JPWO2019088214A1 - 徐放性医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能を向上させる組成物を提供する。より詳細には、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる局所投与用組成物を提供する。
Description
本特許出願は、2017年11月2日に出願された日本国特許出願2017−213144号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる局所投与用組成物に関し、より詳しくは、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる局所投与用組成物に関する。
N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩がホスホリパーゼA2阻害作用を有し、抗炎症剤または抗膵炎剤の有効成分として有用であることが知られている(特許文献1)。
N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を有効成分として含有する、消化器疾患、肝疾患、肺不全またはショックの治療剤または予防剤として用いられることも知られている(特許文献2、3、4、5)。
さらに、上記特許文献1〜5には、上記有効成分を含んでなる、経口投与、静脈投与または皮下投与用の製剤も記載されている。しかしながら、上記製剤は上記有効成分の有効濃度を、例えば生体内において長時間にわたり保持できるものではなく、所望の効果を得るためには複数回の投与を要する場合がある。そこで、投与頻度を少なくしつつも所望の効果を発揮できるよう、徐放能を向上させうる技術的手段の開発が求められている。
本発明者らは、今般、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含む特定の組成物を生体に投与したところ、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能が向上することを見出した。
したがって、本発明は、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能を高めたN−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩を含んでなる組成物の提供を目的としている。
本発明には、以下の発明が包含される。
(1) N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と、
ポリカチオンポリマーと
を含んでなる、局所投与用組成物。
(2) 前記ポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリN,N−ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−p−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、(1)に記載の組成物。
(3) 陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーが、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである、(2)に記載の組成物。
(4) ポリアミノ酸が、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、およびポリオルニチンからなる群から選択される少なくとも1種である、(2)に記載の組成物。
(5) 前記ポリカチオンポリマーが生分解性ポリマーである、(1)〜(4)のいずれか一つに記載の組成物。
(6) 前記組成物の形状が粒子である、(1)〜(5)のいずれか一つに記載の組成物。
(7) 前記粒子が、溶媒に懸濁した形態である、(6)に記載の組成物。
(8) 前記組成物の形状がハイドロゲルである、(1)〜(5)のいずれか一つに記載の組成物。
(9) 前記ハイドロゲルが、ポリ(アルキレンオキサイド)、ポリ(ビニルアルコール)、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される親水性ポリマーをさらに含んでなる、(8)に記載の組成物。
(10) 前記局所投与が、皮下投与、経直腸投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、または経鼻投与である、(1)〜(9)のいずれか一つに記載の組成物。
(11) 徐放性組成物である、(1)〜(10)のいずれか一つに記載の組成物。
(12) 炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防のための、(1)〜(11)のいずれか一つに記載の組成物。
(13) 非ヒト動物のための、(1)〜(12)のいずれか一つに記載の組成物。
(14) (1)〜(13)のいずれか一つに記載の組成物を非ヒト動物に局所投与することを含んでなる、非ヒト動物の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防方法。
(15) (1)〜(14)のいずれか一つに記載の組成物の製造方法であって、
N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含む混合物を調製すること
を含んでなる、方法。
(16) 前記混合物を乾燥させることをさらに含んでなる、(15)に記載の製造方法。
(17) 前記乾燥が、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せからなる群から選択される、(16)に記載の製造方法。
(18) 前記混合物がN−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、
該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合すること
を含んでなる、(15)に記載の製造方法。
(1) N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と、
ポリカチオンポリマーと
を含んでなる、局所投与用組成物。
(2) 前記ポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリN,N−ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−p−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、(1)に記載の組成物。
(3) 陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーが、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである、(2)に記載の組成物。
(4) ポリアミノ酸が、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、およびポリオルニチンからなる群から選択される少なくとも1種である、(2)に記載の組成物。
(5) 前記ポリカチオンポリマーが生分解性ポリマーである、(1)〜(4)のいずれか一つに記載の組成物。
(6) 前記組成物の形状が粒子である、(1)〜(5)のいずれか一つに記載の組成物。
(7) 前記粒子が、溶媒に懸濁した形態である、(6)に記載の組成物。
(8) 前記組成物の形状がハイドロゲルである、(1)〜(5)のいずれか一つに記載の組成物。
(9) 前記ハイドロゲルが、ポリ(アルキレンオキサイド)、ポリ(ビニルアルコール)、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される親水性ポリマーをさらに含んでなる、(8)に記載の組成物。
(10) 前記局所投与が、皮下投与、経直腸投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、または経鼻投与である、(1)〜(9)のいずれか一つに記載の組成物。
(11) 徐放性組成物である、(1)〜(10)のいずれか一つに記載の組成物。
(12) 炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防のための、(1)〜(11)のいずれか一つに記載の組成物。
(13) 非ヒト動物のための、(1)〜(12)のいずれか一つに記載の組成物。
(14) (1)〜(13)のいずれか一つに記載の組成物を非ヒト動物に局所投与することを含んでなる、非ヒト動物の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防方法。
(15) (1)〜(14)のいずれか一つに記載の組成物の製造方法であって、
N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含む混合物を調製すること
を含んでなる、方法。
(16) 前記混合物を乾燥させることをさらに含んでなる、(15)に記載の製造方法。
(17) 前記乾燥が、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せからなる群から選択される、(16)に記載の製造方法。
(18) 前記混合物がN−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、
該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合すること
を含んでなる、(15)に記載の製造方法。
本発明によれば、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の徐放能を効果的に高めることができる。
本発明の組成物は、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と共に、ポリカチオンポリマーを含んでなることを一つの特徴としている。
N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩
本発明におけるN−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドは下記式(1)の構造式で表される。以下、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドを式(1)の化合物と略記することもある。
式(1)の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機アミン塩等が挙げられる。さらに、式(1)の化合物の塩は、これら塩の中で結晶水をもつもの、すなわち、水和物であってもよい。
