刺激性を検討した。
処方液1:
表4に示す処方表に従い、処方液1を調製した。すなわち、塩化ナトリウム(8.5g)、リン酸水素ナトリウム水和物(2g)を滅菌精製水に溶解してpH調節剤を添加し、pHを7.5に調整後、全量を100mLに調整し、10倍緩衝液を得た。PVP K30(16g)を滅菌精製水に溶解し、全量を200mLに調整し、8%PVP K30水溶液を得た。10倍緩衝液2mL、8%PVP K30水溶液5mLを量り取り、滅菌精製水で全量を20mLに調整し、pH調整剤を用いてpHを7.5に調整し、処方液1を得た。
表4に示す処方表に従い、処方液2を調製した。すなわち、塩化ナトリウム(8.5g)、リン酸水素ナトリウム水和物(2g)を滅菌精製水に溶解してpH調節剤を添加し、pHを7.5に調整後、全量を100mLに調整し、10倍緩衝液を得た。10倍緩衝液2mL、PVP K90(0.4g)を滅菌精製水に溶解し、pH調整剤を用いてpHを7.5に調整し、全量を20mLとして処方液2を得た。
表4に示す処方表に従い、処方液3を調製した。すなわち、塩化ナトリウム(8.5g)、リン酸水素ナトリウム水和物(2g)を滅菌精製水に溶解してpH調節剤を添加し、pHを7.5に調整後、全量を100mLに調整し、10倍緩衝液を得た。10倍緩衝液2mL、コンドロイチン硫酸ナトリウム(0.06g)を滅菌精製水に添加し、pH調整剤を用いてpHを7.5に調整し、溶解を確認して全量を20mLに調整し処方液3を得た。
表4に示す処方表に従い、処方液3と同様に処方液4〜6を調製した。
培養した末梢神経細胞(ラット後根神経節ニューロン、ロンザジャパンより購入)を、細胞内カルシウム指示蛍光色素を含む緩衝液(FLIPR Calcium 6 Assay Kit、Molecular Devices社)中でインキュベーションした。緩衝液全量の40%を上記の各処方液に置換した。なお、無刺激群および刺激対照群には処方液に代えて緩衝液を同様に処置した。室温下で静置した後、蛍光プレートリーダーを用いてカルシウム指示色素の経時的蛍光測定を開始した。開始から60秒後にジクアホソルナトリウム(終濃度:0.3%)を添加し、蛍光強度の測定を継続した。
ジクアホソルナトリウム添加直前の蛍光強度(RFU)を100%として、添加後の最大蛍光強度(RFUmax)を算出した。
結果を図3に示す。刺激対照群および処方液3〜6では、ジクアホソルナトリウム添加後にRFUが上昇し、103.5%以上のRFUmaxを記録した。一方、PVPを含有する処方液1および2の各群ではRFUmaxはすべて101%未満であった。
何らかの刺激を受容した末梢神経細胞は活動電位を発生して興奮状態となり、活動電位に変換された刺激の信号はその後、中枢神経系へと伝達される。活動電位とはカルシウムイオンを含む陽イオンの細胞内流入によって生じた細胞膜電位変化である。そのため、神経細胞内カルシウムイオン濃度の上昇は、神経細胞の興奮状態を表す指標として実験的に広く用いられている。末梢神経細胞にジクアホソルナトリウムを曝露すると速やかに細胞内カルシウムイオンの蛍光強度に上昇がみられ、神経細胞がジクアホソルナトリウムを刺激として受容し、興奮状態になったことが示された。比較例としたPVPを含まないポリマー処方液3〜6の各群においても同様の刺激応答が認められ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、HPMC、CVPおよびCMC−Naの各ポリマーは、ジクアホソルナトリウムの神経刺激性に対してなんら影響を及ぼさなかった。これに対して、PVPを含む処方液1および2の下では、ジクアホソルナトリウム添加後の神経細胞内カルシウムイオンシグナルの上昇は示されなかった。すなわち、PVPと共存下にあるジクアホソルナトリウムは神経刺激性を示さず、PVPの添加によってジクアホソルナトリウム点眼液の差し心地感が改善されることが示唆された。
本組成物が防腐剤の安定性に及ぼす影響を検討した。
点眼液6:
表5に示す処方に従って、点眼液6を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム(3g)、クロルヘキシジングルコン酸塩(0.0025g)、ヒドロキシエチルセルロース(0.2g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、塩化ナトリウム(0.45g)を水に溶解して100mLとし、pH調節剤(q.s.)を添加して、pH7.5とした。
表5に示す処方に従って、点眼液6と同様に点眼液7〜10を調製した。
点眼液6および7を60℃で、それぞれ4週まで保存したときの、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、その残存率(%)を算出した。点眼液8および9を60℃で、それぞれ2週まで保存したときの、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、その残存率(%)を算出した。点眼液10を60℃で4週まで保存したときの、硝酸銀の含有量を高周波誘導結合プラズマ発光分光分析法(ICP−AES)を用いて定量し、その残存率(%)を算出した。
安定性試験の結果を表6に示す。
ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物(本組成物)において、防腐剤としてクロルヘキシジングルコン酸塩を含有させた場合、その残存率は著しく低下した(点眼液7〜9)。一方、防腐剤として銀塩である硝酸銀を含有させた場合、その残存率は高かった(点眼液10)。以上より、本組成物は、クロルヘキシジングルコン酸塩を不安定化させる一方で、銀塩を安定化させることが示された。
銀塩を含有する本組成物の保存効力について検討した。
点眼液11:
表7に示す処方に従って、点眼液11を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム(3g)、硝酸銀(0.00008g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、ポリビニルピロリドンK30(2g)、濃グリセリン(1.2g)、ヒドロキシエチルセルロース(0.25g)を滅菌精製水に溶解して100mLとし、pH調節剤(q.s.)を添加して、pH7.5とした。
表7に示す処方に従って、点眼液11と同様に点眼液12〜15の各点眼液を調製した。
保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、試験菌として、Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)およびAspergillus brasiliensis(A.brasiliensis)を用いた。
試験結果を表8に示す。
上記の結果から、銀塩を含有する本組成物は優れた保存効力を有することが示された。
正常雄性白色ウサギを用いて、本組成物の点眼後90分における涙液量の経時変化を評価した。
点眼液16:
点眼液16として、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、塩化ナトリウム(0.45g)、硝酸銀(0.00004g)、ポリビニルピロリドンK90(2g)、ジクアホソルナトリウム(3g)を滅菌精製水に溶解して100mLとし、pH調節剤(q.s.)を添加して、pH7.5とした。
