JPWO2018230556A1 - 抗癌剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]下記式(1)で表される化合物を有効成分として含有する、サイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多い癌用抗癌剤。
[2][1]に記載の抗癌剤と薬学的に許容できる担体とを含有する、サイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多い癌用医薬組成物。
[3]上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、前記癌由来の細胞におけるサイクリンD1タンパク質の存在量を測定することを含み、測定されたサイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多いことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す、方法。
[4]上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、前記化合物の存在下で前記癌由来の細胞を培養することと、前記細胞における核内から細胞質内へのサイクリンD1タンパク質の移行を測定することと、を含み、サイクリンD1タンパク質が核内から細胞質内へ移行したことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す、方法。
[5]上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、前記化合物の存在下で前記癌由来の細胞を培養することと、前記細胞におけるサイクリンD1タンパク質の核内存在量を測定することと、を含み、サイクリンD1タンパク質の核内存在量が減少したことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す、方法。
[6]上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、前記化合物の存在下で前記癌由来の細胞を培養することと、前記細胞におけるリン酸化Aktタンパク質の核内存在量を測定することと、を含み、リン酸化Aktタンパク質の核内存在量が減少したことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す、方法。
[7]サイクリンD1タンパク質に対する特異的結合物質を含む、上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測するためのキット。
[8]リン酸化Aktタンパク質に対する特異的結合物質を含む、上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測するためのキット。
1実施形態において、本発明は、下記式(1)で表される化合物を有効成分として含有する、サイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多い癌用抗癌剤を提供する。本実施形態の抗癌剤は、サイクリンD1タンパク質の核内存在量が対照よりも多い癌用であってもよい。
1実施形態において、本発明は、上述した抗癌剤と薬学的に許容できる担体とを含有する、サイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多い癌に対する医薬組成物を提供する。
(第1実施形態)
1実施形態において、本発明は、上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、前記癌由来の細胞におけるサイクリンD1タンパク質の存在量を測定することを含み、測定されたサイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多いことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す方法を提供する。
1実施形態において、本発明は、上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、前記化合物の存在下で前記癌由来の細胞を培養することと、前記細胞における核内から細胞質内へのサイクリンD1タンパク質の移行を測定することと、を含み、サイクリンD1タンパク質が核内から細胞質内へ移行したことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す方法を提供する。
第2実施形態の方法において、サイクリンD1が細胞の核内から細胞質内へ移行すると、核内のサイクリンD1の存在量が減少する。したがって、核内のサイクリンD1の存在量が減少することを指標として、上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測することもできる。
1実施形態において、本発明は、上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、前記化合物の存在下で前記癌由来の細胞を培養することと、前記細胞におけるリン酸化Aktタンパク質の細胞質内又は核内存在量を測定することと、を含み、リン酸化Aktタンパク質の細胞質内又は核内存在量が減少したことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す方法を提供する。
(第1実施形態)
1実施形態において、本発明は、サイクリンD1タンパク質に対する特異的結合物質を含む、上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測するためのキットを提供する。
1実施形態において、本発明は、リン酸化Aktタンパク質に対する特異的結合物質を含む、上記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測するためのキットを提供する。
1実施形態において、本発明は、癌患者由来の癌細胞におけるサイクリンD1タンパク質の存在量を測定することと、測定されたサイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多い場合に、前記癌患者に下記式(1)で表される化合物の有効量を投与することと、を含む、癌の治療方法を提供する。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理はBALL−1細胞の増殖を抑制した)