式(1)の化合物またはその塩は、例えば、特開平06−263735号公報に記載の方法により製造することができる。
本発明におけるN−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドは下記式(1)の構造式で表される。以下、N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドを式(1)の化合物と略記することもある。
式(1)の化合物またはその塩は、例えば、特開平06−263735号公報に記載の方法により製造することができる。
本発明の組成物におけるN−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、0.01〜50質量%が挙げられ、好ましくは0.05〜30質量%、より好ましくは0.1〜15質量%または0.1〜20質量%とすることができる。
ポリカチオンポリマー
本発明において使用されるポリカチオンポリマーとしては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
本発明において使用されるポリカチオンポリマーとしては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
本発明のポリカチオンポリマーとしては、正に帯電したポリマーであれば、本発明の効果を奏する限り特に限定されない。好適なポリカチオンポリマーとしては、アミノ基、アンモニウム基、イミノ基等の陽荷電性窒素原子含有基を有するポリマー(陽荷電性窒素原子含有ポリカチオンポリマー)が挙げられる。ここで、アミノ基としては、第一級、第二級、第三級アミノ基が挙げられ、アンモニウム基としては第一級、第二級、第三級、第四級アンモニウム基が挙げられる。また、上記陽荷電性窒素原子含有基は、陽性に荷電した窒素原子を含有する基のみならず、陽性に荷電可能な窒素原子を含有する基も包含する。
また、上記ポリカチオンポリマーの具体的な例としては、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリN,N−ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−p−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩、ならびにこれらの組み合わせ等が挙げられ、好ましくは、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、プロタミン、これらの塩である。ここで、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーとしては、好ましくはアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである。ポリアミノ酸としては、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン等の陽荷電性窒素原子含有基を有するポリアミノ酸が挙げられ、好ましくは、ポリリジン、ポリアルギニンである。ここで、ポリリジンとしては、α−ポリリジンとε−ポリリジンが挙げられるが、ε−ポリリジンが好ましい。ポリアミンとしては、スペルミン、スペルミジン、プトレシン等が挙げられる。上記塩としては、好ましくは薬学的に許容される塩、より好ましくは、硫酸塩、塩酸塩が挙げられる。また、ポリカチオンポリマーとしては、安全性、生体適合性の観点から、生分解性ポリマーを使用してもよい。
また、上記ポリカチオンポリマーは、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名(以下同様)オイドラギット(Eudragit(登録商標))(Evonik社製)等のアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー;オイドラギット(登録商標)RS100、PO、30D、12,5等のオイドラギット(登録商標)RS、オイドラギット(登録商標)RL100、PO、30D、12,5等のオイドラギット(登録商標)RL(Evonik社製)等のアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマー等が挙げられる。
上記ポリマーは、単独で用いても良いが、必要により2種以上の組み合わせで用いてもよい。例えば、オイドラギット(登録商標)RSとオイドラギット(登録商標)RLを用いる場合、その配合割合により式(1)の化合物またはその塩の放出持続時間を制御できる。オイドラギットRSおよびオイドラギットRLの配合割合(オイドラギットRS:オイドラギットRL)としては、例えば、100:0〜0:100が挙げられ、放出制御の観点から、75:25〜25:75が好ましく、75:25〜50:50がより好ましい。
本発明のポリカチオンポリマーの重量平均分子量は、例えば500以上が挙げられ、好ましくは500〜200000、より好ましくは2000〜50000とすることができる。重量平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定することができる。
式(1)の化合物またはその塩およびポリカチオンポリマーは、複合体(ポリイオンコンプレックス)を形成してもよく、その場合、徐放能の向上が期待される。この観点からは、上記ポリカチオンポリマーとしては式(1)の化合物またはその塩とポリイオンコンプレックス複合体を形成できるものであってよい。
本発明の組成物におけるポリカチオンポリマーの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対し、例えば、0.01〜99質量%が挙げられ、好ましくは0.05〜95質量%、より好ましくは0.1〜90質量%とすることができる。
また、本発明の組成物において、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとの質量比(式(1)の化合物またはその塩:ポリカチオンポリマー)は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、1:0.01〜1:100、好ましくは1:0.2〜1:70、より好ましくは1:1〜1:10または1:0.5〜1:10とすることができる。
親水性ポリマー
本発明の組成物の形状がハイドロゲルである場合には、該組成物は親水性ポリマーを含んでもよい。使用される親水性ポリマーとしては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
本発明の組成物の形状がハイドロゲルである場合には、該組成物は親水性ポリマーを含んでもよい。使用される親水性ポリマーとしては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
ハイドロゲルに用いられる親水性ポリマーは、水と接触したときに膨潤しゲル状となる高分子量の物質(水膨潤性ポリマー)であるか、あるいは、特定の温度下でゲル状となる高分子量の物質(熱感受性ポリマー)であることが好ましい。上記親水性ポリマーとしては、例えば、ポリ(アルキレンオキサイド)、ポリ(ビニルアルコール)、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシメチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、ポリ(アクリル酸)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、およびそれらの組み合わせが挙げられる。上記親水性ポリマーとしては、特定の温度下でゲルを形成させるためには曇点を有する高分子化合物を用いてもよく、これら高分子化合物は例えば分子中にアミド基、カルボニル基等の親水性基と、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはシクロアルキル基等の疎水性基とを併せ持つモノマーを重合させたり、高分子化合物中に親水性基と疎水性基を導入するといった方法によって調製することができる。
上記親水性ポリマーは、各々単独で用いても良いが、必要により任意の2種以上の組み合わせで用いてもよい。好ましい親水性ポリマーは、ポリ(アルキレンオキサイド)、ヒアルロン酸、ペクチンであり、より好ましい親水性ポリマーは、ポリ(エチレンオキサイド)である。
これら親水性ポリマーは、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名(以下同様)Poly(ethyleneoxide)[重量平均分子量:800万、粘度:10000−15000mPa・s(1%水溶液25℃)](Sigma Aldrich社製)、Polyox WSR Coagulant[重量平均分子量:500万、粘度:5500−7500mPa・s(1%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−301[平均分子量:400万、粘度:1650−5500mPa・s(1%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−60K[重量平均分子量:200万、粘度:2000−4000mPa・s(2%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−12K[重量平均分子量:100万、粘度:400−800mPa・s(2%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−1105[重量平均分子量:90万、粘度:8800−17600mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−205[重量平均分子量:60万、粘度:4500−8800mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−750[重量平均分子量:30万、粘度:600−1200mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−80[重量平均分子量:20万、粘度:55−90mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−10[重量平均分子量:10万、粘度:12−50mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)のポリ(エチレンオキサイド)等が挙げられる。
