JPWO2020090705A1 - 網膜神経節細胞死抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願2018−204891号(2018年10月31日出願)の明細書に記載された内容を包含する
[技術分野]
本発明は、BMPR(BMP受容体)シグナル伝達阻害剤を利用した網膜神経節細胞死の抑制、及び網膜神経節細胞死に関連した疾患の予防又は治療に関する。
(1)BMPRシグナル伝達阻害剤を含む、網膜神経節細胞死抑制剤。
(2)BMPRシグナル伝達阻害剤がALK3シグナル伝達阻害剤である、(1)に記載の網膜神経節細胞死抑制剤。
(3)BMPRシグナル伝達阻害剤が、抗ALK3抗体又はそのフラグメント、抗BMP4抗体又はそのフラグメント、Dorsomorphin(6-[4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン)、LDN-193189(4-[6-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-イル]-キノリン)、2-(3-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,5-ナフチリジン、K02288(3-[6-アミノ-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-ピリジニル]-フェノール)、DMH-1(4-[6-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-イル]-キノリン)、LDN-212854(5-(6-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-イル)キノリン)、LDN-214117 (1-[4-[6-メチル-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-ピリジニル]フェニル]ピペラジン)、及びML347(5-[6-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]キノリン)からなる群から選ばれるいずれかである、(1)に記載の網膜神経節細胞死抑制剤。
(4)フラグメントが、標的抗原を特異的に認識し結合するための相補性決定領域(CDR)を有するフラグメント、例えば、Fab、F(ab')2、Fv、scFv、scFv-Fc、ミニボディー、及びダイアボディーからなる群から選ばれるいずれかである、(3)に記載の網膜神経節細胞死抑制剤。
(5)(1)〜(4)のいずれかの項に記載の網膜神経節細胞死抑制剤を含む、網膜神経保護薬。
(6)(1)〜(4)のいずれかの項に記載の網膜神経節細胞死抑制剤を含む、網膜神経節細胞死が関連する疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
(7)網膜神経節細胞死が関連する疾患が、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症、虚血性視神経症、脈絡膜血管新生を伴う疾患、レーベル病、優性遺伝性視神経萎縮症、視神経炎、及び無虹彩症からなる群から選ばれるいずれか1又は2以上である、(6)に記載の医薬組成物。
(8)(1)〜(4)のいずれかの項に記載の網膜神経節細胞死抑制剤を含む、視神経細胞移植用補助剤。
(9)(1)〜(4)のいずれかの項に記載の網膜神経節細胞死抑制剤の存在下で、視神経細胞(例えば、移植用の視神経細胞)を培養することを含む、視神経細胞の培養方法。
(10)網膜神経節細胞死を抑制する方法であって、以下の(a)又は(b)の工程を含む方法:
(a)有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤を、該抑制を必要とする被験体に投与する工程;又は、
(b)有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤の存在下で、網膜神経節細胞を培養する工程。
(11)BMPRシグナル伝達阻害剤が、(2)〜(4)のいずれかの項又は複数の項に記載される特徴をさらに備える、(10)に記載の方法。
(12)網膜神経を保護する方法であって、以下の(a)又は(b)の工程を含む方法:
(a)有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤を、該保護を必要とする被験体に投与する工程;又は、
