JPWO2019160037A1 - 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 - Google Patents
酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2019160037A1 JPWO2019160037A1 JP2020500554A JP2020500554A JPWO2019160037A1 JP WO2019160037 A1 JPWO2019160037 A1 JP WO2019160037A1 JP 2020500554 A JP2020500554 A JP 2020500554A JP 2020500554 A JP2020500554 A JP 2020500554A JP WO2019160037 A1 JPWO2019160037 A1 JP WO2019160037A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- production method
- stirred
- amine
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 175
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 133
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 215
- -1 ester compound Chemical class 0.000 claims abstract description 194
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 32
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 197
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 180
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 144
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 103
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 86
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 52
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 14
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 11
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N carbamothioic s-acid Chemical compound NC(S)=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 348
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 251
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 196
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 180
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 140
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 106
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 104
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 103
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 97
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 87
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 57
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 57
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 54
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 52
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 44
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 43
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 43
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 43
- JXYSFUCPCITQLI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)CCl)C=C1 JXYSFUCPCITQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 33
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 14
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FRZKCMCCQAJIBN-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2-chloroacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 FRZKCMCCQAJIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- FPRGYYWYHOYPOK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC=C1 FPRGYYWYHOYPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N N-benzoyl-L-phenylalanine Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 7
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 7
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 0 *c(cccc1)c1N Chemical compound *c(cccc1)c1N 0.000 description 5
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- GMGQGZYFQSCZCW-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 GMGQGZYFQSCZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YCWJFGIFOLHPEX-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC=C1 YCWJFGIFOLHPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRAGAKWEPOMNPH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2CC1 XRAGAKWEPOMNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- ARHQTTKUMFDVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)CCl)CCC2=C1 ARHQTTKUMFDVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUAYDERMVQWIJD-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n,6-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CN(C)C1=NC(C)=NC(N)=N1 DUAYDERMVQWIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=C(N)C=C1 BFWYZZPDZZGSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N Isopropyl benzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPKISZUVEBESJI-CQSZACIVSA-N N-benzoyl-D-phenylalanine Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- RAVWHRINPHQUMU-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 RAVWHRINPHQUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXZUKYCXOQHJAM-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 BXZUKYCXOQHJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- MIYQNOPLWKCHED-JTQLQIEISA-N (2s)-2-benzamido-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 MIYQNOPLWKCHED-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJOLYGFCZOFURL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)CCl)CCC2=C1 XJOLYGFCZOFURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEJPDDXBGNGEA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2-chlorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)NCC1=CC=CC=C1Cl VBEJPDDXBGNGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)aniline Chemical compound NCC1=CC=CC(N)=C1 ZDBWYUOUYNQZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNJQBTUWKDQACJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 WNJQBTUWKDQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N N-L-leucyl-L-valine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRYILSDLIGTCOP-UHFFFAOYSA-N N-benzoylurea Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HRYILSDLIGTCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- HJUQVZURCHTLDR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane N,N-dimethylaniline Chemical compound ClCCl.CN(C)C1=CC=CC=C1 HJUQVZURCHTLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCTVBWJXLLPNGI-UHFFFAOYSA-N methyl n,n-dibenzylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 PCTVBWJXLLPNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- OVWIRORWDCWBCF-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-chloroacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 OVWIRORWDCWBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARMSTQBMUHJXHU-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 ARMSTQBMUHJXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLUMOMGZPNOSOG-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WLUMOMGZPNOSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRKJOEDGVGFSHE-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 QRKJOEDGVGFSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFPBLDMXBCYORT-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GFPBLDMXBCYORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWVGBDISFKQSTI-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1Cl ZWVGBDISFKQSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSGXEOIPBWJIH-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FDSGXEOIPBWJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- JWCPZKNBPMSYND-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 JWCPZKNBPMSYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N (2s,3s)-3-[[7-(benzylamino)-3-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]amino]butane-1,2,4-triol Chemical compound C=1C(N[C@@H](CO)[C@H](O)CO)=NC2=C(C(C)C)C=NN2C=1NCC1=CC=CC=C1 KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L (3r)-4-[[(e)-2-[5-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-oxidophosphoryl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(C)C)C(\C=C\P([O-])(=O)C[C@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N (4r)-6-[2-[4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(C(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 QVBVQHTXLPNXEY-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical compound N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIDUGWDLSDKCLM-CSKARUKUSA-N 4-[[3-[[[(e)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl]-ethylamino]methyl]phenoxy]methyl-dimethylsilyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#C/C=C/CN(CC)CC1=CC=CC(OC[Si](C)(C)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 LIDUGWDLSDKCLM-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIIZJDJIMFHGGN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HIIZJDJIMFHGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003341 Bronsted base Substances 0.000 description 1