上記親水性ポリマーは、各々単独で用いても良いが、必要により任意の2種以上の組み合わせで用いてもよい。好ましい親水性ポリマーは、ポリ(アルキレンオキサイド)、ヒアルロン酸、ペクチンであり、より好ましい親水性ポリマーは、ポリ(エチレンオキサイド)である。
これら親水性ポリマーは、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名(以下同様)Poly(ethyleneoxide)[重量平均分子量:800万、粘度:10000−15000mPa・s(1%水溶液25℃)](Sigma Aldrich社製)、Polyox WSR Coagulant[重量平均分子量:500万、粘度:5500−7500mPa・s(1%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−301[平均分子量:400万、粘度:1650−5500mPa・s(1%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−60K[重量平均分子量:200万、粘度:2000−4000mPa・s(2%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−12K[重量平均分子量:100万、粘度:400−800mPa・s(2%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−1105[重量平均分子量:90万、粘度:8800−17600mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−205[重量平均分子量:60万、粘度:4500−8800mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−750[重量平均分子量:30万、粘度:600−1200mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−80[重量平均分子量:20万、粘度:55−90mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)、Polyox WSR−N−10[重量平均分子量:10万、粘度:12−50mPa・s(5%水溶液25℃)](DOW社製)のポリ(エチレンオキサイド)等が挙げられる。
上記親水性ポリマーの重量平均分子量は、例えば、10万以上が挙げられ、好ましくは10万〜1000万、より好ましくは50万〜900万とすることができる。または、親水性ポリマーの粘度は、1%水溶液25℃の粘度として、例えば、1mPa・s以上が挙げられ、好ましくは、1000Pa・s、より好ましくは2000〜50000mPa・s、さらに好ましく5000〜30000mPa・sである。
本発明のハイドロゲルにおいては、親水性ポリマーの粘度または重量平均分子量を調節することによって、該組成物からの式(1)の化合物またはその塩の放出期間を任意にコントロールすることができる。
本発明のハイドロゲルにおいては、親水性ポリマーの粘度または重量平均分子量を調節することによって、該組成物からの式(1)の化合物またはその塩の放出期間を任意にコントロールすることができる。
本発明のハイドロゲルの好ましい実施態様によれば、ハイドロゲルに用いられるポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、プロタミン、これらの誘導体、およびこれらの塩ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され、ハイドロゲルに用いられる親水性ポリマーが、ポリ(アルキレンオキサイド)、ヒアルロン酸、ペクチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明のハイドロゲルの別の好ましい実施態様によれば、ハイドロゲルに用いられるポリカチオンポリマーがポリアミンであり、ハイドロゲルに用いられる親水性ポリマーがポリ(アルキレンオキサイド)である。
さらに、本発明の組成物には、必要に応じて、薬学的にまたは経口上許容可能な添加剤が含有される。かかる添加剤としては、特に限定されないが、精製水等の水性媒体、溶剤、基剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、調整剤、キレート剤、pH調整剤、緩衝剤、賦形剤、増粘剤、着色剤、芳香剤、香料、抗酸化剤、分散剤、崩壊剤、可塑剤、乳化剤、可溶化剤、還元剤、甘味剤、矯味剤、結合剤等が挙げられ、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。ここで、基剤としては、トリ(カプリル酸・カプリン酸)グリセリン、ポリ乳酸グリコール酸共重合体(以下、PLGAともいう)が挙げられる。トリ(カプリル酸・カプリン酸)グリセリンとしては市販品を用いることができ、例えば、ココナードMT(花王株式会社製)が挙げられる。PLGAは市販品を用いることができ、例えば、RESOMER RG503(Sigma Aldrich社製)が挙げられる。界面活性剤としては、本技術分野で通常使用される非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性の各界面活性剤を適宜選択して使用することができ、例えば、ソルビタンモノオレエート、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル等が挙げられる。ソルビタンモノオレエートは市販品を用いることができ、例えば、スパン80(Croda international PLC社製)が挙げられる。また、ポリリシノレイン酸ポリグリセリルも市販品を用いることができ、例えば、NIKKOL Hexaglyn PR−15(ポリリシノレイン酸ポリグリセリル−6)(日本サーファクタント工業株式会社製)が挙げられる。
本発明の組成物は本発明の効果を妨げない限りいずれの形状であってもよい。上記組成物としては、例えば、液体状(油状、スラリー状を含む)、半固体状(ペースト、ゲルを含む)、固体状が挙げられ、好ましくは粒子、ハイドロゲルである。ここで、粒子は溶媒に懸濁した形態であってもよく、該溶媒としては、水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコールが挙げられる。また、本発明のハイドロゲルは、投与時に液体状(油状,スラリー状を含む)あるいはゲル状であってもよいが、投与時は液体状または固体状(粉末)であるものの、投与後に例えば体内等インサイチュでハイドロゲルとなってもよく、本発明のハイドロゲルにはかかる態様も包含される。本発明の式(1)の化合物またはその塩を含んでなる組成物は、式(1)の化合物またはその塩およびポリカチオンポリマーの組み合わせを含むものであるが、当該組み合わせの特徴が保持されている限り、剤形は特に限定されず、注射剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤、直腸用半固形剤、注腸剤等として提供することができる。上記剤形としては、好ましくは、局所投与用の剤形であることが好ましく、注射剤、坐剤等が挙げられる。ここで、注射剤には、本発明の組成物と該組成物を懸濁させる溶媒を含んでなるキットの形態を含み、該溶媒としては、水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコールが挙げられる。
本発明によれば、上記組成物を局所投与して式(1)の化合物またはその塩を効率的に体内送達できる。
ここで、本発明の局所投与とは、式(1)の化合物またはその塩を局所(投与部位)に滞留させて体内に吸収させる投与形態をいう。本発明の局所投与用組成物は、局所作用のみならず全身作用のために好適に用いることができる。
かかる局所投与としては、例えば、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経直腸等の経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔内投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経鼻投与等の非経口投与等が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は皮下投与用の組成物として提供される。
ここで、本発明の局所投与とは、式(1)の化合物またはその塩を局所(投与部位)に滞留させて体内に吸収させる投与形態をいう。本発明の局所投与用組成物は、局所作用のみならず全身作用のために好適に用いることができる。
かかる局所投与としては、例えば、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経直腸等の経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔内投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経鼻投与等の非経口投与等が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は皮下投与用の組成物として提供される。
本発明の組成物は、後述の実施例に示す通り、式(1)の化合物またはその塩の徐放能を顕著に向上することができる。したがって、本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、式(1)の化合物またはその塩の徐放性組成物として提供される。
本発明の組成物は、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを混合することにより製造することができる。前記混合方法としては、本発明の組成物が得られ、かつ本発明の効果を妨げない方法である限り特に限定されず、例えば、加熱溶融法等による練合、エマルション溶媒拡散法等の析出法、ボトムアップ法、メカノケミカル法等が挙げられる。一例として、式(1)の化合物またはその塩、ポリカチオンポリマーおよび必要に応じて溶媒を含む混合物を調製することが挙げられる。
上記製造方法としては、溶媒を含む混合物として本発明の組成物を得た場合、上記混合物を乾燥または冷却させることをさらに含んでもよい。上記乾燥としては、溶媒を十分に乾燥できる手法であれば何ら限定されないが、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せが挙げられ、乾燥効率、粉体回収率や経済性、製造スケールアップの観点から、噴霧乾燥が好ましい。
