JP2005112787A

JP2005112787A - アミノピロリジン誘導体の製造法

Info

Publication number: JP2005112787A
Application number: JP2003349319A
Authority: JP
Inventors: Takumi Takeyasu; 巧竹安; Masahiro Koga; 政博古賀; Yoshinori Sato; 嘉紀佐藤
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2003-10-08
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2005-04-28

Abstract

【課題】ケモカイン受容体拮抗剤の簡便かつ工業的な製造方法を提供する。
【解決手段】下記式で示されるアミノピロリジン誘導体またはその塩の製造法。
【化１】

Ｒ^１１は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_７アルカノイル基；Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、ヒドロキシル基、Ｃ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基；Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ独立して水素原子またはＲ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよいアミノ基の保護基；Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、ヒドロキシル基；Ｒ^３は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。
【選択図】なし

Description

本発明は、アミノピロリジン誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、単球、リンパ球などの血液白血球成分の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患に対する治療薬および／または予防薬として効果が期待できるケモカイン受容体拮抗剤の製造法に関する。

ＭＩＰ−１αやＭＣＰ−１などのケモカインは、白血球の遊走惹起作用および活性化作用などを有する蛋白性因子であり、その作用は白血球上のケモカイン受容体を介して発現することが知られている（非特許文献１参照）。したがって、ケモカインの標的細胞への作用を阻害し得るケモカイン受容体拮抗剤は、白血球の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じていると考えられている動脈硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺線維症、心筋症、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、敗血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などの疾患のいずれかまたは複数に対する治療薬および／または予防薬として期待できる（非特許文献２参照）。これらの知見に基づきケモカイン受容体拮抗剤の開発を目的とした研究が進められ、優れたケモカイン受容体拮抗作用を有する環状アミン誘導体が見出された（特許文献１参照）。

こうしたケモカイン受容体拮抗作用を有するアミノピロリジン誘導体を得るための製造法としては、特許文献１および特許文献２に構造が類似する化合物の製造例が示されている。しかしそれらで開示されている製造法は簡便ではなく、また開示されている反応例も反応溶媒としてジクロロメタンを使用するなど、必ずしも大量合成に向いているとはいえない。

国際公開９９／２５６８６号パンフレット特表２００１−５００８９１号公報アレルギー・免疫、１９９９、第６巻、１１号 Schwarz, M.K.ら、Exp. Opin. Ther. Patents、1999、9、1471

本発明の目的は、ケモカイン受容体拮抗剤である特許文献１に記載の化合物群の簡便かつ工業的な製造方法を提供することである。

本発明は、下記式で示される縮合工程および脱保護工程を含んでなる、アミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法である。

式中、Ｒ^１１は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルカノイル基（炭素数にはカルボニル炭素を含む）を表し、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基（炭素数にはカルボニル炭素を含む）を表し、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表し（この場合、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよい）、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはヒドロキシル基を表し、Ｒ^３は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。

ここで、該縮合工程は、非プロトン性溶媒中、縮合剤を用いて反応させるものであり、該脱保護工程は、還元的に、もしくは酸による加水分解により、アミノ基の保護基を除去するものである。

ただし、Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素原子である場合には該脱保護工程は不要であるから、本発明は、上記式で示される縮合工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法となる。
また、このようにして得られるアミノピロリジン誘導体はピロリジン環上に不斉炭素があるため、光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。

本発明によれば、ケモカイン受容体拮抗剤として有用な特許文献１に記載の化合物群を容易に製造することができる。本発明の製造法は、工業的製造法として、設備面や操作面、環境問題からも満足しうるものである。

前記式中、Ｒ^１１は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルカノイル基を表す。かかるＲ^１１としては、水素原子が好ましい。

前記式中、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表す。かかるＲ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１７としては、いずれも水素原子が好ましく、Ｒ^１６としてはＣ_１−Ｃ_６アルキル基、なかでもメチル基が好ましい。

前記式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。かかるアミノ基の保護基としては、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、およびフタロイル基が好ましく挙げられる。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。なかでもＲ^１およびＲ^２としては、水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基が好ましい。

前記式中、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはヒドロキシル基を表す。かかるＲ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２６としてはいずれも水素原子が好ましく、Ｒ^２５としてはハロゲン原子で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、なかでもトリフルオロメトキシル基が好ましい。

前記式中、Ｒ^３は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表すが、Ｒ^３としては水素原子が好ましい。