- RPNLARJKUWNLAI-UHFFFAOYSA-N CC(C)COC(c(cc1)ccc1NC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)COC(c(cc1)ccc1NC(c1ccccc1)=O)=O RPNLARJKUWNLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYHMIQPMEVRZSN-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(c(cc1)ccc1NC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)OC(c(cc1)ccc1NC(c1ccccc1)=O)=O QYHMIQPMEVRZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRQPFXVDBCHJM-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CNC(c2cccc(-c3cccc(C(Nc4ccccc4)=O)c3)c2)=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(CNC(c2cccc(-c3cccc(C(Nc4ccccc4)=O)c3)c2)=O)cc1 VFRQPFXVDBCHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- CXXZAUVSHRGEKL-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)octane-1-sulfonamide Chemical compound C(CCCCCCC)S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)OC CXXZAUVSHRGEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFVNDCVNBZYCN-UHFFFAOYSA-N N-[4-(aminomethyl)phenyl]-2-chloroacetamide Chemical compound NCc1ccc(NC(=O)CCl)cc1 VXFVNDCVNBZYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N NC(c1ccccc1)=O Chemical compound NC(c1ccccc1)=O KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVLIIDDWFGYCV-UHFFFAOYSA-N OC(c(cccc1)c1NC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound OC(c(cccc1)c1NC(c1ccccc1)=O)=O WXVLIIDDWFGYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- IEHDJWSAXBGJIP-RYUDHWBXSA-N Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 IEHDJWSAXBGJIP-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZHGEFMXZOSJN-UHFFFAOYSA-N benzoic acid isobutyl ester Natural products CC(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 KYZHGEFMXZOSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N benzylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- BRQQPHKRRCUYLA-OAHLLOKOSA-N methyl (2r)-2-benzamido-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BRQQPHKRRCUYLA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FAXJQPQXTRSDGW-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)CCC2=C1 FAXJQPQXTRSDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWSZXULGGXLHW-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GFWSZXULGGXLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKYFKKKSZUMPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N(C)C)CCC2=C1 XTKYFKKKSZUMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAXQWMPXAGQXFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WAXQWMPXAGQXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITMZSBAAFQEHU-UHFFFAOYSA-N n-(benzylcarbamoyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 GITMZSBAAFQEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methoxy-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C=1NC=2C=CC=C(C=2C=1)OC)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)[C@@H]1CCNC1=O JBLLRCOZJMVOAE-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- XGIXEORXPRJHOC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(aminomethyl)phenyl]benzamide Chemical class NCC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XGIXEORXPRJHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNIJTMGXVKXZQY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)phenyl]benzamide Chemical class C1=CC(CN)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 LNIJTMGXVKXZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKRZNOGGALENQJ-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylacetamide Chemical compound CC(=O)NC(N)=O GKRZNOGGALENQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
[1]酸ハロゲン化物と、アミン、アミド化合物および/またはアルコールとをアミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される1種または2種以上の溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、カルボン酸アミド化合物、スルホン酸アミド化合物またはエステル化合物の製造方法。
[2]前記アミンが、脂肪族アミン、芳香族アミン並びに双性イオン分子およびその誘導体からなる群から選択される1種または2種以上である、上記[1]に記載の製造方法。
[3]前記双性イオン分子が、アミノ酸、アントラニル酸、3−カルボキシアニリンまたは4−カルボキシアニリンである、上記[2]に記載の製造方法。
[4]前記アミンが、pKBH+値が2以下のアミンである、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の製造方法。
[5]前記アミド化合物が、ウレア化合物、カルバミン酸、カルバメート、チオウレア化合物、チオカルバミン酸および/またはチオカルバメートである、上記[1]に記載の製造方法。
[6]前記アルコールが、脂肪族アルコールまたは芳香族アルコールである、上記[1]に記載の製造方法。
[7]前記酸ハロゲン化物が、カルボン酸ハロゲン化物またはスルホン酸ハロゲン化物である、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の製造方法。
[8]前記酸ハロゲン化物が、アミノ酸のハロゲン化物またはペプチドのハロゲン化物である、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の製造方法。
[9]前記酸ハロゲン化物が、酸塩化物である、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の製造方法。
[10]前記溶媒が、アミド系溶媒である、上記[1]〜[9]のいずれかに記載の製造方法。
[11]前記アミド系溶媒が、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)、N,N−ジエチルアセトアミド(DEA)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジエチルホルムアミド(DEF)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)およびN−エチル−2−ピロリドン(NEP)からなる群から選択される1種または2種以上の溶媒である、上記[1]〜[10]のいずれかに記載の製造方法。
[12]前記溶媒が、ウレア系溶媒である、上記[1]〜[9]のいずれかに記載の製造方法。
[13]前記ウレア系溶媒が、N,N’−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、テトラメチル尿素(TMU)および1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)からなる群から選択される1種または2種以上の溶媒である、上記[1]〜[9]および[12]のいずれかに記載の製造方法。
[14]前記溶媒を反応溶媒として使用する、上記[1]〜[13]のいずれかに記載の製造方法。
[15]酸ハロゲン化物とアミン、アミド化合物および/またはアルコールとを−15℃〜35℃で混合する工程をさらに含んでなる、上記[1]〜[14]のいずれかに記載の製造方法。
[16]前記混合工程の後に、混合物を−15℃〜35℃で撹拌する工程をさらに含んでなる、上記[15]に記載の製造方法。
[17]前記工程を、反応により生成するハロゲン化水素を捕捉する塩基触媒を実質的に含まない反応系で実施する、上記[1]〜[16]のいずれかに記載の製造方法。
[18]酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアミンと反応させてカルボン酸アミド化合物を製造する、上記[1]〜[17]のいずれかに記載の製造方法。
[18−1]前記アミンが、脂肪族アミンである、上記[18]に記載の製造方法。
[18−2]前記アミンが、芳香族アミンである、上記[18]に記載の製造方法。
[18−3]前記アミンが、アミノ酸である、上記[18]に記載の製造方法。
[18−4]前記アミンが、アントラニル酸またはそのエステルである、上記[18]に記載の製造方法。
[18−5]前記カルボン酸ハロゲン化物が、アミノ酸のハロゲン化物またはペプチドのハロゲン化物である、上記[18]に記載の製造方法。
[19]酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアミド化合物と反応させてカルボン酸アミド化合物を製造する、上記[1]〜[17]のいずれかに記載の製造方法。
[19−1]前記アミド化合物が、ウレア化合物である、上記[19]に記載の製造方法。
[20]酸ハロゲン化物としてスルホン酸ハロゲン化物をアミンと反応させてスルホン酸アミド化合物を製造する、上記[1]〜[17]のいずれかに記載の製造方法。
[21]酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアルコールと反応させてエステル化合物を製造する、上記[1]〜[17]のいずれかに記載の製造方法。
[22]酸ハロゲン化物としてスルホン酸ハロゲン化物をアルコールと反応させてエステル化合物を製造する、上記[1]〜[17]のいずれかに記載の製造方法。
[23]前記酸ハロゲン化物が、アミノ酸ハロゲン化物またはペプチドハロゲン化物であり、前記アミンが、アミノ酸またはペプチドであり、製造されたカルボン酸アミド化合物が、ペプチドである、上記[1]〜[17]のいずれかに記載の製造方法。
[24]前記酸ハロゲン化物が、カルボン酸ハロゲン化物であり、前記アミンが、光学活性を有するアミノ酸であり、製造されたカルボン酸アミド化合物が、光学活性を有するカルボン酸アミド化合物である、上記[1]〜[18]のいずれかに記載の製造方法。
[25]酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる2種以上のアミンおよび/またはアミド化合物とを反応させて、2種以上のカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物のうちいずれか一つを選択的に製造することを特徴とする、上記[1]〜[19]のいずれかに記載の製造方法。
[26]酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる2種以上のアミノ基を有するアミンまたはアミド化合物とを反応させて、前記アミノ基のうちいずれか一つについてアミド結合を選択的に形成させることを特徴とする、上記[1]〜[20]のいずれかに記載の製造方法。
本発明において基の全部または一部としてのアルキルは、炭素数1〜8個(好ましくは1〜6個または1〜4個)の直鎖状、分岐状または環状の炭化水素鎖(1個または複数個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい)を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エテニル、エチニル、プロペニルおよびブテニルが挙げられる。
本発明の製造方法の原料として用いることができるアミンとしては、脂肪族アミン、芳香族アミンおよび双性イオン分子が挙げられる。
脂肪族アミンは、脂肪族炭化水素鎖を有するアミンを意味する。本発明において脂肪族アミンは、例えば、式1:HN(−R1)(−R2)(式中、R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、水素原子または脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは、R1およびR2は一緒になって環状の脂肪族炭化水素基を形成してもよく、但し、R1およびR2が同時に水素原子を表すことはない)で表すことができる。R1およびR2は、好ましくは一方が水素原子を表し、他方が脂肪族炭化水素基を表す。R1およびR2が一緒になって形成する環状の脂肪族炭化水素基としては、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよびピロリジンが挙げられる。
芳香族アミンは、少なくとも一つの芳香環基が直接アミンに結合した構造を有するアミンを意味する。芳香族アミンは、例えば、式2:HN(−R3)(−R4)(式中、R3およびR4は、同一または異なっていてもよく、水素原子または芳香環基を表すか、あるいは、R3は芳香環基を表し、R4は炭素数3〜5の脂肪族炭化水素基(基内に1または2個の二重結合を有していてもよい)を表し、R4が表す脂肪族炭化水素基はR3が表す芳香環基と一緒になって2または3環式の複素環を形成し、但し、R3およびR4が同時に水素原子を表すことはない)で表すことができる。R3およびR4は、好ましくは一方が水素原子を表し、他方が芳香環基を表す。また、R3およびR4が一緒になって形成する2または3環式の複素環化合物としては、インドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2,3,4,5−テトラヒドロベンゾアゼピンが挙げられる。
双性イオン分子は、分子中にアミノ基(塩基性基)およびカルボキシル基(酸性基)を有し、正負両電荷を持つ分子を意味し、両性イオン分子と同義である。前記の脂肪族アミンおよび芳香族アミンには、分子中にアミノ基を有しているものが含まれているが、このような分子がさらにカルボキシル基を有している場合には、該分子を双性イオン分子と呼ぶことができる。
後記実施例に示される通り、本発明の製造方法では、塩基性が低いアミンほど酸ハロゲン化物との縮合反応を効率的に進行させることができる。塩基性の程度はpKBH+値を指標にして決定することができる(例えば、Tso, W.-W.; Snyder, C. H.; Powell, H. B. J. Org. Chem., 1970, 35,849-850、Benedetti, I. E.; Di Blasio, B.; Baine, P. J. Chem. Soc. Perkin 2, 1980, 500-503およびArnett, E. M., Quantitative Comparisons of Weak Organic Bases, Progress in Physical Organic Chemistry, vol. 1, Eds, Cohen, S. G.; Streitwieser, A.; Taft, R. W., p223-403, 1963, Interscience Publishers, New York参照)。すなわち、塩基性が低いアミンとしては、pKBH+値が小さいアミン、例えば、pKBH+値が2以下(好ましくはpKBH+値が1以下)のアミンが挙げられ、これらは弱塩基性アミンおよび中性アミンに分類される。pKBH+値は、実験値または計算値として求めることができる。pKBH+値の計算は公知であり、例えば、COSMOtherm(COSMOlogic社製)やEpik(Journal of Computer-Aided Molecular Design, 2007, Volume 21, Issue 12, pp 681-691)などのソフトウェアを使用して算出することができる。塩基性が低いアミンの具体例としては、アミノ基が直接芳香環に結合した芳香族アミンや、芳香環がニトロ、シアノ、ハロゲン原子、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、アミド、スルホニルなどの電子吸引基により置換された芳香族アミンが挙げられ、後者はより塩基性が低いアミンである。アミン以外の塩基性が低い原料としては、後述するアミド化合物が挙げられ、本発明の製造方法によればこれらについても酸ハロゲン化物との縮合反応を効率的に進行させることができる。
本発明の製造方法の原料として用いることができるアミド化合物は、アミド構造(−NHCO−)を有する化合物と、チオアミド構造(−NHCS−)を有する化合物を含む意味で用いられる。本発明の製造方法の原料として用いることができるアミド化合物はまた、ウレア構造(−NHCONH−)を有する化合物(以下、ウレア化合物とする)、チオウレア構造(−NHCSNH−)を有する化合物(以下、チオウレア化合物とする)、カルバミン酸およびカルバメート並びにチオカルバミン酸およびチオカルバメートが挙げられる。
