JPWO2019009335A1 - Method for producing fine particles and fine particles - Google Patents
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Abstract
本発明の課題は、100μm以下の粒子径を有する核物質を一次粒子として使用し、その表面を乾式コーティングする方法、並びに上記方法により製造される微粒子を提供することである。本発明によれば、活性成分を含む粒径100μｍ以下の第一の粒子と、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む第二の粒子とを機械的に混合する工程を含む、樹脂又は油脂で被覆された粒子の製造方法が提供される。An object of the present invention is to provide a method of dry-coating the surface of a nuclear material having a particle size of 100 μm or less as a primary particle, and fine particles produced by the above method. According to the present invention, the step of mechanically mixing the first particles having a particle size of 100 μm or less containing the active ingredient and the second particles containing at least one of the resin and the oil and fat, coated with the resin and the oil and fat. Provided is a method of making particles.
Description
本発明は、メカノフュージョン法を基に、全量10ｇ以下の少量で、かつ、粒径100μｍ以下の微粒子を簡便に乾式コーティングするための方法、並びに上記方法により製造される微粒子に関する。 The present invention relates to a method for easily dry-coating fine particles having a total amount of 10 g or less and a particle size of 100 μm or less based on the mechanofusion method, and fine particles produced by the above method.
医薬品製剤の分野において、コーティングは、水分、酸素、光などに対して不安定な薬物を保護するため、外観に光沢を与えることによって商品価値を高めるため、薬物の放出特性を調整することによって薬物に遅効性または持続性の機能を付与するためなどを目的として行われている。 In the field of pharmaceutical preparations, coatings protect drugs that are unstable to moisture, oxygen, light, etc., enhance the commercial value by giving a glossy appearance, and adjust the drug release properties It is carried out for the purpose of imparting a delayed-acting or long-acting function to.
医薬品製剤におけるコーティングプロセスにおいては、湿式スプレーコーティング技術が主流となっている。上記したコーティング技術は、乾燥様式から、パンコーティング法と気中懸濁方式に大別されている。パンコーティング法ではコーティングパン装置又は通気式コーティング装置が使われ、気中懸濁方式では、流動層型、噴流層型、又は転動流動層型の装置が使われている。 Wet spray coating technology has become the mainstream in the coating process of pharmaceutical preparations. The above-mentioned coating techniques are roughly classified into a pan coating method and an air suspension method from a drying method. In the pan coating method, a coating pan apparatus or an aeration type coating apparatus is used, and in the air suspension method, a fluidized bed type, a spouted bed type, or a rolling fluidized bed type apparatus is used.
一方、メカノフュージョン法が、粒子を混合する際に粒子同士の衝突で発生する物理学的エネルギーを利用して核粒子表面にコーティング物質を修飾/浸透させる方法として知られている（非特許文献１及び非特許文献２）。 On the other hand, the mechanofusion method is known as a method of modifying/permeating a coating substance on the surface of core particles by using physical energy generated by collision of particles when mixing particles (Non-Patent Document 1). And non-patent document 2).
従来の湿式スプレーコーティング技術においては、対処が困難な領域も存在している。例えば、最少必要量による適用制限がその一つに挙げられる。現在利用されているコーティング技術で用いられている機器は、最少でも数百g程度の試料が必要となり、原薬量がmg単位程度しか得られない研究の初期段階で、コーティングを検討することは困難となっている。また、被コーティング物質（核粒子）の大きさの制限も問題の一つにあげられる。微粒子コーティングに特徴を持っているドラフトチューブ付噴流層コーティング（ワースター法）においても、最小でも100μｍ程度の粒子径の核粒子が必要となり、マイクロ・ナノテクノロジー分野での応用は困難となっている。上記の通り、従来のコーティング技術においては、100μm以下の核粒子に対するコーティングや数百g以下のスケールにおけるコーティングが困難であることが技術限界とされている。 In the conventional wet spray coating technology, there are some areas that are difficult to deal with. For example, one of them is application restriction by the minimum required amount. The equipment used in the coating technology currently used requires a sample of at least several hundreds of grams, and it is not possible to consider coating in the early stage of research where the amount of drug substance is only in the mg unit. It has become difficult. Another problem is the limitation of the size of the substance to be coated (nuclear particles). Even in spouted bed coating with a draft tube (Wurster method), which is characterized by fine particle coating, core particles with a particle size of at least about 100 μm are required, making it difficult to apply in the micro/nanotechnology field. As described above, in the conventional coating technology, the technical limit is that it is difficult to coat the core particles of 100 μm or less or the scale of several hundred g or less.
さらに、従来の方法は湿式であるためコーティング剤の溶媒または分散剤を留去が必要となるため、蒸発させるための通気設備が必要となり、一般にコーティングに用いる装置は開放系となっている。しかしながら、高生理活性を有する物質にコーティングを施す場合、開放系の装置では、高生理活性物質が装置外へ漏出のする危険があり、作業員の健康被害や環境汚染に対するリスクが大きくなる。 Furthermore, since the conventional method is a wet method, it is necessary to distill off the solvent or dispersant of the coating agent, which requires ventilation equipment for evaporation, and generally the apparatus used for coating is an open system. However, when a coating is applied to a substance having a high physiological activity, in an open type device, there is a risk that the highly physiologically active substance leaks out of the device, which increases the risk of worker health damage and environmental pollution.
100μm以下の粒子径領域でのプロセッシングが可能になれば、機能性経口製剤のみならず吸入剤や機能性粉末注射剤などの非経口投与製剤の製造にも可能性が拡がり、また、mgオーダーでのコーティングが達成できれば、原末量が限られる研究開発初期の候補化合物の段階においてもコーティングによる製剤設計が可能となる。 If processing in the particle size range of 100 μm or less becomes possible, it will be possible to manufacture not only functional oral preparations but also parenteral preparations such as inhalants and functional powder injections. If the coating can be achieved, the formulation design by coating will be possible even at the stage of candidate compounds in the early stages of research and development, where the amount of bulk powder is limited.
本発明の課題は、100μm以下の粒子径を有する核物質を一次粒子として使用し、封じ込め容器中で、その表面をコーティングする方法、並びに上記方法により製造される微粒子を提供することである。 An object of the present invention is to provide a method of using a nuclear material having a particle size of 100 μm or less as a primary particle and coating the surface of the material in a containment container, and fine particles produced by the above method.
本発明者らは、ボールミルを使ってメカノフュージョンを行う場合、粉砕限界粒子径近傍 (数μm〜10μm)の核粒子に対してコーティング剤に低融点物質を用いると、核粒子の粒子径は低下しない一方で、強い衝突エネルギーにより微粒子表面上でコーティング剤の溶融が起こって密なコーティングができるのではないかと考えた（図１）。そこで、本発明者らは、ボールミルを用いたメカノフュージョン法により、少量（数100mgオーダー）かつ平均粒子径約10μmの微粒子に対して溶出制御可能なコーティングが可能かどうかを調べた。その結果、本発明者らは、融点の差のある物質を混合することにより、粒子同士の衝突の際に発生する熱により低融点物質が、高融点物質表面をコーティングできることを見出した（図１）。さらに、本発明者らは、この方法により核物質が100μｍ以下の粒子径においても一次粒子としてコーティングでき、このコーティングにより医薬品の溶出を制御できることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。 When the present inventors perform mechanofusion using a ball mill, if a low melting point substance is used as a coating agent for core particles in the vicinity of the crushing limit particle size (several μm to 10 μm), the particle size of the core particles decreases. On the other hand, it was thought that a strong collision energy might cause the coating agent to melt on the surface of the fine particles to form a dense coating (Fig. 1). Therefore, the present inventors investigated whether or not a coating capable of controlling elution for a small amount (on the order of several 100 mg) and fine particles having an average particle diameter of about 10 μm can be obtained by a mechanofusion method using a ball mill. As a result, the present inventors have found that by mixing substances having different melting points, the low-melting substance can coat the surface of the high-melting substance by the heat generated when the particles collide with each other (FIG. 1). ). Furthermore, the present inventors have found that by this method, the nuclear substance can be coated as primary particles even with a particle size of 100 μm or less, and the elution of the drug can be controlled by this coating. The present invention has been completed based on these findings.
すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
＜１＞ 活性成分を含む粒径100μｍ以下の第一の粒子と、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む第二の粒子とを機械的に混合する工程を含む、樹脂又は油脂で被覆された粒子の製造方法。
＜２＞ 樹脂又は油脂で被覆された粒子が、注射可能な粒子径を有する粒子である、＜１＞に記載の方法。
＜３＞ 機械的に混合する工程を、溶媒及び液状分散媒の非存在下において行う、＜１＞又は＜２＞に記載の方法。
＜４＞ 機械的に混合する工程において、第二の粒子を分割して投入する、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の方法。
＜５＞ 第一の粒子の融点より第二の粒子の融点の方が低い、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の方法。
＜６＞ 第一の粒子が、多孔性粒子に活性成分を包含させた粒子である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の方法。
＜７＞ 多孔性粒子が、エチルセルロースからなる粒子である、＜６＞に記載の方法。
＜８＞ 第二の粒子が、15℃以上100℃以下の融点を有する樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む、＜１＞から＜７＞の何れか一に記載の方法。
＜９＞ 第二の粒子がシェラックを含む、＜１＞から＜８＞の何れか一に記載の方法。
＜１０＞ 第二の粒子が生体内分解性高分子を含む、＜１＞から＜９＞の何れか一に記載の方法。
＜１１＞ 生体内分解性高分子がポリ乳酸、ポリグリコール酸又は乳酸・グリコール酸コポリマーである、＜１０＞に記載の方法。
＜１２＞ 第二の粒子が、15℃以上100℃以下の融点を有する油脂と重量平均分子量１０００以上の高分子との固体分散体または固溶体である、＜１＞から＜１１＞の何れか一に記載の方法。
＜１３＞ 第二の粒子が、シェラックと腸溶性ポリマーとの固体分散体または固溶体である、＜１＞から＜１２＞の何れか一に記載の方法。
＜１４＞ 腸溶性ポリマーがメタクリル酸コポリマーＬである＜１３＞に記載の方法。
＜１５＞ 第一の粒子と第二の粒子とを機械的に混合する工程を、封じ込め容器中において行う、＜１＞から＜１４＞の何れか一に記載の方法。
＜１６＞ 第一の粒子と第二の粒子とを機械的に混合する工程を、ボールミルにより行う、＜１＞から＜１５＞の何れか一に記載の方法。
＜１７＞ 封じ込め容器が、底面の長径と高さが1:10〜10:1の範囲の容器である、＜１５＞に記載の方法。
＜１８＞ 樹脂又は油脂で被覆された粒子が、徐放性粒子である、＜１＞から＜１７＞の何れか一に記載の方法。
＜１９＞ 樹脂又は油脂で被覆された粒子が、腸溶性粒子である、＜１＞から＜１７＞の何れか一に記載の方法。
＜２０＞ ＜１＞から＜１９＞の何れか一に記載の方法により、樹脂又は油脂で被覆された粒子を製造する工程、及び前記の樹脂又は油脂で被覆された粒子と、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む第三の粒子とを機械的に混合する工程を含む、樹脂又は油脂の多層で被覆された粒子の製造方法。That is, according to the present invention, the following inventions are provided.
