JPWO2019054500A1 - マイクロ流路チップ - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、このようなデバイスの材料は、生体のような柔らかさや、細胞の状態を外部から観察するために透明性が必要とされるほかに、薬剤の評価を行う際に、デバイスにおける流路を形成する材料が薬剤を吸収したり、薬剤と反応したりする場合には、正確な評価ができない。
[1]複数の開口と、前記複数の開口をつなぐ内部空間が形成されており、前記内部空間に接する面の少なくとも一部が、CF2=CFX(Xはフッ素原子、塩素原子、又はCF3である。)に基づく単位を、共重合体の全単位に対して、5〜99モル%含む含フッ素共重合体からなるチップ。
[2]前記内部空間が、細胞を収容する収容部を含む、[1]のチップ。
[3]少なくとも第1の基板と第2の基板と第3の基板がこの順に積層され、前記第1の基板には複数の貫通孔が形成され、前記第2の基板には前記第1の基板の複数の貫通孔をつなぐように、表面から裏面に貫通する貫通溝が形成され、
前記第1の基板、第2の基板及び第3の基板のうち少なくとも1つが前記含フッ素共重合体からなるか、又は、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記貫通溝に臨む面、前記第2の基板の貫通溝の内壁面、並びに前記第3の基板の前記貫通溝に臨む面のうち少なくとも一部が前記含フッ素共重合体でコーティングされている、[1]又は[2]のチップ。
[4]前記複数の貫通孔と前記貫通溝で形成される内部空間が、細胞を収容する収容部を含む、[3]のチップ。
前記第1の基板及び第2の基板のうち少なくとも1つが前記含フッ素共重合体からなるか、又は、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記溝に臨む面、並びに前記第2の基板の溝の底面及び内壁面のうち少なくとも一部が、前記含フッ素共重合体でコーティングされている、[1]又は[2]のチップ。
[6]前記複数の貫通孔と前記有底の溝で形成される内部空間が、細胞を収容する収容部を含む、[5]のチップ。
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記溝に臨む面のうち少なくとも一部が前記含フッ素共重合体からなるか、又は、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記溝に臨む面のうち少なくとも一部が前記含フッ素共重合体でコーティングされている、[1]又は[2]のチップ。
[8]少なくとも第1の基板と第2の基板が積層され、前記第1の基板には複数の貫通孔と有底の溝が形成され、前記第2の基板には前記第1の基板の複数の貫通孔をつなぐように配置された有底の溝を有し、前記第1と第2の基板の間に、前記貫通孔を塞がないように配置されたフィルムを有し、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記有底の溝に臨む面前記第2の基板の前記溝の底面及び内壁面のうち少なくとも一部が前記含フッ素共重合体からなるか、又は、前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記第2の基板の前記溝の底面及び内壁面のうち少なくとも一部が、前記含フッ素共重合体でコーティングされている、[1]又は[2]のチップ。
[10]前記含フッ素共重合体が、テトラフルオロエチレンに基づく単位を50〜80mo%有する共重合体であり、酸素の透過係数が1.0〜390×10−10[cm3*cm/(cm2*s*cmHg)]、かつ二酸化炭素の透過係数が5.0〜1900×10−10[cm3*cm/(cm2*s*cmHg)]である、[1]〜[9]のいずれかのチップ。
[11]前記含フッ素共重合体が、テトラフルオロエチレンに基づく単位を50〜70mo%含む共重合体であり、タイプAデュロメータ硬度が80以下であり、ヤング率が1.5MPa以下、ニフェジピン吸収率が30%以下、BayK8644吸収率が10%以下であり、チップの内部空間を目視で確認できる、[1]〜[10]のいずれかのチップ。
[13]前記含フッ素共重合体が、さらに、プロピレンに基づく単位、エチレンに基づく単位、フッ化ビニリデンに基づく単位、及びパーフルオロ(アルキルビニルエーテル)に基づく単位からなる群から選ばれる少なくとも1種を、重合体が含む全単位に対して、1〜95モルを含む、[1]〜[12]のいずれかのチップ。
[14]前記含フッ素共重合体が、
テトラフルオロエチレンに基づく単位とプロピレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が65〜100モル%である共重合体、
テトラフルオロエチレンに基づく単位とエチレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が80〜100モル%である共重合体、
ヘキサフルオロプロピレンに基づく単位とフッ化ビニリデンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が50〜100モル%である共重合体、
クロロトリフルオロエチレンに基づく単位とエチレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が80〜100モル%である共重合体、
テトラフルオロエチレンに基づく単位とパーフルオロ(アルキルビニルエーテル)に基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が50〜100モル%である共重合体、又は
テトラフルオロエチレンに基づく単位とヘキサフルオロプロピレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が50〜100モル%である共重合体、のいずれかである、[1]〜[13]のいずれかのチップ。
[16]前記含フッ素共重合体が、
テトラフルオロエチレンに基づく単位とプロピレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が65〜100モル%であり、
テトラフルオロエチレンに基づく単位/プロピレンに基づく単位のモル比が30/70〜70/30であり、ヨウ素原子を0.01〜5.0質量%含む、[1]〜[15]のいずれかのチップ。
テトラフルオロエチレンに基づく単位とパーフルオロ(アルキルビニルエーテル)に基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が50〜100モル%であり、
テトラフルオロエチレンに基づく単位/パーフルオロ(アルキルビニルエーテル)に基づく単位のモル比が5/95〜95/5であり、
下式(III)で表される単量体IIIに基づく単位を0.1〜20mol%含む、[1]〜[16]のいずれかのチップ。
CR11R12=CF−Q−R13−CO−Z ・・・(III)
