JPWO2019140050A5 - - Google Patents
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Description
別の態様では、本開示は、内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスするための方法であって、内皮を、本明細書に記載されるＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質を含む組成物と接触させることを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、内皮はＢＢＢである。
[本発明1001]
（ａ）ＴｆＲに特異的に結合し、
（ｂ）Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）に結合することが可能であり、かつ
（ｃ）インビボで網状赤血球を実質的に減少させない
、改変Ｆｃポリペプチド二量体、またはその二量体フラグメント。
[本発明1002]
（ａ）（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、（ｉｉ）ＴｆＲに結合した場合にＦｃγＲ結合を低減する1つ以上のアミノ酸改変とを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲ結合を低減するいかなる改変も含まない第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体、またはその二量体フラグメント。
[本発明1003]
前記ＴｆＲ結合部位が、改変ＣＨ3ドメインを含む、本発明1001または1002の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1004]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ3ドメインに由来する、本発明1003の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1005]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、384位、386位、387位、388位、389位、390位、413位、416位、及び421位からなるアミノ酸位置のセットにおいて5個、6個、7個、8個、または9個の置換を含む、本発明1003または1004の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1006]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位、391位、392位、及び415位を含む位置に1個、2個、3個、または4個の置換を更に含む、本発明1005の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1007]
前記改変ＣＨ3ドメインが、414位、424位、及び426位を含む位置に1個、2個、または3個の置換を更に含む、本発明1005または1006の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1008]
ＴｆＲのアピカルドメインに結合する、本発明1001～1007のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1009]
トランスフェリンのＴｆＲへの結合を阻害することなくＴｆＲに結合する、本発明1008の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1010]
ＴｆＲのアミノ酸208を含むエピトープに結合する、本発明1008または1009の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1011]
前記改変ＣＨ3ドメインが388位にＴｒｐを含む、本発明1005～1010のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1012]
前記改変ＣＨ3ドメインが421位に芳香族アミノ酸を含む、本発明1005～1011のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1013]
前記421位の芳香族アミノ酸がＴｒｐまたはＰｈｅである、本発明1012の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1014]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1005～1010のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体：
384位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、386位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、387位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、388位がＴｒｐ、389位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、413位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、416位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、421位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ。
[本発明1015]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つの位置を含む、本発明1014の改変Ｆｃポリペプチド二量体：
384位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、386位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、387位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、388位がＴｒｐ、389位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、413位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、416位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、421位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ。
[本発明1016]
前記改変ＣＨ3ドメインが、384位にＬｅｕまたはＭｅｔを、386位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを、387位にＶａｌを、388位にＴｒｐを、389位にＶａｌまたはＡｌａを、413位にＰｒｏを、416位にＴｈｒを、及び／あるいは421位にＴｒｐを含む、本発明1005～1015のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1017]
前記改変ＣＨ3ドメインが、391位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅを更に含む、本発明1016の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1018]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、本発明1016または1017の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1019]
前記改変ＣＨ3ドメインが、392位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを更に含む、本発明1016～1018のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1020]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位にＴｒｐを、及び／または392位にＧｌｎを更に含む、本発明1016または1017の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1021]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される1つ、2つ、または3つの位置を更に含む、本発明1014～1020のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体：
414位がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、424位がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、及び426位がＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ。
[本発明1022]
前記改変ＣＨ3ドメインが、384位にＴｙｒを、386位にＴｈｒを、387位にＧｌｕまたはＶａｌを、388位にＴｒｐを、389位にＳｅｒを、413位にＳｅｒまたはＴｈｒを、416位にＧｌｕを、及び／あるいは421位にＰｈｅを含む、本発明1005～1015のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1023]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、本発明1022の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1024]
前記改変ＣＨ3ドメインが、415位にＧｌｕを更に含む、本発明1022または1023の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1025]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位にＴｒｐを、及び／または415位にＧｌｕを更に含む、本発明1022の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1026]