本発明の製造方法の原料として用いることができるアルコールとしては、脂肪族アルコールおよび芳香族アルコールが挙げられる。
本発明の製造方法の原料として用いることができる酸ハロゲン化物としては、カルボン酸ハロゲン化物およびスルホン酸ハロゲン化物が挙げられる。
カルボン酸ハロゲン化物のカルボン酸としては、脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸が挙げられる。
スルホン酸ハロゲン化物のスルホン酸としては、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸が挙げられる。
溶媒
本発明の製造方法において反応溶媒は、アミド系溶媒およびウレア系溶媒を使用することができる。後記実施例に示されるように、本発明の製造方法においては、アミド系溶媒およびウレア系溶媒は潜在的なブレンステッドの塩基(プロトン受容体)としての役割を果たし、酸ハロゲン化物を用いる合成反応により発生するハロゲン化水素に起因する問題点を解決することができる。
本発明の製造方法においては、酸ハロゲン化物を用いたアミド形成反応およびエステル形成反応が進行する限り反応成分の使用量に特に制限はなく、例えば、化学量論量を使用しても、原料のいずれか一方を過剰にしてもよい。本発明の製造方法においては、反応系における酸ハロゲン化物と、アミン、アミド化合物またはアルコールとの比を、モル比で1:0.5〜1:2とすることができ、好ましくは1:0.95〜1:1.05とすることができる。
本発明によれば、カルボン酸ハロゲン化物(例えば、式7または式9の化合物)と、アミン(例えば、式1または式2の化合物)とをアミド系溶媒および/またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、カルボン酸アミド化合物の製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たって、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
本発明によれば、スルホン酸ハロゲン化物(例えば、式11または式13の化合物)とアミン(例えば、式1または式2の化合物)とをアミド系溶媒および/またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、スルホン酸アミド化合物の製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たって、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
本発明によれば、カルボン酸ハロゲン化物(例えば、式7または式9の化合物)とアルコール(例えば、式4または式5の化合物)とをアミド系溶媒および/またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、カルボン酸エステル化合物の製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たって、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
本発明によれば、アミノ酸ハロゲン化物またはペプチドハロゲン化物と、アミノ酸またはペプチドとをアミド系溶媒および/またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、ペプチドの製造方法が提供される。この製造方法の実施に当たっては、特に言及しない限り、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。また、本発明において「ペプチド」はアミノ酸残基の鎖長により限定されるものではなく、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパクを含む意味で用いられるものとする。
本発明の製造方法の一側面によれば、カルボン酸ハロゲン化物と光学活性を有するアミノ酸とをアミド系溶媒および/またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、光学活性を有するカルボン酸アミド化合物の製造方法が提供される。すなわち、原料として光学活性を有するアミノ酸(例えば、L体アミノ酸、D体アミノ酸)を使用して本発明の製造方法を実施すると、ラセミ化せずに、光学異性体のカルボン酸アミド化合物を製造することができる。光学活性を有するカルボン酸アミド化合物の製造原料として使用することができるアミノ酸は光学活性を有するアミノ酸であれば特に限定されないが、例えば、L−アラニン、D−アラニン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、L−バリンおよびD−バリンが挙げられる。上記製造方法は、原料となるアミノ酸のアミノ基が殆ど塩基性を示していないにも関わらず、酸ハロゲン化物を用いたアミド形成反応が効率的に進行する点でも有利である。この製造方法の実施に当たっては、特に言及しない限り、原料、溶媒、反応条件および手順は、本明細書の記載に従って決定することができる。
本発明の製造方法の他の側面によれば、酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる2種以上のアミンおよび/またはアミド化合物とをアミド系溶媒および/またはウレア系溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、2種以上のカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物のうちいずれか一つを選択的に製造する方法が提供される。上記製造方法によれば、前記2種以上のアミンおよび/またはアミド化合物のうち塩基性が最も小さいアミンまたはアミド化合物のカルボン酸アミドまたはスルホン酸アミドを選択的に製造することができる。ここで、「選択的に製造」とは、他の反応産物の合計量を上回る量で(好ましくは他の反応産物の合計量の2倍以上、3倍以上、5倍以上、10倍以上、15倍以上、20倍以上の量で)製造することを意味する。
前記式1:HN(−R1)(−R2)(式中、R1およびR2は前記と同義であるが、R1および/またはR2により表される脂肪族炭化水素基は少なくとも1つのアミノ基を含む置換基により置換されており、この置換基は好ましくは、少なくとも1つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Aである)、
前記式2:HN(−R3)(−R4)(式中、R3およびR4は前記と同義であるが、R3および/またはR4により表される芳香環基は少なくとも1つのアミノ基を含む置換基により置換されており、この置換基は好ましくは、少なくとも1つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Aまたは置換基Bである)、および
前記式3:R5−R6−(C=Q)(−NR7R8)(式中、R5、R6、R7、R8およびR9は前記と同義であるが、R5、R6、R7およびR8により表される脂肪族炭化水素基および芳香環基は少なくとも1つのアミノ基を含む置換基により置換されており、この置換基は好ましくは、少なくとも1つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Aまたは置換基Bであり、より好ましくは、前記脂肪族炭化水素基の置換基は、少なくとも1つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Aであり、前記芳香環基の置換基は、少なくとも1つのアミノ基を含む、さらに置換されていてもよい前記置換基Aまたは置換基Bである)
で表すことができる。
1H−NMR測定:Bruker Avance 400、Bruke社製
薄層クロマトグラフィー:TLCガラスプレート シリカゲル60 F254、Merck社製
例Aでは、脂肪族アミンと酸クロライドとを各種有機溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.220 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.880 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.832 (1H, br), 4.418 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.075 (2H, s), 3.800 (3H, s).13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 165.79, 159.35, 129.45, 129.32, 114.30, 55.41, 43.46, 42.71.
分析結果:C10H12ClNO2、計算値:C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値:C, 55.98; H, 5.63; N, 6.61、HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 分析結果:C10H12ClNO2Na、計算値: 236.0449. 測定値:236.0451.
分析結果:C10H12ClNO2、計算値:C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値:C, 56.08; H, 5.69; N, 6.63.
測定値:236.0446.
回収されたアミン 2a: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.232 (2H, d, d, d, J= 8.2, 2.8, 2.1 Hz), 6.870 (2H, d, d, d, J= 8.7, 2.9, 2.1 Hz), 4.084 (2H, s), 3.804 (3H, s).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3):158.63, 135.71, 128.40, 114.05, 55.43, 46.05.
濾液からの化合物 (4a):1H-NMR (400 MHz, CDCl3):7.225 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.887 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.782 (1H, br, s), 4.430 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.094 (2H, s), 3.808 (3H, s). 分析結果:C10H12ClNO2、計算値:C, 56.22; H, 5.66; N, 6.56、測定値:C, 55.92; H, 5.65; N, 6.55.
例Bでは、脂肪族アミンと酸塩化物とを各種有機溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。有機溶媒は、DMAC、DMAC以外のアミド系溶媒およびウレア系溶媒を使用した。
上記例A1の記載に従って合成した。
4−メトキシベンジルアミン(1.4351g、10.461mmol)を5mLのN,N’−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド(1.1294g、10.000mmol)を5mLのDMPUに室温で溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液を30mL丸底フラスコに移し、全体を氷水浴中で0℃に冷却した。酸塩化物溶液にアミン溶液を3分かけて0℃で攪拌しながら添加した後、全体を0℃で10分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を23℃で2時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水30mLを添加した。白色沈殿物が形成された。混合物を23℃で17時間攪拌した。固体を吸引濾過し、水70mLで洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物4a(白色固体)1.3800gを得た(収率:65%)。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は1H−NMR(CDCl3)および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4−メトキシベンジルアミン(1.3758g、10.03mmol)を5mLのDMPUに溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド(1.1324g、10.03mmol)にDMPU5mLを4分かけて0℃(氷水浴)で添加し、これを酸塩化物溶液とした。酸塩化物溶液にアミン溶液を5分かけて0℃で撹拌しながら添加した後、混合物を0℃で5分間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を23℃で2時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。淡黄色の粘稠な溶液が得られた。反応の完了を薄層クロマトグラフィー法により確認した。混合物に水80mLを添加した。白色沈殿物が形成された。有機層を水280mLで繰り返し洗浄し、濾過残渣を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、表題化合物4a(白色固体)1.3736gを得た(収率:64%)。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は1H−NMR(CDCl3)および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4−メトキシベンジルアミン(1.4426g、10.52mmol)を5mLのテトラメチル尿素(TMU)に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド(1.1417g、10.11mmol)を5mLのTMUに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液(0℃、氷水浴中)にアミン溶液を4分かけて添加した後、全体を0℃で30分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を23℃で2時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。反応容器に水60mLを添加して、白色の沈殿物を形成させた。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物4a(白色固体)386.0mgを得た(収率:18%)。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は1H−NMR(CDCl3)および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
予め冷却したクロロアセチルクロライド(1.1305g、10.01mmol)のTMU溶液(0℃、氷水浴中)に、4−メトキシベンジルアミン(1.3778g、10.04mmol)のTMU溶液5mLを0℃で2分かけて添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を23℃で2時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。反応容器に水40mLを添加して、白色の沈殿物を形成させた。全体を酢酸エチル180mLで抽出し、合わせた有機層を水200mLで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、表題化合物4a(白色固体)1.2852gを得た(収率:60%)。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は1H−NMR(CDCl3)および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
4−メトキシベンジルアミン(1.4574g、10.47mmol)を5mLの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)に溶解させ、これをアミン溶液とした。クロロアセチルクロライド(1.1263g、9.97mmol)を5mLのDMIに溶解させ、これを酸塩化物溶液とした。予め冷却した酸塩化物溶液(0℃、氷水浴中)にアミン溶液を2分かけて添加した後、全体を0℃で20分間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を23℃で2時間攪拌した。沈殿物は形成されなかった。反応容器に水20mLを添加して、白色の沈殿物を形成させた。得られた沈殿物を吸引濾過によって集め、固体を水で洗浄した。次いで、真空中で乾燥させて、表題化合物4a(白色固体)1.0840gを得た(収率:51%)。沈殿物は、さらなる精製をすることなく、満足できる燃焼分析を与えるのに十分に純粋であった。生成物は1H−NMR(CDCl3)および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
予め冷却したクロロアセチルクロライド(1.1275g、9.98mmol)のDMI溶液(0℃、氷水浴中)に、4−メトキシベンジルアミン(1.3795g、10.06mmol)のDMI溶液5mLを0℃で3分かけて添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。氷水浴を水浴に置き換え、全体を23℃で2時間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。反応容器に水50mLを添加して、白色の沈殿物を形成させた。全体を酢酸エチル80mLで抽出し、合わせた有機層を水200mLで繰り返し洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて、表題化合物4a(白色固体)1.1778gを得た(収率:55%)。生成物は1H−NMR(CDCl3)および燃焼分析の点で本物の化合物と同一であった。
例Cでは、芳香族アミンと酸塩化物とを各種有機溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。有機溶媒は、アミド系溶媒およびウレア系溶媒を使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.426 (1H, s), 7.571(2H, d, J=9.2 Hz), 7.514 (2H, d, J=9.2 Hz), 4.255 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.78, 137.83, 131.67, 121.26, 115.47, 43.52. 分析結果:C8H7BrClNO、計算値:C, 38.67; H, 2.84; N, 5.64、測定値:C, 38.56; H, 2.99; N, 5.58. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C8H7BrClNONa, 269.9292、測定値:269.9330.