(b)有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤の存在下で、網膜神経を培養する工程。
(13)BMPRシグナル伝達阻害剤が、(2)〜(4)のいずれかの項又は複数の項に記載される特徴をさらに備える、(12)に記載の方法。
(14)網膜神経節細胞死が関連する疾患を予防又は治療するための方法であって、有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤を、該予防又は治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(15)BMPRシグナル伝達阻害剤が、(2)〜(4)のいずれかの項又は複数の項に記載される特徴をさらに備える、(14)に記載の方法。
(16)網膜神経節細胞死が関連する疾患が、(7)に記載の疾患である、(14)又は(15)に記載の方法。
(17)網膜神経節細胞死の抑制に使用するための、BMPRシグナル伝達阻害剤。
(18)BMPRシグナル伝達阻害剤が、(2)〜(4)のいずれかの項又は複数の項に記載される特徴をさらに備える、(17)に記載の阻害剤。
(19)網膜神経の保護に使用するための、(17)又は(18)に記載の阻害剤。
(20)網膜神経節細胞死が関連する疾患の予防又は治療に使用するための、(17)〜(19)のいずれかの項に記載の阻害剤。
(21)網膜神経節細胞死が関連する疾患が、(7)に記載の特徴をさらに備える、(20)に記載の阻害剤。
本発明にかかるBMPRシグナル伝達阻害剤とは、BMPとBMPRの相互作用を介したBMPRシグナル伝達を阻害する物質である。BMPRシグナル伝達阻害剤は、BMPのシグナル伝達阻害剤としての機能を有するものであってもよい。
(1)BMPRへのBMPの結合を阻止又は阻害する物質:例えば、BMPRアンタゴニストやアンタゴニスト抗体(中和抗体)、抗BMPR抗体、BMPアンタゴニストやアンタゴニスト抗体(中和抗体)、抗BMP抗体、ドミナントネガティブ型BMP、ドミナントネガティブ型BMPR;
(2)BMPやBMPRの発現を抑制する物質:例えば、BMPやBMPR遺伝子の転写を阻害する物質、初期転写産物からmRNAへのプロセッシングを阻害する物質、mRNAの細胞質への輸送を阻害する物質、mRNAの分解を促進する物質、mRNAからタンパク質への翻訳を阻害する物質、タンパク質の翻訳後修飾を阻害する物質、好ましくは、BMP又はBMPRのmRNAに対するアンチセンス核酸やsmall interfering RNA(siRNA);
(3)細胞内シグナル伝達を阻止又は阻害する物質:例えば、SMAD1/5/8経路の阻害剤、各SMAD分子のドミナントネガティブ型、SMAD4の核移行を阻害する阻害的SMAD、非SMAD経路の阻害剤;非SMAD経路の分子(例えば、Tak1、Tab1など)の阻害剤;
(4)細胞内シグナル伝達にかかわる分子の発現を抑制する物質:例えば、各SMAD遺伝子やTak1、Tab1遺伝子の転写を阻害する物質、初期転写産物からmRNAへのプロセッシングを阻害する物質、mRNAの細胞質への輸送を阻害する物質、mRNAの分解を促進する物質、mRNAからタンパク質への翻訳を阻害する物質、タンパク質の翻訳後修飾を阻害する物質、好ましくは、各SMAD分子やTak1、Tab1分子のmRNAに対するアンチセンス核酸やsiRNA;
を挙げることができるが、これらに限定されない。
ALK3(Activin Receptor-like Kinase 3)は、別名:BMP受容体1A(BMPR1A)と言う。ALK3(BMPR1A)は、BMPファミリーのI型受容体の1つであり、同じI型受容体のBMPR1B及びII型受容体のBMPR2とヘテロ四量体を形成し、リガンドと結合することで、細胞内へのシグナル伝達を可能にする。
本発明において、BMPRシグナル伝達阻害剤として使用される抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体のいずれであってもよいが、モノクローナル抗体であることが好ましい。これらの抗体は、当該分野で公知の方法に従って製造することができる。抗体のアイソタイプは特に限定されないが、好ましくはIgG、IgM又はIgA、特に好ましくはIgGが挙げられる。また、抗体は、標的抗原を特異的に認識し結合するための相補性決定領域(CDR)を少なくとも有するものであれば特に制限はなく、完全抗体分子のほか、Fab、Fab'、F(ab’)2等のフラグメント、scFv、scFv-Fc、ミニボディー、ダイアボディー等の遺伝子工学的に作製されたコンジュゲート分子、あるいはポリエチレングリコール(PEG)等のタンパク質安定化作用を有する分子等で修飾されたそれらの誘導体などであってもよい。本明細書において、「抗体」にはPEG化抗体などの誘導体を含み、抗体の「フラグメント」には、scFv、scFv-Fc、ミニボディー、ダイアボディー等のコンジュゲート分子も含むものとする。