ヒトマントル細胞リンパ腫由来の細胞株であるBALL−1細胞、ヒト骨髄性白血病細胞株TKG0210細胞及びヒトT細胞急性白血病細胞株TKG0377細胞を、2.5×104個/ウェル/100μLずつ96ウェルプレートに播種し、終濃度0(対照)、0.5、1、5、10μMの3EZ,20Ac−インゲノールの存在下で48時間培養した。続いて、Cell Proliferation Kit I(ロシュ アプライド サイエンス社)を用いたMTTアッセイにより細胞の増殖を検討した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理はJeKo−1細胞、Panc−1細胞の増殖を抑制した)
ヒトマントル細胞リンパ腫由来の細胞株であるJeKo−1細胞を、1×104個/ウェル/100μLずつ96ウェルプレートに播種した。また、ヒト膵臓癌由来細胞株であるPanc−1細胞を、3×103個/ウェル/100μLずつ96ウェルプレートに播種した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理は細胞増殖をS期で停止させた)
3EZ,20Ac−インゲノールによる癌細胞の増殖の阻害が、細胞周期の停止によるものか否かを検討した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理はBALL−1細胞のアポトーシスを誘導した)
Cell Death Detection ELISA kit(ロシュ アプライド サイエンス社)を用いて、細胞質におけるヒストン結合DNA断片化を検出することにより、3EZ,20Ac−インゲノール処理によるアポトーシスの誘導を検討した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理はPanc−1細胞のアポトーシスを誘導した)
Cell Death Detection ELISA kit(ロシュ アプライド サイエンス社)を用いて、細胞質におけるヒストン結合DNA断片化を検出することにより、3EZ,20Ac−インゲノール処理によるアポトーシスの誘導を検討した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理によるアポトーシスの誘導はカスパーゼ3の活性化を伴う)
3EZ,20Ac−インゲノール処理により、JeKo−1細胞及びPanc−1細胞でアポトーシスが誘導されることを、カスパーゼ3の活性化反応を検出することにより確認した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理によるH2AXのリン酸化及びp21タンパク質の発現の検討)
DNA切断型トポイソメラーゼ阻害剤の投与により、細胞内でDNA損傷反応が誘導され、H2AXのリン酸化が起きることはよく知られている。また、サイクリンD1タンパク質の存在量が多い細胞では、DNA損傷に際し、H2AXのリン酸化の上昇、p21タンパク質の発現増加、及びカスパーゼ3の活性化が認められ、この性質で、サイクリンD1タンパク質の細胞内存在量の多いBALL−1細胞、Jeko−1細胞、Panc−1細胞でも3EZ,20Ac−インゲノール処理により特異的増殖阻害からアポトーシスを誘導している可能性がある。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理によるATR及びp53タンパク質の発現の検討)
3EZ,20Ac−インゲノールは、従来の分類ではDNA切断損傷による損傷監視機構を発生しない化合物である。しかしながら、上述した実験例の結果から、BALL−1細胞、JeKo−1細胞、Panc−1細胞の3EZ,20Ac−インゲノール処理によりアポトーシスが誘導されることが明らかとなった。そこで、DNA損傷反応により誘導される情報伝達に関するタンパク質の発現をウエスタンブロッティングにより検討した。
(ATRに対するsiRNAの検討)
ATRの発現に対する3EZ,20Ac−インゲノール処理の影響を検討した。まず、BALL−1細胞を終濃度0.5μMの3EZ,20Ac−インゲノールの存在下で12、24及び48時間培養し、抗ATR抗体(サンタクルーズ社)を用いたウエスタンブロッティングにより、ATRタンパク質の発現量を解析した。3EZ,20Ac−インゲノールの非存在下で培養した細胞を対照に用いた。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理による細胞増殖阻害におけるATRの影響の検討)
ATR活性が細胞増殖阻害に与える影響を検討した。実験例9と同様にしてBALL−1細胞にATRに対するsiRNAを導入し、48時間インキュベートした。続いて、細胞の培地を終濃度0.5μMの3EZ,20Ac−インゲノールを含む培地に交換し、48時間培養した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理がAktタンパク質のリン酸化に与える影響の検討)
3EZ,20Ac−インゲノール処理がPI3K/Aktシグナル伝達経路に与える影響を検討した。具体的には、BALL−1細胞、TKG0210細胞及びTKG0377細胞を、終濃度0.5μMの3EZ,20Ac−インゲノールの存在下で48時間培養し、抗p−Akt(Ser473)抗体(セルシグナリングテクノロジー社)を用いたウエスタンブロッティングにより、全細胞、核、細胞質の各画分におけるAktタンパク質の473番目のセリン残基のリン酸化を解析した。また、3EZ,20Ac−インゲノールの非存在下で培養した細胞を対照に用いた。
(BALL−1細胞の3EZ,20Ac−インゲノール処理がPTEN、p−PTEN及びp−Aktに与える影響の検討)
3EZ,20Ac−インゲノール処理がBALL−1細胞のPTEN、p−PTEN及びp−Aktに与える影響を検討した。まず、BALL−1細胞を終濃度0.5μMの3EZ,20Ac−インゲノールの存在下で3、6、12、24、48時間培養し、抗PTEN抗体(サンタクルーズ社)、抗p−PTEN(Ser380/Thr382/383)抗体(サンタクルーズ社)、及び抗p−Akt(Ser473)抗体(セルシグナリングテクノロジー社)を用いたウエスタンブロッティングにより、全細胞画分におけるPTEN、p−PTEN及びp−Aktの存在量を解析した。また、3EZ,20Ac−インゲノールの非存在下で培養した細胞を対照に用いた。
(JeKo−1細胞、Panc−1細胞の3EZ,20Ac−インゲノール処理がPTENに与える影響の検討)
3EZ,20Ac−インゲノール処理がJeKo−1細胞、Panc−1細胞におけるPTENの発現に与える影響を検討した。
(BALL−1細胞の3EZ,20Ac−インゲノール処理がp−Aktに与える影響の検討)
BALL−1細胞、TKG0210細胞及びTKG0377細胞を終濃度0.5μMの3EZ,20Ac−インゲノールの存在下で24、48時間培養し、ウエスタンブロッティングにより、核画分及び細胞質画分におけるp−Aktの存在量を解析した。また、3EZ,20Ac−インゲノールの非存在下で培養した各細胞を対照に用いた。