例Dでは、アミンとして脂肪族アミンおよび芳香族アミンのいずれかと、酸塩化物として脂肪酸クロライドおよび芳香族酸クロライドのいずれかとを組み合わせ、該組み合わせをアミド系溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。
上記例A1の記載に従って合成した。
上記例C1の記載に従って合成した。
分析結果:C16H16ClNO、計算値:C, 70.20; H, 5.89; N, 5.12、測定値:C, 70.27; H, 6.04; N, 5.10.HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C16H16ClNONa+: 296.08126、測定値:296.08137.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.249 (4H, m), 4.231 (2H, s), 3.833 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.744 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.001 (2H, t, J=6.7 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.2, 138.5, 128.8, 126.7, 126.2, 123.8, 44.0, 42.0, 26.7, 23.9.
分析結果:C11H12ClNO、計算値:C, 63.01; H, 5.77; N, 6.68、測定値:C, 62.87; H, 5.84; N, 6.68. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C11H12ClNNaO+: 232.0500、測定値:232.0505.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.366-7.294 (5H, m), 7.107 (2H, d, d, d, J=8.7, 2.9, 2.1 Hz), 6.824 (2H, d, d, d, J=8.7, 2.9, 2.0 Hz), 4.345 (2H, d, J=5.7 Hz), 3.782 (3H, s), 3.617 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):170.72, 158.90, 134.79, 130.17, 129.38, 128.98, 128.84, 127.31, 113.98, 55.23, 43.78, 43.04. 分析結果:C16H17NO2、計算値:C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49、測定値:C, 75.21; H, 6.77; N, 5.47. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C16H17NO2+Na+: 278.11515、測定値:278.11732.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.571 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.44 (1H, t, t, J=7.4, 1.2 Hz), 7.372-7.213 (12H, m), 4.325 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.089 (2H, d, d, J=8.0 Hz, 6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):167.60, 141.95, 134.70, 131.53, 128.93, 128.65, 128.21, 127.05, 126.90, 50.65, 44.38. 分析結果:C21H19NO、計算値:C, 83.69; H,6.35; N, 4.65、測定値:C, 83.40; H, 6.50; N, 4.66. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:
C21H19NONa, 324.1359、測定値:324.1363.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.786 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.525-7.739 (5H, m), 7.255-7.237 (2H, m), 6.621 (1H, br, s), 4.732 (2H, d, J=6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 167.5, 135.7, 134.4, 133.9, 131.8, 130.6, 129.7, 129.2, 128.8, 127.3, 127.1, 42.2.
分析結果:C14H12ClNO、計算値:C, 68.44; H, 4.92; N, 5.70、測定値:C, 68.23; H, 5.15; N, 5.73.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C14H12ClNNaO+: 268.0500、測定値:268.0513.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.791 (2H, d, d, d, d, J=8.9, 5.3, 3.0, 2.2 Hz), 7.446 (1H, d, d, J=5.8, 3.4 Hz), 7.385 (1H, d, d, J=5.6, 3.6 Hz), 7.266-7.223 (2H, m), 7.094 (2H, d, d, J=8.6, 8.6 Hz), 6.660 (1H, s), 4.700 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.1, 165.1 (d, 1JC-F=285 Hz), 135.6, 133.8, 130.5 (d, 4JC-F=3.0 Hz), 130.5, 129.7, 129.5 (d, 3JC-F=9.3 Hz), 129.2, 127.3, 115.7 (d, 2JC-F=22 Hz), 42.2. 分析結果:C14H11ClFNO、計算値:C, 63.77; H, 4.20; N, 5.31、測定値:C, 63.63; H, 4.40; N, 5.31.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C14H11ClFNNaO+: 286.0405、測定値:286.0415.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.731 (1H, d, d, J=2.5, 0.7 Hz), 8.084 (1H, d, d, J=8.3, 2.5 Hz), 7.390 (1H, d, d, J=8.3, 0.7 Hz), 7.257 (2H, d, d, d, J=8.3, 3.2, 1.9 Hz), 6.871 (2H, d, d, d, J=8.8, 2.9, 2.0 Hz), 6.631 (1H, br), 4.557 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.796 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 164.49, 159.42, 154.36, 148.05, 140.16, 138.18, 129.55, 129.12, 124.52, 114.372, 55.45, 43.97.
分析結果:C14H13ClN2O2、計算値:C, 60.77; H, 4.74; N, 10.12、測定値:C, 60.68; H, 4.87; N, 10.10.
HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値:C14H14ClN2O2 +: 277.0738、測定値:277.0731.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.127 (1H, d, d, J=9.0, 5.4 Hz), 7.790 (2H, d, d, J=8.9, 5.3 Hz), 7.285 (2H, d, d, d, J=8.7, 3.0, 2.1 Hz), 7.177-7.072 (3H, m), 6.891 (2H, d, d, d, J=8.7, 3.0, 2.1 Hz), 4.573 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.808 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):167.25, 159.04, 134.38, 131.43, 130.23, 129.24, 128.50, 126.91, 114.08, 55.26, 43.56.
分析結果: C15H15NO2、計算値:C, 74.67; H, 6.27; N, 5.81、測定値:(沈殿物): C, 74.66; H, 6.38; N, 5.70、測定値:(結晶): C, 74.46; H, 6.38; N, 5.83.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C15H15NO2+Na+: 264.09950、測定値:264.09937.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.778 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.497 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.420 (2H, d, d, J=7.8, 5.4 Hz), 7.290 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.889 (2H, d, J=8.7 Hz), 4.580 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.806 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):166.18, 165.92, 163.42, 159.12, 130.58, 130.55, 130.08, 129.28, 129.20, 115.65, 115.43, 114.13, 55.28, 43.66.
分析結果:C15H14FNO2、計算値:C, 69.49; H, 5.44; N, 5.40、測定値:(結晶): C, 69.37; H, 5.63; N, 5.44.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C15H14FNO2+Na+: 282.09008、測定値:282.08946.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.459 (2H, d, d, J=7.7, 7.0 Hz), 7.270-7.255 (1H, m), 7.260-7.240 (2H, m), 3.851 (2H, s), 3.322 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.4, 142.8, 130.2, 128.7, 127.2, 41.7, 38.1.
分析結果:C9H10ClNO、計算値:C, 58.87; H, 5.49; N, 7.63、測定値:C, 58.78; H, 5.56; N, 7.60 (沈殿物).
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C9H10ClNNaO+: 206.0343、測定値:206.0345.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.202 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.213 (2H, d, d, J=8.8, 8.0 Hz), 7.060 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 4.153-4.111 (4H, m), 3.225 (2H, t, J=8.4 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):163.89, 142.40, 131.13, 127.61, 124.60, 124.43, 117.23, 47.77, 43.09, 28.11.
分析結果:C10H10ClNO、計算値:C, 61.39; H, 5.15; N, 7.16、測定値:C, 61.13; H, 5.26; N, 7.15.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C10H10ClNNaO+, 218.03431、測定値:218.03411.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.878 (2H, d, d, J=8.9, 5.2 Hz), 7.741 (1H, br, s), 7.511 (4H, d, d, d, d, J=10.4, 9.1, 2.4, 2.4 Hz), 7.177 (2H, d, d, J=8.8, 8.4 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.52, 164.13 (1JC-F=248 Hz), 138.47, 131.44, 131.12, 131.09, 130.48, 130.39, 122.23, 115.40, 115.4 (2JC-F=22 Hz).
分析結果:C13H9BrFNO、計算値:C, 53.09; H, 3.08; N, 4.76. ,、測定値:C, 53.08; H, 3.34; N, 4.73. HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値:C13H10BrFNO+, 293.9924、測定値:293.9920.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.850-7.600 (1H, br), 7.500 (2H, d, d, J=8.4, 5.6 Hz), 7.154 (2H, d, d, J=11.6, 7.6 Hz), 7.057 (2H, d, d, J=8.6, 8.6 Hz), 6.958 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.010 (2H, br), 3.050 (2H, t, J=8.4 Hz). 13C-NMR (400 MHz, CDCl3): 168.0, 163.9 (d, 1JC-F=249 Hz), 142.6, 133.1, 132.5, 129.7, 129.6, 127.3, 125.1, 124.1, 115.7 (d, 2JC-F=22 Hz), 50.8, 28.2.
分析結果:C15H12FNO、計算値:C, 74.68; H, 5.01; N, 5.81、測定値:C, 74.47; H, 5.03; N, 5.88
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C15H12FNNaO+: 264.0795、測定値:264.0791
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.613 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.188 (1H, br, s), 7.873 (1H, d, d, J=8.2, 2.4 Hz), 7.442 (1H, d, d, J=8.2, 0.7 Hz), 7.245 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.079 (1H, br, s), 4.087 (2H, br, s), 3.167 (2H, t, J=8.2 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 165.2, 153.3, 148.5, 142.3, 137.9, 131.8, 127.6, 125.2, 124.8, 124.5, 50.8, 28.3.