BMPRシグナル伝達阻害剤として使用されるドミナントネガティブは、正常タンパクの変異型で、正常タンパクよりも優位に機能して、正常タンパクの作用を阻害することでBMPシグナル伝達を阻害する変異型タンパクである。
BMPRシグナル伝達阻害剤として使用されるアンチセンス核酸(本発明のアンチセンス核酸)とは、BMPRシグナル伝達に係る分子のmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列又はその一部を含む核酸であって、標的mRNAと特異的かつ安定した二重鎖を形成して結合することにより、タンパク質合成を抑制する機能を有するものである。アンチセンス核酸は、二本鎖DNA、一本鎖DNA、二本鎖RNA、一本鎖RNA、DNA:RNAハイブリッドのいずれであってもよい。
siRNAは、標的分子のmRNAに相補的なオリゴRNAとその相補鎖とからなる二本鎖RNAであり、標的分子のmRNAの塩基配列情報に基づいて、当該分野で公知の方法にしたがい合成することができる。具体的には、mRNA上の標的配列のセンス鎖及びアンチセンス鎖をDNA/RNA自動合成機でそれぞれ合成し、適当なアニーリング緩衝液中、約90〜約95℃で約1分程度変性させた後、約30〜約70℃で約1〜約8時間アニーリングさせることにより調製することができる。また、siRNAの前駆体となるショートヘアピンRNA(shRNA)を合成し、これをダイサー(dicer)を用いて切断することにより調製することもできる。
本発明は、BMPRシグナル伝達阻害剤を含む、網膜神経節細胞死抑制剤を提供する。本発明はまた、(a)有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤を、該抑制を必要とする被験体に投与する工程;又は、(b)有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤の存在下で、網膜神経節細胞を培養する工程を含む、網膜神経節細胞死を抑制する方法を提供する。あるいは、本発明は、網膜神経節細胞死の抑制に使用するための、BMPRシグナル伝達阻害剤を提供する。
本発明の網膜神経節細胞死抑制剤は、網膜神経節細胞の細胞死を抑制することで、網膜の神経保護薬として利用できる。また本発明は、BMPRシグナル伝達阻害剤を含む、網膜神経保護薬を提供する。さらに本発明は、(a)有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤を、該網膜神経保護を必要とする被験体に投与する工程;又は、(b)有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤の存在下で、網膜神経を培養する工程を含む、網膜神経を保護する方法を提供する。あるいは、本発明は、網膜神経の保護に使用するための、BMPRシグナル伝達阻害剤を提供する。
本発明の網膜神経節細胞死阻害剤や網膜神経保護薬は、網膜神経節細胞死が関連する疾患を予防又は治療するための医薬組成物に利用することができる。また本発明は、BMPRシグナル伝達阻害剤を含む、網膜神経節細胞死が関連する疾患を予防又は治療するための薬剤を提供する。さらに本発明は、有効量のBMPRシグナル伝達阻害剤を、該予防又は治療を必要とする被験体に投与する工程を含む、網膜神経節細胞死が関連する疾患を予防又は治療する方法を提供する。あるいは、本発明は、網膜神経節細胞死が関連する疾患を予防又は治療に使用するための、BMPRシグナル伝達阻害剤を提供する。
緑内障は、視神経と視野に特徴的変化を伴う進行性の疾患で、網膜神経節細胞死が原因のひとつと考えられている。網膜神経節細胞死の原因としては眼圧の上昇による細胞内での栄養枯渇(虚血)や酸化ストレス等が挙げられる。そのため、網膜神経節細胞保護は、緑内障の治療に有用である(Liu et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Oct 1;58(12):5129-5141)。