(式(III)中、R11、R12は、それぞれ独立に、水素原子又はフッ素原子であり、Qは単結合又はエーテル性酸素原子であり、R13はフルオロアルキレン基又は2以上のフルオロアルキレン基の少なくとも片末端もしくは炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子を有する基であり、−Zは−OH、−OR14、−NR15R16、−NR17NR18H、又はNR19OR20であり、R14はアルキル基であり、R15、R16、R17、R18、R19、R20はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基である。)
[18]前記内部空間に細胞を含む、[1]〜[17]のいずれかのチップ。
[19]前記含フッ素共重合体が、テトラフルオロエチレンに基づく単位を50〜70モル%含む共重合体であり、前記内部空間に細胞を含んだ状態における細胞培養面の伸びが1.0〜25.0%である、[18]のチップ。
「単量体に基づく単位」とは、単量体1分子が重合することで直接形成される原子団と、前記原子団の一部を化学変換することで得られる原子団との総称である。
「エーテル性酸素原子」とは、炭素−炭素原子間においてエーテル結合(−O−)を形成する酸素原子を意味する。
「ペルフルオロアルキレン基」とは、アルキレン基の炭素原子に共有結合する水素原子がすべてフッ素原子に置換された基を意味する。
「〜」で表される数値範囲は、〜の前後の数値を下限値及び上限値とする数値範囲を意味する。
図1は、本発明のチップの第1の態様を示す模式斜視図であり、図2は図1のチップの模式断面図である。1〜3は第1〜第3の基板をそれぞれ示す。図3はチップを第1〜第3の基板に分解した模式平面図である。本態様において、第1〜第3の基板は含フッ素共重合体からなる。
本態様のチップは第1の基板1と第2の基板2と第3の基板3がこの順に積層されている。第1の基板1には2個の貫通孔S1、S2が形成されている。貫通孔S1、S2の第2の基板2と反対側の開口端が開口H1、H2である。1aは貫通孔S1の内壁面、1bは貫通孔S2の内壁面を示す。
第1〜第3の基板1〜3が積層されたチップにおいて、貫通孔S1、S2と貫通溝S3とで形成される空間が開口H1、H2をつなぐ内部空間Sである。
本態様のチップは、内部空間S内で細胞を培養する容器として使用できる。この場合、内部空間Sは細胞を収容する収容部(不図示)を含む。例えば、第3の基板3の貫通溝S3を臨む面3aの面上に収容部を設ける。
開口H1、H2の内径は、例えば100〜3,000μmである。
第1〜第3の基板1〜3のそれぞれの厚さは、互いに同じであってもよく、異なってもよい。各基板の厚さは、例えば200〜10,000μmが好ましい。
同様に、JIS−K−7136に準じてヘイズメーターで測定したヘイズ値が50%以下であることが好ましく、30%以下であることがさらに好ましく、20%以下であることがより好ましい。
第1〜第3の基板のうち少なくとも1つは、柔軟性を有することが好ましい。チップが柔軟性を有すると、必要に応じてチップを変形させて、内部空間内の細胞に機械力を付与できる。例えば培養中の細胞に、臓器の動きを模倣した振動を与えることができる。例えば、基板のタイプAデュロメータ硬度は80以下が好ましく、60以下がさらに好ましい。
含フッ素共重合体からなるフィルムを3枚用意し、第1〜第3の基板として使用する。第1の基板1には表面から裏面に貫通する2個の貫通孔S1、S2を設ける。第2の基板2には表面から裏面に貫通する貫通溝S3を設ける。第3の基板3は加工しない。
貫通溝S3が2個の貫通孔S1、S2をつなぐように、上から第1の基板1、第2の基板2、第3の基板3の順に積層し、基板どうしを液密に接着してチップを得る。
基板どうしを接着する方法は、加熱して基板どうしを熱融着する方法、基板どうしを重ね合わせ、さらに紫外線照射、放射線照射、電子線照射又は加熱して架橋する方法、基板の間に接着剤層を設ける方法、接着面をコロナ放電照射、プラズマ照射、紫外線照射、オゾン暴露、塩基暴露などにより活性化させた後に重ね合わせる方法、又はこれらの方法を2つ以上組み合わせた方法が例示できる。
表面改質の方法としては、内部空間に接する面に対して、紫外線照射、放射線照射、電子線照射、コロナ放電照射、プラズマ照射、オゾン暴露、塩基暴露等の処理を施す方法、又は親水性もしくは撥水性の化合物を用いて流路表面をコーティングする方法が例示できる。親水性又は撥水性の化合物としては、リン脂質ポリマー、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリウレア、ポリウレタン、アガロース、キトサン、アルブミン、ポリジメチルシロキサン、ペルフルオロポリエーテルが例示できる。これらの化合物は流路表面との接着性向上できる点で、化学構造の一部分、特に主鎖末端がシランカップリング基等に官能基化されていることが好ましい。例えば、ダウコーニング社商品名、2634コーティングが挙げられる。
また、タンパク質やペプチドのコーティング処理もあげられる。タンパク質、ペプチドの例としては、コラーゲン、ゼラチン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、アルブミン、RGDペプチドなどが挙げられるがこれに限定されない。これらの方法を2つ以上組み合わせることも例示できる。
含フッ素共重合体の全単位に対して、単位Aは薬剤非吸収と透明性を両立させる点から10〜90モル%が好ましく、80〜20モル%がより好ましい。
単位Aとしては、テトラフルオロエチレンに基づく単位(以下、TFE単位という)、ヘキサフルオロプロピレンに基づく単位(以下、HFP単位という)、クロロトリフルオロエチレンに基づく単位(以下、CTFE単位という)が例示できる。
含フッ素共重合体は、単位Bとして、プロピレンに基づく単位(以下、P単位という)、エチレンに基づく単位(以下、E単位という)、フッ化ビニリデンに基づく単位(以下、VdF単位という)、及びパーフルオロ(アルキルビニルエーテル)に基づく単位(以下、PAVE単位という)からなる群の1種以上を含むことが好ましい。
また、リビングラジカル重合法により含フッ素共重合体の分子量分布が小さくなるため、金型への粘着の原因となる低分子量成分を少なくすることができ、細胞に悪影響を与える可能性のある離型剤の金型への塗布を減らす、又は無くすことができる。特に、細い溝や小さい孔を有するチップの基板を金型で作る場合、離型性が悪いと金型から剥がす際に変形や損傷が生じるため、ヨウ素移動重合法などのリビングラジカル重合法を用いることは有用である。
(1)TFE単位とP単位を有し、全単位に対して、TFE単位とP単位の合計が65〜100モル%である共重合体(以下、TFE−P系共重合体という)。(2)TFE単位とE単位を有し、全単位に対して、TFE単位とE単位の合計が80〜100モル%である共重合体(以下、TFE−E系共重合体という)。(3)HFP単位とVdF単位を有し、全単位に対して、HFP単位とVdF単位の合計が50〜100モル%である共重合体(以下、HFP−VdF系共重合体という)。(4)CTFE単位とE単位を有し、全単位に対して、CTFE単位とE単位の合計が80〜100モル%である共重合体(以下、CTFE−E系共重合体という)。(5)TFE単位とPAVE単位を有し、全単位に対してTFE単位とPAVE単位の合計が50〜100モル%である共重合体(以下、TFE−PAVE系共重合体という)。(6)TFE単位とHFP単位を有し、全単位に対してTFE単位とHFP単位の合計が50〜100モル%である共重合体(以下、TFE−HFP系共重合体という)。