<1> A particle coated with a resin or a fat or oil, which comprises a step of mechanically mixing first particles containing an active ingredient and having a particle diameter of 100 μm or less and second particles containing at least one of a resin and a fat or oil. Production method.
<2> The method according to <1>, wherein the particles coated with a resin or fat and oil are particles having an injectable particle size.
<3> The method according to <1> or <2>, wherein the step of mechanically mixing is performed in the absence of a solvent and a liquid dispersion medium.
<4> The method according to any one of <1> to <3>, wherein the second particles are divided and added in the step of mechanically mixing.
<5> The method according to any one of <1> to <4>, in which the melting point of the second particles is lower than the melting point of the first particles.
<6> The method according to any one of <1> to <5>, wherein the first particles are particles in which an active ingredient is included in porous particles.
<7> The method according to <6>, wherein the porous particles are particles made of ethyl cellulose.
<8> The method according to any one of <1> to <7>, in which the second particles contain at least one kind of resin or fat having a melting point of 15° C. or higher and 100° C. or lower.
<9> The method according to any one of <1> to <8>, in which the second particles include shellac.
<10> The method according to any one of <1> to <9>, in which the second particles include a biodegradable polymer.
<11> The method according to <10>, wherein the biodegradable polymer is polylactic acid, polyglycolic acid or lactic acid/glycolic acid copolymer.
<12> Any one of <1> to <11>, in which the second particles are a solid dispersion or solid solution of an oil or fat having a melting point of 15°C or higher and 100°C or lower and a polymer having a weight average molecular weight of 1000 or higher. The method described in.
<13> The method according to any one of <1> to <12>, wherein the second particles are a solid dispersion or solid solution of shellac and an enteric polymer.
<14> The method according to <13>, wherein the enteric polymer is methacrylic acid copolymer L.
<15> The method according to any one of <1> to <14>, wherein the step of mechanically mixing the first particles and the second particles is performed in a containment container.
<16> The method according to any one of <1> to <15>, wherein the step of mechanically mixing the first particles and the second particles is performed with a ball mill.
<17> The method according to <15>, wherein the containment container has a bottom major axis and a height in the range of 1:10 to 10:1.
<18> The method according to any one of <1> to <17>, wherein the particles coated with the resin or the fat and oil are sustained release particles.
<19> The method according to any one of <1> to <17>, wherein the particles coated with a resin or an oil or fat are enteric coated particles.
<20> A step of producing particles coated with a resin or fat by the method according to any one of <1> to <19>, and a particle coated with the resin or fat and the resin or fat. A method for producing particles coated with a multilayer of resin or fat, which comprises a step of mechanically mixing with third particles containing at least one kind.
＜２１＞ （ｉ）活性成分を含む粒径100μｍ以下の核粒子と、（ｉｉ）前記核粒子の表面に被覆されており、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む被覆層、とを有する粒子。
＜２２＞ 核粒子の融点より、被覆層を構成する樹脂又は油脂の融点の方が低い、＜２１＞に記載の粒子。
＜２３＞ 核粒子が、多孔性粒子に活性成分を包含させた粒子である、＜２１＞又は＜２２＞に記載の粒子。
＜２４＞ 多孔性粒子が、エチルセルロースからなる粒子である、＜２３＞に記載の粒子。
＜２５＞ 被覆層を構成する樹脂又は油脂の融点が、15℃以上100℃以下である、＜２１＞から＜２４＞の何れか一に記載の粒子。
＜２６＞ 被覆層がシェラックを含む、＜２１＞から＜２５＞の何れか一に記載の粒子。
＜２７＞ 被覆層が生体内分解性高分子を含み、注射可能な粒子径を有する、＜２１＞から＜２５＞の何れか一に記載の粒子。
＜２８＞ 被覆層がポリ乳酸または乳酸・グリコール酸コポリマーを含み、粒子の９０％粒径（Ｄ９０）が１５０μm以下である、＜２１＞から＜２５＞の何れか一に記載の粒子。
＜２９＞ 被覆層が、15℃以上100℃以下の融点を有する油脂と重量平均分子量1000以上の高分子とを含む、＜２１＞から＜２８＞の何れか一に記載の粒子。
＜３０＞ 被覆層が、シェラックと腸溶性ポリマーとを含む、＜２１＞から＜２９＞の何れか一に記載の粒子。
＜３１＞ 腸溶性ポリマーがメタクリル酸コポリマーＬである＜３０＞に記載の粒子。
＜３２＞ 徐放性粒子である、＜２１＞から＜３１＞の何れか一に記載の粒子。
＜３３＞ 腸溶性粒子である、＜２１＞から＜３１＞の何れか一に記載の粒子。
＜３４＞ 樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む被覆層を２層以上有している、＜２１＞から＜３３＞の何れか一に記載の粒子。<21> Particles having (i) core particles containing an active ingredient and having a particle size of 100 μm or less, and (ii) a coating layer coated on the surface of the core particles and containing at least one of a resin and an oil and fat.
<22> The particle according to <21>, in which the melting point of the resin or fat or oil constituting the coating layer is lower than the melting point of the core particle.
<23> The particle according to <21> or <22>, wherein the core particle is a particle in which an active ingredient is included in a porous particle.
<24> The particle according to <23>, wherein the porous particle is a particle made of ethyl cellulose.
<25> The particles according to any one of <21> to <24>, in which the melting point of the resin or fat or oil constituting the coating layer is 15°C or higher and 100°C or lower.
<26> The particle according to any one of <21> to <25>, in which the coating layer contains shellac.
<27> The particle according to any one of <21> to <25>, in which the coating layer contains a biodegradable polymer and has an injectable particle size.
<28> The particle according to any one of <21> to <25>, wherein the coating layer contains polylactic acid or a lactic acid/glycolic acid copolymer, and the 90% particle diameter (D90) of the particle is 150 μm or less.
<29> The particle according to any one of <21> to <28>, in which the coating layer contains an oil or fat having a melting point of 15° C. or higher and 100° C. or lower and a polymer having a weight average molecular weight of 1000 or higher.
<30> The particle according to any one of <21> to <29>, in which the coating layer contains shellac and an enteric polymer.
<31> The particle according to <30>, wherein the enteric polymer is methacrylic acid copolymer L.
<32> The particle according to any one of <21> to <31>, which is a sustained release particle.
<33> The particle according to any one of <21> to <31>, which is an enteric particle.
<34> The particle according to any one of <21> to <33>, which has two or more coating layers containing at least one type of resin or oil and fat.
本発明の微粒子は、腸溶性微粒子、又は徐放性微粒子として有用である。本発明は、従来製剤に含有させる高活性医薬品（バイオ医薬品を含む）の機能性原製剤の製造及び院内製剤の製造において有用である。 The fine particles of the present invention are useful as enteric fine particles or sustained release fine particles. INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is useful in the production of highly functional pharmaceuticals (including biopharmaceuticals) that are conventionally contained in pharmaceutical preparations, and in the manufacture of in-hospital preparations.
本発明の実施の形態について説明する。
本発明による粒子の製造方法は、活性成分を含む粒径100μｍ以下の第一の粒子と、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む第二の粒子とを機械的に混合する工程を含む、樹脂又は油脂で被覆された粒子の製造方法である。
本発明の粒子は、（ｉ）活性成分を含む粒径100μｍ以下の核粒子と、（ｉｉ）前記核粒子の表面に被覆されており、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む被覆層、とを有する粒子である。An embodiment of the present invention will be described.
The method for producing particles according to the present invention comprises a step of mechanically mixing first particles containing an active ingredient and having a particle size of 100 μm or less, and second particles containing at least one kind of resin or fat, resin or fat. Is a method for producing particles coated with.
The particle of the present invention comprises (i) a core particle containing an active ingredient and having a particle size of 100 μm or less, and (ii) a coating layer which is coated on the surface of the core particle and contains at least one of resin and fats and oils. It is a particle.
活性成分としては、特に限定されないが、以下の成分を使用することができる。
（抗炎症剤）
アスピリン、アセトアミノフェン、エトドラック、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム、イソプロピルアンチピリン、トラネキサム酸、イブプロフェン等
（催眠・鎮静剤）
ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレニル尿素、フルニトラゼパム、ゾルピデム酒石酸塩、アルプラゾラム、エチゾラム、パロキセチン塩酸塩水和物、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エスシロプラムシュウ酸塩等
（抗てんかん剤）
フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等
（鎮うん剤）
塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等
（抗うつ剤）
イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等
（精神神経用剤）
ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピンフマル酸塩、パリペリドン、ペロスピロン塩酸塩水和物、デュロキセチン塩酸塩、パロキセチン、塩酸セルトラリン、アモキサピン等
（鎮けい剤）
パパベリン、アトロピン、エトミドリン等
（強心剤）
ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等
（不整脈剤）
ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等
（利尿剤）
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等The active ingredient is not particularly limited, but the following ingredients can be used.