(JeKo−1細胞、Panc−1細胞の3EZ,20Ac−インゲノール処理がp−Aktに与える影響の検討)
3EZ,20Ac−インゲノール処理がJeKo−1細胞、Panc−1細胞におけるp−Aktに与える影響を検討した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理がPTEN及びp−Aktに与える影響の検討)
PTENに対するsiRNAを用いて、3EZ,20Ac−インゲノール処理がPTEN及びp−Aktに与える影響を検討した。まず、BALL−1細胞を終濃度0.5μMの3EZ,20Ac−インゲノールの存在下で12、24及び48時間培養し、実験例11と同様のウエスタンブロッティングにより、p−Aktの存在量を解析した。3EZ,20Ac−インゲノールの非存在下で培養した細胞を対照に用いた。
(BALL−1細胞、TKG0210細胞及びTKG0377細胞におけるサイクリンD1の発現の検討)
BALL−1細胞、TKG0210細胞及びTKG0377細胞におけるサイクリンD1の発現を検討した。具体的には、抗サイクリンD1抗体(サンタクルーズ社)を用いたウエスタンブロッティングにより、各細胞の全細胞画分におけるサイクリンD1の存在量を解析した。
(JeKo−1細胞、Panc−1細胞におけるサイクリンD1の発現の検討)
JeKo−1細胞及びPanc−1細胞におけるサイクリンD1の発現を検討した。具体的には、抗サイクリンD1抗体(サンタクルーズ社)を用いたウエスタンブロッティングにより、各細胞の全細胞画分におけるサイクリンD1の存在量を解析した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理がBALL−1細胞におけるサイクリンD1の発現に与える影響の検討)
3EZ,20Ac−インゲノール処理がBALL−1細胞におけるサイクリンD1の発現に与える影響を検討した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理がJeKo−1細胞、Panc−1細胞におけるサイクリンD1の発現に与える影響の検討)
3EZ,20Ac−インゲノール処理がJeKo−1細胞及びPanc−1細胞におけるサイクリンD1の発現に与える影響を検討した。
(3EZ,20Ac−インゲノール処理がJeKo−1細胞、Panc−1細胞におけるGSK−3βの活性化に与える影響の検討)
(ATR及びPTENのノックダウンがサイクリンD1の分解に与える影響の検討)
ATRに対するsiRNA及びPTENに対するsiRNAを用いて、サイクリンD1の核から細胞質への移行がATR及びPTEN依存的であるか否かを検討した。まず、ATRに対するsiRNA(「ON−TARGET Plus Human ATR(545) siRNA−SMARTpool」、GE Dharmacon社)、PTENに対するsiRNA(「ON−TARGET Plus Human PTEN(5728) siRNA−SMARTpool」、GE Dharmacon社)、及び対照siRNA(「ON−TARGET Plus Nontargeting pool」、GE Dharmacon社)をそれぞれ終濃度50nMでBALL−1細胞に導入し、48時間インキュベートした。
(イリノテカンがJeKo−1細胞、Panc−1細胞の増殖に与える影響の検討)
DNA切断型トポイソメラーゼI阻害剤であり、現在臨床で利用されているイリノテカンが、JeKo−1細胞、Panc−1細胞の増殖に与える影響を検討した。
(3EZ,20Ac−インゲノールに類似する化合物の検討)
BALL−1細胞に、3EZ,20Ac−インゲノール、3EE,20Ac−インゲノール、20Ac−インゲノール及びインゲノールを0.01、0.05、0.1、0.5、1μMの濃度で48時間暴露した後、MTTアッセイにより細胞の増殖を検討した。対照として薬剤に暴露しなかった細胞を用いた。3EZ,20Ac−インゲノール、3EE,20Ac−インゲノール、20Ac−インゲノールの化学式は上述した通りである。下記式(7)にインゲノールの化学式を示す。
Claims (8)
- 下記式(1)で表される化合物を有効成分として含有する、サイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多い癌用抗癌剤。
- 請求項1に記載の抗癌剤と薬学的に許容できる担体とを含有する、サイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多い癌用医薬組成物。
- 下記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、
前記癌由来の細胞におけるサイクリンD1タンパク質の存在量を測定することを含み、
測定されたサイクリンD1タンパク質の存在量が対照よりも多いことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す、方法。
- 下記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、
前記化合物の存在下で前記癌由来の細胞を培養することと、
前記細胞における核内から細胞質内へのサイクリンD1タンパク質の移行を測定することと、を含み、
サイクリンD1タンパク質が核内から細胞質内へ移行したことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す、方法。
- 下記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、
前記化合物の存在下で前記癌由来の細胞を培養することと、
前記細胞におけるサイクリンD1タンパク質の核内存在量を測定することと、を含み、
サイクリンD1タンパク質の核内存在量が減少したことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す、方法。
- 下記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測する方法であって、
前記化合物の存在下で前記癌由来の細胞を培養することと、
前記細胞におけるリン酸化Aktタンパク質の細胞質内又は核内存在量を測定することと、を含み、
リン酸化Aktタンパク質の細胞質内又は核内存在量が減少したことが、前記化合物の投与が前記癌の治療に有効であることを示す、方法。
- サイクリンD1タンパク質に対する特異的結合物質を含む、下記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測するためのキット。
- リン酸化Aktタンパク質に対する特異的結合物質を含む、下記式(1)で表される化合物の投与が癌の治療に有効であるか否かを予測するためのキット。
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