(1−1)TFE単位とP単位の合計が65〜100モル%であり、TFE単位/P単位のモル比が30/70〜70/30、好ましくは45/55〜65/35、より好ましくは50/50〜60/40である共重合体。ヨウ素原子を0.01〜5.0質量%含んでもよい。
TFE単位及びP単位以外の他の単位としては、下記の他の単量体に基づく単位が例示できる。
他の単量体:モノフルオロエチレン、トリフルオロエチレン、トリフルオロプロピレン、ペンタフルオロプロピレン、ヘキサフルオロプロピレン、ヘキサフルオロイソブチレン、ジクロロジフルオロエチレン等のフッ素化オレフィン;エチレン、1−ブテン、イソブチレン等の炭化水素オレフィン;メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル)、シクロヘキシルビニルエーテル等のアルキルビニルエーテル;酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステル;塩化ビニル、塩化ビニリデン、トリフルオロスチレン
他の単位の含有量は、全単位に対して、35モル%以下が好ましく、33モル%以下がより好ましく、31モル%以下がさらに好ましい。
また、ヨウ素原子の含有量は、共重合体の全質量に対して0.01〜1.5質量%が好ましく、0.01〜1.0質量%がより好ましい。
CR1R2=CR3−R4−CR5=CR6R7 ・・・(I)
(式(I)中、R1、R2、R3、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、R4は、炭素原子数1〜10のパーフルオロアルキレン基又は前記パーフルオロアルキレン基の両末端、片末端もしくは炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子を有する基である。)
単量体Iとしては、CF2=CFO(CF2)3OCF=CF2、CF2=CFO(CF2)4OCF=CF2、CH2=CH(CF2)6CH=CH2が例示できる。
全単位に対する単位Iの含有量は0.1〜1.5モル%が好ましく、0.15〜0.8モル%がより好ましく、0.15〜0.6モル%がさらに好ましい。
TFE単位/P単位のモル比は30/70〜99/1が好ましく、30/70〜70/30がより好ましく、40/60〜60/40がさらに好ましい。
含フッ素系単量体としてはフッ化ビニル、ペンタフルオロプロピレン、パーフルオロシクロブテン、CH2=CHCF3、CH2=CHCF2CF3、CH2=CHCF2CF2CF3、CH2=CHCF2CF2CF2CF3、CH2=CHCF2CF2CF2CF2CF3が例示できる。
非フッ素系単量体としては、イソブチレン、ペンテン、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、カプロン酸ビニル、カプリル酸ビニルが例示できる。
全単位に対して、他の単位は、2.0モル%以下が好ましく、1.0モル%以下がより好ましく、0.5モル%以下が特に好ましい。
また、共重合体の全質量に対してヨウ素原子は0.01〜1.5質量%が好ましく、着色が抑制できる点から0.01〜1.0質量%がより好ましい。
(2−1)TFE単位とE単位の合計が80〜100モル%であり、TFE単位/E単位のモル比が75/25〜30/70、好ましくは70/30〜45/65、より好ましくは70/30〜50/50である共重合体。ヨウ素原子を0.01〜5.0質量%含んでもよい。
TFE単位及びE単位以外の他の単位としては、国際公開第2017/082417号の段落0014に記載の単量体(2)〜(7)に基づく単位が例示できる。
全単位に対して、他の単位は、20モル%以下が好ましく、15モル%以下がより好ましく、8モル%以下がさらに好ましい。
CH2=CY1(CF2)nY2・・・(II)
(式(II)中、Y1及びY2はそれぞれ独立に水素原子又はフッ素原子であり、nは2〜8の整数である。)
全単位に対する単位IIの含有量は2.6〜6.0モル%が好ましく、2.8〜5.0モル%がより好ましく、3.0〜5.0モル%がさらに好ましく、3.3〜4.5モル%が特に好ましい。
TFE単位/E単位のモル比は51/49〜60/40が好ましく、52/48〜57/43がより好ましく、53/47〜55/45がさらに好ましい。
(3−1)HFP単位とVdF単位の合計が50〜100モルであり、VdF単位/HFP単位のモル比が60/40〜95/5、好ましくは70/30〜90/10、より好ましくは75/25〜85/15である共重合体。ヨウ素原子を0.01〜5.0質量%含んでもよい。
HFP単位及びVdF単位以外の他の単位としては、下記の他の単量体に基づく単位が例示できる。
他の単量体としては、クロロトリフルオロエチレン、トリフルオロエチレン、フッ化ビニル、エチレン、エチリデンノルボルネン、クロトン酸ビニルが例示できる。
全単位に対して、他の単位は、50モル%以下が好ましく、30モル%以下がより好ましく、10モル%以下がさらに好ましい。
HFP単位、VdF単位及びTFE単位以外の他の単位としては、前記(3−1)の他の単量体に基づく単位が例示できる。
全単位に対して、他の単位は、50モル%以下が好ましく、30モル%以下がより好ましく、10モル%以下がさらに好ましい。
(4−1)CTFE単位とE単位の合計が80〜100モル、好ましくは85〜100モル%、より好ましくは90〜100モル%であり、E単位/CTFE単位のモル比が68/32〜14/86、好ましくは55/45〜35/65である共重合体。ヨウ素原子を0.01〜5.0質量%含んでもよい。
CTFE単位及びE単位以外の他の単位としては、国際公開第2014/168076号の段落0025に記載されている単量体に基づく単位が例示できる。
全単位に対して、他の単位は、20モル%以下が好ましく、15モル%以下がより好ましい。
(5−1)TFE単位とPAVE単位の合計が50〜100モルであり、TFE単位/PAVE単位のモル比が20/80〜80/20、好ましくは50/50〜80/20である共重合体。ヨウ素原子を0.01〜5.0質量%含んでもよい。
パーフルオロ(アルキルビニルエーテル)としては、パーフルオロ(メチルビニルエーテル)、パーフルオロ(エチルビニルエーテル)、パーフルオロ(プロピルビニルエーテル)、パーフルオロ(メトキシエチルビニルエーテル)、パーフルオロ(プロポキシエチルビニルエーテル)、パーフルオロ(プロポキシプロピルビニルエーテル)が例示できる。
TFE単位及びPAVE単位以外の他の単位としては、前記(3−1)の他の単量体に基づく単位、HFP、VdFが例示できる。
全単位に対して、他の単位は、50モル%以下が好ましく、30モル%以下がより好ましく、10モル%以下がさらに好ましい。
CR11R12=CF−Q−R13−CO−Z ・・・(III)