(Anti-inflammatory agent)
Aspirin, acetaminophen, etodolac, mefenamic, meclofenamic, piroxicam, isopropylantipyrine, tranexamic acid, ibuprofen, etc. (hypnotic/sedative)
Nitrazepam, triazolam, phenobarbital, amibarbital, allylisopropylacetylurea, bromvalenylurea, flunitrazepam, zolpidem tartrate, alprazolam, etizolam, paroxetine hydrochloride hydrate, lorazepam, loflazepate, esciropram oxalate, etc. Epilepsy drug)
Phenytoin, metalbital, primidone, clonazepam, carbamazepine, valproic acid, etc. (antidepressant)
Meclizine hydrochloride, dimenhydrinate, etc. (Antidepressant)
Imiplanin, noxiptiline, phenelzine, etc. (agent for neuropsychiatry)
Haloperidol, meprobamate, chlordiazepoxide, diazebam, oxazebam, sulpiride, risperidone, aripiprazole, olanzapine, quetiapine fumarate, paliperidone, perospirone hydrochloride hydrate, duloxetine hydrochloride, paroxetine, sertraline hydrochloride, amoxapine, etc.
Papaverine, atropine, etomidrine, etc. (cardiotonic)
Digoxin, digitoxin, methyldigoxin, ubidecarenone, etc. (arrhythmic agent)
Pindolol, ajmaline, disopyramide, etc. (diuretics)
Hydrochlorothiazide, spironolactone, triamterene, furosemide, bumetanide, etc.
（抗高血圧剤）
レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、カンデサルタンレキセチル、テルミサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン、ビソプロロールフマル酸塩、カルベジロール、バルサルタン、エナラプリル、イミダプリル、アムロジピンベシル酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ドキサシン、トリクロルメチアジド等
（冠血管拡張剤）
ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等
（鎮咳剤）
ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン等
（去痰剤）
ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、グアイフェネシン等
（脳循環改善剤）
ニカルジピン、ピンポセチン等
（交感神経興奮剤）
塩酸メチルエフェドリン等
（糖尿病治療薬）
グリメピリド、ボグリボース、メトホルミン、ミチグリニドカルシウム水和物、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、シダグリプチンリン酸塩水和物、トレラグリプチンコハク酸塩等
（抗病原微生物剤）
エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン、レボフロキサシ、セフジトレンピボキシル、セフカペンピボキシル、トスフロキサシントシル酸塩水和物、セフジニル、アジスロマイシン水和物、アモキシシリン、バンコマイシン、オフロキサシン、メトロニダゾール、アシクロビル、バラシクロビル、ミコナゾー、イトラコナゾール等
（抗ヒスタミン剤）
ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩、ベボタスチンベシル酸塩、フェキソフェナジン、オロパタジン、セチリジン塩酸塩、ロラタジン等
（ステロイド剤）
トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等(Anti-hypertensive agent)
Reserpine, dihydroergotoxin mesylate, prazosin hydrochloride, metoprolol, propranolol, atenolol, candesartan rexetil, telmisartan, azilsartan, olmesartan, bisoprolol fumarate, carvedilol, valsartan, enalapril, imidapril, amlodipine besilate, diltiazem, diltiazem, diltiazem Doxacin, trichlormethiazide, etc. (coronary vasodilator)
Nitroglycerin, isosorbide dinitrate, diltiazem, nifedipine, dipyridamole, etc. (antitussive)
Noscapine, salbutamol, procaterol, tulopterol, tranilast, dextromethorphan hydrobromide, dihydrocodeine phosphate, codeine phosphate, etc. (expectorant)
Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, guaifenesin, etc. (cerebral circulation improving agent)
Nicardipine, pinpocetine, etc. (sympathomimetic)
Methylephedrine hydrochloride, etc. (antidiabetic drug)
Glimepiride, Voglibose, Metformin, Mitiglinide calcium hydrate, Pioglitazone, Vildagliptin, Cidagliptin phosphate hydrate, Trelagliptin succinate, etc. (antipathogenic microbial agent)
Erythromycin, josamycin, chloramphenicol, tetracycline, rifampicin, griseofulvin, levofloxacin, cefditoren pivoxil, cefcapene pivoxil, tosufloxacin tosylate hydrate, cefdinir, azithromycin hydrate, amoxicillin, vancomycin, ofloxacin, metronidacine, metronidacine, metronidazole. , Valacyclovir, miconazo, itraconazole, etc. (antihistamines)
Diphenhydramine, promethazine, mequitazine, clemastine fumarate, bebotastine besylate, fexofenadine, olopatadine, cetirizine hydrochloride, loratadine, etc. (steroids)
Triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, prednisolone, danazol, methyltestosterone, chlormadinone acetate, etc.
（ビタミン剤）
ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等
（消化器系疾患治療剤）
タンニン酸、タンニン酸アルブミン、ベルベリン、メサラジン、ジメチコン、ボノプラザン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、ドンペリドン、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、活性生菌剤（例えば、ラクトミン、ビフィズス菌等）、制酸剤（例えば、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、ポリカルボフィルカルシウム等
（その他）
アレンドロン酸ナトリウム水和物、ラロキシフェン、カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ−アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン、核酸（DNA、si-RNA、RNAデコイ、cDNA、アンチセンスRNAなど）、生理活性ペプチド(インスリン、カルシトニンなど)、生理活性タンパク質(ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ガンマグロブリン、成長ホルモン、インターフェロンなど)等(Vitamin preparation)
Vitamin A, vitamin B, vitamin C (ascorbic acid, etc.), vitamin D, vitamin E, vitamin K, folic acid (vitamin M), etc. (digestive system therapeutic agent)
Tannic acid, albumin tannate, berberine, mesalazine, dimethicone, vonoprazan, famotidine, ranitidine, cimetidine, nizatidine, metoclopramide, famotidine, omeprazole, domperidone, sulpiride, trepibutone, sucralfate, active biocide agents (eg, lactomin, bifidobacteria, etc.) ), antacid (for example, aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, magnesium metasilicate magnesium aluminate, etc.), polycarbophil calcium, etc. (others)
Alendronate sodium hydrate, raloxifene, caffeine, dicoumarol, cinnarizine, clofibrate, gefarnate, blobeneside, mercaptopurine, methotrexate, ursodesoxycholic acid, dihydroergotamine mesylate, glucuronolactone, γ-aminobutyric acid, chondroitin, Sodium chondroitin sulfate, lactoferrin, milk protein, cysteine, collagen, nucleic acid (DNA, si-RNA, RNA decoy, cDNA, antisense RNA, etc.), bioactive peptide (insulin, calcitonin, etc.), bioactive protein (polyclonal antibody, Monoclonal antibody, gammaglobulin, growth hormone, interferon, etc.)
第一の粒子（核粒子とも言う）の粒径は100μｍ以下であり、90μｍ以下、80μｍ以下、70μｍ以下、60μｍ以下、50μｍ以下、40μｍ以下、又は30μｍ以下でもよい。第一の粒子（核粒子とも言う）の粒径の下限は特に限定されないが、5μｍ以上または10μｍ以上でもよい。本明細書で言う粒径とは体積基準平均粒子径であり、体積基準平均粒子径は、レーザー回折粒子径測定装置（例えば、SALD2200(島津製作所)）により測定することができる。 The particle size of the first particles (also referred to as core particles) is 100 μm or less, and may be 90 μm or less, 80 μm or less, 70 μm or less, 60 μm or less, 50 μm or less, 40 μm or less, or 30 μm or less. The lower limit of the particle size of the first particles (also referred to as core particles) is not particularly limited, but may be 5 μm or more or 10 μm or more. The particle diameter referred to in this specification is a volume-based average particle diameter, and the volume-based average particle diameter can be measured by a laser diffraction particle diameter measuring device (for example, SALD2200 (Shimadzu Corporation)).
第一の粒子（核粒子）としては多孔性粒子に活性成分を含侵などの方法により担持させた粒子を使用することができる。
多孔性粒子は、多孔性有機粒子又は多孔性無機粒子の何れでもよい。As the first particles (core particles), particles in which an active ingredient is supported on porous particles by a method such as impregnation can be used.
The porous particles may be either porous organic particles or porous inorganic particles.
多孔性有機粒子としては、ポリペプチド又はその誘導体、タンパク質又はその誘導体、多糖類又はその誘導体、合成高分子、あるいはそれらの混合物からなる粒子を使用することができる。具体的には、ゼラチン、コラーゲン、アテロコラーゲン、アルブミン、フィブリン、プロタミンなどの蛋白質またはポリペプチド又はそれらの誘導体、エチルセルロース、ジュランガム、アラビアゴム、ヒアルロン酸、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、キチン、キトサンなどの多糖又はそれらの誘導体、エチルセルロース、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸コポリマーなどの合成高分子又はそれらの誘導体などを挙げることができる。 As the porous organic particles, particles composed of a polypeptide or its derivative, a protein or its derivative, a polysaccharide or its derivative, a synthetic polymer, or a mixture thereof can be used. Specifically, proteins or polypeptides such as gelatin, collagen, atelocollagen, albumin, fibrin, protamine or derivatives thereof, ethylcellulose, duragan gum, gum arabic, hyaluronic acid, alginic acid, chondroitin sulfate, heparin, chitin, and polysaccharides such as chitosan. Or, a derivative thereof, a synthetic polymer such as ethyl cellulose, polylactic acid, a lactic acid/glycolic acid copolymer, or a derivative thereof can be used.
多孔性無機粒子としては、ケイ酸またはケイ酸塩などからなる多孔性無機粒子を使用することができる。ケイ酸またはケイ酸塩としては、具体的には、二酸化ケイ酸、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムなどを使用することができる。 As the porous inorganic particles, it is possible to use porous inorganic particles made of silicic acid, silicate, or the like. Specific examples of the silicic acid or silicate include silicic acid dioxide, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, magnesium silicate, aluminum silicate, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminometasilicate. , Magnesium aluminum silicate, etc. can be used.