糖尿病性網膜症は、糖尿病の合併症として生じる網膜障害である。糖尿病により高血糖状態が続くことで、網膜の血管が損傷や変性を受け、虚血や酸欠状態に陥る。糖尿病性網膜症では、低酸素症、興奮毒性及び酸化的ストレス誘発網膜神経節細胞の細胞死などの有害要因が発症に関与することが知られている(Xiao A et al., Exp Ther Med. 2017 Jun;13(6):3360-3368)。
虚血性視神経症は、視神経の栄養を与える血管に循環障害を生じる疾患である。酸化ストレスによる網膜虚血がもたらす網膜神経節細胞死が虚血性視神経症の一般的な病理である(Kapupara K et al., Cell Death Dis. 2017 Nov 16;8(11))。
網膜血管閉塞は、網膜の血管が詰まり、細胞への血流が途絶えてしまう疾患であり、網膜動脈閉塞症と網膜静脈閉塞症を含む。血流の閉塞(虚血)により、網膜細胞の栄養枯渇と酸欠を生じ、細胞死をもたらす。膜血管(動脈又は静脈)閉塞においても、酸化ストレスによる網膜虚血がもたらす網膜神経節細胞死が一般的病理である(前掲Kapupara K et al.)。
レーベル病(レーベル遺伝性視神経症)は、遺伝性視神経症の一つであり、エネルギー産生を行うミトコンドリアの遺伝子の異常を病因とする疾患である。遺伝子変異により、網膜神経節細胞のアポトーシスに至ると考えられており、発症には酸化ストレスが関与していると予想されている(Guy J, et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Feb 10;55(2):841-8.)。
優性遺伝性視神経萎縮症は、レーベル病と同様に遺伝性視神経症の一つである。常染色体優性形式で遺伝し、網膜神経節細胞の変性を病態とする。本疾患にはOPA1遺伝子変異が関連すると考えられており、OPA1遺伝子導入による網膜神経節細胞の喪失予防が治療手段となり得ることが報告されている(Sarzi E, et al., Sci Rep. 2018 Feb 6;8(1):2468)。
視神経炎は、視神経におこる炎症によって、視力低下や視野障害をきたす疾患であり、網膜神経節細胞のアポトーシスを含む視神経の喪失が生じる(Khan RS, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Aug 19;55(9):5744-51)。
無虹彩症は虹彩が先天的に形成されない状態であり、PAX6遺伝子の異常が原因である。無虹彩症では、しばしば緑内障の合併を伴うため、網膜神経節細胞のアポトーシスを含む視神経障害が生じる(W M Grant and D S Walton, Trans Am Ophthalmol Soc. 1974; 72: 207-228.)
網膜は光を感じる組織であり、網膜に光が当たると電気的な信号が生じて、視神経を通して、信号が脳に伝達される。網膜色素変性は、網膜に異常がみられる遺伝性の病気であり、夜盲、視野狭窄、視力低下が特徴的な症状として知られている。網膜神経保護薬は網膜色素変性症の進行を遅らせることができると考えられ、開発が期待されている。
脈絡膜血管新生とは、脈絡膜の血管が異所性に増殖することをいい、未熟な血管網からの出血や脂肪を含んだ血漿成分の漏出が網膜神経の機能を急速に低下させる原因となることが知られている。脈絡膜血管新生を伴う疾患としては、近視性脈絡膜血管新生、特発性脈絡膜血管新生、後眼部ぶどう膜炎、外傷性脈絡膜破裂、網膜色素線条等が挙げられる。近視性脈絡膜血管新生は、病的近視を有する人の視力低下原因として最も多い疾患である。
網膜神経節細胞死が関連する疾患を予防又は治療するための医薬組成物(以下、「本発明の医薬組成物」という)は、網膜神経節細胞死抑制剤と同様に、BMPRシグナル伝達阻害剤を有効成分として含み、BMPRシグナル伝達を阻害することで網膜神経節細胞死に関連した疾患を予防又は治療する。BMPRシグナル伝達阻害剤は、好ましくはI型受容体シグナル伝達阻害剤であり、より好ましくはALK3シグナル伝達阻害剤である。
近年眼疾患の治療においても再生医療が注目されている。例えば、視神経又は網膜神経節細胞から作製された再生医療材料により、眼疾患を治療することが検討されている。本発明の網膜神経節細胞死抑制剤は、再生医療材料の製造や保管、当該材料を用いた治療における視神経細胞移植用補助剤あるいは再生医療用補助剤として用いることができる。より詳細には、本発明の網膜神経節細胞死抑制剤を、細胞製剤または細胞シート等の再生医療材料の製造工程や移植前の維持工程において、培地に添加して用いることができる。本発明は、本発明の網膜神経節細胞死抑制剤又は網膜の神経保護薬を含む視神経細胞移植用補助剤あるいは再生医療用補助剤を培地に添加して、視神経細胞を培養することを含む、視神経細胞の培養方法も提供する。