上記混合物の調製に用いられる溶媒としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。上記溶媒は、具体的には、水、脂肪族ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等)、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等)、ケトン類(例えば、アセトン、メチルエチルケトン等)、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、1,4−ジオキサン等)、脂肪族炭化水素類(例えば、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン等)、芳香族炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、有機酸類(例えば、酢酸、プロピオン酸等)、エステル類(例えば、酢酸エチル等)、アミド類(例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等)、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、水、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒が好ましい。
上記製造方法の別の態様としては、上記混合物が式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合することをさらに含んでもよい。すなわち、本発明の組成物の製造方法は、エマルション溶媒拡散法であってもよい。
具体的な製造方法の一例を以下に示す。まず、式(1)の化合物またはその塩を良溶媒と混合し、得られた混合物(混合液)をポリカチオンポリマー溶液と混合し、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液を得る。その後、上記良溶媒溶液を貧溶媒に滴下等により混合し、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる懸濁液を得る。その後、上記懸濁液を洗浄し冷凍した後に乾燥させ、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる組成物を得る。得られた組成物は、好ましくは粒子であり、さらに好ましくはナノ粒子等の微粒子である。
上記良溶媒としては、式(1)の化合物またはその塩を溶解できる溶媒であれば特に限定されず、例えば、水、エタノール,イソプロピルアルコールが挙げられ、好ましくは、水、エタノールである。
上記ポリカチオンポリマー溶液に用いる溶媒としては、ポリカチオンポリマーを溶解できる溶媒であれば特に限定されず、例えば、アセトン、ブタノール,酢酸エチル,ジオキサンが挙げられ、好ましくは、アセトン、ブタノールである。上記ポリカチオンポリマー溶液は、界面活性剤を含んでもよい。
したがって、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液は、良溶媒と共にポリカチオンポリマー溶液における溶媒を含んでよい。
上記貧溶媒としては、式(1)の化合物またはその塩を溶解し難い溶媒であれば特に限定されず、例えば、ヘキサン、ジエチルエーテル,クロロホルム,テトラヒドロキシフランが挙げられ、好ましくは、ヘキサン、ジエチルエーテルである。上記貧溶媒に、界面活性剤、基剤を含んでもよい。
具体的な製造方法の一例を以下に示す。まず、式(1)の化合物またはその塩を良溶媒と混合し、得られた混合物(混合液)をポリカチオンポリマー溶液と混合し、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液を得る。その後、上記良溶媒溶液を貧溶媒に滴下等により混合し、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる懸濁液を得る。その後、上記懸濁液を洗浄し冷凍した後に乾燥させ、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを含んでなる組成物を得る。得られた組成物は、好ましくは粒子であり、さらに好ましくはナノ粒子等の微粒子である。
上記良溶媒としては、式(1)の化合物またはその塩を溶解できる溶媒であれば特に限定されず、例えば、水、エタノール,イソプロピルアルコールが挙げられ、好ましくは、水、エタノールである。
上記ポリカチオンポリマー溶液に用いる溶媒としては、ポリカチオンポリマーを溶解できる溶媒であれば特に限定されず、例えば、アセトン、ブタノール,酢酸エチル,ジオキサンが挙げられ、好ましくは、アセトン、ブタノールである。上記ポリカチオンポリマー溶液は、界面活性剤を含んでもよい。
したがって、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液は、良溶媒と共にポリカチオンポリマー溶液における溶媒を含んでよい。
上記貧溶媒としては、式(1)の化合物またはその塩を溶解し難い溶媒であれば特に限定されず、例えば、ヘキサン、ジエチルエーテル,クロロホルム,テトラヒドロキシフランが挙げられ、好ましくは、ヘキサン、ジエチルエーテルである。上記貧溶媒に、界面活性剤、基剤を含んでもよい。
上記製造方法の別の態様としては、組成物がハイドロゲルである場合には、例えば、式(1)の化合物またはその塩、ポリカチオンポリマー、親水性ポリマーおよび必要に応じて溶媒を含む混合物を調製することができる。かかる溶媒としては、上記混合物の調製に用いられる溶媒と同様の溶媒が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、アセトン、酢酸エチルである。
さらに、得られたハイドロゲルをさらに乾燥させて固体状としてもよい。上記乾燥としては、溶媒を十分に乾燥できる手法であれば何ら限定されないが、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥およびそれらの組合せが挙げられる。
さらに、得られたハイドロゲルをさらに乾燥させて固体状としてもよい。上記乾燥としては、溶媒を十分に乾燥できる手法であれば何ら限定されないが、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥およびそれらの組合せが挙げられる。
本発明の式(1)の化合物またはその塩を含んでなる局所投与用組成物は、炎症性細胞(例えば、顆粒球(好中球、好酸球、好塩基球)、リンパ球(例えば、Tリンパ球、NK細胞)、単球、マクロファージ、形質細胞、肥満細胞、血小板)が関連する疾患、病態、または症状(例えば、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群(DIC)、腫瘍性疾患、子宮蓄膿症、熱中症、免疫介在性溶血性貧血(IMHA)、敗血症、血管肉腫、胃捻転、虚血再灌流障害、紫斑、肝不全、肝炎、肺炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)、外傷、変形性関節症、膀胱炎、椎間板疾患、アトピー/アレルギー、皮膚炎、免疫介在性疾患、耳炎、炎症性腸疾患、慢性疼痛、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、胆嚢炎、胆管炎など)に幅広く適用することができる。有利には、本発明の局所投与用組成物は、膵炎、手術侵襲、播種性血管内凝固症候群(DIC)等に対して治療および予防作用を奏することが可能である。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群(DIC)の治療または予防のための組成物として提供される。本発明の組成物は、ヒトまたは動物用の、医薬品、医薬部外品として用いることもできる。また、本発明の組成物は、必要に応じて、本技術分野において常用されている他の医薬品、医薬部外品と適宜併用してよい。
一つの態様によれば、本発明の組成物を適用する対象としては、例えば動物が挙げられ、好ましくは、哺乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等の非ヒト動物であり、より好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマである。上記動物は、家畜、ペット、飼育用動物、野生動物、競争用動物であってよい。上記対象は健常者(健常動物)であっても患者(患者動物)であってもよい。
また、本発明の別の態様によれば、有効量の式(1)の化合物またはその塩を含んでなる本発明の組成物を対象に局所投与することを含んでなる、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群(DIC)の治療または予防方法が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、上述の、対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の予防方法は、対象が健常者である場合、医療行為を除く非治療的方法とされる。本発明の対象の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状等の治療または予防方法は、本発明の組成物について、本明細書に記載された内容に従って実施することができる。
また、本発明の別の態様によれば、有効量の式(1)の化合物またはその塩を含んでなる本発明の組成物を対象に局所投与することを含んでなる、式(1)の化合物またはその塩の徐放能を向上させるための方法が提供される。
また、本発明の式(1)の化合物またはその塩の有効量および本発明の組成物の投与回数は、特に限定されず、式(1)の化合物またはその塩の種類、純度、組成物の剤形、薬物放出持続期間、対象の種類、性質、性別、年齢、症状等に応じて当業者によって、適宜決定される。例えば、式(1)の化合物またはその塩の有効量としては、0.01〜1000mg/体重kg、好ましくは0.05〜500mg/体重kgである。投与回数は、例えば、1〜数日に1回、数週間に1回、1ヶ月に1回等が挙げられる。本発明の組成物からの式(1)の化合物またはその塩の放出持続期間は、式(1)の化合物またはその塩の種類、組成物の剤形、投与量または投与部位等により変わるため特に限定されないが、下限としては、例えば3時間以上、好ましくは6時間以上、より好ましくは12時間以上とされ、上限としては、例えば1年以下、好ましくは4ヶ月以下、より好ましくは2ヶ月以下である。
また、本発明の別の態様によれば、局所投与のための組成物の製造における、式(1)の化合物またはその塩およびポリカチオンポリマーの組合せの使用が提供される。また、本発明の好ましい別の態様によれば、上記組成物は、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群(DIC)の治療または予防のために用いられる。