第二の粒子は、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む。第二の粒子を構成する樹脂又は油脂は、本発明の粒子において被覆層を構成する。
第二の粒子又は被覆層を構成する樹脂としては、特に限定されないが、例えば、ポリエステル樹脂、アクリル樹脂、ウレタン樹脂、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル樹脂、エポキシ樹脂、シリコーン樹脂、ポリスチレン樹脂、セルロース樹脂などが挙げられる。
第二の粒子又は被覆層を構成する油脂としては、特に限定されないが、例えば、カルナバロウ、アボガド油、つばき油、マカデミアナッツ油、オリーブ油、ヒマシ油などが挙げられる。The second particles include at least one type of resin or fat. The resin or fat or oil that constitutes the second particles constitutes the coating layer in the particles of the present invention.
The resin constituting the second particles or the coating layer is not particularly limited, and examples thereof include polyester resin, acrylic resin, urethane resin, vinyl acetate resin, ethylene-vinyl acetate resin, epoxy resin, silicone resin, polystyrene resin, and cellulose. Resin etc. are mentioned.
The oil and fat constituting the second particles or the coating layer is not particularly limited, and examples thereof include carnauba wax, avocado oil, camellia oil, macadamia nut oil, olive oil, castor oil and the like.
第二の粒子を構成する樹脂又は油脂としては、腸溶性ポリマーでもよい。
腸溶性ポリマーとしては、メタクリル酸コポリマー（例えばメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースフタル酸エステル（例えば、ヒプロメロースフタル酸エステル）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（例えば、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、カルボキシアルキルアルキルセルロース（例えばカルボキシメチルエチルセルロース）、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等を使用することができる。The resin or oil/fat forming the second particles may be an enteric polymer.
Examples of enteric polymers include methacrylic acid copolymers (for example, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, etc.), hydroxyalkylalkylcellulose phthalates (eg, hypromellose phthalate), hydroxyalkylalkylcelluloses. Acetic acid ester succinic acid ester (for example, hypromellose acetic acid ester succinic acid ester), carboxyalkylalkyl cellulose (for example, carboxymethyl ethyl cellulose), ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate and the like can be used.
また、第二の粒子又は被覆層を構成する樹脂としては、シェラックを使用することができる。シェラックとは、ラックカイガラムシ由来の樹脂であり、ラックカイガラムシが分泌する樹脂状物質を熱湯中で分離、精製することにより得られる。 Further, shellac can be used as the resin forming the second particles or the coating layer. Shellac is a resin derived from scale insects, and is obtained by separating and purifying resinous substances secreted by scale insects in hot water.
樹脂又は油脂の融点は、好ましくは15℃以上100℃以下であり、より好ましくは25℃以上90℃以下である。 The melting point of the resin or fat is preferably 15° C. or higher and 100° C. or lower, and more preferably 25° C. or higher and 90° C. or lower.
本発明においては、第一の粒子の融点より第二の粒子の融点の方が低いことが好ましい。即ち、核粒子の融点より、被覆層を構成する樹脂又は油脂の融点の方が低いことが好ましい。 In the present invention, the melting point of the second particles is preferably lower than the melting point of the first particles. That is, it is preferable that the melting point of the resin or fat or oil constituting the coating layer is lower than the melting point of the core particles.
第二の粒子は好ましくは、15℃以上100℃以下の融点を有する油脂と重量平均分子量1000以上の高分子との固体分散体または固溶体である。即ち、本発明の粒子における被覆層は、好ましくは、15℃以上100℃以下の融点を有する油脂と重量平均分子量1000以上の高分子とを含む。 The second particles are preferably a solid dispersion or solid solution of an oil or fat having a melting point of 15° C. or higher and 100° C. or lower and a polymer having a weight average molecular weight of 1000 or higher. That is, the coating layer in the particles of the present invention preferably contains an oil or fat having a melting point of 15° C. or higher and 100° C. or lower and a polymer having a weight average molecular weight of 1000 or higher.
第二の粒子の一例としては、シェラックと腸溶性ポリマーとの固体分散体または固溶体である。この場合、本発明の粒子における被覆層は、シェラックと腸溶性ポリマーとを含むものとなる。 An example of the second particles is a solid dispersion or solid solution of shellac and an enteric polymer. In this case, the coating layer in the particles of the present invention contains shellac and an enteric polymer.
第二の粒子および被覆層は、生体内分解性高分子を含むものでもよい。生体内分解性高分子としてはポリ乳酸または乳酸・グリコール酸コポリマー、ポリグリコール酸、ポリカプロノラクトンなどを挙げることができる。 The second particles and the coating layer may contain a biodegradable polymer. Examples of the biodegradable polymer include polylactic acid or lactic acid/glycolic acid copolymer, polyglycolic acid, and polycaprolactone.
第一の粒子と第二の粒子とを混合する方法は、機械的に混合する方法であれば特に限定されないが、ボールミル、ディソルバー、ハイスピードミキサー、ホモミキサー、ニーダー、ロールミル、アトライター、サンドミル等を用いて実施することができる。機械的な混合は、好ましくはボールミルを用いて実施することができる。 The method of mixing the first particles and the second particles is not particularly limited as long as it is a method of mechanically mixing, ball mill, dissolver, high speed mixer, homomixer, kneader, roll mill, attritor, sand mill And the like. Mechanical mixing can preferably be carried out using a ball mill.
第一の粒子と第二の粒子とを機械的に混合する工程は、好ましくは封じ込め容器中において行うことができる。封じ込め容器は、好ましくは、底面の長径と高さが1:10〜10:1の範囲の容器である。 The step of mechanically mixing the first particles and the second particles can be carried out preferably in a containment vessel. The containment container is preferably a container having a bottom major axis and a height in the range of 1:10 to 10:1.
第一の粒子と第二の粒子とを機械的に混合する工程は、溶媒及び液状分散媒の非存在下において行うことが好ましい。
第一の粒子と第二の粒子とを機械的に混合する工程において、第二の粒子を分割して投入してもよい。The step of mechanically mixing the first particles and the second particles is preferably performed in the absence of a solvent and a liquid dispersion medium.
In the step of mechanically mixing the first particles and the second particles, the second particles may be divided and added.
本発明における樹脂又は油脂で被覆された粒子は、注射可能な粒子径を有する粒子であることが好ましく、粒子の９０％粒径（累積量９０％まで粒子径：Ｄ９０）が１５０μm以下であることが好ましく、１２０μm以下であることがより好ましく、１００μm以下であることがさらに好ましく、８０μm以下であることが特に好ましい。粒子の９５％粒径（累積量９５％まで粒子径：Ｄ９０）が１５０μm以下であることが好ましく、１２０μm以下であることがより好ましく、１００μm以下であることがさらに好ましく、８０μm以下であることが特に好ましい。 The resin- or fat-and-oil-coated particles in the present invention are preferably particles having an injectable particle size, and 90% of the particles have a particle size (cumulative amount up to 90%: particle size: D90) of 150 μm or less. Is more preferable, 120 μm or less is more preferable, 100 μm or less is further preferable, and 80 μm or less is particularly preferable. The 95% particle size (particle size: D90 up to a cumulative amount of 95%) of the particles is preferably 150 μm or less, more preferably 120 μm or less, further preferably 100 μm or less, and more preferably 80 μm or less. Particularly preferred.
本発明の方法により製造される樹脂又は油脂で被覆された粒子は、好ましくは徐放性粒子、又は腸溶性粒子である。 The resin- or fat-and-oil-coated particles produced by the method of the present invention are preferably sustained release particles or enteric coated particles.
徐放性とは、内包する活性成分物を徐々に放出できる性質である。活性成分が、徐々に固形製剤から溶出され、活性成分の90％以上を溶出するのに要する時間が少なくとも１時間以上であることが好ましい。活性成分の90％以上を溶出するのに要する時間は、活性成分の種類と目的により、例えば、投与から8時間、12時間、24時間と適時選択することができる。徐放性は、第17改正日本薬局方に記載の溶出試験法に準じて測定することができる。
腸溶性とは、胃酸などの酸に溶けず小腸で急速に溶解する性質をいう。Sustained release is the property that the active ingredient contained can be gradually released. It is preferable that the time required for the active ingredient to be gradually eluted from the solid preparation and 90% or more of the active ingredient to be eluted is at least 1 hour or more. The time required to elute 90% or more of the active ingredient can be appropriately selected depending on the type of the active ingredient and the purpose, for example, 8 hours, 12 hours, and 24 hours after administration. Sustained release can be measured according to the dissolution test method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
Enteric property refers to the property of not dissolving in acid such as stomach acid but rapidly dissolving in the small intestine.
本発明においては、樹脂又は油脂で被覆する工程を2回以上行うことができる。即ち、活性成分を含む粒径100μｍ以下の第一の粒子と、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む第二の粒子とを機械的に混合する工程により樹脂又は油脂で被覆された粒子を製造した後に、前記の樹脂又は油脂で被覆された粒子と、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む第三の粒子とを機械的に混合する工程を行うことにより、樹脂又は油脂の多層で被覆された粒子を製造することができる。上記により製造される粒子は、樹脂又は油脂の少なくとも一種を含む被覆層を2層以上有している。 In the present invention, the step of coating with a resin or fat may be performed twice or more. That is, after producing particles coated with a resin or fat by a step of mechanically mixing first particles having a particle size of 100 μm or less containing an active ingredient and second particles containing at least one kind of resin or fat. , By the step of mechanically mixing the particles coated with the resin or fat and oil and the third particles containing at least one of the resin or fat to produce particles coated with multiple layers of resin or fat. can do. The particles produced as described above have two or more coating layers containing at least one type of resin or fat.