点眼液17として、ドライアイ治療薬として使用されている「ジクアス(登録商標)点眼液3%」(参天製薬株式会社製)を使用した。点眼液17は、水1mL中、有効成分としてジクアホソルナトリウムを30mg含有し、添加物として塩化カリウム、塩化ナトリウム、クロルヘキシジングルコン酸塩液、リン酸水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、pH調節剤を含有する。
正常雄性白色ウサギ(計12匹24眼)にベノキシール(登録商標)点眼液0.4%(参天製薬株式会社製)を点眼し、局所麻酔を施した。3分後に下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入し、挿入1分後に抜き取り、濡れた部分の長さ(涙液量)を読み取った。これを前値とした。次に、各点眼液16,17を1回点眼した(一群6匹12眼)。下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入する3分前に、ベノキシール(登録商標)点眼液0.4%(参天製薬株式会社製)を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼90分後に、下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入し、挿入1分後に抜き取り、濡れた部分の長さ(涙液量)を読み取った。
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量(mm/分)として算出した。
点眼後90分におけるΔ涙液量(mm/分)を表9に示す(各値は12眼の平均値)。また、本組成物の涙液量増加作用を以下の基準に従って評価した。
+++:点眼後90分におけるΔ涙液量(mm/分)が4mm/分以上
++:点眼後90分におけるΔ涙液量(mm/分)が1mm/分以上、4mm/分未満
+:点眼後90分におけるΔ涙液量(mm/分)が0mm/分超乃至1mm/分未満
-:点眼後90分におけるΔ涙液量(mm/分)が0mm/分以下
銀塩を含有する本組成物の保存効力について検討した。
点眼液18:
表10に示す処方に従って、点眼液18を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム(3g)、硝酸銀(0.00003g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、ポリビニルピロリドンK90(2g)、塩化ナトリウム(0.45g)を滅菌精製水に溶解して100mLとし、pH調節剤(q.s.)を添加して、pH7.0とした。
表10に示す処方に従って、点眼液18と同様に点眼液19を調製した。
保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)およびAspergillus brasiliensis(A.brasiliensis)を用いた。
試験結果を表11に示す。
上記の結果から、銀塩を含有する本組成物は優れた保存効力を有することが示された。
銀塩を含有する本組成物の保存効力について検討した。
点眼液20:
表12に示す処方に従って、点眼液20を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム(3g)、硝酸銀(0.00004g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、ポリビニルピロリドンK90(2g)、塩化ナトリウム(0.45g)を滅菌精製水に溶解して100mLとし、pH調節剤(q.s.)を添加して、pH7.5とした。
表12に示す処方に従って、点眼液20と同様に点眼液21〜23の各点眼液を調製した。
保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)およびAspergillus brasiliensis(A.brasiliensis)を用いた。
試験結果を表13に示す。
上記の結果から、銀塩を含有する本組成物は優れた保存効力を有することが示された。
本組成物が防腐剤の安定性に及ぼす影響を検討した。
点眼液24:
ジクアホソルナトリウム(3g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、塩化ナトリウム(0.45g)、ポリビニルピロリドンK90(2g)、硝酸銀(0.00004g)を水に溶解して100mLとし、pH調節剤(q.s.)を添加して、pH7.5とし、点眼液24を調製した。
点眼液24を40℃で6か月まで保存したときの硝酸銀の含有量を高周波誘導結合プラズマ発光分光分析法(ICP−AES)を用いて定量し、その残存率(%)を算出した。
安定性試験の結果を表14に示す。
防腐剤として銀塩である硝酸銀を含有させた場合、その残存率は高かった。以上より、本組成物において、銀塩は安定であることが示された。
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
ポリビニルピロリドン K90 0.0001〜10g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器またはPFMD容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液0.1〜1mLをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼液は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
ポリビニルピロリドン K60 0.0001〜10g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器またはPFMD容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液0.1〜1mLをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼液は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
ポリビニルピロリドン K40 0.0001〜10g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器またはPFMD容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液0.1〜1mLをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬品製品を製造することもできる。なお、上記点眼液は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
ポリビニルピロリドン K90 0.0001〜10g
硝酸銀 0.00000001〜1g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
ポリビニルピロリドン K60 0.0001〜10g
硝酸銀 0.00000001〜1g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼液は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