また、本発明の別の態様によれば、局所投与のための、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとの組み合わせの使用が提供される。本発明の好ましい別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群(DIC)の治療または予防のための、上記組み合わせの使用が提供される。
また、本発明の別の態様によれば、局所投与のための、式(1)の化合物またはその塩とポリカチオンポリマーとの組み合わせ物が提供される。本発明の好ましい別の態様によれば、炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状、好ましくは、膵炎、手術侵襲、または播種性血管内凝固症候群(DIC)の治療または予防のための、上記組み合わせ物が提供される。
上記の使用、組み合わせ、組み合わせ物の態様はいずれも、本発明の組成物や方法に関する記載に準じて実施することができる。
以下、試験例、参考例により、本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術範囲は、これらの例示に限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、本発明で用いられる全部のパーセンテージや比率は質量による。また、特に記載しない限り、本明細書に記載の単位や測定方法はJIS規格による。
試験例、参考例で使用した物質は以下の通りである。
化合物1:N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物
オイドラギット(登録商標)RSPO:Evonik社製(以下オイドラギットRSという)
オイドラギット(登録商標)RLPO:Evonik社製(オイドラギットRLという)スパン80:Croda international PLC社製
NIKKOL Hexaglyn PR−15:日本サーファクタント工業株式会社製
ココナードMT:花王株式会社製
ポリエチレンオキサイド:重量平均分子量:8,000,000、Sigma Aldrich社製
ε-ポリリジン:重量平均分子量:3,500、奥野製薬工業株式会社製
PLGA:RESOMER RG503、Sigma Aldrich社製
ポリビニルアルコール:重量平均分子量:31,000−50,000、Sigma Aldrich社製
プロタミン硫酸塩:和光純薬社製
化合物1:N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物
オイドラギット(登録商標)RSPO:Evonik社製(以下オイドラギットRSという)
オイドラギット(登録商標)RLPO:Evonik社製(オイドラギットRLという)スパン80:Croda international PLC社製
NIKKOL Hexaglyn PR−15:日本サーファクタント工業株式会社製
ココナードMT:花王株式会社製
ポリエチレンオキサイド:重量平均分子量:8,000,000、Sigma Aldrich社製
ε-ポリリジン:重量平均分子量:3,500、奥野製薬工業株式会社製
PLGA:RESOMER RG503、Sigma Aldrich社製
ポリビニルアルコール:重量平均分子量:31,000−50,000、Sigma Aldrich社製
プロタミン硫酸塩:和光純薬社製
試験例、参考例で使用した機器は以下の通りである。
ボルテックスミキサー;IKA社製
ホモジナイザー:マイクロテック社製
冷却遠心器:日立工機株式会社製
ディープフリーザー:日本フリーザー株式会社製
凍結乾燥機:FD−1000、東京理化機器株式会社製
振盪器:INCUBATOR M−100、TAITEC株式会社製
超高速液体クロマトグラフィー:Aquity UPLC、Waters株式会社製
微粒子作製装置:スプレードライヤADL311S、ヤマト科学株式会社製
ボルテックスミキサー;IKA社製
ホモジナイザー:マイクロテック社製
冷却遠心器:日立工機株式会社製
ディープフリーザー:日本フリーザー株式会社製
凍結乾燥機:FD−1000、東京理化機器株式会社製
振盪器:INCUBATOR M−100、TAITEC株式会社製
超高速液体クロマトグラフィー:Aquity UPLC、Waters株式会社製
微粒子作製装置:スプレードライヤADL311S、ヤマト科学株式会社製
以下の試験例、参考例における化合物1の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。
上記超高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析は以下の条件で行った。
カラム:Aquity UPLC BEC C18 Column (Waters株式会社製)
カラム温度:40℃
移動相:HPLCグレードメタノール(A),0.1%ギ酸(B)
グラジエント条件:0−0.5分,60% A;0.5−3.5分,
60−80% A
流速:0.25mL/分
注入量:5μL
サンプル温度:15℃
保持時間:2.6分
イオンモード:ES-
m/z:378.1
コーン電圧:60V
キャピラリー電圧:4.00kV
コーンガス:50L/h
ソース温度:120℃
脱溶媒温度:400℃
上記超高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析は以下の条件で行った。
カラム:Aquity UPLC BEC C18 Column (Waters株式会社製)
カラム温度:40℃
移動相:HPLCグレードメタノール(A),0.1%ギ酸(B)
グラジエント条件:0−0.5分,60% A;0.5−3.5分,
60−80% A
流速:0.25mL/分
注入量:5μL
サンプル温度:15℃
保持時間:2.6分
イオンモード:ES-
m/z:378.1
コーン電圧:60V
キャピラリー電圧:4.00kV
コーンガス:50L/h
ソース温度:120℃
脱溶媒温度:400℃
参考例1:化合物1含有組成物(微粒子a)の検討
参考例1−1:化合物1含有組成物(微粒子a)の調製
化合物1(8mg)と精製水(0.8mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体aを得た。PLGA(40mg)、スパン80(40mg)、およびアセトン(1.2mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体bを得た。液体aと液体bをボルテックスミキサーによって混合し液体cを得た。NIKKOL Hexaglyn PR−15(240mg)、ココナードMT(12mL)、およびヘキサン(8mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体dを得た。ポリビニルアルコール(100mg)および精製水(10mL)をマグネチックスターラーによって攪拌し液体eを得た。液体cを液体dに滴下し、ホモジナイザーを用いて、15,000rpmにて5分間攪拌し懸濁液を得た。得られた懸濁液を冷却遠心器によって4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿にヘキサン(10mL)を加えボルテックスミキサーを用いて5分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に液体e(10mL)を加えボルテックスミキサーを用いて5分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に精製水(10mL)を加えボルテックスミキサーを用いて攪拌し懸濁液としディープフリーザーにて−80℃で一晩冷凍した。冷凍後、凍結乾燥機にて二晩凍結乾燥し微粒子aを得た。
参考例1−1:化合物1含有組成物(微粒子a)の調製
化合物1(8mg)と精製水(0.8mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体aを得た。PLGA(40mg)、スパン80(40mg)、およびアセトン(1.2mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体bを得た。液体aと液体bをボルテックスミキサーによって混合し液体cを得た。NIKKOL Hexaglyn PR−15(240mg)、ココナードMT(12mL)、およびヘキサン(8mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体dを得た。ポリビニルアルコール(100mg)および精製水(10mL)をマグネチックスターラーによって攪拌し液体eを得た。液体cを液体dに滴下し、ホモジナイザーを用いて、15,000rpmにて5分間攪拌し懸濁液を得た。得られた懸濁液を冷却遠心器によって4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿にヘキサン(10mL)を加えボルテックスミキサーを用いて5分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に液体e(10mL)を加えボルテックスミキサーを用いて5分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に精製水(10mL)を加えボルテックスミキサーを用いて攪拌し懸濁液としディープフリーザーにて−80℃で一晩冷凍した。冷凍後、凍結乾燥機にて二晩凍結乾燥し微粒子aを得た。
参考例1−2:化合物1含有組成物(微粒子a)の溶出特性
参考例1−1で調製した微粒子aの溶出性の評価試験を後述の試験例1と同様に行った。具体的には、微粒子a(10mg)をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4,30mL)に添加し、振盪器を用い、37℃にて24時間、振盪速度60ストローク/分、振盪幅2.0cm/ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。化合物1の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行い、溶出率を算出した。微粒子aの試験結果を、後述の試験例1で得られた化合物1原末の試験結果と併せて下記表1に示す。
参考例1−1で調製した微粒子aの溶出性の評価試験を後述の試験例1と同様に行った。具体的には、微粒子a(10mg)をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4,30mL)に添加し、振盪器を用い、37℃にて24時間、振盪速度60ストローク/分、振盪幅2.0cm/ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。化合物1の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行い、溶出率を算出した。微粒子aの試験結果を、後述の試験例1で得られた化合物1原末の試験結果と併せて下記表1に示す。