本発明の微粒子は、そのまま又は他の成分と混合し、粒状剤（顆粒剤、細粒剤又は散剤）として使用することができ、又は打錠して錠剤として使用したり、カプセル剤として使用してもよい。 The fine particles of the present invention can be used as granules (granules, fine granules or powders) as they are or by mixing with other components, or can be used as tablets by tableting or as capsules. May be.
以下の実施例により本発明を具体的に説明するか、本発明の範囲は実施例により限定されるものではない。 The present invention will be specifically described with reference to the following examples, or the scope of the present invention is not limited by the examples.
実施例１
（１）エチルセルロース―多孔性微粒子の調製
50mLビーカーにエチルセルロース（日新化成株式会社、STD 7cps）2gを取り、アセトン16gを加え、スターラーで攪拌して溶解した(A液)。
50mLビーカーにグリセリン7gと5%ポリビニルアルコール(クラレ、クラレポバール220C)以下、PVA)水溶液1gを取り、スリーワンモーターにて混和した(B液)。
100mLビーカーにグリセリン45gと5%PVA水溶液5gを取り、スリーワンモーターにて混和した(C液)。
A液にB液を乳化機(ヒスコトロン マイクロテック・ニチオン)にて用い、60目盛で1分間乳化した(D液)。Example 1
(1) Ethyl cellulose-Preparation of porous fine particles
Into a 50 mL beaker, 2 g of ethyl cellulose (Nisshin Kasei Co., Ltd., STD 7cps) was taken, 16 g of acetone was added, and the mixture was stirred with a stirrer to be dissolved (solution A).
Glycerin 7 g and 5% polyvinyl alcohol (Kuraray, Kuraray Poval 220C) or less, PVA) aqueous solution 1 g were placed in a 50 mL beaker and mixed with a three-one motor (solution B).
Glycerin 45 g and 5% PVA aqueous solution 5 g were placed in a 100 mL beaker and mixed with a three-one motor (solution C).
Liquid B was used as liquid A with an emulsifying machine (Hiscotron Microtech Nichion) and emulsified for 1 minute at 60 scales (liquid D).
スリーワンモーターで攪拌中(600rpm)のC液にD液を加え、一分間乳化した。乳化後、500mLビーカーにてスターラーで攪拌中(400rpm)の精製水500mL中へ加え、多孔性微粒子を析出させた。75μm眼開きふるいフルイ、53μm眼開きふるいフルイの順で濾過し、濾液を得た。得た濾液を20μm眼開きフルイにて吸引ろ過し、濾取物を得た。濾取物を200mLの精製水で再分散し、再度20μm眼開きフルイにて吸引ろ過、濾取物を得た。濾取物を10mLの精製水で再分散し再度20眼開きフルイにて吸引ろ過、濾取物を得た。濾取物を100mLビーカーへ移し、少量の水で再分散し、凍結乾燥した。 Solution D was added to solution C being stirred (600 rpm) with a three-one motor, and emulsified for 1 minute. After emulsification, the mixture was added to 500 mL of purified water which was being stirred (400 rpm) with a stirrer in a 500 mL beaker to precipitate porous fine particles. The mixture was filtered in the order of 75 μm open sieve sieve and 53 μm open sieve sieve to obtain a filtrate. The obtained filtrate was suction-filtered with a 20 μm eye-opening sieve to obtain a filtered product. The filtered material was redispersed with 200 mL of purified water and again suction-filtered with a 20 μm open-eye sieve to obtain a filtered material. The filtered material was redispersed with 10 mL of purified water, and again suction-filtered with a sieve with 20 eyes to obtain a filtered material. The filtered material was transferred to a 100 mL beaker, redispersed with a small amount of water, and freeze-dried.
（２）エチルセルロース多孔性微粒子へのビタミンB12の充填
充てんは含浸法にて行った。すなわち、50mLのチューブにエチルセルロース多孔性微粒子0.5gを秤量し、12.5mg/mLのVB12（ALEXIS BIOCEMICALS）溶液1 mLを加えた。チューブミキサーで攪拌後、真空-0.09Mpaにて30分間減圧を行った。その後一晩凍結乾燥を行った。翌日、均一にかき混ぜ、核粒子１を得た。エチルセルロース多孔性微粒子の融点は165〜173℃である。(2) Vitamin B12 filling in porous fine particles of ethyl cellulose
The filling was performed by the impregnation method. That is, 0.5 g of ethyl cellulose porous fine particles was weighed into a 50 mL tube, and 1 mL of a 12.5 mg/mL VB 12 (ALEXIS BIOCEMICALS) solution was added. After stirring with a tube mixer, the pressure was reduced with a vacuum of -0.09 Mpa for 30 minutes. Then, it was freeze-dried overnight. The next day, the mixture was uniformly stirred to obtain core particles 1. The melting point of ethyl cellulose porous fine particles is 165-173°C.
（３）コーティング
メノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に核粒子1を300mg、カルバナロウ（Alfa AesarTM）（融点は 82〜86 ℃）を600mg秤取した。直径10mmのメノウ製ボールを4個入れた。遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて、回転速度500rpmで6時間混合し、コーティング品1を得た。(3) Coating 300 mg of core particles 1 and 600 mg of carnavar (Alfa Aesar ™ ) (melting point: 82 to 86° C.) were weighed in an agate ball mill pot (internal diameter 4 cm, height 4 cm). I put four agate balls with a diameter of 10 mm. A planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) was mixed at a rotation speed of 500 rpm for 6 hours to obtain a coated product 1.
実施例２
メノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に核粒子1を300mg、カルバナロウを150mg秤取した。直径10mmのメノウ製ボールを4個入れた。遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて、回転速度500rpmで6時間混合し、コーティング品2を得た。Example 2
300 mg of core particles 1 and 150 mg of carnauba were weighed in an agate ball mill pot (internal diameter 4 cm, height 4 cm). I put four agate balls with a diameter of 10 mm. Coated product 2 was obtained by mixing for 6 hours at a rotation speed of 500 rpm in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6).
実施例３
メノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に核粒子1を300mg、カルバナロウを30mg秤取した。直径10mmのメノウ製ボールを4個入れた。遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて、回転速度500rpmで6時間混合し、コーティング品３を得た。Example 3
300 mg of nuclear particles 1 and 30 mg of carnauba were weighed in an agate ball mill pot (internal diameter 4 cm, height 4 cm). I put four agate balls with a diameter of 10 mm. Coating was performed in a planetary ball mill (pulverisette 6 manufactured by Frecce) at a rotation speed of 500 rpm for 6 hours to obtain a coated product 3.
＜微粒子の特性の評価＞
実施例１〜３のサンプルにつき、以下に示す方法により電子顕微鏡観察、粒子径測定、溶出試験を行って、微粒子の特性を評価した。<Evaluation of characteristics of fine particles>
With respect to the samples of Examples 1 to 3, electron microscopic observation, particle size measurement, and elution test were performed by the methods described below to evaluate the characteristics of the fine particles.
（１）電子顕微鏡観察
走査型電子顕微鏡（JEOL、JSM-6510LA）を用いて、微粒子表面の観察を行った。観察結果を図３に示す。(1) Electron microscope observation The surface of the fine particles was observed using a scanning electron microscope (JEOL, JSM-6510LA). The observation result is shown in FIG.
（２）粒子径測定
核粒子１およびコーティング品１〜３を数mgとり、0.05%tween80水溶液0.5〜1mLにバスソニケーターを用いて分散させた。その液につき、レーザー回折粒子径測定装置SALD2200(島津製作所)で体積平均粒子径を測定した。(2) Particle size measurement A few mg of the core particles 1 and the coated products 1 to 3 were taken and dispersed in 0.5 to 1 mL of a 0.05% tween 80 aqueous solution using a bath sonicator. The volume average particle diameter of the liquid was measured with a laser diffraction particle diameter measuring device SALD2200 (Shimadzu Corporation).
（３）溶出試験
核粒子1 15mgまたはコーティング品１〜３を約45mg（核粒子1として15mg相当）を試験管に秤取し、あらかじめ37℃に温めておいた溶出試験液（0.05％Tween80含有精製水）5ｍLずつ加えた。試験管をななめ45°に傾け37℃の恒温水槽にいれ100rpmで振盪し、5、10、30、45、60、90、120分後に微粒子を吸い取らないように、上清のみを500μLをサンプリングし、新たに37℃の溶出試験液500μLを試験管に補充を行った。
溶出試験の結果を図２に示す。(3) Dissolution test Nuclear particles 1 15 mg or coated products 1 to 45 mg (corresponding to 15 mg as core particles 1) were weighed in a test tube and preliminarily warmed to 37°C. Dissolution test solution (containing 0.05% Tween80) Purified water) 5 mL each was added. Tilt the test tube to 45°, put it in a constant temperature water bath at 37°C, shake at 100 rpm, and sample 500 μL of the supernatant only so as not to absorb fine particles after 5, 10, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes. The test tube was replenished with 500 µL of 37°C dissolution test solution.
The results of the dissolution test are shown in FIG.
＜微粒子の特性評価の結果＞
コーティング品1〜３のVB12溶出は、いずれも、核粒子１からの溶出に比べて、溶出時間の延長が認められた(図２)。コーティング品1については、核粒子1表面で観察できた細孔が認められなかった(図３)。体積平均粒子径を測定したところ、配合比率に基づき核粒子1表面にカルバナロウが一次粒子としてコーティングされたとしたときの理論の体積平均粒子径の値とほぼ一致した(表１)。そのことから、本特許の方法により、20μmの核粒子上を一次粒子の形態のまま、溶出制御可能なコーティングが施すことができることがわかった。<Results of characteristic evaluation of fine particles>
The elution time of VB 12 of each of the coated products 1 to 3 was longer than that of elution from the core particle 1 (FIG. 2). Regarding the coated product 1, no pores that could be observed on the surface of the core particle 1 were observed (Fig. 3). When the volume average particle diameter was measured, it was almost the same as the theoretical value of the volume average particle diameter when the surface of the core particle 1 was coated with carnauba as primary particles based on the blending ratio (Table 1). From this, it was found that by the method of the present patent, a coating capable of controlling elution can be applied on the core particles of 20 μm in the form of primary particles.