分析結果:C14H11ClN2O、計算値:C, 65.00; H, 4.29; N, 10.83、測定値:C, 64.62; H, 4.50; N, 10.85.
HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値:C14H12ClN2O+: 259.0633、測定値:259.0647.
例Eでは、各種弱塩基性アミンおよび中性アミンと酸塩化物とをアミド系溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。
例E1:4−ベンズアミド安息香酸イソブチル(5a−1)の合成
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.064 (3H, d, J=6.8 Hz), 7.882 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.750 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.573 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 7.495 (2H, d, d, J=8.4, 8.0 Hz), 4.097 (2H, d, J=6.4 Hz), 2.088 (1H, sep, J=6.8 Hz), 1.023 (6H, d, J=6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.12, 165.80, 142.04, 134.53, 132.20, 130.83, 128.88, 127.07, 126.20, 119.18, 70.96, 27.89, 19.20
分析結果:C18H19NO3、計算値:C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71、測定値:C, 72.42; H, 6.57; N, 4.77.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C18H19NO3+Na+, 320.12571、測定値:320.12618.
分析結果:C17H17NO3、計算値:C, 72.07; H, 6.05; N, 4.94、測定値:C, 71.89; H, 6.16; N, 4.98.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C17H17NNaO3 +: 306.1101、測定値:306.1115.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 12.044 (1H, s), 8.931 (1H, s), 8.068 (3H, d, d, J=10.0, 8.8 Hz), 7.068 (1H, d, d, d, J=8.8, 7.2, 1.6 Hz), 7.563-7.511 (3H, m), 7.123 (1H, d, d, J=8.0, 7.6 Hz), 3.962 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 169.04, 165.69, 141.85, 134.81, 131.92, 130.92, 128.78, 127.35, 122.58, 120.43, 115.12, 52.45.
分析結果:C15H13NO3、計算値:C, 70.58; H, 5.13; N, 5.49、測定値:C, 70.41; H, 5.24; N, 5.51.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C15H13NO3+Na+, 278.07876、測定値:278.07938.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.015 (1H, d, d, J=8.5, 1.3 Hz), 8.288 (1H, d, d, J=8.5, 1.5 Hz), 8.005 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.725 (1H, t, d, J=7.9, 1.5 Hz), 7.617 (1H, d, d, J=7.4, 7.2 Hz), 7.548 (2H, d, d, J=7.6, 7.0 Hz), 7.231 (1H, d, d, d, J=7.9, 7.8, 1.3 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 165.92, 136.61, 136.37, 135.51, 134.19, 132.81, 129.21, 127.52, 126.08, 123.47, 122.29.
分析結果:C13H10N2O3、計算値:C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56、測定値:C, 64.22; H, 4.38; N, 11.51.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C13H10N2NaO3 +: 265.0584、測定値:265.0587.
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6): 10.717 (1H, s), 8.835 (1H, d, d, J=2.0, 2.0 Hz), 8.220 (1H, d, d, d, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz), 8.020 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.969 (1H, d, d, d, J=8.0, 2.4, 0.8 Hz), 7.645 (2H, d, d, J=7.2, 6.8 Hz), 7.578 (2H, d, d, J=7.2, 6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 166.04, 147.89, 140.39, 134.24, 132.03, 130.02, 128.50, 127.78, 126.13, 118.09, 114.32.
分析結果: C13H10N2O3、計算値:C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56、測定値:C, 64.66; H, 4.38; N, 11.65.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C13H10N2O3+Na+: 265.05836、測定値:265.05828.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.820 (1H, br s), 8.279 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.079 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.079 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.990 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.654 (2H, d, d, J=7.2, 7.2 Hz), 7.572 (2H, d, d, J=8.0, 8.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 166.29, 145.51, 142.46, 134.23, 132.18, 128.52, 127.92, 124.80, 119.83.
分析結果:C13H10N2O3、計算値:C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56、測定値:C, 64.26; H, 4.29; N, 11.60.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C13H10N2O3+Na+: 265.05836、測定値:265.05815.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.027 (1H, be, s), 7.876 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.801 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.662 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.601 (1H, d, d, J=7.6, 7.3 Hz), 7.518 (2H, d, d, J=7.7, 7.2 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 166.2, 143.5, 134.4, 133.1, 132.1, 128.5, 127.9, 120.2, 119.1, 105.3.
分析結果: C14H10N2O、計算値:C, 75.66; H, 4.54; N, 12.60、測定値:C, 75.63; H, 4.69; N, 12.62. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C14H10N2NaO+ : 245.0685、測定値:245.0688.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.790 (1H, s), 9.093 (1H, s), 7.977 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.621 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 7.507 (2H, d, d, J=8.0, 7.6 Hz), 7.357-7.244 (5H, m), 4.462 (2H, d, J=6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):168.28, 153.66, 139.24, 132.76, 132.56, 128.49, 128.43, 128.16, 127.26, 126.96, 42.74.
分析結果:C15H14N2O2、計算値:C, 70.85; H, 5.55; N, 11.02、測定値:C, 70.72; H, 5.60; N, 11.01.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C15H14N2O2+Na+, 277.09475、測定値:277.09563.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.547 (1H, s), 8.059 (1H, br, s), 7.961 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.613 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 7.499 (2H, d, d, J=8.0, 7.6 Hz), 7.047 (1H, br, s) 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):168.13, 154.19, 132.72, 132.69, 128.48, 128.13
分析結果:C8H8N2O2、計算値:C, 58.53; H, 4.91; N, 17.06、測定値:C, 58.25; H, 5.07; N, 17.15.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C8H8N2O2+Na+, 187.04780、測定値:187.04842.
例Fでは、各種双性イオン分子と酸塩化物とをアミド系溶媒中で反応させてカルボン酸アミド化合物を合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.817 (1H, brs), 12.204 (1H, s), 8.742 (1H, d,d、J=8.6, 1.2 Hz), 8.082 (1H, d, d, J=7.8, 2.0Hz), 7.981 (2H, d, d, J=7.8, 1.2Hz), 7.683 (1H, t, d, J=8.0, 1.6 Hz), 7.647 (1H, t, d, J=7.2, 1.6Hz), 7.608 (2H, t, d, J=6.8, 1.6 Hz), 7.227 (1H, t, d, J=7.4, 1.2Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):170.04, 164.70, 141.14, 134.54, 134.35, 132.20, 131.30, 129.00, 127.03, 122.95, 119.89, 116.51.
分析結果:C14H11NO3、計算値:C, 69.70; H, 4.60; N, 5.81、測定値:C, 69.93; H, 4.82; N, 5.90.
HRMS (ESI-TOF, [N-H]-): 計算値:C14H10NO3-H-, 240.06662、測定値:240.06760.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.810 (1H, brs), 12.190 (1H, s), 8.727 (1H, d,d、J=8.4, 0.8 Hz), 8.070 (1H, d, d, J=7.8, 1.4 Hz), 7.969 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.697-7.579 (4H, m), 7.219 (1H, t, d, J=7.4, 1.2Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):170.03, 164.71, 141.13, 134.54, 134.35, 132.21, 131.30, 129.01, 127.03, 122.97, 119.89, 116.53.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.611 (1H, br, s), 8.847 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.881 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.551 (1H, d, d, J=7.6, 7.2 Hz), 7.483 (2H, d, d, J=7.6, 6.8 Hz), 3.938 (2H, d, J=6.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6):171.39, 166.51, 133.86, 131.46, 128.39, 127.27, 41.25.
分析結果:C9H9NO3+0.1H2O、計算値:C, 59.73; H, 5.12; N, 7.74、測定値:C, 59.85; H, 5.02; N, 7.87. HRMS (ESI-TOF, [N-H]-): 計算値:C9H8NO3 -, 178.05097、測定値:178.05185.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.687 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.519 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.421 (2H, d, d, J=7.8, 7.2 Hz), 7.341-7.274 (3H, m), 7.213 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.546 (1H, d, J=7.2 Hz), 5.082 (1H, d, d, d, J=7.3, 7.3, 7.3 Hz), 3.376 (1H, d, d, J=38.6, 5.6 Hz), 3.280 (1H, d, d, J=38.6, 5.6 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):174.9, 167.9, 135.8, 133.6, 132.2, 129.6, 128.9, 128.8, 127.5, 127.2, 57.8, 37.4.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C16H15NNaO3 +: 292.0944. 、測定値:: 292.0959.
分析結果:C16H15NO3、計算値:C, 71.36; H, 5.61; N, 5.20、測定値:C, 71.04; H, 5.80; N, 5.28.
上記(1)および(2)で得られたメチル ベンゾイル−L−フェニルアラニナート6cおよびメチル ベンゾイル−D−フェニルアラニナート6c’を2−プロパノールで希釈し(1g/L)、L体標品およびD体標品を調製した。また、等量のL体標品とD体標品を混合し、LD混合標品を調製した。各標品中の光学異性体の存在比を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)を用いて測定した。HPLC構成装置およびHPLC条件は下記の通りとした。
ポンプ:(Elite LaChorm L-2130、日立ハイテクノロジー社製)
UV検出器:(Elite LaChorm L-2400、日立ハイテクノロジー社製)
ソフトウェア:(Chromato-Integrator D-2500、日立ハイテクノロジー社製)
サンプル量:10μL
カラム:キラルカラム(CHIRALCEL OD−H 0.46cmφ×25cm、ダイセル社製)
溶媒:2−プロパノール:ヘキサン=1:30
流速:1.0mL/分
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.393 (1H, br, s), 7.812 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.535 (1H, d, d, J=7.5, 7.2 Hz), 7.458 (2H, d, d, J=7.6, 7.5 Hz), 6.644 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.810 (1H, d, d, J=8.5, 4.8 Hz), 2.414-2.334 (1H, m), 1.056 (6H, d, d, J=10.3, 6.9 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 175.80, 168.28, 133.88, 132.11, 128.80, 127.28, 57.70, 31.45, 19.16, 17.94
分析結果:C12H15NO3、計算値:C, 65.14; H, 6.83; N, 6.33、測定値:C, 64.97; H, 6.93; N, 6.43. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C12H15NNaO3 +: 244.0944、測定値:244.0947.