本実施例では、網膜神経節細胞においてBMPR(特にALK3)を特異的に阻害することにより、BMPRからのシグナル伝達、特にALK3からのシグナル伝達を阻害することによる神経保護効果を確認した。また陰性対照として、ALK4を特異的に阻害した場合の神経保護効果を確認した。ALK4は、ALK3と同じALKファミリーに属するが、BMPRシグナル伝達系ではなく、Activinをリガンドとしてシグナル伝達を制御するものである。
(1)ラット網膜神経節細胞の単離
7日齢 SDラット(日本SLC株式会社、13匹)から網膜を取り出し、Dissociation Kit-Postnatal Neurons(ミルテニーバイオテク)によって網膜細胞を分散した。その後、Retinal Ganglion Cell Isolation Kits(ミルテニーバイオテク)を使用し、他の視細胞から網膜神経節細胞(RGC)を単離した。
網膜神経節細胞をRGC培養用培地に懸濁し、96ウェルプレートに2 x 104 cell播種し、37℃、5% CO2下で24時間培養した。24時間後培地を取り除き、メナジオン反応用培地に、後述するそれぞれの群構成に合わせて6μMメナジオン、Normal rabbit IgG(サンタクルズ)、抗ALK3抗体(Anti-BMPR1A antibody、アブカム)、抗ALK4抗体(抗Activin A Receptor Type IB抗体、アブカム)、ALK3阻害剤のK02288(Tocris Bioscience)(PLOS ONE 2013 8(4) e62721)をそれぞれ添加し、37℃で18時間インキュベートした。その後、LIVE/DEAD Viability/Cytotoxicity Kit(サーモフィッシャー)を用いて生細胞と死細胞を染色し、IncuCyte S3 生細胞解析システム(エッセンバイオサイエンス)によって1ウェル3枚ずつ写真を取得し解析を行った。データは生細胞数と死細胞数を合わせた全細胞数に対する生細胞数の割合で算出した。なお、使用したRGC培養用培地とメナジオン反応用培地は以下の通りである。
Neurobasal medium(サーモフィッシャー)に、NeuroBrew-21 supplement(ミルテニーバイオテク)、50ng/mL BDNF(ミルテニーバイオテク)、50ng/mL CNTF(ペプロテック)、5μM Forskolin(シグマ)、GlutaMAXTM(サーモフィッシャー)、PrimocinTM(インビボジェン)を添加した培地。
Neurobasal medium(サーモフィッシャー)にNeuroBrew-21 supplement(ミルテニーバイオテク)、GlutaMAXTM(サーモフィッシャー)、及びPrimocinTM(インビボジェン)を添加した培地。
対照群:メナジオン添加なし、Normal rabbit IgG添加
Normal IgG処理群:メナジオン及びNormal rabbit IgG添加
抗ALK3抗体処理群:メナジオン及び抗ALK3抗体添加
抗ALK4抗体処理群:メナジオン及び抗ALK4抗体添加
K02288処理群:メナジオン及びK02288添加
7日齢 SDラット(日本SLC株式会社、1匹)から網膜を取り出し、Subcellular Protein Fractionation Kit (サーモフィッシャー)を用いて膜画分を抽出した。その後PNGase F(ニューイングランドバイオラボ)処理にて糖鎖を切断して得たサンプルをウエスタンブロットに供した。タンパク質が等量となるように、サンプルをSDS-PAGEにアプライした。SDS-PAGEにて分離したタンパク質をPVDF膜に転写後、抗ALK3抗体のみ、抗ALK3抗体及び抗ALK3抗体の2倍量のALK3(BMPR1A)ペプチド(アブノバ)、抗ALK4抗体のみ、又は抗ALK4抗体及び抗ALK4抗体の2倍量のALK4(ACVR1B)ペプチド(アブノバ)で反応させた。抗ALK3抗体とALK3ペプチド、又は抗ALK4抗体とALK4ペプチドは、予め混合して、37℃で1時間反応させた後、反応後の混合物をタンパク質転写後のPVDF膜と反応させた。その後、2次抗体として抗rabbit HRP抗体(GEヘルスケア)で染色し、ImageQuant LAS4000 (GEヘルスケア)で染色結果を撮影した。