前記改変ＣＨ3ドメインが390位にＡｓｎを含む、本発明1022～1025のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1027]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下の置換のうちの1つ以上を含む、本発明1006～1010のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体：
380位にＴｒｐ、386位にＴｈｒ、388位にＴｒｐ、389位にＶａｌ、413位にＳｅｒまたはＴｈｒ、415位にＧｌｕ、及び／あるいは421位にＰｈｅ。
[本発明1028]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、及び64～127のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1005～1027のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1029]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：66、68、94、107～109、119、及び268～270のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1028の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1030]
パーセント同一性がＥＵ番号付けに従って384位、386位、387位、388位、389位、390位、413位、416位、及び421位のセットを含まないことを条件として、前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1005～1027のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1031]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、及び125～127のうちのいずれか1つのアミノ酸154～160及び／または183～191を含む、本発明1005～1030のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1032]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1006～1010のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体：
380位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、384位がＴｙｒまたはＰｈｅ、386位がＴｈｒ、387位がＧｌｕ、388位がＴｒｐ、389位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、390位がＳｅｒまたはＡｓｎ、413位がＴｈｒまたはＳｅｒ、415位がＧｌｕまたはＳｅｒ、416位がＧｌｕ、及び421位がＰｈｅ。
[本発明1033]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、または11個の位置を含む、本発明1032の改変Ｆｃポリペプチド二量体：
380位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、384位がＴｙｒまたはＰｈｅ、386位がＴｈｒ、387位がＧｌｕ、388位がＴｒｐ、389位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、390位がＳｅｒまたはＡｓｎ、413位がＴｈｒまたはＳｅｒ、415位がＧｌｕまたはＳｅｒ、416位がＧｌｕ、及び421位がＰｈｅ。
[本発明1034]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下の11個の位置を含む、本発明1033の改変Ｆｃポリペプチド二量体：
380位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、384位がＴｙｒまたはＰｈｅ、386位がＴｈｒ、387位がＧｌｕ、388位がＴｒｐ、389位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、390位がＳｅｒまたはＡｓｎ、413位がＴｈｒまたはＳｅｒ、415位がＧｌｕまたはＳｅｒ、416位がＧｌｕ、及び421位がＰｈｅ。
[本発明1035]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、及び64～127のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1033または1034の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1036]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：66、68、94、107～109、119、及び268～270のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1035の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1037]
ＥＵ番号付けスキームに従って380位、384位、386位、384位、388位、389位、390位、391位、392位、413位、414位、415位、416位、421位、424位、及び426位に対応する位置のうちの少なくとも5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、または16個における残基が、欠失も置換もされていない、本発明1035の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1038]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：38～61及び131～173のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1003の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1039]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けスキームに従って（ｉ）366位にＴｒｐを、または（ｉｉ）366位にＳｅｒを、368位にＡｌａを、及び407位にＶａｌを更に含む、本発明1005～1037のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1040]
前記対応する未改変のＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ3ドメインである、本発明1005～1039のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1041]
ＴｆＲと結合した時にＦｃγＲの結合を低減する前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って234位及び235位のＡｌａを含む、本発明1002～1040のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1042]
前記第1のＦｃポリペプチド及び／または前記第2のＦｃポリペプチドが、血清中半減期を増大させるアミノ酸改変を含む、本発明1002～1041のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1043]
血清中半減期を増大させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って、（ｉ）428位のＬｅｕ及び434位のＳｅｒ、あるいは（ｉｉ）434位のＳｅｒまたはＡｌａを含む、本発明1042の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1044]
前記第1のＦｃポリペプチド及び／または前記第2のＦｃポリペプチドが更にＦａｂに融合されている、本発明1001～1043のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1045]
ＥＵ番号付けスキームに従って、前記第1のＦｃポリペプチドがノブ変異Ｔ366Ｗを含み、前記第2のＦｃポリペプチドがホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含む、本発明1002～1044のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1046]