参考例1では徐放性微粒子作成の常法として使用されているPLGAを基剤としたエマルション溶媒拡散法によって化合物1の徐放化を試みた。しかしながら、調製した微粒子の溶出試験の結果からその徐放能を確認することができなかった。また微粒子aの溶出率は99%を超えており,本法では粒子調製時における薬物封入量の制御ができていないことも明らかとなった。よって、PLGAを基剤としてエマルション溶媒拡散法で得られた化合物1含有組成物の徐放化は達成できず、当業者間で従来使用されてきた手法を適用できないことをはじめて確認した。
試験例1:化合物1含有組成物(微粒子A〜E)の検討
試験例1−1:化合物1含有組成物(微粒子A〜E)の調製
化合物1(8mg)と精製水(0.8mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体Aを得た。オイドラギットRSとオイドラギットRLの混合物(40mg、オイドラギットRS:RL=100:0、75:25、50:50、25:75および0:100)、スパン80(40mg)、およびアセトン(1.2mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体Bを得た。液体Aと液体Bをボルテックスミキサーによって混合し、液体Cを得た。NIKKOL Hexaglyn PR−15(240mg)、ココナードMT(12mL)、およびヘキサン(8mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体Dを得た。液体Cを液体Dに滴下し、ホモジナイザーを用いて、15,000rpmにて5分間攪拌し懸濁液を得た。得られた懸濁液を冷却遠心器によって4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿にヘキサン(10mL)を加えボルテックスミキサーを用いて5分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に精製水10mLを加えボルテックスミキサーを用いて攪拌し懸濁液としディープフリーザーにて−80℃で冷凍した。冷凍後、凍結乾燥機にて乾燥し微粒子を得た。得られた微粒子のうちオイドラギットRSおよびRLの比(オイドラギットRS:オイドラギットRL)が100:0のものを微粒子A、75:25のものを微粒子B、50:50のものを微粒子C、25:75のものを微粒子D、0:100のものを微粒子Eとした。
試験例1−1:化合物1含有組成物(微粒子A〜E)の調製
化合物1(8mg)と精製水(0.8mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体Aを得た。オイドラギットRSとオイドラギットRLの混合物(40mg、オイドラギットRS:RL=100:0、75:25、50:50、25:75および0:100)、スパン80(40mg)、およびアセトン(1.2mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体Bを得た。液体Aと液体Bをボルテックスミキサーによって混合し、液体Cを得た。NIKKOL Hexaglyn PR−15(240mg)、ココナードMT(12mL)、およびヘキサン(8mL)をボルテックスミキサーによって混合し、液体Dを得た。液体Cを液体Dに滴下し、ホモジナイザーを用いて、15,000rpmにて5分間攪拌し懸濁液を得た。得られた懸濁液を冷却遠心器によって4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿にヘキサン(10mL)を加えボルテックスミキサーを用いて5分間攪拌し懸濁液とし、冷却遠心器を用いて4℃、20,000rpmにて10分間遠心分離し上清を捨て沈殿を得た。得られた沈殿に精製水10mLを加えボルテックスミキサーを用いて攪拌し懸濁液としディープフリーザーにて−80℃で冷凍した。冷凍後、凍結乾燥機にて乾燥し微粒子を得た。得られた微粒子のうちオイドラギットRSおよびRLの比(オイドラギットRS:オイドラギットRL)が100:0のものを微粒子A、75:25のものを微粒子B、50:50のものを微粒子C、25:75のものを微粒子D、0:100のものを微粒子Eとした。
試験例1−2:化合物1含有組成物(微粒子A〜E)の溶出特性
試験例1−1で調製した微粒子A、B、C、D、E、および化合物1原末を用いて、各々の溶出性の評価試験を行った。微粒子A、B、C、D、E、および化合物1原末(10mg)を、それぞれリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4、30mL)に添加し、振盪器を用い、37℃にて24時間、振盪速度60ストローク/分、振盪幅2.0cm/ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。化合物1の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行い、溶出率を算出した。結果を下記表2および図1に示す。
試験例1−1で調製した微粒子A、B、C、D、E、および化合物1原末を用いて、各々の溶出性の評価試験を行った。微粒子A、B、C、D、E、および化合物1原末(10mg)を、それぞれリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4、30mL)に添加し、振盪器を用い、37℃にて24時間、振盪速度60ストローク/分、振盪幅2.0cm/ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。化合物1の濃度の定量はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーを用いて行い、溶出率を算出した。結果を下記表2および図1に示す。
前記表2および図1の結果から、試験例1の各微粒子は、徐放性粒子の特性を示した。
エマルション溶媒拡散法によって化合物1のような水溶性化合物をポリカチオンポリマー中に封入することで、化合物1の放出速度制御が可能であった。またオイドラギットRSおよびオイドラギットRLの組成を変えることにより放出速度の制御が可能であった。これは、調製した微粒子Fにおいて化合物1がオイドラギットRSおよびオイドラギットRL中に均一分散しており、水が粒子内に侵入した際、化合物1が微粒子表面から徐々に放出されることによると推察する。
エマルション溶媒拡散法によって化合物1のような水溶性化合物をポリカチオンポリマー中に封入することで、化合物1の放出速度制御が可能であった。またオイドラギットRSおよびオイドラギットRLの組成を変えることにより放出速度の制御が可能であった。これは、調製した微粒子Fにおいて化合物1がオイドラギットRSおよびオイドラギットRL中に均一分散しており、水が粒子内に侵入した際、化合物1が微粒子表面から徐々に放出されることによると推察する。
試験例1−3:化合物1含有組成物(微粒子B)の薬物動態学的評価
微粒子Bの徐放能を評価するため、微粒子Bまたは化合物1原末のラットへの皮下投与後、または化合物1原末のラットへの経口投与後、経時的に化合物1の血中濃度測定を行った。微粒子Bは生理食塩水に懸濁し、化合物1原末は生理食塩水に溶解した後に、それぞれ化合物1の量として5mg/kgをSD系雄性ラットに対して単回投与した。投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を4℃、10,000gにて10分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。
微粒子Bの徐放能を評価するため、微粒子Bまたは化合物1原末のラットへの皮下投与後、または化合物1原末のラットへの経口投与後、経時的に化合物1の血中濃度測定を行った。微粒子Bは生理食塩水に懸濁し、化合物1原末は生理食塩水に溶解した後に、それぞれ化合物1の量として5mg/kgをSD系雄性ラットに対して単回投与した。投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を4℃、10,000gにて10分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。
結果を図2に示す。下記表3には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。なお、Cmax、Tmax、T1/2、AUC0−∞、およびBAは各々、最高血中濃度(血中濃度曲線のピークにおける濃度)、最高血中濃度に到達する時間(血中濃度曲線のピークに到達する時間)、薬物の血中濃度の半減期、投与開始時〜薬物消失時迄の血中濃度曲線下面積(Area under curve)、および生物学的利用能(Bioavailability)を表す。
上記表3および図2に示すように、化合物1原末の経口投与時および皮下投与時における体内動態評価の結果、生物学的利用能は経口投与時よりも皮下投与時の方が優れていた。試験例1で調製した微粒子Bは、皮下投与した化合物1原末に比べて化合物1の吸収および消失速度が減少した。さらに、微粒子Bは同じ投与量で経口投与した化合物1原末と比較して約2倍高いBAを示した。ここで、微粒子BのCmaxは皮下投与した化合物1原末と比較して41.7%減少した。また、微粒子BのT1/2は皮下投与した化合物1原末のT1/2と比較して0.76時間延長しており、試験例1の微粒子Bは化合物1の血中滞留性の増大を示した。これは試験例1で調製した微粒子Bが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
試験例2:化合物1含有組成物(微粒子F)の検討
試験例2−1:化合物1含有組成物(微粒子F)の調製
化合物1(600mg)、オイドラギットRS(4050mg)およびオイドラギットRL(1350mg)(オイドラギットRS:RL=75:25)、精製水(12mL)、ならびにエタノール(28mL)を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Eを得た。得られた液体Eを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Fを得た。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度:130℃
出口温度:77℃以上82℃以下
平均循環風量:0.47m3/min
エアー圧力:0.1MPa
ノズル径:0.4mm
送液速度:3.01g/min
トラップ温度:−2℃
試験例2−1:化合物1含有組成物(微粒子F)の調製