メナジオン処理によってNormal IgG群では有意に細胞死が起こっていたが、抗ALK3抗体群及びALK阻害剤であるK02288では細胞死が有意に抑制された。一方、同じTGFβスーパーファミリー受容体であるALK4に対する抗ALK4抗体では細胞死は抑制されなかった(図1C)。
実施例1において、BMPRからのシグナル伝達、特にALK3からのシグナル伝達を阻害することによる網膜神経節細胞の神経保護効果が確認された。本実施例2では、ALK3阻害剤である低分子化合物を用いた場合の網膜神経節細胞の神経保護効果を確認した。
(1)ラット網膜神経節細胞の単離
実施例1と同様の方法でラット網膜神経節細胞を単離した。K02288処理の実験系(図2A)にはラット3匹、LDN-193189処理の実験系(図2B)にはラット2匹を用いた。
網膜神経節細胞をRGC培養用培地に懸濁し、96ウェルプレートに1 x 104 cell播種し、37℃、5% CO2下で24時間培養した。24時間後培地を取り除き、メナジオン反応用培地に群構成に合わせて6μMメナジオン、ALK3阻害剤であるK02288(Tocris Bioscience)、LDN-193189(MedChemExpress)(PLOS ONE 2013 8(4) e62721)を添加した。K02288無処置群又はLDN-193189無処置群にはDMSOを添加した(メナジオン単独処理群)。37℃で18時間インキュベート後、LIVE/DEAD Viability/Cytotoxicity Kit(サーモフィッシャー)により染色し、IncuCyte S3 生細胞解析システム(エッセンバイオサイエンス)によって1ウェル3枚ずつ写真を取得し解析を行った。データは生細胞数と死細胞数を合わせた全細胞数に対する生細胞数の割合をメナジオン単独処理群に対する比で算出した。RGC培養用培地とメナジオン反応用培地は、実施例1で使用した培地と同じものを使用した。
対照群:メナジオン添加なし
メナジオン単独処理群:メナジオン及びDMSO添加
K02288処理群(100nM, 1μM, 10μMの3群):メナジオン及びK02288添加
LDN-193189処理群(100nM, 1μMの2群):メナジオン及びLDN-193189添加
1μM及び10μM K02288処理群はメナジオン単独処理群に対し有意に細胞死抑制効果を示した。また1μM LDN-193189処理群もメナジオン単独処理群に対し有意に細胞死抑制効果を示した(図2A及び2B)。またK02288もLDN-193189も用量依存的な細胞死抑制効果を示した。メナジオンにより誘導される網膜神経節細胞死に対して、BMPR阻害剤(K002288、LDN-193189)が細胞保護効果を示すことが確認された。
本実施例は、網膜神経節細胞におけるBMPRリガンドの発現を確認すること、及び細胞障害モデルにおけるBMPRリガンドの発現を確認することを目的として行った。また本実施例では、網膜神経節細胞におけるBMPRリガンドが結合する、TGFβスーパーファミリーの受容体の発現の確認も行った。
(1)ラット網膜神経節細胞の単離
実施例1と同様の方法でラット網膜神経節細胞を単離した。なお、TGFβスーパーファミリーの受容体の発現確認の実験系には、ラット10匹、BMPRリガンドの発現確認の実験系には、ラット30匹を使用した。
網膜神経節細胞をRGC培養用培地に懸濁し、6ウェルプレートに2.83 x 105 cell播種し、24時間37℃、5% CO2下で培養した。24時間後培地を取り除き、メナジオン反応用培地に6μMメナジオンを入れたものに入れ替えて37℃で0時間又は6時間インキュベートした(n=2)。インキュベート後培地を取り除き、細胞を1mL のTrizol reagentに溶解しRNA抽出に供した。RGC培養用培地とメナジオン反応用培地は、実施例1で使用した培地と同じものを使用した。
RNeasy Mini Kit(キアゲン)をマニュアルに従って使用し、RNAを抽出した。RNA抽出後、Superscript II逆転写酵素(サーモフィッシャー)により逆転写を行い、cDNAを作製した。
cDNAに各TaqMan probeとTaqMan Master Mixを混合し、7500 PCR systems(アプライドバイオシステムズ)を用いてqPCR解析を実施した。各ターゲット毎に検量線を引いてコピー数を求め、GAPDHの測定値により補正して発現量を算出した。リガンドに関しては、メナジオン処理0時間のコピー数に対する、メナジオン処理6時間後のコピー数の割合を算出した。同じ実験を2度行い、再現性を確認した。