ＥＵ番号付けスキームに従って、前記第1のＦｃポリペプチドがホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、前記第2のＦｃポリペプチドがノブ変異Ｔ366Ｗを含む、本発明1002～1044のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1047]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1048]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：178、190、202、214、226、238、252、286、298、及び310のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1047の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1049]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：397の配列を含む、本発明1047または1048の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1050]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1051]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：323、330、337、344、351、358、365、372、379、及び386のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1050の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1052]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：397の配列を含む、本発明1050または1051の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1053]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1054]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：178、190、202、214、226、238、252、286、298、及び310のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1053の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1055]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：407の配列を含む、本発明1053または1054の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1056]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1057]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：323、330、337、344、351、358、365、372、379、及び386のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1056の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1058]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：407の配列を含む、本発明1056または1057の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1059]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってノブ変異Ｔ366Ｗを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1060]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：184、196、208、220、232、244、280、292、304、及び316のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1059の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1061]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：391の配列を含む、本発明1059または1060の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1062]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってノブ変異Ｔ366Ｗを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1063]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：326、333、340、347、354、361、368、375、382、及び389のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1062の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1064]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：391の配列を含む、本発明1062または1063の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1065]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1066]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：184、196、208、220、232、244、280、292、304、及び316のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1065の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1067]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：404の配列を含む、本発明1065または1066の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1068]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1069]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：326、333、340、347、354、361、368、375、382、及び389のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1068の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1070]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：404の配列を含む、本発明1068または1069の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1071]
網状赤血球を実質的に減少させない、本発明1001～1070のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1072]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に減少する網状赤血球の量よりも少ない、本発明1071の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1073]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に減少する網状赤血球の量の50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、8％、5％、3％、2％、または1％よりも少ない、本発明1072の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1074]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に残留する網状赤血球の量よりも多い、本発明1071の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1075]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に残留する網状赤血球の量よりも少なくとも1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、または50％多い、本発明1074の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1076]
骨髄中の網状赤血球を実質的に減少させない、本発明1001～1070のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1077]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量よりも少ない、本発明1076の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1078]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量の50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、8％、5％、3％、2％、または1％よりも少ない、本発明1077の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1079]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量よりも多い、本発明1076の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1080]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量よりも少なくとも1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、または50％多い、本発明1079の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1081]
前記コントロールが、完全なエフェクター機能を有する対応するＴｆＲ結合Ｆｃ二量体であり、及び／またはＦｃγＲの結合を低減する変異を含まない、本発明1072～1075及び本発明1077～1080のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1082]
（ａ）抗原に結合することが可能な抗体可変領域、またはその抗原結合フラグメントと、