例Gでは、塩基性度が異なる2種のアミンと酸塩化物とをアミド系溶媒中で反応させて選択的なカルボン酸アミド化合物の合成を実施した。
例G1:N−フェニルベンズアミド(4s)の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.877 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.807 (1H, br, s), 7.647 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.562 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.497 (2H, d, d, J=7.6, 7.0 Hz), 7.384 (2H, d, d, J=8.5, 7.5 Hz), 7.162 (1H, t, J=7.4 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 165.84, 138.05, 135.17, 132.02, 129.28, 128.97, 127.15, 124.74, 120.31.
分析結果:C13H11NO、計算値:C, 79.17; H, 5.62; N, 7.10、測定値:C, 78.92; H, 5.85; N, 7.13.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C13H11NNaO+: 220.0733、測定値:220.0703.
分析結果:C13H10N2O3、計算値:C, 64.46; H, 4.16; N, 11.56、測定値:C, 64.31; H, 4.31; N, 11.50
分析結果:C13H10BrNO、計算値:C, 56.55; H, 3.65; N, 5.07、測定値:C, 56.39; H, 3.79; N, 4.84
例Hでは、各種アミンとカルボン酸エステルの塩化物とをアミド系溶媒中で反応させてカルバメート化合物を合成した。
分析結果:C16H17NO2、計算値:C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49、測定値:C, 75.27; H, 6.82; N, 5.50
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C16H17NNaO2 +: 278.1152、測定値:278.1169
融点(結晶): 72-74℃ (無色, 板状)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):8.287 (1H, br, s), 7.201 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.149 (1H, d, d, J=8.2, 8.2 Hz), 6.937 (1H, d, d, d, J=7.4, 7.4, 0.9 Hz), 3.954 (2H, t, J=8.7 Hz), 3.7459 (3H, s), 3.094 (2H, t, J=8.8 Hz)
13C NMR (100 MHz, CDCl3):127.57, 124.77, 122.64, 114.81, 52.63, 47.44, 27.61
分析結果: C10H11NO2、計算値:C, 67.78; H, 6.26; N, 7.90
測定値: C, 67.73; H, 6.16; N, 8.14
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C10H11NNaO2 +: 200.0682
測定値: 200.0684
分析結果: C16H17NO2、計算値:C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49
測定値: C, 75.18; H, 6.59; N, 5.52
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C16H17NNaO2 +: 278.1152
測定値: 278.1156
分析結果: C11H13NO2、計算値:C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32
測定値: C, 68.54; H, 6.63; N, 7.32
測定値: (フラッシュクロマトグラフィー後): C, 69.06; H, 6.94; N, 7.41
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C11H13NNaO2 +: 214.0839
測定値: 214.0841
分析結果:C11H14N2O、計算値:C, 69.45; H, 7.42; N, 14.73、測定値:C, 69.83; H, 7.37; N, 14.34
HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値:C11H15N2O+: 191.1179、測定値:191.1192
例Jでは、各種アミンとスルホン酸塩化物とをアミド系溶媒中で反応させてスルホンアミド化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.669 (2H, d, d, d, J=8.4, 2.0, 2.0 Hz), 7.637 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.216 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.174 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.069 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.963 (1H, d, d, d, J=7.6, 7.2, 0.8 Hz), 3.905 (2H, t, J=8.4 Hz), 2.877 (2H, t, J=8.4 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 144.14, 142.12, 134.14, 131.88, 129.76, 127.82, 127.43, 125.21, 123.82, 115.13, 50.05, 27.99, 21.64
分析結果:C15H15NO2S、計算値:C, 65.91; H, 5.53; N, 5.12
分析結果:C15H15NO2S 0.106H2O、計算値:C, 65.45; H, 5.57; N, 5.09
測定値:C, 65.45; H, 5.56; N, 5.10
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C15H15NNaO2S+: 296.07156
測定値:296.0693
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.671 (2H, d, d, d, J=8.4, 2.0, 1.8 Hz), 7.640 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.219 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.177 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.072 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.963 (1H, t, d, J=8.4, 1,2 Hz), 3.907 (2H, t, J=8.4 Hz), 2.881 (2H, t, J=8.4 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):144.16, 142.12, 134.13, 131.88, 129.77, 127.83, 127.45, 125.22, 123.83, 115.14, 50.06, 28.00, 21.66
分析結果: C15H15NO2S、計算値:C, 65.91; H, 5.53; N, 5.12
測定値: C, 65.76; H, 5.61; N, 5.16
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C15H15NNaO2S+: 296.0712
測定値: 296.0704
融点(結晶):98-99℃ (無色, プリズム)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.673 (2H, d, d, d, J=8.4, 2.0, 2.0 Hz), 7.640 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.221 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.179 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.073 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.967 (1H, t, d, J=7.6, 0.9 Hz), 3.908 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.874 (2H, t, J=8.4 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):144.15, 121.13, 134.15, 131.88, 129.77, 127.85, 127.46, 125.22, 123.83, 115.16, 50.07, 28.01, 21.67
分析結果: C15H15NO2S、計算値:C, 65.91; H, 5.53; N, 5.12
測定値: C, 65.80; H, 5.60; N, 5.09
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C15H15NNaO2S+: 296.0716
測定値: 296.0722
融点(結晶):123-124℃ (無色, 針状)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.758 (2H, d, d, d, J=8.4, 2.2, 2.0 Hz), 7.314 (2H, d, d, J=8.4, 0.4 Hz), 7.106 (2H, d, d, d, J=8.8, 2.8, 2.0 Hz), 6.801 (2H, d, d, d, J
=8.8, 3.0, 1.8 Hz), 4.052 (2H, s), 3.776 (3H, s), 2.442 (3H, s), 13C NMR (100 MHz,):159.48, 143.46, 137.03, 129.88, 129.42, 128.37, 127.34, 114.22, 55.43, 46.96, 21.69
分析結果: C15H17NO3S、計算値:C, 61.83; H, 5.88; N, 4.81
測定値: C, 61.30; H, 5.89; N, 4.78
測定値: (結晶): C, 61.57; H, 6.07; N, 4.71
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C15H17NNaO3S+: 314.08214
測定値: 314.08247
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.746 (2H, d, d, d, J=8.3, 2.0, 1.8 Hz), 7.299 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.099 (2H, d, d, d, J=8.8, 2.9, 2.1 Hz), 6.778 (2H, d, d, d, J=8.7, 3.0, 2.1 Hz), 4.041 (2H, d, J=4.2 Hz), 3.766 (3H, s), 2.434 (3H, s), 13C NMR (100 MHz, CDCl3):159.41, 143.58, 137.02, 130.35, 129.84, 129.39, 128.41, 127.31, 127.17, 114.17, 55.40, 46.90, 21.95, 21.65
分析結果: C15H17NO3S、計算値:C, 61.83; H, 5.88; N, 4.81
測定値: C, 59.75; H, 5.69; N, 4.28
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C15H17NNaO3S+: 314.08214
測定値: 314.08239
融点(結晶):90-91℃ (無色, 板状)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.600 (2H, d, d, d, J=8.5, 2.9, 1.6 Hz), 6.884 (2H, d, d, d, J=8.5, 3.0, 2.0), 4.227 (2H, s), 3.806 (3H, s), 2.913-2.873 (2H, m), 1.768-1.691 (2H, m), 1.362-1.253 (10H, m), 0.883 (3H, t, J=6.8 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3):159.56, 129.47, 129.08, 114.34, 55.45, 53.44, 46.87, 31.84, 29.15, 29.09, 28.36, 23.74, 22.73, 14.21
分析結果: C16H27NO3S、計算値:C, 61.31; H, 8.68; N, 4.47
測定値: C, 61.00; H, 8.54; N, 4.47
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値: C16H27NNaO3S+: 336.1604
測定値: 336.1615
分析結果:C14H12O2、計算値:C, 79.23; H, 5.70、測定値:C, 79.00; H, 5.67
例Lでは、塩基性度が異なる2種のアミノ基を同一分子内に有するアミンを酸塩化物とアミド系溶媒中で反応させて、選択的にアミド結合を形成させた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.380 (1H, s), 8.326 (3H, s, br), 7.972 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.819 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.604 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.536 (2H, d, d, J=7.6, 7.1 Hz), 7.759 (2H, d, d, J=8.6 Hz), 3.981 (2H, q, J=5.6 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 165.62, 139.36, 134.73, 131.69, 129.42, 129.10, 128.41, 127.74, 120.30, 41.82.