ポリビニルピロリドン K40 0.0001〜10g
硝酸銀 0.00000001〜1g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
ポリビニルピロリドン K90 0.0001〜10g
pH調節剤 適量
滅菌精製液にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器またはPFMD容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液0.1〜1mLをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
ポリビニルピロリドン K60 0.0001〜10g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器またはPFMD容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液0.1〜1mLをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
ポリビニルピロリドン K40 0.0001〜10g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器またはPFMD容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液0.1〜1mLをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
ポリビニルピロリドン K90 0.0001〜10g
硝酸銀 0.00000001〜1g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
ポリビニルピロリドン K60 0.0001〜10g
硝酸銀 0.00000001〜1g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
ポリビニルピロリドン K40 0.0001〜10g
硝酸銀 0.00000001〜1g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
クエン酸水和物 0.0001〜0.1g
ポリビニルピロリドン K90 0.0001〜10g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器またはPFMD容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。また、上記点眼液0.1〜1mLをユニットドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することもできる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
クエン酸水和物 0.0001〜0.1g
ポリビニルピロリドン K90 0.0001〜10g
硝酸銀 0.00000001〜1g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼液を調製できる。上記点眼液1〜10mLをマルチドーズ型点眼容器に充填し、眼科医薬用製品を製造することができる。なお、上記点眼剤は室温で保存することができる。
Claims (51)
- ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物。
- さらに、銀塩を含有する、請求項1に記載の水性眼科用組成物。
- 銀塩が、硝酸銀を含む、請求項2に記載の水性眼科用組成物。
- ドライアイの予防または治療のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 1〜5%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびK値が30超ないし120以下のポリビニルピロリドンを含有する、請求項4に記載の水性眼科用組成物。
- 3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびK値が30超ないし120以下のポリビニルピロリドンを含有する、請求項4に記載の水性眼科用組成物。
- 1〜5%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、粘度が25℃において1.5〜30mPa・sである、請求項4に記載の水性眼科用組成物。
- 3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、粘度が25℃において1.5〜30mPa・sである、請求項4に記載の水性眼科用組成物。
- 1日2〜4回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項5〜8のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 1日3回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項5〜8のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 1回1〜2滴、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項9または10に記載の水性眼科用組成物。
- 請求項1に記載の水性眼科用組成物0.1〜1mLがユニットドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
- 請求項1に記載の水性眼科用組成物0.3〜0.5mLがユニットドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物1〜10mLがマルチドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物5mLがマルチドーズ型点眼容器に充填されていることを特徴とする、眼科医薬用製品。
- 請求項1に記載の水性眼科用組成物1〜10mLがPFMD容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
- 請求項1に記載の水性眼科用組成物5mLがPFMD容器に充填されていることを特徴とする眼科医薬用製品。
- ドライアイの予防または治療のための、請求項12〜17のいずれか1項に記載の眼科医薬用製品。
- 水性眼科用組成物が1〜5%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびK値が30超ないし120以下のポリビニルピロリドンを含有する、請求項18に記載の眼科医薬用製品。
- 水性眼科用組成物が3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびK値が30超ないし120以下のポリビニルピロリドンを含有する、請求項18に記載の眼科医薬用製品。
- 水性組成物が1〜5%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、25℃において1.5〜30mPa・sの粘度を有する、請求項18に記載の眼科医薬用製品。