（ｂ）（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、ＴｆＲに結合した時にＦｃγＲの結合を低減する1つ以上のアミノ酸改変とを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｉｉ）ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体と
を含む、ＢＢＢを通過して能動的に輸送されることが可能なＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1083]
ＴｆＲと結合した時にＦｃγＲの結合を低減する前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って234位及び235位のＡｌａを含む、本発明1082のＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1084]
前記第1のＦｃポリペプチド及び／または前記第2のＦｃポリペプチドが、血清中半減期を増大させるアミノ酸改変を含む、本発明1082または1083のＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1085]
血清中半減期を増大させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って、（ｉ）428位のＬｅｕ及び434位のＳｅｒ、あるいは（ｉｉ）434位のＳｅｒまたはＡｌａを含む、本発明1084のＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1086]
前記抗体可変領域配列がＦａｂドメインを含む、本発明1082～1085のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1087]
前記抗体可変領域配列が、2個の抗体可変領域重鎖及び2個の抗体可変領域軽鎖、またはそれらのそれぞれのフラグメントを含む、本発明1082～1086のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1088]
本発明1001～1081のいずれかの前記改変Ｆｃポリペプチド二量体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1089]
本発明1082～1087のいずれかの前記Ｆｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1090]
内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスするための方法であって、前記内皮を、本発明1001～1081のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体を含む組成物と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1091]
内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスするための方法であって、前記内皮を、本発明1082～1087のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質を含む組成物と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1092]
前記内皮がＢＢＢである、本発明1090または1091の方法。
[本発明1001]
（ａ）ＴｆＲに特異的に結合し、
（ｂ）Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）に結合することが可能であり、かつ
（ｃ）インビボで網状赤血球を実質的に減少させない
、改変Ｆｃポリペプチド二量体、またはその二量体フラグメント。
[本発明1002]
（ａ）（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、（ｉｉ）ＴｆＲに結合した場合にＦｃγＲ結合を低減する1つ以上のアミノ酸改変とを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲ結合を低減するいかなる改変も含まない第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体、またはその二量体フラグメント。
[本発明1003]
前記ＴｆＲ結合部位が、改変ＣＨ3ドメインを含む、本発明1001または1002の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1004]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ3ドメインに由来する、本発明1003の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1005]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、384位、386位、387位、388位、389位、390位、413位、416位、及び421位からなるアミノ酸位置のセットにおいて5個、6個、7個、8個、または9個の置換を含む、本発明1003または1004の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1006]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位、391位、392位、及び415位を含む位置に1個、2個、3個、または4個の置換を更に含む、本発明1005の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1007]
前記改変ＣＨ3ドメインが、414位、424位、及び426位を含む位置に1個、2個、または3個の置換を更に含む、本発明1005または1006の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1008]
ＴｆＲのアピカルドメインに結合する、本発明1001～1007のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1009]
トランスフェリンのＴｆＲへの結合を阻害することなくＴｆＲに結合する、本発明1008の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1010]
ＴｆＲのアミノ酸208を含むエピトープに結合する、本発明1008または1009の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1011]
前記改変ＣＨ3ドメインが388位にＴｒｐを含む、本発明1005～1010のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1012]
前記改変ＣＨ3ドメインが421位に芳香族アミノ酸を含む、本発明1005～1011のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1013]
前記421位の芳香族アミノ酸がＴｒｐまたはＰｈｅである、本発明1012の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1014]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1005～1010のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体：
384位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、386位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、387位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、388位がＴｒｐ、389位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、413位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、416位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、421位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ。
[本発明1015]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つの位置を含む、本発明1014の改変Ｆｃポリペプチド二量体：
384位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、またはＶａｌ、386位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏ、387位がＶａｌ、Ｐｒｏ、または酸性アミノ酸、388位がＴｒｐ、389位がＶａｌ、Ｓｅｒ、またはＡｌａ、413位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、またはＰｒｏ、416位がＴｈｒ、または酸性アミノ酸、及び、421位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＰｈｅ。
[本発明1016]
前記改変ＣＨ3ドメインが、384位にＬｅｕまたはＭｅｔを、386位にＬｅｕ、Ｈｉｓ、またはＰｒｏを、387位にＶａｌを、388位にＴｒｐを、389位にＶａｌまたはＡｌａを、413位にＰｒｏを、416位にＴｈｒを、及び／あるいは421位にＴｒｐを含む、本発明1005～1015のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1017]
前記改変ＣＨ3ドメインが、391位にＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、またはＰｈｅを更に含む、本発明1016の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1018]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、本発明1016または1017の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1019]