化合物1(600mg)、オイドラギットRS(4050mg)およびオイドラギットRL(1350mg)(オイドラギットRS:RL=75:25)、精製水(12mL)、ならびにエタノール(28mL)を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Eを得た。得られた液体Eを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Fを得た。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度:130℃
出口温度:77℃以上82℃以下
平均循環風量:0.47m3/min
エアー圧力:0.1MPa
ノズル径:0.4mm
送液速度:3.01g/min
トラップ温度:−2℃
試験例2−2:化合物1含有組成物(微粒子F)の溶出特性
試験例2−1で調製した微粒子Fおよび化合物1原末を用いて、試験例1と同様に、各々の溶出性の評価試験を行った。微粒子F、化合物1原末(10mg)をそれぞれリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4、30mL)に添加し、振盪器を用い、37℃にて72時間、振盪速度60ストローク/分、振盪幅2.0cm/ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。結果を下記表4および図3に示す。
試験例2−1で調製した微粒子Fおよび化合物1原末を用いて、試験例1と同様に、各々の溶出性の評価試験を行った。微粒子F、化合物1原末(10mg)をそれぞれリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4、30mL)に添加し、振盪器を用い、37℃にて72時間、振盪速度60ストローク/分、振盪幅2.0cm/ストロークにて水平振盪し、「溶出性」を評価した。結果を下記表4および図3に示す。
上記表4および図3の結果から、試験例2の微粒子Fは、徐放性粒子の特性を示した。
噴霧乾燥法によって化合物1のような水溶性化合物をポリカチオンポリマー中に封入することで、化合物1の放出速度制御が可能であった。これは、調製した微粒子Fにおいて化合物1がオイドラギットRSおよびオイドラギットRL中に均一分散しており、水が粒子内に侵入した際、化合物1が微粒子表面から徐々に放出されることによるものと推察する。
噴霧乾燥法によって化合物1のような水溶性化合物をポリカチオンポリマー中に封入することで、化合物1の放出速度制御が可能であった。これは、調製した微粒子Fにおいて化合物1がオイドラギットRSおよびオイドラギットRL中に均一分散しており、水が粒子内に侵入した際、化合物1が微粒子表面から徐々に放出されることによるものと推察する。
試験例2−3:化合物1含有組成物(微粒子F)の薬物動態学的評価
微粒子Fの徐放能を評価するため、試験例2−1で調製した微粒子Fまたは化合物1原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物1の血中濃度測定を行った。その方法は試験例1−3と同様であった。具体的には、微粒子Fは生理食塩水に懸濁し、化合物1原末は生理食塩水に溶解した後に、それぞれ化合物1の量として5mg/kgをSD系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を4℃、10,000gにて10分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図4に示す。下記表5には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
微粒子Fの徐放能を評価するため、試験例2−1で調製した微粒子Fまたは化合物1原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物1の血中濃度測定を行った。その方法は試験例1−3と同様であった。具体的には、微粒子Fは生理食塩水に懸濁し、化合物1原末は生理食塩水に溶解した後に、それぞれ化合物1の量として5mg/kgをSD系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を4℃、10,000gにて10分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度はシングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図4に示す。下記表5には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
上記表5および図4の結果から、試験例2で調製した微粒子Fは、化合物1原末に比べて化合物1の吸収および消失速度が減少した。ここで、微粒子FのCmaxは化合物1原末と比較して27倍低値を示した。微粒子FのT1/2は化合物1原末と比較して5.19時間延長しており、試験例2の微粒子Fは化合物1の血中滞留性の増大を示した。投与24時間後において、化合物1原末の血漿中濃度は検出限界以下である一方、微粒子Fの血漿中濃度は43ng/mLであった。これは試験例2で調製した微粒子Fが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
参考例2:化合物1含有組成物(微粒子b)の調製
化合物1(100mg)、PLGA(500mg)、ならびにアセトンおよびメタノールの混液(アセトン:メタノール(体積比)=2:1,50mL)を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体fを得た。得られた液体fを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子bを得た(収率:35%)。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度:60℃
出口温度:50℃以下
平均循環風量:0.51m3/min
エアー圧力:0.3MPa
ノズル径:0.4mm
送液速度:5mL/min
トラップ温度:−2℃
化合物1(100mg)、PLGA(500mg)、ならびにアセトンおよびメタノールの混液(アセトン:メタノール(体積比)=2:1,50mL)を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体fを得た。得られた液体fを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子bを得た(収率:35%)。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度:60℃
出口温度:50℃以下
平均循環風量:0.51m3/min
エアー圧力:0.3MPa
ノズル径:0.4mm
送液速度:5mL/min
トラップ温度:−2℃
試験例3:化合物1含有組成物(微粒子G)の調製
化合物1(100mg)、プロタミン硫酸塩(50mg)、PLGA(500mg)、ならびにアセトンおよびメタノールの混液(アセトン:メタノール(体積比)=2:1,50mL)を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Fを得た。得られた液体Fを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Gを得た(収率:29%)。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度:60℃
出口温度:50℃以下
平均循環風量:0.51m3/min
エアー圧力:0.3MPa
ノズル径:0.4mm
送液速度:5mL/min
トラップ温度:−2℃
化合物1(100mg)、プロタミン硫酸塩(50mg)、PLGA(500mg)、ならびにアセトンおよびメタノールの混液(アセトン:メタノール(体積比)=2:1,50mL)を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Fを得た。得られた液体Fを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Gを得た(収率:29%)。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度:60℃
出口温度:50℃以下
平均循環風量:0.51m3/min
エアー圧力:0.3MPa
ノズル径:0.4mm
送液速度:5mL/min
トラップ温度:−2℃
試験例4:化合物1含有組成物(微粒子H)の調製
化合物1(100mg)、ε−ポリリジン(60mg)、PLGA(500mg)、ならびにアセトンおよびメタノールの混液(アセトン:メタノール(体積比)=2:1,50mL)を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Gを得た。得られた液体Gを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Hを得た(収率:32%)。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度:60℃
出口温度:50℃以下
平均循環風量:0.51m3/min
エアー圧力:0.3MPa
ノズル径:0.4mm
送液速度:5mL/min
トラップ温度:−2℃
化合物1(100mg)、ε−ポリリジン(60mg)、PLGA(500mg)、ならびにアセトンおよびメタノールの混液(アセトン:メタノール(体積比)=2:1,50mL)を、ボルテックスミキサーを用い混合し、液体Gを得た。得られた液体Gを、噴霧乾燥法による微粒子作製装置を用いて、吐出液滴化し、乾燥させて微粒子Hを得た(収率:32%)。なお、条件は下記の通りである。
−微粒子調製条件−
入口温度:60℃
出口温度:50℃以下
平均循環風量:0.51m3/min
エアー圧力:0.3MPa
ノズル径:0.4mm
送液速度:5mL/min
トラップ温度:−2℃
参考例3:化合物1含有組成物(ハイドロゲルa)の検討
参考例3−1:化合物1含有組成物(ハイドロゲルa)の調製
化合物1(1.5mg)、ポリエチレンオキサイド(13.5mg)、および精製水(0.9mL)をボルテックスミキサーによって混合し、4℃にて一晩保存しハイドロゲルaを得た。
参考例3−1:化合物1含有組成物(ハイドロゲルa)の調製
化合物1(1.5mg)、ポリエチレンオキサイド(13.5mg)、および精製水(0.9mL)をボルテックスミキサーによって混合し、4℃にて一晩保存しハイドロゲルaを得た。
参考例3−2:化合物1含有組成物(ハイドロゲルa)の薬物動態学的評価