(式(III)中、R11、R12は、それぞれ独立に、水素原子又はフッ素原子であり、Qは単結合又はエーテル性酸素原子であり、R13はフルオロアルキレン基又は2以上のフルオロアルキレン基の少なくとも片末端もしくは炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子を有する基であり、−Zは−OH、−OR14、−NR15R16、−NR17NR18H、又はNR19OR20であり、R14はアルキル基であり、R15、R16、R17、R18、R19、R20はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基である。)
R13がフルオロアルキレン基である場合、その炭素原子数は1〜6が好ましく、1〜4がより好ましい。
R13がエーテル性酸素原子を有するフルオロアルキレン基である場合、ペルフルオロアルキレン基が好ましい。
R14の炭素原子数は1〜6が好ましく、1又は2がより好ましい。
R15、R16、R17、R18、R19、R20は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子数1〜6のアルキル基が好ましく、水素原子又は炭素原子数1もしくは2のアルキル基がより好ましい。
−Zは−OR14がより好ましい。
CF2=CFO(CF2)2COOCH3、CF2=CFO(CF2)3COOCH3、
CF2=CFO(CF2)4COOCH3、CF2=CFO(CF2)5COOCH3、
CF2=CFOCF2CF(CF3)O(CF2)2COOCH3、
CF2=CFOCF2CF(CF3)O(CF2)3COOCH3、
CF2=CFO(CF2)2O(CF2)2COOCH3、
CF2=CFO(CF2)3O(CF2)2COOCH3、
CH2=CFCF2OCF(CF3)COOCH3、
CH2=CFCF2OCF(CF3)CF2OCF(CF3)COOCH3が例示できる。
全単位に対する単位IIIの含有量は0.01〜100モル%が好ましく、0.1〜20モル%がより好ましく、0.1〜5モル%がさらに好ましい。
TFE単位/PAVE単位のモル比は5/95〜95/5が好ましく、20/80〜80/20がより好ましく、50/50〜70/30がさらに好ましい。
TFE単位とPAVE単位と単量体III以外の他の単位としては、国際公開第2015/098773号の段落0041に記載されている単位(4)が例示できる。
全単位に対して、他の単位は、30モル%以下が好ましく、10モル%以下がより好ましい。
本例の含フッ素重合体をフィルム状に成形する場合、含フッ素重合体の、サイズ排除クロマトグラムにより算出される、ポリメタクリル酸メチル換算の重量平均分子量は1,000〜1,000,000が好ましく、5,000〜300,000がより好ましく、10,000〜50,000がさらに好ましい。重量平均分子量/数平均分子量の値は1〜20が好ましく、1〜10がより好ましく、1〜3がさらに好ましい。
TFE単位及びPAVE単位以外の他の単位としては、前記(3−1)の他の単量体に基づく単位、HFP、VdFが例示できる。
全単位に対して、他の単位は、10モル%以下が好ましく、5モル%以下がより好ましい。
(6−1)TFE単位とHFP単位の合計が50〜100モルであり、TFE単位/HFP単位のモル比が96/4〜87/13、好ましくは95/5〜85/15である共重合体。ヨウ素原子を0.01〜5.0質量%含んでもよい。
TFE単位及びHFP単位以外の他の単位としては、前記(3−1)の他の単量体に基づく単位、VdFが例示できる。
全単位に対して、他の単位は、10モル%以下が好ましく、5モル%以下がより好ましい。
柔軟性の点で好ましいのはTFE−P系共重合体、HFP―VdF系共重合体、又はTFE−PAVE系共重合体であり、HFP―VdF系共重合体が特に好ましい。
また、流路を流れる流体が水を主成分とする場合、含フッ素共重合体と水との屈折率の差が小さいほうが、流路と流体の界面における光の散乱と屈折が抑制され、流路内部を観察しやすいため、TFE−P系共重合体、TFE−E系共重合体、HFP―VdF系共重合体、TFE−PAVE系共重合体が好ましく、TFE−PAVE系共重合体が特に好ましい。
前記に挙げた含フッ素共重合体のなかで、特にフィルム状に成形しやすい点で好ましいのはTFE−P系共重合体、TFE−E系共重合体、CTFE−E系共重合体、又はTFE−PAVE系共重合体であり、TFE−P系共重合体又はTFE−E系共重合体が特に好ましい。
また、TFE−P系共重合体や前記(5−1)はゴムとしての物性等の必要に応じて公知の架橋剤、架橋助剤等と混合し、加硫して用いることも好ましい。
本態様において、第1〜第3の基板をそれぞれ構成する含フッ素共重合体の種類は同じでもよく、異なってもよい。特に、チップ全体を1種の含フッ素共重合体で形成すると、均一性に優れるため光の散乱や屈折が抑制され、細胞などの観察がしやすい点で好ましい。
このような含フッ素共重合体としては、TFE単位を50〜80モル%含有する共重合体が好ましい。中でも前記TFE−P系共重合体又はTFE―PAVE系共重合体が好ましく、前記(1−2)又は前記(5−2)の共重合体が特に好ましい。
本発明のチップの第2の態様は、図1に示す形状のチップの、内部空間Sに接する面の全部に含フッ素共重合体をコーティングしたものである。図示していないが、貫通孔S1の内壁面1a、貫通孔S2の内壁面1b、第1の基板1の貫通溝S3に臨む面1c、貫通溝S3の内壁面2b、及び第3の基板3の貫通溝S3に臨む面3aの全面に含フッ素共重合体の被覆層が存在する。
第1〜第3の基板、及び被覆層は、内部を観察しやすい点で透明が好ましく、好ましい態様は第1の態様と同様である。また硬度についても第1の態様と同様である。
被覆層の厚さは0.1〜200μmが好ましく、1〜50μmがより好ましい。被覆層の厚さが前記範囲の下限値以上であると薬剤非吸収性に優れる。上限値以下であると流路の形状を保ちやすい。
前記に挙げた含フッ素共重合体のなかで、被覆層を形成するのに好ましいのはTFE−P系共重合体、HFP―VdF系共重合体、CTFE−E系共重合体、又はTFE−PAVE系共重合体であり、TFE−P系共重合体とTFE−PAVE系共重合体が特に好ましい。
チップの材料としては、被覆層とは異なる含フッ素共重合体、ポリシロキサン系ポリマー(ポリジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン等)、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、天然ゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、クロロプレンゴム、ポリオレフィン、アクリル樹脂、アクリルゴム、スチレン樹脂、スチレンゴム、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、エピクロルヒドリンゴム、ポリビニルアルコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、熱可塑性エラストマー、珪酸ガラスが例示できる。