実施例４
キニーネ塩酸塩二水和物(ナカライテスク株式会社)300mgをメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに回転数250rpmで30分粉砕した。そのときの粉末を核粒子2（融点は115〜116℃）とした。核粒子2を150mgとカルバナロウを150mgとをメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpmで、6時間混合し、コーティング品4を得た。核粒子2とコーティング品4につき、前述の粒子径測定方法に準じて粒子径を測定したところ、それぞれ11μm、18μm であった。0.05% ポリソルベート80水溶液900mL中で日本薬局方の溶出試験法に従い、溶出試験を行ったところ、コーティング品４は核粒子２に比べて溶出の延長が認められた（図４）。Example 4
Quinine hydrochloride dihydrate (Nacalai Tesque, Inc.) (300 mg) was placed in an agate ball mill pot (internal diameter: 4 cm, height: 4 cm), and crushed together with four agate balls having a diameter of 10 mm at a rotation speed of 250 rpm for 30 minutes. The powder at that time was designated as core particle 2 (melting point: 115-116°C). 150 mg of nuclear particles 2 and 150 mg of carnavar are put in an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm), and 4 agate balls with a diameter of 10 mm are used together with four planetary ball mills (Freche, pulverisette 6) to rotate at 250 rpm. Then, the mixture was mixed for 6 hours to obtain a coated product 4. The particle diameters of the nuclear particles 2 and the coated article 4 were measured according to the above-described particle diameter measuring method, and were 11 μm and 18 μm, respectively. When the dissolution test was performed in 900 mL of 0.05% polysorbate 80 aqueous solution according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia, the elution test of the coated product 4 was confirmed to be longer than that of the core particle 2 (Fig. 4).
実施例５
フルオレセイン-イソチオシアネート-デキストラン(MW 3000-5000)（Sigma-Aldrich）10mgを4ｍLの精製水に溶解した液をフローライト（多孔性の特殊ケイ酸カルシウム、富田薬品）1gに含浸させ、1晩凍結乾燥し、核粒子を調製した（核粒子３）（ケイ酸カルシウム融点は1200〜1500℃）。核粒子3の粒子径を前述の粒子径測定法に従い粒子径を測定した結果、平均粒子径は約20μｍであった。シェラックとEudragit L100 (= 80:20) （融点は59℃）をエタノールに溶解して、テフロンシート上に広げ、一週間風乾して、フィルムを形成させた。得られたフィルムをメノウ乳鉢で粉砕し、105μｍ目開きの金網ふるいで篩過した粉末（シェラック―Eudragit L100 粉末）を得た。核粒子３を100mgとシェラック―Eudragit L100 粉末を300mgとを混合し、メノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて、250 rpm 30min、停止5 minを１サイクルとし、それを12 サイクル行い、腸溶性コーティング品1を得た。コーティング腸溶性コーティング品1を100mgとカルバナロウを50mgとをメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpmで、6時間混合し、腸溶性コーティング品２を得た。腸溶性コーティング品１と２につき、37℃下、0.05% ポリソルベート80含有日本薬局方溶出試験第一液（ｐH1.2）25ｍLで30分間溶出試験を行った後、溶出試験液を0.05% ポリソルベート80含有日本薬局方溶出試験第二液（ｐH6.8）25ｍLに入れ替えて溶出試験を継続した（図５）。核粒子３および腸溶性コーティング品２を前述の電子顕微鏡観察を行った結果を図７に示す。核粒子３では微粒子表面に細孔が確認できた一方、腸溶性コーティング品２では細孔は認められなかった（図６）。Example 5
Fluorescein-isothiocyanate-dextran (MW 3000-5000) (Sigma-Aldrich) 10 mg dissolved in 4 mL of purified water was impregnated with 1 g of Florite (special calcium silicate porous, Tomita Yakuhin) and frozen overnight. It dried and prepared the core particle (core particle 3) (calcium silicate melting|fusing point is 1200-1500 degreeC). As a result of measuring the particle size of the core particles 3 according to the above-mentioned particle size measuring method, the average particle size was about 20 μm. Shellac and Eudragit L100 (= 80:20) (melting point: 59°C) were dissolved in ethanol, spread on a Teflon sheet, and air-dried for 1 week to form a film. The obtained film was crushed in an agate mortar, and a powder (shellac-Eudragit L100 powder) which had been sieved with a wire mesh sieve having an opening of 105 μm was obtained. 100 mg of core particles 3 and 300 mg of shellac-Eudragit L100 powder are mixed and put into an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm), and four agate balls 10 mm in diameter together with a planetary ball mill (Frecce, In pulverisette 6), 250 rpm for 30 min and stop for 5 min were set as one cycle, and 12 cycles were carried out to obtain enteric coated product 1. 100 mg of enteric coated product 1 and 50 mg of carnauba are put in an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm), and four agate balls with a diameter of 10 mm are put together in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6). The mixture was mixed at a rotation speed of 250 rpm for 6 hours to obtain enteric coated product 2. For enteric coated products 1 and 2, at 37°C, 0.05% polysorbate 80-containing Japanese Pharmacopoeia Dissolution test No. 1 liquid (pH 1.2) was subjected to dissolution test for 30 minutes, and then the dissolution test solution was dissolved in 0.05% polysorbate 80. The dissolution test was continued by replacing it with 25 mL of the second dissolution liquid (pH 6.8) contained in the Japanese Pharmacopoeia (Figure 5). FIG. 7 shows the results of electron microscopic observation of the core particles 3 and the enteric coated product 2. The core particles 3 had pores on the surface of the fine particles, while the enteric coated product 2 did not have pores (FIG. 6).
実施例６
＜コーティング剤の調製＞
カルナバロウ原末（Alfa AesarTM）をメノウ乳鉢にて粉砕し、140メッシュ（106μm目開き）金網ふるいでの篩過品を、コーティング剤として用いた。Example 6
<Preparation of coating agent>
Carnauba wax bulk powder (Alfa Aesar ™ ) was crushed in an agate mortar and sieved with a 140-mesh (106 μm aperture) wire mesh sieve was used as a coating agent.
＜キニーネコーティング品の調製＞
キニーネ塩酸塩二水和物（ナカライテスク株式会社）原末を粉砕した後、（図１）に示す方法にてコーティングを行った。
すなわち、キニーネ塩酸塩二水和物300mgを、遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6）［メノウ製ポット:内径40mm,深さ40mm, メノウ製ボール:径10mm(４個)］を用いて、250rpmで２時間粉砕し、原末粉砕品を得た。コーティング剤を所定量加え、引き続き、250rpmで６時間処理し、コーティング品を得た。<Preparation of quinine coated products>
Quinine hydrochloride dihydrate (Nacalai Tesque, Inc.) bulk powder was pulverized and then coated by the method shown in (FIG. 1).
That is, 300 mg of quinine hydrochloride dihydrate was used at 2 rpm at 250 rpm using a planetary ball mill (Freche, pulverisette6) [pot made from agate: inner diameter 40 mm, depth 40 mm, balls made from agate: diameter 10 mm (4 pieces)]. The powder was pulverized for a time to obtain a powder pulverized product. A predetermined amount of a coating agent was added, followed by treatment at 250 rpm for 6 hours to obtain a coated product.
＜粒子評価＞
表面状態は走査型電子顕微鏡（JEOL製 JSM-6510LA）にて評価した。粒度分布はレーザー回折型粒度測定機（島津製SALD2200）を用いて測定した。<Particle evaluation>
The surface condition was evaluated with a scanning electron microscope (JSM-6510LA manufactured by JEOL). The particle size distribution was measured using a laser diffraction particle size analyzer (SALD2200 manufactured by Shimadzu).
＜溶出試験＞
溶出試験は、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に準じて行った。溶出した薬物は蛍光光度計(BioTek Instruments Inc.製 SynergyH4)を用いて測定した。
試験サンプル: 原末粉砕品、キニーネコーティング品 (キニーネ塩酸塩二水和物として5mg相当)
条件：溶出試験液/0.05% Tween 80 水溶液 900 mL, 攪拌強度/ 50 rpm ,試験温度 / 37±0.5℃<Dissolution test>
The dissolution test was carried out according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method). The eluted drug was measured using a fluorometer (BioTek Instruments Inc. Synergy H4).
Test sample: Ground powder crushed product, quinine coated product (equivalent to 5 mg as quinine hydrochloride dihydrate)
Conditions: Dissolution test solution/0.05% Tween 80 aqueous solution 900 mL, stirring strength/50 rpm, test temperature/37±0.5℃
核粒子に用いた原末粉砕品と得られたコーティング品（カルバナロウ/原末粉砕品＝1：2）の表面状態を走査型電子顕微鏡（SEM）により観察した（図７）。原末粉砕品の表面は鱗片状であるのに対して、コーティング品は比較的平滑な表面状態を示した。レーザー回折法より求めた粒度分布を図８に示す。平均粒子径は、原末粉砕末が 10.34±0.35μm、コーティング品は 10.16±0.44μmであった。核粒子が一次粒子としてコーティングされる場合、コーティング率50％では体積比から粒子径は約1.145倍になると計算され、コーティングによる粒子径の変化は小さいものと予想される。実際、実測においても累積相対頻度約70〜80％のところまで両者に大きな差が認められなかった。従って、この条件では粒子の多くが一次粒子としてコーティングされているものと推察される。 The surface states of the ground powder crushed product used for the core particles and the obtained coating product (Carbunalow/ground powder crushed product=1:2) were observed by a scanning electron microscope (SEM) (FIG. 7). The surface of the ground powder pulverized product was scale-like, whereas the coated product showed a relatively smooth surface condition. The particle size distribution obtained by the laser diffraction method is shown in FIG. The average particle size was 10.34±0.35 μm for the ground powder and 10.16±0.44 μm for the coated product. When the core particles are coated as primary particles, the particle size is calculated to be about 1.145 times from the volume ratio at a coating rate of 50%, and it is expected that the change in particle size due to coating will be small. In fact, no significant difference was found between the two in the actual measurement until the cumulative relative frequency was about 70-80%. Therefore, under this condition, it is assumed that most of the particles are coated as primary particles.