前記改変ＣＨ3ドメインが、392位にＧｌｎ、Ｐｈｅ、またはＨｉｓを更に含む、本発明1016～1018のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1020]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位にＴｒｐを、及び／または392位にＧｌｎを更に含む、本発明1016または1017の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1021]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される1つ、2つ、または3つの位置を更に含む、本発明1014～1020のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体：
414位がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＰｒｏ、424位がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓ、及び426位がＳｅｒ、Ｔｒｐ、またはＧｌｙ。
[本発明1022]
前記改変ＣＨ3ドメインが、384位にＴｙｒを、386位にＴｈｒを、387位にＧｌｕまたはＶａｌを、388位にＴｒｐを、389位にＳｅｒを、413位にＳｅｒまたはＴｈｒを、416位にＧｌｕを、及び／あるいは421位にＰｈｅを含む、本発明1005～1015のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1023]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、またはＧｌｎを更に含む、本発明1022の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1024]
前記改変ＣＨ3ドメインが、415位にＧｌｕを更に含む、本発明1022または1023の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1025]
前記改変ＣＨ3ドメインが、380位にＴｒｐを、及び／または415位にＧｌｕを更に含む、本発明1022の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1026]
前記改変ＣＨ3ドメインが390位にＡｓｎを含む、本発明1022～1025のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1027]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下の置換のうちの1つ以上を含む、本発明1006～1010のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体：
380位にＴｒｐ、386位にＴｈｒ、388位にＴｒｐ、389位にＶａｌ、413位にＳｅｒまたはＴｈｒ、415位にＧｌｕ、及び／あるいは421位にＰｈｅ。
[本発明1028]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、及び64～127のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1005～1027のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1029]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：66、68、94、107～109、119、及び268～270のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1028の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1030]
パーセント同一性がＥＵ番号付けに従って384位、386位、387位、388位、389位、390位、413位、416位、及び421位のセットを含まないことを条件として、前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性を有する、本発明1005～1027のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1031]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、及び125～127のうちのいずれか1つのアミノ酸154～160及び／または183～191を含む、本発明1005～1030のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1032]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される少なくとも1つの位置を含む、本発明1006～1010のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体：
380位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、384位がＴｙｒまたはＰｈｅ、386位がＴｈｒ、387位がＧｌｕ、388位がＴｒｐ、389位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、390位がＳｅｒまたはＡｓｎ、413位がＴｈｒまたはＳｅｒ、415位がＧｌｕまたはＳｅｒ、416位がＧｌｕ、及び421位がＰｈｅ。
[本発明1033]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、または11個の位置を含む、本発明1032の改変Ｆｃポリペプチド二量体：
380位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、384位がＴｙｒまたはＰｈｅ、386位がＴｈｒ、387位がＧｌｕ、388位がＴｒｐ、389位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、390位がＳｅｒまたはＡｓｎ、413位がＴｈｒまたはＳｅｒ、415位がＧｌｕまたはＳｅｒ、416位がＧｌｕ、及び421位がＰｈｅ。
[本発明1034]
前記改変ＣＨ3ドメインが、以下の11個の位置を含む、本発明1033の改変Ｆｃポリペプチド二量体：
380位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、またはＧｌｕ、384位がＴｙｒまたはＰｈｅ、386位がＴｈｒ、387位がＧｌｕ、388位がＴｒｐ、389位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、またはＡｓｎ、390位がＳｅｒまたはＡｓｎ、413位がＴｈｒまたはＳｅｒ、415位がＧｌｕまたはＳｅｒ、416位がＧｌｕ、及び421位がＰｈｅ。
[本発明1035]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4～29、及び64～127のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1033または1034の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1036]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：66、68、94、107～109、119、及び268～270のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、または少なくとも95％の同一性を有する、本発明1035の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1037]
ＥＵ番号付けスキームに従って380位、384位、386位、384位、388位、389位、390位、391位、392位、413位、414位、415位、416位、421位、424位、及び426位に対応する位置のうちの少なくとも5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、または16個における残基が、欠失も置換もされていない、本発明1035の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1038]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：38～61及び131～173のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1003の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1039]
前記改変ＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けスキームに従って（ｉ）366位にＴｒｐを、または（ｉｉ）366位にＳｅｒを、368位にＡｌａを、及び407位にＶａｌを更に含む、本発明1005～1037のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1040]
前記対応する未改変のＣＨ3ドメインが、ヒトＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＣＨ3ドメインである、本発明1005～1039のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1041]
ＴｆＲと結合した時にＦｃγＲの結合を低減する前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って234位及び235位のＡｌａを含む、本発明1002～1040のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1042]
前記第1のＦｃポリペプチド及び／または前記第2のＦｃポリペプチドが、血清中半減期を増大させるアミノ酸改変を含む、本発明1002～1041のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1043]
血清中半減期を増大させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って、（ｉ）428位のＬｅｕ及び434位のＳｅｒ、あるいは（ｉｉ）434位のＳｅｒまたはＡｌａを含む、本発明1042の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1044]