透明なフィルムを3枚用意し、第1の態様のチップと同様に加工し、積層し、接着して本体を得る。次いで、本体内の内部空間に接する面にコーティング液を塗布して、含フッ素共重合体の被覆層を形成する。又は、3枚のフィルムを積層する前に、各フィルムの、内部空間に接する面となる部分に、含フッ素共重合体の被覆層を形成してもよい。例えば、まず、透明なフィルムを3枚用意し、第1の態様のチップと同様に加工する。第1の基板1となるフィルムの、貫通孔S1の内壁面1a、貫通孔S2の内壁面1b及び貫通溝S3に臨む面1cにコーティング液を塗布して、含フッ素共重合体の被覆層を形成する。第2の基板2となるフィルムの、貫通溝S3の内壁面2bにコーティング液を塗布して、含フッ素共重合体の被覆層を形成する。
本態様においても第1の態様と同様の効果が得られる。本態様は第1の態様に比べて、本体の材質の自由度が高いため、コストをより低減することができる。
図4は、本発明のチップの第3の態様を示す模式断面図であり、図5はチップを第1の基板と第2の基板に分解した模式平面図である。本態様が第1の態様と異なる点は、第1の態様のチップが3枚の基板の積層体であったのに対して、本態様のチップは2枚の基板の積層体であり、第3の基板3を用いない点、及び第1の態様においては第2の基板2には貫通溝S3を設けるのに対して、本態様では第2の基板12に有底溝S13を設ける点である。本態様において、第1の基板及び第2の基板は含フッ素共重合体からなる。
本態様のチップは第1の基板11と第2の基板12とが積層されている。第1の基板11には2個の貫通孔S11、S12が形成されている。貫通孔S11、S12の第2の基板12と反対側の開口端が開口H11、H12である。符号11aは貫通孔S11の内壁面、11bは貫通孔S12の内壁面を示す。
第1の基板11と第2の基板12が積層されたチップにおいて、貫通孔S11、S12と有底溝S13とで形成される空間が開口H11、H12をつなぐ内部空間Sである。
本態様のチップは、内部空間S内で細胞を培養する容器として使用できる。この場合、内部空間Sは細胞を収容する収容部(不図示)を含む。例えば、有底溝S13の底面12b上に細胞を収容する収容部(不図示)収容部を設ける。
含フッ素共重合体からなるフィルムを2枚用意し、第1、第2の基板として使用する。第1の基板11には表面から裏面に貫通する2個の貫通孔S11、S12を設ける。第2の基板12には有底溝S13を設ける。
有底溝S13が2個の貫通孔S11、S12をつなぐように、第1の基板11と第2の基板12を積層し、基板どうしを液密に接着してチップを得る。
本態様が第2の態様と異なる点は、図4に示す形状のチップ、内部空間Sに接する面の全部に含フッ素共重合体をコーティングしたものである。図示していないが、貫通孔S11の内壁面11a、貫通孔S12の内壁面11b、第1の基板11の有底溝S13に臨む面11c、有底溝S13の内壁面12a、及び有底溝S13の底面12bの全面に含フッ素共重合体の被覆層が存在する。
図6は本発明のチップの第5の態様を示す模式断面図である。図7はチップを第1の基板と第2の基板に分解した模式平面図である。本態様が第3の態様と異なる点は、第3の態様の第2の基板が有底溝を有するのに対して、本態様の第2の基板表面は表面と裏面は平坦である点と、第3の態様の第1の基板が貫通孔だけでなく貫通孔をつなぐように有底溝を有す点である。各基板の好ましい態様、製造方法は、第1の態様及び第3の態様と同様である。
本発明のチップの第6の態様は、図6に示す形状の本体の、内部空間に接する面の全部に含フッ素共重合体をコーティングしたものである。各基板の好ましい態様、コーティング法、製造方法は第2の態様及び第4の態様と同様である。
図8は本発明のチップの第7の態様を示す模式断面図であり、図9はこのチップを第1の基板と第2の基板に分解した模式平面図である。本態様が第5の態様と異なる点は、第5の態様の第2の基板が平坦であるのに対して、本態様の第2の基板は貫通孔をつなぐように配置された有底溝を有する点と、第1の基板と第2の基板の間に、貫通孔を塞がないように配置されたフィルムを有する点である。各基板の好ましい態様、製造方法は第1の態様、第3の態様及び第5の態様と同様である。
本発明のチップの第8の態様は、図8に示す形状のチップの、内部空間に接する面の全部に含フッ素共重合体をコーティングしたものである。各基板の好ましい態様、コーティング法、製造方法は第2の態様、第4の態様及び第6の態様と同様である。
図10(a)の左側図、右側図は、それぞれ、第1基体、第2基体の平面図である。図10(b)は第1基体と第2基体とを積層した状態の平面図ある。図10(c)は、第1基体と第2基体とを積層した状態の断面図である。
第1〜8の態様においては、チップの内部空間に接する面の全部を含フッ素共重合体からなる面としたが、内部空間に接する面の少なくとも一部を含フッ素共重合体からなる面とすることができる。チップ内で薬剤と接触する面の一部を含フッ素共重合体からなる面とすることにより、チップ内で薬剤が吸収されるのを低減させる効果が得られる。薬剤の非吸収性により優れる点からは、チップ内で薬剤と接触する面の全部が含フッ素共重合体からなる面であることがより好ましい。
チップの内部空間に接する面の一部のみが含フッ素共重合体からなる面である場合、残りの面は、下記他の材料からなる基板が露出した面(露出面)であることが好ましい。
例えば、第1の態様において、第1の基板1と第3の基板3を珪酸ガラスで構成し、第2の基板2を第1の態様と同様に含フッ素共重合体で構成する。
珪酸ガラスからなる基板は市販品から入手できる。
この態様のチップの製造方法は、まず、第1の基板1となるガラスフィルムに貫通孔S1、S2を設ける。第2の基板2は第1の態様と同様に貫通溝S3を設ける。第3の基板3となるガラスフィルムは加工しない。次いで、これら3枚のフィルムを積層し、接着してチップを得る。
この態様のチップの製造方法は、まず、第1の基板1となるガラスフィルムに貫通孔S1、S2を設ける。第2の基板2は第2の態様と同様に貫通溝S3を設け、その内壁面2bにコーティング液を塗布して含フッ素共重合体の被覆層を形成する。第3の基板3となるガラスフィルムは加工しない。次いで、これら3枚のフィルムを積層し、接着してチップを得る。
この態様のチップの製造方法は、まず、第1の基板11となるガラスフィルムに貫通孔S11、S12を設ける。第2の基板12は第3の態様と同様に有底溝S13を設ける。次いで、これら2枚のフィルムを積層し、接着してチップを得る。
この態様のチップの製造方法は、まず、第1の基板11となるガラスフィルムに貫通孔S11、S12を設ける。第2の基板12は第4の態様と同様に有底溝S13を設け、その内壁面12a及び底面12bにコーティング液を塗布して含フッ素共重合体の被覆層を形成する。次いで、これら2枚のフィルムを積層し、接着してチップを得る。
珪酸ガラスからなる基板を用いる場合、基板どうしを接着させる方法は、基板どうしを重ね合わせ、さらに紫外線照射、放射線照射、電子線照射又は加熱して架橋させる方法、基板の間に接着剤層を設ける方法、接着面をコロナ放電照射、プラズマ照射、紫外線照射、オゾン暴露、塩基暴露により活性化させた後に重ね合わせる方法、及びこれらの方法を2つ以上組み合わせた方法が例示できる。