参考例3−1で調製したハイドロゲルaの徐放能を評価するため、ハイドロゲルaまたは化合物1原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物1の血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルaまたは化合物1原末を、化合物1の量として5mg/kgをSD系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を4℃、10,000gにて10分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、シングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図5に示す。下記表6には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
参考例3−1で調製したハイドロゲルaの徐放能を評価するため、ハイドロゲルaまたは化合物1原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物1の血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルaまたは化合物1原末を、化合物1の量として5mg/kgをSD系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を4℃、10,000gにて10分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、シングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図5に示す。下記表6には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
上記表6および図5の結果から、参考例3で調製したハイドロゲルaは、化合物1原末に比べて化合物1の吸収および消失速度が減少した。ここで、ハイドロゲルaのCmaxは化合物1原末と比較して34.5%減少した。また、ハイドロゲルaのT1/2は化合物1原末と比較して0.19時間延長しており、参考例3のハイドロゲルaは化合物1の血中滞留性の増大を示した。これは参考例3で調製したハイドロゲルaが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。ハイドロゲルaが徐放性を有する事を確認したが、実用上改善の余地があると考えられた。
試験例5:化合物1含有組成物(ハイドロゲルA)の検討
試験例5−1:化合物1含有組成物(ハイドロゲルA)の調製
化合物1(1.5mg)、ポリエチレンオキサイド(13.5mg)、ε-ポリリジン(1.5mg)、および精製水(0.9mL)をボルテックスミキサーによって混合し、4℃にて一晩保存しハイドロゲルAを得た。
試験例5−1:化合物1含有組成物(ハイドロゲルA)の調製
化合物1(1.5mg)、ポリエチレンオキサイド(13.5mg)、ε-ポリリジン(1.5mg)、および精製水(0.9mL)をボルテックスミキサーによって混合し、4℃にて一晩保存しハイドロゲルAを得た。
試験例5−2:化合物1含有組成物(ハイドロゲルA)の薬物動態学的評価
試験例5−1で調製したハイドロゲルAの徐放能を評価するため、ハイドロゲルAまたは化合物1原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物1の血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルAまたは化合物1原末を、化合物1の量として5mg/kgをSD系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を4℃、10,000gにて10分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、シングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図6に示す。下記表7には化合物1の血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
試験例5−1で調製したハイドロゲルAの徐放能を評価するため、ハイドロゲルAまたは化合物1原末をラットに皮下投与後、経時的に化合物1の血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルAまたは化合物1原末を、化合物1の量として5mg/kgをSD系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を4℃、10,000gにて10分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、シングル四重極の質量分析器を検出器とする超高速液体クロマトグラフィーによって定量した。結果を図6に示す。下記表7には化合物1の血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
上記表7および図6の結果から、試験例5で調製したハイドロゲルAは、化合物1原末に比べて化合物1の吸収および消失速度が減少した。ここで、ハイドロゲルAのCmaxは化合物1原末と比較して56%減少した。また、ハイドロゲルAのT1/2は化合物1原末と比較して0.48時間延長しており、試験例5のハイドロゲルAは化合物1の血中滞留性の増大を示した。投与12時間後において、化合物1原末における化合物1の血漿中濃度は検出限界以下である一方、ハイドロゲルAにおける化合物1の血漿中濃度は5ng/mLであった。これは試験例5で調製したハイドロゲルAが徐放性の薬物溶出特性を有することに起因すると推察する。
試験例5のハイドロゲルAのTmax、T1/2は、それぞれ参考例3のハイドロゲルaのTmax、T1/2に比べて延長していた。
試験例5のハイドロゲルAのTmax、T1/2は、それぞれ参考例3のハイドロゲルaのTmax、T1/2に比べて延長していた。
Claims (18)
- N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩と、
ポリカチオンポリマーと
を含んでなる、局所投与用組成物。 - 前記ポリカチオンポリマーが、陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミン、ポリアミドアミン、ポリイミン、キトサン、ポリN,N−ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ポリビニルピリジン、ポリイミダゾール、ポリビニルアミン、ポリビニルホルムアミド、プロタミン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン、ポリ−p−アミノスチレン、ポリカチオン炭水化物、ポリカチオンポリメタクリレート、ポリカチオンポリアクリレート、ポリカチオンポリオキセタン、これらの誘導体およびこれらの塩ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 陽荷電性窒素原子含有基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーが、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである、請求項2に記載の組成物。
- ポリアミノ酸が、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、およびポリオルニチンからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項2に記載の組成物。
- 前記ポリカチオンポリマーが生分解性ポリマーである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の形状が粒子である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、溶媒に懸濁した形態である、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物の形状がハイドロゲルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ハイドロゲルが、ポリ(アルキレンオキサイド)、ポリ(ビニルアルコール)、アルギン酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゼラチン、デキストラン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリヒドロキシブテレート、ポリ(n-イソプロピルアクリルアミド)、カラギーナン、ペクチン、硫酸デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される親水性ポリマーをさらに含んでなる、請求項8に記載の組成物。
- 前記局所投与が、皮下投与、経直腸投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、または経鼻投与である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 徐放性組成物である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 非ヒト動物のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物を非ヒト動物に局所投与することを含んでなる、非ヒト動物の炎症性細胞が関連する疾患、病態、または症状の治療または予防方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物の製造方法であって、
N−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを含む混合物を調製すること
を含んでなる、方法。 - 前記混合物を乾燥させることをさらに含んでなる、請求項15に記載の製造方法。
- 前記乾燥が、噴霧乾燥、凍結乾燥、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項16に記載の製造方法。
- 前記混合物がN−(2−エチルスルホニルアミノ−5−トリフルオロメチル−3−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドまたはその塩とポリカチオンポリマーとを溶解させた良溶媒溶液であり、
該良溶媒溶液と貧溶媒とを混合すること
を含んでなる、請求項15に記載の製造方法。
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