本発明の製造方法における第一工程は、インドリルメチルピロリジン誘導体と、アントラニル酸アミドカルボン酸誘導体との縮合工程である。この反応は、非プロトン性溶媒中で縮合剤を用いて行う。

かかる非プロトン性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エステル類、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、クロロホルム、および塩化メチレン挙げられる。なかでも工業的な製法の観点からはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および酢酸エチルが好ましく挙げられ、特にテトラヒドロフランまたは酢酸エチルが好ましい。

また、縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノ）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、およびクロロギ酸イソブチルが挙げられるが、なかでも１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、および１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミドが好ましく挙げられ、特に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が好ましい。なお、本明細書におけるカルボジイミド試薬には、その塩酸塩も含まれる。

この工程では、反応の促進や収率の向上のための添加剤を共存させることが好ましい。かかる添加剤としては、ｐ−ニトロフェノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、および２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ酢酸エチルエステルが挙げられるが、なかでもヒドロキシコハク酸イミドや１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールが好ましい。こうした添加剤は、通常０．１−１．０当量加えられる。０．１−０．２当量の１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを用いることがより好ましい。

さらに、アミド化工程に用いるアミン類が塩酸塩である場合には、生成する塩化水素を除いて反応を促進するために塩基性添加物を共存させることが好ましい。これは上記添加剤とともに用いることができる。かかる塩基性添加剤としては、トリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンが挙げられる。特にトリエチルアミンが好ましい。

本発明の製造方法における第二工程は、アントラニル酸アミン部分を脱保護する工程である。そのひとつは、還元的にアミノ基の保護基を除去する工程である。保護基が例えばベンジルオキシカルボニル基の場合に好適であるが、反応試剤や反応条件は、当業者なら保護基の種類に応じて適宜決定することができる。

そのような反応例として、例えば５−２０％パラジウム炭素、２０％水酸化パラジウム（II）炭素などのパラジウム触媒存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒中、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどを水素源として、還元的にアミノ基の保護基を除去する方法が挙げられる。水素源としては、特に水素ガスが好ましい。

また反応効率を良くするために塩酸や酢酸などの酸を添加してもよい。このように酸を添加して反応を行った場合には、精製法の手順により生成物は対応する塩として得られる場合もある。また用いるパラジウム触媒は乾燥品または含水品のいずれも使用できるが、工業製法上の安全性を考慮すると含水品を用いるのが望ましい。

他の脱保護工程は、酸による加水分解工程である。アミノ基の保護基として、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合には、有機溶媒中、塩酸、塩化水素／ジエチルエーテル溶液、塩化水素／１，４−ジオキサン溶液、塩化水素／メタノール溶液などの塩化水素溶液またはトリフルオロ酢酸などを添加することによりアミノ基の保護基として導入されているｔ−ブトキシカルボニル基を除去できる。この場合、塩化水素／１，４−ジオキサン溶液あるいは塩化水素／メタノール溶液を用いる場合が特に好ましい。

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらのものに限定されることはない。

［参考例１］
（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン３２．３８ｇおよび６−メチル−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルインドール３２．７３ｇを２−プロパノール１Ｌに溶解し、７８時間加熱撹拌した。冷却後、減圧下に２−プロパノールを回収し、濃縮残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで再結晶した。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥して薄灰色の表記化合物５３．６２ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ_３−ｄ_６）：δ 1.60 (s, 9H), 1.55 - 1.65 (m, 1H), 2.10 - 2.90 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 6.95 (d, J = 10Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（拡散反射測定：ＫＢｒ粉末法）；3329, 3299, 2979, 1684, 1553, 1480, 1456, 1391, 1366, 1316, 1300, 1275, 1254, 1235, 1171, 1120, 1100, 1067, 994 ｃｍ^−１

［参考例２］
（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン三塩酸塩の製造

（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン３２．９４ｇをメタノール５００ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１００ｍＬを加え、２０℃で２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去して薄紫色の表題化合物３４．１０ｇを固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ 2.05 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 3.10 - 3.80 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.50 (brs, 2H), 6.95 (d, J = 9Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9Hz, 1H), 8.73 - 8.89 (m, 3H), 11.46 (brs, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（拡散反射測定：ＫＢｒ粉末法）；3008, 2824, 1545, 1452, 1412, 1343, 1248, 1105, 1032, 870, 806 ｃｍ^−１