第1、第2の態様において、第3の基板の第2の基板側の面は平坦面としたが、この面に有底の溝を設けてもよい。又は第3の基板に貫通溝を設け、第2の基板とは反対側に第4の基板を設けてもよい。第4の基板の第3の基板側の面は平坦面でもよく、有底の溝を形成してもよい。
例えば、非特許文献(Dongeun Huh、他著、“Microfabrication of human organs−on−chips”、NATURE PROTOCOLS、vol.8、no.11、2013年、pp.2135−2157)に記載の構造のチップを含フッ素共重合体により作製できる。
また、前記非特許文献に記載の方法により、細胞をチップ内で培養できる。
このような含フッ素共重合体としては、TFE単位を50〜70モル%含有する共重合体が好ましい。中でも前記TFE−P系共重合体が好ましく、前記(1−2)の共重合体が特に好ましい。
所望の形状の基板を作製する方法は、3Dプリンタを用いた方法でもよい。
また、3Dプリンタを用いて1枚の基板に内部空間の全部が形成されたチップを作製してもよい。
[1.0μMナイルレッド水溶液の調製]
ナイルレッド(東京化成工業社製)をエタノールに溶解させ、さらにイオン交換水を加えて1.0μMナイルレッド水溶液(エタノール0.03質量%含む)を調製した。
[試験フィルムの作製]
評価対象のフィルムを1.0μMナイルレッド水溶液に室温(25℃)で1時間浸漬させた後、イオン交換水の入った容器に移して1分間攪拌し、取り出したフィルムの表面の水滴を窒素ガスで吹き飛ばしたものを試験フィルムとした。
試験フィルムを凍結用包埋剤(サクラファインテック社製)に入れ、クリオスタット(Leica社製)を用いて−20℃で凍結し、切削して60μ厚の凍結切片を得た。粘着テープを用い、得られた凍結切片をスライドガラスへ貼り付けた後、蛍光顕微鏡システム(Thermo Fisher Scientific社商品名、EVOS、FL Auto)を用いてサンプル断面の蛍光像(赤色)と位相像を観察した。蛍光顕微鏡システムは、Light=35/100、露光時間=320ms、GAIN=12.0dbに設定した。
国際公開第2015/098773号の製造例3と同様の手順で、CF2=CFOCF2CF2CF2COOCH3に基づく単位が1.2モル%、CF2=CFOCF2CF2CF3に基づく単位が25.4モル%、テトラフルオロエチレンに基づく単位が73.5モル%である含フッ素共重合体P1を得た。サイズ排除クロマトグラムにより算出される、ポリメタクリル酸メチル換算の重量平均分子量は100,000であり、重量平均分子量/数平均分子量の値は1.5であった。
前記の方法で、含フッ素架橋フィルムQ1の薬剤非吸収性を評価した。結果を図11に示す。フィルムの内部にナイルレッドに由来する蛍光は見られなかった。試験フィルムは目視でも無色透明のままであった。
無色透明なポリジメチルシロキサン架橋体フィルム(ダウコーニング社商品名、Sylgard、184)Q2の薬剤非吸収性を評価した。結果を図12に示す。500μm厚のフィルムの内部にナイルレッドに由来する蛍光が見られた。試験フィルムは目視では赤く着色していた。
実験例1の含フッ素共重合体P1を、n−C6F13H(AGC社商品名、アサヒクリンAC−2000)に溶解させ、10質量%の含フッ素共重合体P1溶液を得た。
比較例1のポリジメチルシロキサン架橋体フィルムQ2を、含フッ素共重合体P1溶液に浸漬させて引き上げる操作を5回繰り返してコーティングした。次いで、室温(25℃)で2時間静置して乾燥し、実験例1と同じ条件で両面1時間ずつ紫外線照射し、無色透明な含フッ素共重合体被覆フィルムQ3を得た。
含フッ素共重合体被覆フィルムQ3の薬剤非吸収性の評価結果を図13に示す。フィルムの内部にナイルレッドに由来する蛍光は見られなかった。試験フィルムは目視でも無色透明のままであった。位相像から測定した、含フッ素共重合体P1の被覆層の最も薄い箇所の厚みは12μmであった。
日本特許第5321580号公報の実施例に従って、TFE単位が56モル%、P単位が44モル%である含フッ素共重合体P2を合成した。
含フッ素共重合体P2を、1,2,4−トリメチルベンゼン40質量%とCF3CH2OCF2CF2H(AGC社商品名、アサヒクリンAE−3000)60質量%からなる混合溶媒へ溶解させ、10質量%の含フッ素共重合体P2溶液を得た。
比較例1のポリジメチルシロキサン架橋体フィルムQ2を、含フッ素共重合体P2溶液に浸漬させて引き上げる操作を3回繰り返してコーティングした。次いで、170℃の送風式オーブンで1時間加熱乾燥して、無色透明な含フッ素共重合体被覆フィルムQ4を得た。
含フッ素共重合体被覆フィルムQ4の薬剤非吸収性の評価結果を図14に示す。フィルムの内部にナイルレッドに由来する蛍光は見られなかった。試験フィルムは目視でも無色透明のままであった。位相像から測定した、含フッ素共重合体P2の被覆層の最も薄い箇所の厚みは22μmであった。
VdF単位とTFE単位とHFP単位からなる共重合体P3(ダイキン工業社商品名、ダイエルG−901)の無色透明な550μm厚フィルムQ5の薬剤非吸収性の評価結果を図15に示す。フィルムの内部にナイルレッドに由来する蛍光は見られなかった。試験フィルムは目視でも無色透明のままであった。
TFE−E系共重合体とHFP−VdF系共重合体とのブロック共重合体である、含フッ素熱可塑性エラストマーP4(タイガースポリマー社製品名:タイガーフロン)の無色透明な1.0mm厚チューブQ6の薬剤非吸収性の評価結果を図16に示す。チューブの内部にナイルレッドに由来する蛍光は見られなかった。試験フィルムは目視でも無色透明のままであった。
国際公開第2017/082417号の例2に従って、E単位が47.3モル%、TFE単位が52.7モル%である含フッ素共重合体P5を合成した。
含フッ素共重合体P5を熱プレスして、100μm厚の無色透明な含フッ素共重合体フィルムQ7を得た。含フッ素共重合体フィルムQ7の薬剤非吸収性の結果を図17に示す。フィルムの内部にナイルレッドに由来する蛍光は見られなかった。試験フィルムは目視でも無色透明のままであった。
国際公開第2017/057512号の実施例5に従って、TFE単位が56モル%、P単位が43.8モル%、CF2=CFO(CF2)3OCF=CF2に基づく単位が0.2モル%でヨウ素を0.5質量%含む含フッ素共重合体P6を合成した。
含フッ素共重合体P6を熱プレスして、560μm厚の無色透明な含フッ素共重合体フィルムQ8を得た。含フッ素共重合体フィルムQ8をJIS−K−7136に準じ、ヘイズメーターで測定したところ、ヘイズ値は10%であった。含フッ素共重合体フィルムQ8の薬剤非吸収性の結果を図18に示す。フィルムの内部にナイルレッドに由来する蛍光は見られなかった。試験フィルムは目視でも無色透明のままであった。
CTFE単位とE単位からなる含フッ素共重合体P7(ソルベイスペシャルティポリマーズ社商品名、ヘイラー6014)の粉体を熱プレスし、67μm厚の無色透明な含フッ素共重合体フィルムQ9を得た。薬剤非吸収性の評価の試験フィルムは目視で無色透明のままであった。