分析結果:C14H15N2OCl、計算値:C, 64.00; H, 5.75; N, 10.66、測定値:C, 63.88; H, 5.85; N, 10.59. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C14H14N2NaO+, 249.0998、測定値:249.1006.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.642 (1H, s), 8.336 (3H, br, s), 7.644 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.441 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.304 (2H, s), 3.962 (2H, q, J=6.0Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 165.62, 139.36, 134.73, 131.69, 129.42, 129.10, 128.41, 127.74, 120.30, 41.82.
分析結果:C14H15N2OCl、計算値:C, 64.00; H, 5.75; N, 10.66、測定値:C, 63.88; H, 5.85; N, 10.59. HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値:C14H14N2NaO+, 249.0998、測定値:249.1006.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.642 (1H, s), 8.336 (3H, br, s), 7.644 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.441 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.304 (2H, s), 3.962 (2H, q, J=6.0Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 164.81, 138.71, 129.64, 129.23, 119.28, 43.52, 41.79.
分析結果:C9H12Cl2N2O、計算値:C, 45.98; H, 5.14; N, 11.92、測定値:C, 46.11; H, 5.35; N, 12.08. HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値:C9H13Cl2N2O+, 199.0633、測定値:199.0620.
例Mでは、2種のアミノ酸をアミド系溶媒中で反応させてジペプチドを合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.756 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.537 (2H, d, d, J=6.9, 6.8 Hz), 7.396 (2H, d, d, J=7.7, 7.4 Hz), 7.317-7.155 (7H, m), 6.322 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.440 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.490-4.392 (3H, m), 4.324 (1H, d, d, J=9.9, 6.6 Hz), 4.188 (1H, t, J=7.0 Hz), 3.672 (3H, s), 3.104-3.021 (2H, m), 2.080 (1H, sept, J=6.7 Hz), 0.849 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.806 (3H, d, J=6.7 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 171.81, 170.88, 156.06, 143.89, 143.80, 141.40, 136.40, 129.47, 128.83, 127.86, 127.20, 125.17, 120.11, 67.28, 57.45, 56.29, 52.23, 47.19, 38.61, 31.33, 18.93, 17.91.
分析結果:C30H32N2O5、計算値:C, 71.98; H, 6.44; N, 5.60、測定値:C, 72.20; H, 6.56; N, 5.45. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C32H32N2NaO5 +, 523.2203、測定値:523.2198.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.765 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.523 (2H, d, d, J=6.6, 6.1 Hz), 7.402 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.322-7.170 (10H, m), 6.951 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.773 (1H, t, d, J=7.6, 6.0 Hz), 4.440-4.267 (3H, m), 4.178 (1H, d, d, J=7.0, 6.9 Hz), 3.667 (3H, s), 3.097-2.966 (4H, m). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 171.42, 170.42, 143.86, 143.83, 141.41, 135.63, 129.51, 129.29, 129.16, 128.83, 128.67, 127.87, 127.27, 127.21, 125.14, 120.13, 120.12, 67.26, 53.44, 52.45, 47.20, 38.48, 38.00.
分析結果:C34H32N2O5: C, 74.43; H, 5.88; N, 5.11、測定値:C, 74.41; H, 6.08; N, 5.02. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C34H32N2NaO5 +: 571.2203、測定値:571.2213.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.753 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.560 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.390 (2H, d, J=7.6, 7.5 Hz), 7.297 (2H, d, J=7.5, 7.4 Hz), 6.642 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.530 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.558-4.190 (5H, m), 3.721 (3H, s), 2.154 (1H, sep, J=6.9 Hz), 1.402 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.911 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.877 (3H, d, J=6.9 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 172.40, 172.30, 143.91, 143.86, 141.39, 127.84, 127.19, 125.19, 120.10, 67.28, 57.30, 50.56, 47.19, 31.33, 19.04, 18.67, 17.82.
分析結果:C24H28N2O5: C, 67.19; H, 6.65; N, 6.60、測定値:C, 67.73; H, 6.70; N, 6.48. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C24H28N2NaO5 +: 447.1890、測定値:447.1868.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.772 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.589 (2H, d, J=.7.2 Hz), 7.408 (2H, d, d, J=7.4, 7.3 Hz), 7.317 (2H, d, d, J=7.4, 7.4 Hz), 7.235-7.187 (3H, m), 7.072 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.395 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.290 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.856 (1H, m), 4.428-4.190 (4H, m), 3.723 (3H, s), 3.186-3.053 (2H, m), 1.356 (3H, d, J=6.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 171.99, 171.29, 155.91, 143.88, 141.33, 135.78, 129.35, 128.54, 127.78, 127.14, 125.20, 125.15, 120.01, 67.17, 61.60, 53.34, 50.40, 47.13, 37.94, 18.86, 14.13.
分析結果:C28H28N2O5: C, 71.17; H, 5.97; N, 5.93、測定値:C, 71.30; H, 6.33; N, 5.64. HRMS (ESI-TOF, [N+H]+): 計算値:C28H28N2NaO5: 495.1890、測定値:495.1882.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.766 (2H, d, d, J=7.4, 0.7 Hz), 7.578 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.397 (2H, d, d, J=7.8, 7.2 Hz), 7.305 (2H, t, J=7.4 Hz), 6.456 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.237 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.534 (1H, d, d, J=8.8, 5.0 Hz), 4.420-4.402 (2H, m), 4.216 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.164 (1H, sept, J=6.4 Hz), 1.675-1.526 (3H, m), 0.961-0.856 (12H, m). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 172.27, 172.19, 143.84, 141.44, 127.87, 127.23, 125.17, 120.14, 120.12, 57.24, 52.32, 47.27, 41.41, 31.39, 24.78, 2.04, 22.20, 19.05, 17.85.
分析結果:C27H34N2O5: C, 69.51; H, 7.35; N, 6.00、測定値:Found: C, 69.70; H, 7.34; N, 6.00. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C27H34N2NaO5 +: 489.2360、測定値:489.2362.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.765 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.587 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.405 (2H, d, d, J=7.5, 7.4 Hz), 7.315 (2H, d, d, J=7.4, 7.4 Hz), 7.242-7.174 (3H, m), 7.073 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.406 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.132 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.846 (1H, d, d, J=14.4, 6.5 Hz), 4.465-4.159 (4H, m), 3.716 (3H, s), 3.152 (1H, d, d, J=13.9, 5.7 Hz), 4.068 (1H, d, d, J=13.9, 5.9 Hz), 1.655-1.459 (3H, m), 0.916 (6H, d, J=9.3 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 171.88, 171.79, 145.89, 141.45, 135.73, 129.38, 128.70, 127.88, 127.29, 127.23, 125.24, 125.16, 120.16, 120.13, 67.21, 53.31, 52.51, 47.27, 41.47, 37.97, 24.75, 23.00.
分析結果:C31H34N2O5: C, 72.35; H, 6.66; N, 5.44、測定値:Found: C, 72.52; H, 6.81; N, 5.35. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C31H34N2NaO5 +: 523.2360、測定値:523.2373.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.739 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.555 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.375 (2H, d, d, J=7.4, 7.3 Hz), 7.276 (2H, d, d, J=7.4, 7.4 Hz), 6.879 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.740 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.452 (2H, d, d, J=8.7, 4.8 Hz), 4.376-4.324 (3H, m), 4.186 (1H, t, J=7.1 Hz), 2.246-2.166 (1H, m), 1.667-1.521 (3H, m), 0.929-0.890 (12H, m). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 172.96, 156.66, 143.76, 141.41, 127.89, 127.21, 125.18, 120.14, 120.11, 67.43, 57.29, 53.62, 47.17, 41.17, 31.21, 24.73, 22.94, 22.22, 19.07, 17.74.
HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C26H32N2NaO5 +: 475.2203、測定値:475.2223.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.763 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.571 (2H, d, d, J=6.5, 6.4 Hz), 7.396 (2H, d, d, J=7.2, 7.0 Hz), 7.297 (2H, d, d, J=7.4, 7.2 Hz), 7.185-7.089 (5H, m), 6.727 (1H, d, J=6.5 Hz), 5.374 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.816 (1H, t, d, J=6.4, 6.5 Hz), 4.457-4.173 (4H, m), 3.184 (1H, d, d, J=13.9, 5.2 Hz), 2.992 (1H, d, d, J=13.8, 6.5 Hz), 1.593-1.434 (3H, m), 0.880 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.864 (3H, d, J=6.6 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 156.35, 143.66, 141.31, 135.63, 134.76, 129.36, 128.52, 127.82, 127.12, 125.11, 125.00, 120.06, 120.04, 67.28, 53.24, 47.07, 41.05, 37.38, 29.71, 24.59, 22.79, 22.00.
分析結果:C30H32N2O5 +0.5H2O: C, 70.71; H, 6.53; N, 5.50、測定値:Found: C, 70.77; H, 6.56; N, 5.13. HRMS (ESI-TOF, [N+Na]+): 計算値:C30H32N2NaO5 +: 523.2203、測定値:523.2198.