［参考例３］
（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン三塩酸塩３．３８７ｇを酢酸エチル１００ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン６．９６ｍＬを加えて室温で２０時間撹拌した。析出したトリエチルアミンの塩酸塩をろ別後、ろ液を減圧留去して薄紫色の表題化合物１．５５ｇを油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ 1.95 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.70 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.80 - 3.40 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 6.80 (d, J = 9Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9Hz, 1H), 10.70 (brs, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（ＮａＣｌ−透過法）；3405 - 2800, 1628, 1593, 1553, 1456, 1374, 1341, 1240, 1100, 1048, 801 ｃｍ^−１

［実施例１］
（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

テトラヒドロフラン４０ｍＬに（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン０．５５０ｇ、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸０．７５７ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール０．３６８ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．４６０ｇを加え、トリエチルアミン１．６７ｍＬを加えて４５℃で２０時間攪拌した。放冷後、冷水３２ｍＬを加えて減圧下、テトラヒドロフランを回収した。水溶液に酢酸エチル４０ｍＬを加えて分液、抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物１．５１ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ_６）：δ 1.50 (s, 9H), 1.43 - 1.63 (m, 1H), 2.20 - 2.71 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 292 - 3.00 (m, 1H), 3.69 - 3.90 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 8.33 - 8.40 (m, 2H), 10.09 (brs, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（拡散反射測定：ＫＢｒ粉末法）；3368, 2978, 2932, 2818, 1728, 1653, 1545, 1526, 1477, 1453, 1417, 1393, 1370, 1256, １224, 1206, 1159, 1049, 953, 902, 870, 802 ｃｍ^−１

［実施例２］
（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

テトラヒドロフラン４００ｍＬに（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン三塩酸塩１４．９０ｇ、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸１５．１３ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール６．７４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８．４３ｇを加え、トリエチルアミン３３．４５ｍＬを加えて４５℃で２０時間攪拌した。放冷後、冷水４００ｍＬを加えて減圧下でテトラヒドロフランを回収した。水溶液に酢酸エチル４００ｍＬを加えて分液、抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４００ｍＬを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物２１．３１ｇを得た。

［実施例３］
（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

テトラヒドロフラン７５ｍＬに（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン三塩酸塩１．８６３ｇ、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸１．８９２ｇ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０．１１５ｇ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．９７３ｇを加え、トリエチルアミン４．１８ｍＬを加えて４５℃で１５時間攪拌した。放冷後、冷水７５ｍＬを加えて減圧下でテトラヒドロフランを回収した。水溶液に酢酸エチル７５ｍＬを加えて分液、抽出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７５ｍＬを加えて分液した。さらに有機層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸４０ｍＬを加えて分液した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物２．７８ｇを得た。

［実施例４］
（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

テトラヒドロフラン７５ｍＬに（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン三塩酸塩１．８６３ｇ、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸１．８９２ｇ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０．１１５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．０５４ｇを加え、トリエチルアミン４．１８ｍＬを加えて４５℃で１３時間攪拌した。放冷後、析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ別した。ろ液に水５０ｍＬを加えて減圧下でテトラヒドロフランを回収した。水溶液に酢酸エチル５０ｍＬを加えて分液、抽出した。さらに有機層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０ｍＬを加えて分液した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物２．８８ｇを得た。

［実施例５］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン１７．６８８ｇをメタノール３００ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液３０ｍＬを加え、４０℃で２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残査に酢酸エチル２００ｍＬおよび１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で分液、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物１３．５４ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ 1.56(m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.31 - 2.68 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.15 (m,1H), 6.63 (s, 2H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.15 - 7.18 (d, J = 8Hz, 1H), 7.16 - 7.18 (d, J = 8Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 10.71 (s, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（拡散反射測定：ＫＢｒ粉末法）；3428, 3438, 3343, 3065, 1647, 1637, 1584, 1558, 1294, 1267, 1223, 1206, 1170, 1156, 1098, 808 ｃｍ^−１
元素分析値：Ｃ_２４Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_３
理論値Ｃ：５８．８９％、Ｈ：５．３５％、Ｎ：１４．３１％、Ｆ：１１．６４％
測定値Ｃ：５８．８２％、Ｈ：５．４４％、Ｎ：１３．７８％、Ｆ：１１．０７％