- 水性組成物が3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムを含有し、25℃において1.5〜30mPa・sの粘度を有する、請求項18に記載の眼科医薬用製品。
- 1日2〜4回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項19〜22のいずれか1項に記載の眼科医薬用製品。
- 1日3回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項19〜22のいずれか1項に記載の眼科医薬用製品。
- 1回1〜2滴、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項23または24に記載の眼科医薬用製品。
- K値が17以上のポリビニルピロリドンを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- K値が17〜120のポリビニルピロリドンを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- K値が30超ないし120以下のポリビニルピロリドンを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- K値が90のポリビニルピロリドンを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンの濃度が、0.001%(w/v)以上である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、0.0001〜10%(w/v)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、0.01〜5%(w/v)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、1〜5%(w/v)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、3%(w/v)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記水性眼科用組成物のpHが、6〜8の範囲である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記水性眼科用組成物のpHが、7〜8の範囲である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記水性眼科用組成物が無菌水性点眼液である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 室温で保存可能である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記水性眼科用組成物の粘度が25℃において1.5〜30mPa・sである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルの塩が、ジクアホソルナトリウムである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性眼科用組成物。
- 1回1〜2滴、1日2〜4回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウム、K値が90のポリビニルピロリドンおよび硝酸銀を含有する、ドライアイの予防または治療のための水性眼科用組成物。
- 1回1〜2滴、1日2〜4回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび硝酸銀を含有する、ドライアイの予防または治療のための水性眼科用組成物であって、粘度が25℃において3〜30mPa・sである、水性眼科用組成物。
- 1日3回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項41または42に記載の水性眼科用組成物。
- 3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびK値が90のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物0.1〜1mLがユニットドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、1回1〜2滴、1日2〜4回、前記水性眼科用組成物が点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
- 3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物0.1〜1mLがユニットドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物が25℃において3〜30mPa・sの粘度を有し、且つ1回1〜2滴、1日2〜4回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
- 3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびK値が90のポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物1〜10mLがマルチドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、1回1〜2滴、1日2〜4回、前記水性眼科用組成物が点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
- 3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物1〜10mLがマルチドーズ型点眼容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物が25℃において3〜30mPa・sの粘度を有し、且つ1回1〜2滴、1日2〜4回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
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- 3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物1〜10mLがPFMD容器に充填された、ドライアイの予防または治療のための眼科医薬用製品であって、前記水性眼科用組成物が25℃において3〜30mPa・sの粘度を有し、且つ1回1〜2滴、1日2〜4回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、眼科医薬用製品。
- 1日3回点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項44〜49のいずれか1項に記載の眼科医薬用製品。
- さらに、硝酸銀を含有する、請求項46または47のいずれか1項に記載の眼科医薬用製品。
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