実験例7で合成した含フッ素共重合体P6の100質量部に対して、パーカドックス14(化薬アクゾ社製)の1質量部、トリアリルイソシアヌレートの3質量部、及びステアリン酸カルシウムの1質量部を均一に混練し、150℃で20分間プレス加硫させ、含フッ素共重合体フィルムQ10を得た。前記フィルムのタイプAデュロメータ硬度は58、ヤング率は1.4MPaであった。
なお、硬度はJIS K6253-3に準じて測定した。ヤング率はテンシロン(A and D社製)シリーズを用い、8号ダンベル(幅3mm, 長さ10mm)で引っ張り速度10[mm/min]の条件で3回測定を行い、平均値を用いた。
前記含フッ素共重合体フィルムQ10も同様にディスクを作製し、同様の方法で薬剤の吸収量を算出した。ニフェジピンはポリジメチルシロキサン架橋体では3時間後に4割の薬剤が溶液中から無くなったが、含フッ素共重合体フィルムQ10では1割に留まった。Bay K8644はポリジメチルシロキサン架橋体では3時間後に2割の薬剤が消失したが、含フッ素共重合体フィルムQ10では消失はほとんどなかった。
実験例1で得た含フッ素架橋フィルムQ1をJIS K7126−1:2006に準じて測定したところ、酸素の透過係数は1.7×10−9]、二酸化炭素の透過係数は4.0×10−9であった。水蒸気の透過係数をJIS K7129:2008に準じて測定したところ、透過係数は1.0であった。
同様にして、実験例9で得た含フッ素共重合体からなるフィルムQ10を前記同様に気体透過定数を測定したところ、酸素の透過係数は2.0×10−10、二酸化炭素の透過係数は10.0×10−10であった。
実験例1に記載の含フッ素重合体P1を用い、熱プレスにより0.6mm厚フィルムを作製し、実験例1と同じ条件で紫外線照射して含フッ素架橋フィルムQ10を得た。これから20mm×40mmの長方形フィルム3枚を刃により切り出した。1枚目には照射面側からポンチにより直径2mmの貫通孔を2つ形成した(孔中心間距離は20mm)。2枚目には1枚目と同じ位置に同様の操作で貫通孔を2つ形成し、さらに刃を用いて、これらの貫通孔間をつなぐ線幅1mmの貫通溝を形成した。1枚目と2枚目の貫通孔の位置が一致するように2枚を重ね合わせた。さらに3枚目を、照射面が2枚目側とは反対側となるように2枚目の下に置き、長方形の4頂点が重なり合うように積層した。真空減圧下、100℃で3時間加熱して3枚を接着し、2つの開口をつなぐ内部空間を有するチップ構造体を作製した。
前記含フッ素共重合体フィルムQ10を金型成型し、高さ0.2mmで幅1.0mmの有底の溝を持つ厚み1.5mmのフィルムを作製した。所定の位置を2mmφの生研トレパン(貝印社製)で打ち抜いたフィルムを第一の基板とし、貫通孔を空けないフィルムを第二の基板として溝中心の溝が向かい合うように積層した。
前記第一と第二の基板の間に、図10のように中心の溝を隔てるように厚み10μmのPDMS(ポリジメチルシロキサン)フィルムを挟み、PDMS糊を塗布して積層してチップを作製した。チップをUVで30分間殺菌し、送液ポートからシリンジを介してフィブロネクチン溶液を注入しPDMS膜をコーティングした。送液ポートからシリンジを介してPBSを注入しPDMS膜を洗浄した。送液ポートからシリンジを介して培養液に懸濁したGFP発現HUVEC(血管内皮細胞)を注入し、温度37℃、5%CO2環境下で16時間培養した。
このことから、生体に近い環で評価を行える生体模倣チップに必要な薬剤非収着性、細胞非毒性、細胞観察性、柔軟性を備えており、生体模倣チップとして好適に使用できることが分かった。
前記ポリジメチルシロキサン架橋体フィルムQ2をシリコン基板とレジスト樹脂からなる型を用いて成形し、高さ0.2mmで幅1.0mmの有底の溝を持つ厚さ6mmのフィルムを作製した。このフィルムに実験例2と同様に含フッ素共重合体P1をコーティングし、含フッ素共重合体被覆フィルムQ13を得た。ただし、UV照射は大気下で行った。実施例2において、有底の溝を持つフィルムQ10の代わりに有底の溝を持つフィルムQ13を用い、厚み10μmのPDMSフィルムの代わりにコラーゲンビトリゲル(AGCテクノグラス社商品名)フィルムを用い、PDMS糊を塗布せずに積層して30℃で圧着させ、チップを作製した。ビトリゲル上では細胞を育てることができるため、生体模倣チップとして好適に使用できることが分かった。
大気下でUV照射を行った以外、実験例1と同様に含フッ素架橋フィルムQ1を得た。これをポリスチレン製シャーレ中に入れ、フィルムQ1上でヒト胎児肺由来線維芽細胞であるTIG-3細胞を3日間培養した。細胞接着は良好であった。
ポリジメチルシロキサン架橋体フィルムQ2は薬剤を吸収するが、このフィルム上に、含フッ素共重合体P1の被覆層を設けた含フッ素共重合体被覆フィルムQ3、及び含フッ素共重合体P2の被覆層を設けた含フッ素共重合体被覆フィルムQ4は、薬剤非吸収性に優れており、薬剤の評価試験に用いられるチップの基板として好適に使用できる。
Claims (19)
- 複数の開口と、前記複数の開口をつなぐ内部空間が形成されており、前記内部空間に接する面の少なくとも一部が、CF2=CFX(Xはフッ素原子、塩素原子、又はCF3である。)に基づく単位を、共重合体の全単位に対して、5〜99モル%含む含フッ素共重合体からなるマイクロ流路チップ。
- 前記内部空間が、細胞を収容する収容部を含む、請求項1に記載のマイクロ流路チップ。
- 少なくとも第1の基板と第2の基板と第3の基板がこの順に積層され、前記第1の基板には複数の貫通孔が形成され、前記第2の基板には前記第1の基板の複数の貫通孔をつなぐように、表面から裏面に貫通する貫通溝が形成され、
前記第1の基板、第2の基板及び第3の基板のうち少なくとも1つが前記含フッ素共重合体からなるか、又は、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記貫通溝に臨む面、前記第2の基板の貫通溝の内壁面、並びに前記第3の基板の前記貫通溝に臨む面のうち少なくとも一部が前記含フッ素共重合体でコーティングされている、請求項1又は2に記載のマイクロ流路チップ。 - 前記複数の貫通孔と前記貫通溝で形成される内部空間が、細胞を収容する収容部を含む、請求項3に記載のマイクロ流路チップ。
- 少なくとも第1の基板と第2の基板が積層され、前記第1の基板には複数の貫通孔が形成され、前記第2の基板には前記第1の基板の複数の貫通孔をつなぐように有底の溝が形成され、
前記第1の基板及び第2の基板のうち少なくとも1つが前記含フッ素共重合体からなるか、又は、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記溝に臨む面、並びに前記第2の基板の溝の底面及び内壁面のうち少なくとも一部が、前記含フッ素共重合体でコーティングされている、請求項1又は2に記載のマイクロ流路チップ。 - 前記複数の貫通孔と前記有底の溝で形成される内部空間が、細胞を収容する収容部を含む、請求項5に記載のマイクロ流路チップ。