［実施例６］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン１．１７９ｇを酢酸エチル１０ｍＬおよびメタノール５ｍＬに溶解し、飽和塩化水素／酢酸エチル溶液４ｍＬを加え、４５℃で５時間攪拌した。氷冷後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬを加え、酢酸エチル１５ｍＬで抽出した。さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物０．９２９ｇを得た。

［実施例７]
（Ｒ）−３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

（Ｒ）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン塩酸塩１．６８ｇにテトラヒドロフラン３０ｍＬを加え、続いてトリエチルアミン２．８８ｇ、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸２．６１ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール水和物０．１９４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．３４ｇを加えて３０℃で２時間反応させた。反応後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル１００ｍＬ、水１００ｍＬを加えて分液した。有機層を水１００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別し、有機溶媒を濃縮して表記化合物を０．５１ｇ得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.48 - 1.62 (m, 1H), 1.99 - 2.15 (m, 1H), 2.28 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.56 - 2.69 (m, 2H), 3.66 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.06 - 4.22 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.11 (brs, 3H), 7.31 - 7.60 (m, 6H), 7.76 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0Hz, 1H), 9.09 (brs, 1H), 10.73 (brs, 1H), 10.91 (brs, 1H)

［実施例８］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造

（Ｒ）−３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン０．５１ｇ、１０％パラジウム炭素０．０５ｇにエタノール５０ｍＬを加え、反応系内に水素ガスを通じながら３０℃で２時間攪拌した。得られた反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表記化合物を０．４３ｇ得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.48 - 1.62 (m, 1H), 1.99 - 2.15 (m, 1H), 2.28 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.56 - 2.69 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.06 - 4.22 (m, 1H), 6.64 (brs, 2H), 6.76 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.9Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.9Hz, 1H), 10.73 (brs, 1H)

本発明の製造方法によって得られるアミノピロリジン誘導体は、医薬品として用いられる。

Claims

下記式で示される縮合工程および脱保護工程を含んでなる、アミノピロリジン誘導体またはその塩の製造法。ただし、Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素原子である場合には、該脱保護工程は不要である。

式中、Ｒ^１１は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルカノイル基を表し、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表し（この場合、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよい）、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、およびＲ^２６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはヒドロキシル基を表し、Ｒ^３は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。
ここで、該縮合工程は、非プロトン性溶媒中、縮合剤を用いて反応させるものであり、該脱保護工程は、還元的に、もしくは酸による加水分解により、アミノ基の保護基を除去するものである。
アミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項１に記載の製造法。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子であり、他方がｔ−ブトキシカルボニル基もしくはベンジルオキシカルボニル基である請求項１に記載の製造法。
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１７が水素原子である請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
Ｒ^１６がメチル基である請求項１から４のいずれかに記載の製造法。
Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２６が水素原子である請求項１から５のいずれかに記載の製造法。
Ｒ^２５がトリフルオロメトキシル基である請求項１から６のいずれかに記載の製造法。
Ｒ^３が水素原子である請求項１から７のいずれかに記載の製造法。
縮合剤が１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、またはクロロギ酸イソブチルである請求項１から８のいずれかに記載の製造法。
縮合剤が１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である請求項１から８のいずれかに記載の製造法。
縮合工程において、さらにｐ−ニトロフェノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、および２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ酢酸エチルエステルからなる群から選ばれた添加剤を用いる請求項１から１０のいずれかに記載の製造法。
添加剤が１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールである請求項１１に記載の製造法。
縮合工程において、さらに塩基性添加物を用いる請求項１から１２のいずれかに記載の製造法。
塩基性添加物がトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである請求項１３に記載の製造法。
脱保護工程が、還元的にアミノ基の保護基を除去するものである請求項１から１４のいずれかに記載の製造法。
脱保護工程が、パラジウム触媒存在下で、水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムを水素源として還元的にアミノ基の保護基を除去するものである請求項１から１４のいずれかに記載の製造法。
脱保護工程が、パラジウム触媒存在下で、水素ガスを水素源として還元的にアミノ基の保護基を除去するものである請求項１から１４のいずれかに記載の製造法。
脱保護工程において、さらに塩酸または酢酸を用いる請求項１５から１７のいずれかに記載の製造法。
脱保護工程が、酸による加水分解によりアミノ基の保護基を除去するものである請求項１から１４のいずれかに記載の製造法。
脱保護工程が、有機溶媒中で塩化水素を作用させるものである請求項１９に記載の製造法。