前記第1のＦｃポリペプチド及び／または前記第2のＦｃポリペプチドが更にＦａｂに融合されている、本発明1001～1043のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1045]
ＥＵ番号付けスキームに従って、前記第1のＦｃポリペプチドがノブ変異Ｔ366Ｗを含み、前記第2のＦｃポリペプチドがホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含む、本発明1002～1044のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1046]
ＥＵ番号付けスキームに従って、前記第1のＦｃポリペプチドがホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、前記第2のＦｃポリペプチドがノブ変異Ｔ366Ｗを含む、本発明1002～1044のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1047]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1048]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：178、190、202、214、226、238、252、286、298、及び310のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1047の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1049]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：397の配列を含む、本発明1047または1048の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1050]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1051]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：323、330、337、344、351、358、365、372、379、及び386のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1050の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1052]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：397の配列を含む、本発明1050または1051の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1053]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1054]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：178、190、202、214、226、238、252、286、298、及び310のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1053の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1055]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：407の配列を含む、本発明1053または1054の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1056]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1057]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：323、330、337、344、351、358、365、372、379、及び386のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1056の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1058]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：407の配列を含む、本発明1056または1057の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1059]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってノブ変異Ｔ366Ｗを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1060]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：184、196、208、220、232、244、280、292、304、及び316のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1059の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1061]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：391の配列を含む、本発明1059または1060の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1062]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってノブ変異Ｔ366Ｗを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1063]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：326、333、340、347、354、361、368、375、382、及び389のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1062の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1064]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：391の配列を含む、本発明1062または1063の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1065]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1066]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：184、196、208、220、232、244、280、292、304、及び316のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1065の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1067]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：404の配列を含む、本発明1065または1066の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1068]
（ａ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＥＵ番号付けスキームに従ってノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかまたは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1069]
前記第1のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：326、333、340、347、354、361、368、375、382、及び389のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1068の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1070]
前記第2のＦｃポリペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：404の配列を含む、本発明1068または1069の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1071]
網状赤血球を実質的に減少させない、本発明1001～1070のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1072]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に減少する網状赤血球の量よりも少ない、本発明1071の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1073]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に減少する網状赤血球の量の50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、8％、5％、3％、2％、または1％よりも少ない、本発明1072の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1074]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に残留する網状赤血球の量よりも多い、本発明1071の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1075]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に残留する網状赤血球の量よりも少なくとも1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、または50％多い、本発明1074の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1076]