TaqMan probe(受容体):ALK4、Bmpr2、Acvr2a、Acvr2b、ALK2、ALK3、ALK6、ALK7
TaqMan probe(リガンド):Inhba, Tgfb2, Tgfb1, Gdf5, Bmp7, Bmp4, Bmp2, Gapdh
メナジオン未添加状態での網膜神経節細胞では各種TGFβスーパーファミリー受容体のmRNAの発現が確認された(図3)。
実施例3より、メナジオンによる酸化ストレス下の網膜神経節細胞では、特にBMP4の発現量に顕著な増加が確認された。さらに実施例1により、ALK3の細胞外認識抗体によってALK3の機能を特異的に阻害することにより、酸化ストレスによる細胞死が抑制されることが確認された。また実施例1及び2により、抗体以外のALK3阻害剤によっても酸化ストレスによる誘導細胞死が抑制された。以上のことから、BMPRからのシグナル伝達、特にALK3からのシグナル伝達の阻害は網膜神経節細胞死の抑制に重要な機能を有し、網膜神経保護薬開発の新たな標的となりうることが確認された。
Claims (9)
- BMPRシグナル伝達阻害剤を含む、網膜神経節細胞死抑制剤。
- BMPRシグナル伝達阻害剤がALK3シグナル伝達阻害剤である、請求項1に記載の網膜神経節細胞死抑制剤。
- BMPRシグナル伝達阻害剤が、抗ALK3抗体又はそのフラグメント、抗BMP4抗体又はそのフラグメント、Dorsomorphin(6-[4-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン)、LDN-193189(4-[6-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-イル]-キノリン)、2-(3-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,5-ナフチリジン、K02288(3-[6-アミノ-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-ピリジニル]-フェノール)、DMH-1(4-[6-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-イル]-キノリン)、LDN-212854(5-(6-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-イル)キノリン)、LDN-214117 (1-[4-[6-メチル-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-ピリジニル]フェニル]ピペラジン)、及びML347(5-[6-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]キノリン)からなる群から選ばれるいずれかである、請求項1に記載の網膜神経節細胞死抑制剤。
- フラグメントが、Fab、F(ab')2、Fv、scFv、scFv-Fc、ミニボディー、及びダイアボディーからなる群から選ばれるいずれかである、請求項3に記載の網膜神経節細胞死抑制剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の網膜神経節細胞死抑制剤を含む、網膜神経保護薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の網膜神経節細胞死抑制剤を含む、網膜神経節細胞死が関連する疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
- 網膜神経節細胞死が関連する疾患が、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞症、虚血性視神経症、脈絡膜血管新生を伴う疾患、レーベル病、優性遺伝性視神経萎縮症、視神経炎、及び無虹彩症からなる群から選ばれるいずれか1又は2以上である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の網膜神経節細胞死抑制剤を含む、視神経細胞移植用補助剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の網膜神経節細胞死抑制剤の存在下で、視神経細胞を培養することを含む、視神経細胞の培養方法。
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