原末粉砕品とコーティング品からの薬物溶出挙動を比較したところ、コーティングにより溶出の延長が認められた（図９）。この薬物溶出の延長は、カルバナロウと原末粉砕品の比が1:2で最も大きく、2時間にわたり溶出が持続した。一方、2:1と1:10では30分で約90％が溶出する放出挙動を示した（図９）。 When the drug elution behaviors of the ground powder pulverized product and the coated product were compared, prolongation of elution was observed due to coating (Fig. 9). The prolongation of drug elution was greatest when the ratio of carnauba wax and pulverized bulk powder was 1:2, and the elution continued for 2 hours. On the other hand, in the case of 2:1 and 1:10, about 90% showed a release behavior in which about 90% was eluted (FIG. 9).
実施例７
実施例６に示した原末粉砕品（キニーネ塩酸塩二水和物）とコーティング剤（カルナバロウ）を用い、各150 mgを、ガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を3回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数100rpmで、6時間混合し、コーティング品６を得た。Example 7
Using the ground powder pulverized product (quinine hydrochloride dihydrate) and coating agent (carnauba wax) shown in Example 6, 150 mg of each was placed in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, Mixing and sieving with a 100-mesh (opening of 149 μm) wire mesh sieve was performed three times. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm) and mix with 4 agate balls with a diameter of 10 mm in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) at 100 rpm for 6 hours. The coated product 6 was obtained.
実施例８
実施例６に示した原末粉砕品（キニーネ塩酸塩二水和物）とコーティング剤（カルナバロウ）を用い、各150 mgをガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を3回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpmで、6時間混合し、コーティング品７を得た。同操作を3回行い、3バッチを得た。3バッチの粒子径は、それぞれ、14.68±0.45μｍ、9.80±0.44μｍ、11.02±0.46μｍとなった。Example 8
Using the ground powder pulverized product (quinine hydrochloride dihydrate) and the coating agent (carnauba wax) shown in Example 6, 150 mg of each was placed in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, then 100 The mixture was sieved through a mesh (opening of 149 μm) wire mesh sieve three times. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (internal diameter 4 cm, height 4 cm) and mix with 4 agate balls with a diameter of 10 mm in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) at a rotation speed of 250 rpm for 6 hours. Then, a coated product 7 was obtained. The same operation was repeated 3 times to obtain 3 batches. The particle sizes of the three batches were 14.68±0.45 μm, 9.80±0.44 μm, and 11.02±0.46 μm, respectively.
実施例９
実施例６に示した原末粉砕品（キニーネ塩酸塩二水和物）とコーティング剤（カルナバロウ）を用い、各150 mgをガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を3回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数500rpmで、6時間混合し、コーティング品８を得た。粒子径は、13.00±0.40μｍとなった。Example 9
Using the ground powder pulverized product (quinine hydrochloride dihydrate) and the coating agent (carnauba wax) shown in Example 6, 150 mg of each was placed in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, then 100 The mixture was sieved through a mesh (opening of 149 μm) wire mesh sieve three times. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm) and mix with four agate balls with a diameter of 10 mm in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) at 500 rpm for 6 hours. Then, a coated product 8 was obtained. The particle size was 13.00±0.40 μm.
実施例７〜９のコーティング品６〜８について、実施例６記載の方法に従って溶出試験を行ったところ、溶出挙動は図１０に示す通りとなった。 When the coated products 6 to 8 of Examples 7 to 9 were subjected to the dissolution test according to the method described in Example 6, the dissolution behavior was as shown in FIG.
実施例１０
実施例６に示した原末粉砕品（キニーネ塩酸塩二水和物）とコーティング剤（カルナバロウ）を用い、各150 mgをガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を3回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpmで、30分混合し、コーティング品９を得た。Example 10
Using the ground powder pulverized product (quinine hydrochloride dihydrate) and the coating agent (carnauba wax) shown in Example 6, 150 mg of each was placed in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, then 100 The mixture was sieved through a mesh (opening of 149 μm) wire mesh sieve three times. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (internal diameter 4 cm, height 4 cm) and mix with four agate balls with a diameter of 10 mm in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) at a rotation speed of 250 rpm for 30 minutes. The coated product 9 was obtained.
実施例１１
実施例６に示した原末粉砕品（キニーネ塩酸塩二水和物）とコーティング剤（カルナバロウ）を用い、各150 mgをガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を3回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpmで、60分混合し、コーティング品１０を得た。Example 11
Using the ground powder pulverized product (quinine hydrochloride dihydrate) and the coating agent (carnauba wax) shown in Example 6, 150 mg of each was placed in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, then 100 The mixture was sieved through a mesh (opening of 149 μm) wire mesh sieve three times. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (internal diameter 4 cm, height 4 cm) and mix with four agate balls with a diameter of 10 mm in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) at a rotation speed of 250 rpm for 60 minutes. Then, a coated product 10 was obtained.
実施例１２
実施例６に示した原末粉砕品（キニーネ塩酸塩二水和物）とコーティング剤（カルナバロウ）を用い、各150 mgをガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を３回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpmで、3時間混合し、コーティング品１１を得た。Example 12
Using the ground powder pulverized product (quinine hydrochloride dihydrate) and the coating agent (carnauba wax) shown in Example 6, 150 mg of each was placed in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, then 100 Mixing and sieving with a mesh (opening of 149 μm) wire mesh sieve was performed three times. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm) and mix with four agate balls with a diameter of 10 mm in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) at a rotation speed of 250 rpm for 3 hours. Then, a coated product 11 was obtained.
実施例８のコーティング品７および実施例１０〜１２のコーティング品９〜１１について、実施例６記載の方法に従って溶出試験を行ったところ、溶出挙動は図１１に示す通りとなった。 When the dissolution test was performed on the coated product 7 of Example 8 and the coated products 9 to 11 of Examples 10 to 12 according to the method described in Example 6, the dissolution behavior was as shown in FIG. 11.
実施例１３
＜PLGAコーティング剤の調製＞
乳酸・グリコール酸（シグマ・アルドリッチ社、ResomerTMRG502）を遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6）［メノウ製ポット:内径40mm,深さ40mm, メノウ製ボール:径10mm(4個)］を用いて、250rpm 15分間粉砕して、PLGAコーティング剤１を得た。後述する粒子径測定方法にて測定した粒子径は、21.86±0.45μmであった。Example 13
<Preparation of PLGA coating agent>
Use lactic acid/glycolic acid (Sigma Aldrich, Resomer TM RG502) with a planetary ball mill (Freche, pulverisette6) [agate pot: inner diameter 40 mm, depth 40 mm, agate ball: diameter 10 mm (4 pcs)] 250 rpm was pulverized for 15 minutes to obtain PLGA coating agent 1. The particle size measured by the particle size measurement method described later was 21.86±0.45 μm.
＜ＰＬＧＡマイクロスフェアの調製＞
シアノコバラミン100mgを、遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6）［メノウ製ポット:内径40mm,深さ40mm, メノウ製ボール:径10mm(4個)］を用いて、250rpm 2時間粉砕して、VB12粉砕品を得た。後述する粒子径測定方法で、分散媒に塩化メチレンを用いて測定したVB12粉砕品の粒子径は、粒子径9.07±0.47μmであった。VB12粉砕品15mgとPLGAコーティング剤１ 60mgを加え、ガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を３回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpm30分→5分間休止のサイクルを12回繰り返し、PLGAマイクロスフェア1を得た。PLGAマイクロスフェア1 25mgにPLGAコーティング剤２ 31.25 mgを加えて、混合し、メノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて「回転数250rpm 30分→5分間休止」のサイクルを12回繰り返し、PLGAマイクロスフェア2を得た。<Preparation of PLGA microspheres>
Cyanocobalamin 100 mg was ground for 2 hours at 250 rpm using a planetary ball mill (Freche, pulverisette6) [agate pot: inner diameter 40 mm, depth 40 mm, agate balls: diameter 10 mm (4 pieces)], and VB 12 pulverized product Got The particle size of the pulverized VB 12 product measured with methylene chloride as the dispersion medium by the particle size measurement method described later was 9.07±0.47 μm. VB 12 crushed product 15 mg and PLGA coating agent 1 60 mg were added, put in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, and then mixed and sieved 3 times with 100 mesh (opening of 149 μm) wire mesh sieve. .. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm), and rotate together with four agate balls 10 mm in diameter in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) 250 rpm for 30 minutes → rest for 5 minutes This cycle was repeated 12 times to obtain PLGA Microsphere 1. 31.25 mg of PLGA coating agent 2 was added to 25 mg of PLGA microspheres 1 and mixed, and the mixture was put into an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm), and 4 agate balls with a diameter of 10 mm were used together with a planetary ball mill (Frecce Co. , Pulverisette 6), the cycle of “rotation speed 250 rpm 30 minutes→pause for 5 minutes” was repeated 12 times to obtain PLGA microspheres 2.
（１）光学顕微鏡観察
光学顕微鏡を用いて、PLGAマイクロスフェア２の微粒子の観察を行った。
（２）粒子径測定方法
ＰＬＧＡマイクロスフェア2，4，5を数mgとり、0.05%tween80水溶液0.5〜1mLにバスソニケーターを用いて分散させた。その液につき、レーザー回折粒子径測定装置SALD2200(島津製作所)で体積平均粒子径を測定した。
（３）溶出試験方法
PLGAマイクロスフェア１〜７を約2〜5mgを試験管に秤取し、あらかじめ37℃に温めておいた溶出試験液（9.6mM リン酸緩衝液-生理食塩水 pH7.4）10ｍL加えた。37℃の空気恒温槽にいれ100rpmで水平振盪し、あらかじめ決めた時間に、上清を1000μLサンプリングし、新たに37℃の溶出試験液1000μLを試験管に補充を行い、溶出試験を継続した。なお、1hr溶出率を初期バーストとして評価した(1) Optical Microscope Observation Fine particles of PLGA microspheres 2 were observed using an optical microscope.