骨髄中の網状赤血球を実質的に減少させない、本発明1001～1070のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1077]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量よりも少ない、本発明1076の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1078]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量の50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、8％、5％、3％、2％、または1％よりも少ない、本発明1077の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1079]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量よりも多い、本発明1076の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1080]
前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量よりも少なくとも1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、または50％多い、本発明1079の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1081]
前記コントロールが、完全なエフェクター機能を有する対応するＴｆＲ結合Ｆｃ二量体であり、及び／またはＦｃγＲの結合を低減する変異を含まない、本発明1072～1075及び本発明1077～1080のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体。
[本発明1082]
（ａ）抗原に結合することが可能な抗体可変領域、またはその抗原結合フラグメントと、
（ｂ）（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、ＴｆＲに結合した時にＦｃγＲの結合を低減する1つ以上のアミノ酸改変とを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｉｉ）ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体と
を含む、ＢＢＢを通過して能動的に輸送されることが可能なＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1083]
ＴｆＲと結合した時にＦｃγＲの結合を低減する前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って234位及び235位のＡｌａを含む、本発明1082のＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1084]
前記第1のＦｃポリペプチド及び／または前記第2のＦｃポリペプチドが、血清中半減期を増大させるアミノ酸改変を含む、本発明1082または1083のＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1085]
血清中半減期を増大させる前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って、（ｉ）428位のＬｅｕ及び434位のＳｅｒ、あるいは（ｉｉ）434位のＳｅｒまたはＡｌａを含む、本発明1084のＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1086]
前記抗体可変領域配列がＦａｂドメインを含む、本発明1082～1085のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1087]
前記抗体可変領域配列が、2個の抗体可変領域重鎖及び2個の抗体可変領域軽鎖、またはそれらのそれぞれのフラグメントを含む、本発明1082～1086のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。
[本発明1088]
本発明1001～1081のいずれかの前記改変Ｆｃポリペプチド二量体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1089]
本発明1082～1087のいずれかの前記Ｆｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1090]
内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスするための方法であって、前記内皮を、本発明1001～1081のいずれかの改変Ｆｃポリペプチド二量体を含む組成物と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1091]
内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスするための方法であって、前記内皮を、本発明1082～1087のいずれかのＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質を含む組成物と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1092]
前記内皮がＢＢＢである、本発明1090または1091の方法。
Claims (15)
- （ａ）ＴｆＲに特異的に結合し、
（ｂ）Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）に結合することが可能であり、かつ
（ｃ）インビボで網状赤血球を実質的に減少させない
、改変Ｆｃポリペプチド二量体。 - （ａ）（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、（ｉｉ）ＴｆＲに結合した場合にＦｃγＲ結合を低減する1つ以上のアミノ酸改変とを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｂ）ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲ結合を低減するいかなる改変も含まない第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体。 - 前記第1のＦｃポリペプチドが、前記ＴｆＲ結合部位を含む改変ＣＨ3ドメインを含む、請求項1または2に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
- 前記改変ＣＨ3ドメインが、ＥＵ番号付けに従って、384位、386位、387位、388位、389位、390位、413位、416位、及び421位を含むアミノ酸位置のセットにおいて5個、6個、7個、8個、または9個の置換を含み、任意で前記改変ＣＨ3ドメインが、380位、391位、392位、及び415位を含む位置に1個、2個、3個、または4個の置換を更に含む、請求項3に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
- ＴｆＲのアピカルドメインに結合し、任意で
（ａ）トランスフェリンのＴｆＲへの結合を阻害することなくＴｆＲに結合する、かつ／または
（ｂ）ＴｆＲのアミノ酸208を含むエピトープに結合する、
請求項1～4のいずれか1項に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体。 - （ａ）前記改変ＣＨ3ドメインが、388位にＴｒｐを、及び／もしくは421位にＴｒｐもしくはＰｈｅを含む、または
（ｂ）前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、もしくは8つの位置を含む：
384位がＬｅｕ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、もしくはＶａｌ、
386位がＬｅｕ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、もしくはＰｒｏ、
387位がＶａｌ、Ｐｒｏ、もしくは酸性アミノ酸、
388位がＴｒｐ、
389位がＶａｌ、Ｓｅｒ、もしくはＡｌａ、
413位がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、もしくはＰｒｏ、
416位がＴｈｒ、もしくは酸性アミノ酸、及び、
421位がＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、もしくはＰｈｅ、または
（ｃ）前記改変ＣＨ3ドメインが、384位にＴｙｒを、386位にＴｈｒを、387位にＧｌｕもしくはＶａｌを、388位にＴｒｐを、389位にＳｅｒを、413位にＳｅｒもしくはＴｈｒを、416位にＧｌｕを、及び／もしくは421位にＰｈｅを含む、または
（ｄ）前記改変ＣＨ3ドメインが、384位にＴｙｒを、386位にＴｈｒを、387位にＧｌｕもしくはＶａｌを、388位にＴｒｐを、389位にＳｅｒを、413位にＳｅｒもしくはＴｈｒを、415位にＧｌｕを、416位にＧｌｕを、及び／もしくは421位にＰｈｅを含む、または
（ｅ）前記改変ＣＨ3ドメインが、384位にＴｙｒを、386位にＴｈｒを、387位にＧｌｕもしくはＶａｌを、388位にＴｒｐを、389位にＳｅｒを、390位にＡｓｎを、413位にＳｅｒもしくはＴｈｒを、416位にＧｌｕを、及び／もしくは421位にＰｈｅを含む、または
（ｆ）前記改変ＣＨ3ドメインが、384位にＴｙｒを、386位にＴｈｒを、387位にＧｌｕもしくはＶａｌを、388位にＴｒｐを、389位にＳｅｒを、390位にＡｓｎを、413位にＳｅｒもしくはＴｈｒを、415位にＧｌｕを、416位にＧｌｕを、及び／もしくは421位にＰｈｅを含む、
請求項4または5に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体。 - （ａ）前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：13、24～29、64～69及び76～127のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、もしくは少なくとも95％の同一性を有する、