- 少なくとも第1の基板と第2の基板が積層され、前記第1の基板には複数の貫通孔が形成され、貫通孔と貫通孔を繋ぐように配置された有底の溝を有し、前記第2の基板には孔も溝も有さず、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記溝に臨む面のうち少なくとも一部が前記含フッ素共重合体からなるか、又は、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記溝に臨む面のうち少なくとも一部が前記含フッ素共重合体でコーティングされている、請求項1又は2に記載のマイクロ流路チップ。 - 少なくとも第1の基板と第2の基板が積層され、前記第1の基板には複数の貫通孔と有底の溝が形成され、前記第2の基板には前記第1の基板の複数の貫通孔をつなぐように配置された有底の溝を有し、前記第1と第2の基板の間に、前記貫通孔を塞がないように配置されたフィルムを有し、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記有底の溝に臨む面前記第2の基板の前記溝の底面及び内壁面のうち少なくとも一部が前記含フッ素共重合体からなるか、又は、
前記第1の基板の複数の貫通孔の内壁面及び前記第2の基板の前記溝の底面及び内壁面のうち少なくとも一部が、前記含フッ素共重合体でコーティングされている、請求項1又は2に記載のマイクロ流路チップ。 - 請求項8に記載のフィルムが、コラーゲン、ポリジメチルシロキサン、又はCF2=CFX(Xはフッ素原子、塩素原子、又はCF3である。)に基づく単位を5〜99モル%含む含フッ素共重合体からなる、請求項8に記載のマイクロ流路チップ。
- 前記含フッ素共重合体が、テトラフルオロエチレンに基づく単位を50〜80mo%有する共重合体であり、酸素の透過係数が1.0〜390×10−10[cm3*cm/(cm2*s*cmHg)]、かつ二酸化炭素の透過係数が5.0〜1900×10−10[cm3*cm/(cm2*s*cmHg)]である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のマイクロ流路チップ。
- 前記含フッ素共重合体が、テトラフルオロエチレンに基づく単位を50〜70mo%含む共重合体であり、タイプAデュロメータ硬度が80以下であり、ヤング率が1.5MPa以下、ニフェジピン吸収率が30%以下、BayK8644吸収率が10%以下であり、チップの内部空間を目視で確認できる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のマイクロ流路チップ。
- 前記CF2=CFXに基づく単位が、テトラフルオロエチレンに基づく単位、ヘキサフルオロプロピレンに基づく単位、又はクロロトリフルオロエチレンに基づく単位である、請求項1〜11のいずれか一項に記載のチップ。
- 前記含フッ素共重合体が、さらに、プロピレンに基づく単位、エチレンに基づく単位、フッ化ビニリデンに基づく単位、及びパーフルオロ(アルキルビニルエーテル)に基づく単位からなる群から選ばれる少なくとも1種を、重合体が含む全単位に対して、1〜95モルを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のマイクロ流路チップ。
- 前記含フッ素共重合体が、
テトラフルオロエチレンに基づく単位とプロピレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が65〜100モル%である共重合体、
テトラフルオロエチレンに基づく単位とエチレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が80〜100モル%である共重合体、
ヘキサフルオロプロピレンに基づく単位とフッ化ビニリデンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が50〜100モル%である共重合体、
クロロトリフルオロエチレンに基づく単位とエチレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が80〜100モル%である共重合体、
テトラフルオロエチレンに基づく単位とパーフルオロ(アルキルビニルエーテル)に基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が50〜100モル%である共重合体、又は
テトラフルオロエチレンに基づく単位とヘキサフルオロプロピレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が50〜100モル%である共重合体、のいずれかである、請求項1〜13のいずれか一項に記載のマイクロ流路チップ。 - 前記含フッ素共重合体が、該共重合体に対して、ヨウ素原子を0.01〜5.0質量%有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載のマイクロ流路チップ。
- 前記含フッ素共重合体が、
テトラフルオロエチレンに基づく単位とプロピレンに基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が65〜100モル%であり、
テトラフルオロエチレンに基づく単位/プロピレンに基づく単位のモル比が30/70〜70/30であり、ヨウ素原子を0.01〜5.0質量%含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のマイクロ流路チップ。 - 前記含フッ素共重合体が、
テトラフルオロエチレンに基づく単位とパーフルオロ(アルキルビニルエーテル)に基づく単位を含み、全単位に対してこれらの合計が50〜100モル%であり、
テトラフルオロエチレンに基づく単位/パーフルオロ(アルキルビニルエーテル)に基づく単位のモル比が5/95〜95/5であり、
下式(III)で表される単量体IIIに基づく単位を0.1〜20mol%含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のマイクロ流路チップ。
CR11R12=CF−Q−R13−CO−Z ・・・(III)
(式(III)中、R11、R12は、それぞれ独立に、水素原子又はフッ素原子であり、Qは単結合又はエーテル性酸素原子であり、R13はフルオロアルキレン基又は2以上のフルオロアルキレン基の少なくとも片末端もしくは炭素−炭素結合間にエーテル性酸素原子を有する基であり、−Zは−OH、−OR14、−NR15R16、−NR17NR18H、又はNR19OR20であり、R14はアルキル基であり、R15、R16、R17、R18、R19、R20はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基である。) - 前記内部空間に細胞を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載のマイクロ流路チップ。
- 前記含フッ素共重合体が、テトラフルオロエチレンに基づく単位を50〜70モル%含む共重合体であり、前記内部空間に細胞を含んだ状態における細胞培養面の伸びが1.0〜25.0%である、請求項18に記載のマイクロ流路チップ。
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