(2) Particle size measuring method A few mg of PLGA microspheres 2, 4 and 5 were taken and dispersed in 0.5 to 1 mL of 0.05% tween 80 aqueous solution using a bath sonicator. The volume average particle diameter of the liquid was measured with a laser diffraction particle diameter measuring device SALD2200 (Shimadzu Corporation).
(3) Dissolution test method
About 2 to 5 mg of PLGA microspheres 1 to 7 were weighed into a test tube, and 10 mL of the dissolution test solution (9.6 mM phosphate buffer solution-physiological saline pH 7.4) preheated to 37° C. was added. The mixture was placed in a 37° C. air thermostat and shaken horizontally at 100 rpm, 1000 μL of the supernatant was sampled at a predetermined time, and 1000 μL of a 37° C. dissolution test solution was newly added to the test tube to continue the dissolution test. The 1 hr dissolution rate was evaluated as the initial burst.
図１２に示す光学顕微鏡写真像より、本方法により、球形に近い不定形のマイクロスフェアが得られることが分かった。また、この写真に示すPLGAマイクロスフェア２は、PLGAのコーティング剤1を2分割して投入したが、得られた微粒子一つ一つにVB12の赤色が確認でき、VB12を含有していない微粒子は確認できなかった。このことより、本方法により、マイクロスフェア内に薬物を均一に包含させることができることが分かった。From the optical micrograph image shown in FIG. 12, it was found that according to the present method, irregular-shaped microspheres close to a sphere can be obtained. In addition, the PLGA microsphere 2 shown in this photograph was prepared by dividing the PLGA coating agent 1 into two parts, and the red color of VB 12 was observed in each of the obtained fine particles, and VB 12 was not contained. No fine particles could be confirmed. From this, it was found that the present method enables the drug to be uniformly incorporated into the microspheres.
さらに、表２に示す通り、遊星ボールミルでの処理中に、PLGAコーティング剤を追加することにより、初期バーストが抑制できること分かった。得られたPLGAマイクロアスフェア２は、図１３に示す通り初期バーストの後、長期にわたりVB12を持続放出することが確認できた。Further, as shown in Table 2, it was found that the initial burst can be suppressed by adding the PLGA coating agent during the treatment in the planetary ball mill. It was confirmed that the obtained PLGA micro-sphere 2 sustainedly released VB 12 for a long period after the initial burst as shown in FIG.
実施例１４
＜PLGAコーティング剤の調製＞
乳酸・グリコール酸（PLGA5020、和光純薬社）を遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6）［メノウ製ポット:内径40mm,深さ40mm, メノウ製ボール:径10mm(４個)］を用いて、250rpm 15分間粉砕して、PLGAコーティング剤２を得た。粒子径測定方法にて測定した粒子径は、62.95±0.34μmであった。Example 14
<Preparation of PLGA coating agent>
Lactic acid/glycolic acid (PLGA5020, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is used with a planetary ball mill (Freche, pulverisette6) [agate pot: inner diameter 40 mm, depth 40 mm, agate balls: diameter 10 mm (4 pcs)], 250 rpm 15 After pulverizing for a minute, PLGA coating agent 2 was obtained. The particle size measured by the particle size measurement method was 62.95±0.34 μm.
＜PLGAマイクロスフェアの調製＞
実施例１３で得たVB12粉砕品25mg、実施例１３で得たコーティング剤1 50mg、コーティング剤2 62.5mgを加え、ガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を1回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpm30分→5分間休止のサイクルを12回繰り返し、PLGAマイクロスフェア中間体を得た。PLGAマイクロスフェア中間体 68.75 mgにＰＬＧＡコーティング剤1 25mgとＰＬＧＡコーティング剤2 31.25mgを加えて、混合し、メノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpm 30分→5分間休止のサイクルを12回繰り返し、PLGAマイクロスフェア3を得た。<Preparation of PLGA microspheres>
25 mg of VB 12 crushed product obtained in Example 13, 50 mg of coating agent 1 obtained in Example 13, and 62.5 mg of coating agent 2 were added, and the mixture was placed in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, and then 100 mesh. (Opening of 149 μm) The mixture was sieved once with a wire mesh sieve. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm), and rotate together with four agate balls 10 mm in diameter in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) 250 rpm for 30 minutes → rest for 5 minutes This cycle was repeated 12 times to obtain a PLGA microsphere intermediate. PLGA coating agent 1 25 mg and PLGA coating agent 2 31.25 mg were added to 68.75 mg of PLGA microsphere intermediate, mixed, and put in an agate ball mill pot (internal diameter 4 cm, height 4 cm) to form an agate ball with a diameter of 10 mm. A PLGA Microsphere 3 was obtained by repeating a cycle of four rotations with a planetary ball mill (pulverisette6, Freche Ltd.) at a rotation speed of 250 rpm for 30 minutes and a pause for 5 minutes 12 times.
実施例１５
実施例１３で得たVB12粉砕品25mg、実施例１３で得たコーティング剤1 50mg、コーティング剤2 62.5mgを加え、ガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を1回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpm30分→5分間休止のサイクルを24回繰り返し、PLGAマイクロスフェア4を得た。Example 15
25 mg of VB 12 crushed product obtained in Example 13, 50 mg of coating agent 1 obtained in Example 13, and 62.5 mg of coating agent 2 were added, and the mixture was placed in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, and then 100 mesh. (Opening of 149 μm) The mixture was sieved once with a wire mesh sieve. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm), and rotate together with four agate balls 10 mm in diameter in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) 250 rpm for 30 minutes → rest for 5 minutes The above cycle was repeated 24 times to obtain PLGA Microsphere 4.
実施例１６
実施例１３で得たVB12粉砕品12.5 mg、実施例１３で得たコーティング剤1 50mg、コーティング剤2 62.5mgを加え、ガラス製50ｍＬ容遠沈管の中に入れ30回降り混ぜた後、100メッシュ（149μm目開き）金網ふるいでの混合篩過を1回行った。得られた混合品をメノウ製ボールミルポット(内径4cm、高さ4cm)に入れて、直径10mmのメノウ製ボールを4個とともに遊星ボールミル（フレッチェ社、pulverisette6)にて回転数250rpm30分→5分間休止のサイクルを1回（PLGAマイクロスフェア5を得る）、2回（PLGAマイクロスフェア6を得る）、6回（PLGAマイクロスフェア7を得る）、12回（PLGAマイクロスフェア8を得る）を行った。Example 16
12.5 mg of VB 12 crushed product obtained in Example 13, 50 mg of coating agent 1 obtained in Example 13, and 62.5 mg of coating agent 2 were added, and the mixture was placed in a glass 50 mL centrifuge tube and mixed 30 times, then 100 The mixture was sieved once with a mesh (opening of 149 μm) wire mesh sieve. Put the resulting mixture in an agate ball mill pot (inner diameter 4 cm, height 4 cm), and rotate together with four agate balls 10 mm in diameter in a planetary ball mill (Freche, pulverisette 6) 250 rpm for 30 minutes → rest for 5 minutes 1 cycle (to obtain PLGA microspheres 5), 2 times (to obtain PLGA microspheres 6), 6 times (to obtain PLGA microspheres 7), and 12 times (to obtain PLGA microspheres 8).
実施例１４及び１５にて得られたPLGAマイクロスフェアについて、実施例１３に示す粒子径測定方法と溶出試験方法により、粒子径と初期バーストを評価した結果を表３に示す。同じ量のPLGAコーティング剤を１度に投入し処理したときと、2分割投入し処理したときとを比べた。その結果、初期バーストに影響はないものの、PLGAコーティング剤を１度に投入し処理すると粒子同士の凝集が促進され、懸濁注射が出来ない粒子径となった一方で、分割投入すると、凝集が抑えられ、累積量95%まで粒子径150μm以下に分布したことから、懸濁注射可能な粒子径を保つことができた。 With respect to the PLGA microspheres obtained in Examples 14 and 15, the particle size and the initial burst are evaluated by the particle size measuring method and the dissolution test method shown in Example 13 and the results are shown in Table 3. A comparison was made between the case where the same amount of the PLGA coating agent was added at one time and the processing was performed, and the case where the same was applied in two portions and processed. As a result, although it did not affect the initial burst, when the PLGA coating agent was added at one time and treated, aggregation of particles was promoted, resulting in a particle size that makes suspension injection impossible, while when dividedly introduced, aggregation occurs. Since the particle size was suppressed and the particle size was distributed to 150 μm or less up to the cumulative amount of 95%, it was possible to maintain the particle size for suspension injection.
実施例１５及び１６にて得られたPLGAマイクロスフェアについて、実施例１３に示す溶出試験方法により、初期バーストを評価した結果を表４に示す。
遊星ボールミルの「回転数250rpm 30分→5分間休止」とのサイクル数、1回（PLGAマイクロスフェア5）、2回（PLGAマイクロスフェア6）、6回（PLGAマイクロスフェア7）、12回（PLGAマイクロスフェア8）、24回（PLGAマイクロスフェア4）と、サイクル数を増やすことにより、初期バーストを抑制することができることが分かった。Table 4 shows the results of evaluating the initial burst of the PLGA microspheres obtained in Examples 15 and 16 by the dissolution test method shown in Example 13.
Number of cycles of planetary ball mill with "rpm 250 rpm 30 minutes → rest for 5 minutes", 1 time (PLGA microsphere 5), 2 times (PLGA microsphere 6), 6 times (PLGA microsphere 7), 12 times (PLGA It was found that the initial burst can be suppressed by increasing the number of cycles such as microsphere 8) and 24 times (PLGA microsphere 4).
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