（ｂ）前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：66、68、94、107～109、119、及び268～270のうちのいずれか1つのアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性、少なくとも90％の同一性、もしくは少なくとも95％の同一性を有する、
（ｃ）パーセント同一性がＥＵ番号付けに従って384位、386位、387位、388位、389位、390位、413位、416位、及び421位のセットを含まないことを条件として、前記改変ＣＨ3ドメインが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸111～217と少なくとも85％の同一性を有する、または
（ｄ）前記改変ＣＨ3ドメインが、以下から選択される、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個、もしくは11個の位置を含む：
380位がＴｒｐ、Ｌｅｕ、もしくはＧｌｕ、
384位がＴｙｒもしくはＰｈｅ、
386位がＴｈｒ、
387位がＧｌｕ、
388位がＴｒｐ、
389位がＳｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、もしくはＡｓｎ、
390位がＳｅｒもしくはＡｓｎ、
413位がＴｈｒもしくはＳｅｒ、
415位がＧｌｕもしくはＳｅｒ、
416位がＧｌｕ、及び
421位がＰｈｅ、
請求項4～6のいずれか1項に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体。 - （ａ）ＴｆＲと結合した時にＦｃγＲの結合を低減する前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って234位及び235位のＡｌａを含む、
（ｂ）前記第1のＦｃポリペプチド及び／もしくは前記第2のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けスキームに従って、（ｉ）428位のＬｅｕ及び434位のＳｅｒ、もしくは（ｉｉ）434位のＳｅｒもしくはＡｌａを含む、血清中半減期を増大させるアミノ酸改変を含む、かつ／または
（ｃ）
（ｉ）ＥＵ番号付けスキームに従って、前記第1のＦｃポリペプチドがノブ変異Ｔ366Ｗを含み、かつ前記第2のＦｃポリペプチドがホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含む、もしくは
（ｉｉ）ＥＵ番号付けスキームに従って、前記第1のＦｃポリペプチドがホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、かつ前記第2のＦｃポリペプチドがノブ変異Ｔ366Ｗを含む、
請求項2～7のいずれか1項に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体。 - （ａ）
（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗとを含み、ＴｆＲに特異的に結合し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：202の配列を含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｉｉ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まず、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：397の配列を含む、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、または
（ｂ）
（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗとを含み、ＴｆＲに特異的に結合し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：214の配列を含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｉｉ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まず、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：397の配列を含む、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、または
（ｃ）
（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかもしくは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲに特異的に結合し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：337の配列を含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｉｉ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかもしくは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まず、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：407の配列を含む、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、または
（ｄ）
（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、ＥＵ番号付けスキームに従ってアミノ酸改変Ｌ234Ａ及びＬ235Ａと、ノブ変異Ｔ366Ｗと、Ｍ428Ｌを伴うかもしくは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲに特異的に結合し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：344の配列を含む、第1のＦｃポリペプチドと、
（ｉｉ）ＥＵ番号付けスキームに従ってホール変異Ｔ366Ｓ、Ｌ368Ａ、及びＹ407Ｖと、Ｍ428Ｌを伴うかもしくは伴わないアミノ酸改変Ｎ434Ｓとを含み、ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まず、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：407の配列を含む、第2のＦｃポリペプチドと
を含む、
請求項1または2に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体。 - 前記第1のＦｃポリペプチド及び／または前記第2のＦｃポリペプチドが更にＦａｂに融合されている、請求項1～9のいずれか1項に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体。
- （ａ）網状赤血球を実質的に減少させず、任意で
（ｉ）前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に減少する網状赤血球の量よりも少ない、もしくは
（ｉｉ）前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に残留する網状赤血球の量よりも多い、または
（ｂ）骨髄中の網状赤血球を実質的に減少させず、任意で
（ｉ）前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中で減少する網状赤血球の量よりも少ない、もしくは
（ｉｉ）前記改変Ｆｃポリペプチド二量体の投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量が、コントロールの投与後に骨髄中に残留する網状赤血球の量よりも多い、
任意で前記コントロールが、完全なエフェクター機能を有する対応するＴｆＲ結合Ｆｃ二量体であり、及び／もしくはＦｃγＲの結合を低減する変異を含まない、
請求項1～10のいずれか1項に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体。 - （ａ）抗原に結合することが可能な抗体可変領域、またはその抗原結合フラグメントと、
（ｂ）（ｉ）ＴｆＲ結合部位と、ＴｆＲに結合した時にＦｃγＲの結合を低減する1つ以上のアミノ酸改変とを含む、ＴｆＲに特異的に結合する第1のＦｃポリペプチドと、
（ｉｉ）ＴｆＲ結合部位もＦｃγＲの結合を低減するいかなる改変も含まない第2のＦｃポリペプチドと
を含む、改変Ｆｃポリペプチド二量体と
を含む、ＢＢＢを通過して能動的に輸送されることが可能なＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。 - （ａ）ＴｆＲと結合した時にＦｃγＲの結合を低減する前記アミノ酸改変が、ＥＵ番号付けスキームに従って234位及び235位のＡｌａを含む、かつ／または
（ｂ）前記第1のＦｃポリペプチド及び／または前記第2のＦｃポリペプチドが、ＥＵ番号付けスキームに従って、（ｉ）428位のＬｅｕ及び434位のＳｅｒ、もしくは（ｉｉ）434位のＳｅｒもしくはＡｌａを含む、血清中半減期を増大させるアミノ酸改変を含む、
請求項12に記載のＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質。 - 請求項1～11のいずれか1項に記載の前記改変Ｆｃポリペプチド二量体または請求項12もしくは13に記載の前記Ｆｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1～11のいずれか1項に記載の改変Ｆｃポリペプチド二量体または請求項12もしくは13に記載のＦｃポリペプチド二量体－Ｆａｂ融合タンパク質を含む、内皮を通過して組成物をトランスサイトーシスすることを含む処置方法に使用するための医薬組成物であって、該方法が、前記内皮を前記組成物と接触させることを含み、任意で該内皮がＢＢＢである、医薬組成物。
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