Claims (26)
- 酸ハロゲン化物と、アミン、アミド化合物および/またはアルコールとをアミド系溶媒およびウレア系溶媒からなる群から選択される1種または2種以上の溶媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、カルボン酸アミド化合物、スルホン酸アミド化合物またはエステル化合物の製造方法。
- 前記アミンが、脂肪族アミン、芳香族アミン並びに双性イオン分子およびその誘導体からなる群から選択される1種または2種以上である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記双性イオン分子が、アミノ酸、アントラニル酸、3−カルボキシアニリンまたは4−カルボキシアニリンである、請求項2に記載の製造方法。
- 前記アミンが、pKBH+値が2以下のアミンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記アミド化合物が、ウレア化合物、カルバミン酸、カルバメート、チオウレア化合物、チオカルバミン酸および/またはチオカルバメートである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記アルコールが、脂肪族アルコールまたは芳香族アルコールである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記酸ハロゲン化物が、カルボン酸ハロゲン化物またはスルホン酸ハロゲン化物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記酸ハロゲン化物が、アミノ酸のハロゲン化物またはペプチドのハロゲン化物である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記酸ハロゲン化物が、酸塩化物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記溶媒が、アミド系溶媒である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記アミド系溶媒が、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)、N,N−ジエチルアセトアミド(DEA)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジエチルホルムアミド(DEF)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)およびN−エチル−2−ピロリドン(NEP)からなる群から選択される1種または2種以上の溶媒である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記溶媒が、ウレア系溶媒である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記ウレア系溶媒が、N,N’−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、テトラメチル尿素(TMU)および1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)からなる群から選択される1種または2種以上の溶媒である、請求項1〜9および12のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記溶媒を反応溶媒として使用する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸ハロゲン化物とアミン、アミド化合物および/またはアルコールとを−15℃〜35℃で混合する工程をさらに含んでなる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記混合工程の後に、混合物を−15℃〜35℃で撹拌する工程をさらに含んでなる、請求項15に記載の製造方法。
- 前記工程を、反応により生成するハロゲン化水素を捕捉する塩基触媒を実質的に含まない反応系で実施する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアミンと反応させてカルボン酸アミド化合物を製造する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアミド化合物と反応させてカルボン酸アミド化合物を製造する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸ハロゲン化物としてスルホン酸ハロゲン化物をアミンと反応させてスルホン酸アミド化合物を製造する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸ハロゲン化物としてカルボン酸ハロゲン化物をアルコールと反応させてエステル化合物を製造する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸ハロゲン化物としてスルホン酸ハロゲン化物をアルコールと反応させてエステル化合物を製造する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記酸ハロゲン化物が、アミノ酸ハロゲン化物またはペプチドハロゲン化物であり、前記アミンが、アミノ酸またはペプチドであり、製造されたカルボン酸アミド化合物が、ペプチドである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記酸ハロゲン化物が、カルボン酸ハロゲン化物であり、前記アミンが、光学活性を有するアミノ酸であり、製造されたカルボン酸アミド化合物が、光学活性を有するカルボン酸アミド化合物である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる2種以上のアミンおよび/またはアミド化合物とを反応させて、2種以上のカルボン酸アミド化合物またはスルホン酸アミド化合物のうちいずれか一つを選択的に製造することを特徴とする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の製造方法。
- 酸ハロゲン化物と、塩基性が異なる2種以上のアミノ基を有するアミンまたはアミド化合物とを反応させて、前記アミノ基のうちいずれか一つについてアミド結合を選択的に形成させることを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018023935 | 2018-02-14 | ||
JP2018023935 | 2018-02-14 | ||
PCT/JP2019/005345 WO2019160037A1 (ja) | 2018-02-14 | 2019-02-14 | 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019160037A1 true JPWO2019160037A1 (ja) | 2021-02-25 |
JP7364841B2 JP7364841B2 (ja) | 2023-10-19 |
Family
ID=67619450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020500554A Active JP7364841B2 (ja) | 2018-02-14 | 2019-02-14 | 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7364841B2 (ja) |
WO (1) | WO2019160037A1 (ja) |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60112771A (ja) * | 1983-11-22 | 1985-06-19 | Toyo Gosei Kogyo Kk | イソニコチン酸アニリド誘導体の製造法 |
JPS6438082A (en) * | 1987-06-26 | 1989-02-08 | Hoffmann La Roche | Manufacture of ascorbic acid derivative |
JPH03110553A (ja) * | 1989-09-25 | 1991-05-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | アミドフェノール類の製造方法 |
JPH03184989A (ja) * | 1989-12-12 | 1991-08-12 | Lion Corp | モノエステル含有量の高いグルコース脂肪酸エステルの製造方法 |
JPH107636A (ja) * | 1996-03-29 | 1998-01-13 | Zambon Group Spa | ヨウ素化造影剤の合成に有用な中間体の製造方法 |
JP2002128752A (ja) * | 2000-10-24 | 2002-05-09 | Central Glass Co Ltd | ビナフトールのビストリフレート体の製造方法 |
JP2006104153A (ja) * | 2004-10-07 | 2006-04-20 | Tosoh Corp | 芳香族アミド化合物の製造方法 |
JP2008545701A (ja) * | 2005-05-27 | 2008-12-18 | ワイス | チゲサイクリンおよび製法 |
JP2013545741A (ja) * | 2010-11-10 | 2013-12-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Lrrk2調節薬としてのピラゾールアミノピリミジン誘導体 |
JP2014043434A (ja) * | 2012-08-03 | 2014-03-13 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ジニトロ化合物の製造方法 |
JP2014181185A (ja) * | 2013-03-18 | 2014-09-29 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ジアミン化合物の製造方法 |
JP2015515966A (ja) * | 2012-05-03 | 2015-06-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Lrrk2モジュレ−タ−としてのピラゾ−ルアミノピリミジン誘導体 |
-
2019
- 2019-02-14 JP JP2020500554A patent/JP7364841B2/ja active Active
- 2019-02-14 WO PCT/JP2019/005345 patent/WO2019160037A1/ja active Application Filing
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60112771A (ja) * | 1983-11-22 | 1985-06-19 | Toyo Gosei Kogyo Kk | イソニコチン酸アニリド誘導体の製造法 |
JPS6438082A (en) * | 1987-06-26 | 1989-02-08 | Hoffmann La Roche | Manufacture of ascorbic acid derivative |
JPH03110553A (ja) * | 1989-09-25 | 1991-05-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | アミドフェノール類の製造方法 |
JPH03184989A (ja) * | 1989-12-12 | 1991-08-12 | Lion Corp | モノエステル含有量の高いグルコース脂肪酸エステルの製造方法 |
JPH107636A (ja) * | 1996-03-29 | 1998-01-13 | Zambon Group Spa | ヨウ素化造影剤の合成に有用な中間体の製造方法 |
JP2002128752A (ja) * | 2000-10-24 | 2002-05-09 | Central Glass Co Ltd | ビナフトールのビストリフレート体の製造方法 |
JP2006104153A (ja) * | 2004-10-07 | 2006-04-20 | Tosoh Corp | 芳香族アミド化合物の製造方法 |
JP2008545701A (ja) * | 2005-05-27 | 2008-12-18 | ワイス | チゲサイクリンおよび製法 |
JP2013545741A (ja) * | 2010-11-10 | 2013-12-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Lrrk2調節薬としてのピラゾールアミノピリミジン誘導体 |
JP2015515966A (ja) * | 2012-05-03 | 2015-06-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Lrrk2モジュレ−タ−としてのピラゾ−ルアミノピリミジン誘導体 |
JP2014043434A (ja) * | 2012-08-03 | 2014-03-13 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ジニトロ化合物の製造方法 |
JP2014181185A (ja) * | 2013-03-18 | 2014-09-29 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ジアミン化合物の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019160037A1 (ja) | 2019-08-22 |
JP7364841B2 (ja) | 2023-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2684086C (en) | Process for hcv protease inhibitor intermediate | |
CA2960733C (en) | Processes and intermediates in the preparation of c5ar antagonists | |
CN107810189B (zh) | 用于制备氮芥衍生物的方法 | |
JP2019210273A (ja) | エドキサバンの製造方法 | |
AU2003300689B2 (en) | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine | |
CS241039B2 (en) | Method of new n-(2-(or 3)pyrrolidinyle(or pyrrolidinylmethyl)((-benzamides production,substituted in positions 2,3,4,5,6 | |
US20150246900A1 (en) | Process for the Synthesis of Dabigatran and Its Intermediates | |
CN105669651B (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
JP7364841B2 (ja) | 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 | |
KR102295388B1 (ko) | 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로 | |
CN114591299A (zh) | 一种帕罗韦德中间体及其制备和应用 | |
FI79297B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva benzamidderivat. | |
JP2018090551A (ja) | L−カルノシン誘導体またはその塩、及びl−カルノシンまたはその塩の製造方法 | |
Murru et al. | Synthesis of Novel Oxazolyl Amino Acids and Their Use in the Parallel Synthesis of Disubstituted Oxazole Libraries | |
Csomos et al. | A novel preparation of 2-aminocyclopentanecarboxamides | |
HU222843B1 (hu) | Nalfa-2-(4-nitro-fenil-szulfonil)-etoxi-karbonil-aminosavak és eljárások ilyen aminosavak előállítására | |
US20040059149A1 (en) | Method for the synthesis of compounds of formula 1 and derivatives thereof | |
Nizova et al. | Synthesis of (2S, 4S)-4-phenylamino-5-oxoproline derivatives | |
KR20190037172A (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
WO2019066578A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
JPWO2005121081A1 (ja) | アセトアミドピロリジン誘導体の製造方法およびその中間体化合物 | |
Balducci et al. | Stereocontrolled Synthesis of Unnatural Tetrapeptides Containing l‐Valine Units. Part 3 | |
CA2542012A1 (en) | A method for producing aminopyrrolidine derivatives and intermediate compounds | |
JP2005112787A (ja) | アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
JPS604199B2 (ja) | アニリン系ジペプチド誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200903 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220202 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20220701 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220701 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230607 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230829 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230911 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7364841 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |