JPWO2018212237A1 - テーラーメイド型ペプチドワクチン剤に対する脳腫瘍患者の適格性を判定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの実施形態において、評価工程は、対象者の血液試料(例えば、全血、血漿または血清)中のGM−CSFレベル(例えば、GM−CSF濃度)と予め設定されたGM−CSFに関する閾値(以下「GM−CSF閾値」という。)とを比較することを含む。前記比較において、例えば、GM−CSFレベルがGM−CSF閾値未満の場合「リスクなし」と評価し、GM−CSF閾値以上の場合「リスクあり」と評価すること(以下「評価A」ともいう。)を含む。
判定工程は、評価工程の評価に基づいて、対象者がテーラーメイド型ペプチドワクチン剤の適格者であるか不適格者であるかを判定する。判定工程は、限定するものではないが、評価工程の評価が「リスクなし」の場合に「適格者である」と判定し、「リスクあり」の場合に「不適格者である」と判定する。1つの実施形態において、評価工程が少なくとも2つの評価を含む場合、判定工程は、評価工程の評価がいずれも「リスクなし」の場合に「適格者である」と判定する。この例において、評価工程の評価がいずれも「リスクあり」の場合に「不適格者である」と判定してよい。または、評価工程の評価のいずれかが「リスクあり」の場合に「不適格者である」と判定してもよい。1つの実施形態において、評価工程が評価Aおよび評価Bまたは評価Cを含む場合、評価A、評価Bおよび評価Cのいずれかが「リスクなし」の場合、判定工程において、当該対象者は当該テーラーメイド型ペプチドワクチン剤に対する適格者と判定される。
[項1]脳腫瘍に罹患した対象者が、少なくとも1種のペプチド抗原を含むテーラーメイド型ペプチドワクチン剤の適格者であるかを判定する方法であって、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価する工程;および前記評価に基づいて前記対象者が前記ペプチドワクチン剤に対する適格者であるかを判定する工程を含み、前記評価が、GM−CSF、1つ以上のSART2、MCP−1、VEGF、IL−6、IL−7、IL−10、IL−17、IL−1RA、CCL4、及びハプトグロビンからなる群より選択される、予後規定因子の少なくとも1つに基づく、判定方法;
[項2]前記予後規定因子がGM−CSF、1つ以上のSART2、及びMCP−1からなる群より選択される少なくとも1つである、項1に記載の判定方法;
[項3]前記予後規定因子が前記群より選択される少なくとも2つである、項1又は項2に記載の判定方法。
[項6]前記評価工程が、評価Aおよび評価Bを含み、評価Aおよび評価Bの両方が「リスクあり」の場合;評価Aおよび評価Cを含み、評価Aおよび評価Cの両方が「リスクあり」の場合;評価A、評価Bおよび評価Cを含み、評価A、評価Bおよび評価Cのいずれもが「リスクあり」の場合;前記判定工程において、前記対象者は前記ペプチドワクチン剤に対する「不適格者」と判定される、項4に記載の判定方法;
[項7]前記1以上のSART2ペプチドは、SART2−93ペプチド(配列番号1)およびSART2−161ペプチド(配列番号9)のいずれか又はその両方を含む、項5または項6に記載の判定方法。
[項9]前記脳腫瘍が神経膠腫または膠芽腫である、項1〜項8のいずれかに記載の判定方法;
[項10]前記脳腫瘍が膠芽腫であり、かつ前記膠芽腫がテモゾロミド治療抵抗性である、項9に記載の判定方法。
[項12]前記対象者の血液試料中のリンパ球に基づいて、前記テーラーメイド型ペプチドワクチン剤の投与のリスクを評価する工程;および前記評価に基づいて前記ペプチドワクチン剤の投与を中止するかを判定する工程をさらに含み、前記リンパ球が、CD11b+CD14+HLA−DRlow免疫抑制性単球、CD3+CD4+CD45RA−T細胞、及びCD4+CD25+FoxP3+細胞(Treg)からなる群より選択される少なくとも1種である、項1〜項11のいずれかに記載の判定方法。
[項14]前記ペプチドワクチン剤は、SART2−93ペプチド(配列番号1)、SART3−109ペプチド(配列番号2)、Lck−208ペプチド(配列番号3)、PAP−213ペプチド(配列番号4)、PSA−248ペプチド(配列番号5)、EGF−R−800ペプチド(配列番号6)、MRP3−503ペプチド(配列番号7)、MRP3−1293ペプチド(配列番号8)、SART2−161ペプチド(配列番号9)、Lck−486ペプチド(配列番号10)、Lck−488ペプチド(配列番号11)、PSMA−624ペプチド(配列番号12)、EZH2−735ペプチド(配列番号13)、およびPTHrP−102ペプチド(配列番号14)を含むペプチド抗原群より選択される少なくとも2種のペプチド抗原を含む、項13に記載の治療方法。
[項17]前記評価が、GM−CSF、1つ以上のSART2、MCP−1、VEGF、IL−6、IL−7、IL−10、IL−17、IL−1RA、CCL4、及びハプトグロビンからなる群より選択される、予後規定因子の少なくとも2つに基づき、選択された予後規定因子が、MCP−1、VEGF及びIL−6からなるサブグループから選択される場合、他の少なくとも1つの予後規定因子が、GM−CSF、1つ以上のSART2、IL−7、IL−10、IL−17、IL−1RA、CCL4、及びハプトグロビンからなる群より選択される、項3に記載の判定方法。
前記対象者の血液試料中のVEGFレベルとVEGF閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記VEGF閾値はVEGF閾値(1)を含み、前記VEGFレベルが前記VEGF閾値(1)未満の場合「リスクあり」と評価され、又は前記VEGF閾値はVEGF(1)およびその値より大きいVEGF閾値(2)を含み、前記VEGFレベルが前記VEGF閾値(1)以上かつ前記VEGF閾値(2)未満の場合「リスクなし」と評価され、前記VEGFレベルが前記VEGF閾値(1)未満または前記VEGF閾値(2)以上の場合「リスクあり」と評価される、
前記対象者の血液試料中のIL−6レベルとIL−6閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記IL−6閾値はIL−6閾値(1)を含み、前記IL−6レベルが前記IL−6閾値(1)未満の場合「リスクあり」と評価され、又は前記IL−6閾値はIL−6(1)およびその値より大きいIL−6閾値(2)を含み、前記IL−6レベルが前記IL−6閾値(1)以上かつ前記IL−6閾値(2)未満の場合「リスクなし」と評価され、前記IL−6レベルが前記IL−6閾値(1)未満または前記IL−6閾値(2)以上の場合「リスクあり」と評価される、
前記対象者の血液試料中のIL−7レベルとIL−7閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記IL−7閾値はIL−7閾値(1)を含み、前記IL−7レベルが前記IL−7閾値(1)未満の場合「リスクあり」と評価され、又は前記IL−7閾値はIL−7(1)およびその値より大きいIL−7閾値(2)を含み、前記IL−7レベルが前記IL−7閾値(1)以上かつ前記IL−7閾値(2)未満の場合「リスクなし」と評価され、前記IL−7レベルが前記IL−7閾値(1)未満または前記IL−7閾値(2)以上の場合「リスクあり」と評価される、
前記対象者の血液試料中のIL−10レベルとIL−10閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記IL−10レベルが前記IL−10閾値未満の場合「リスクなし」と評価され、前記IL−10閾値以上の場合「リスクあり」と評価される、
前記対象者の血液試料中のIL−17レベルとIL−17閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記IL−17閾値はIL−17閾値(1)を含み、前記IL−17レベルが前記IL−17閾値(1)未満の場合「リスクあり」と評価され、又は前記IL−17閾値はIL−17(1)およびその値より大きいIL−17閾値(2)を含み、前記IL−17レベルが前記IL−17閾値(1)以上かつ前記IL−17閾値(2)未満の場合「リスクなし」と評価され、前記IL−17レベルが前記IL−17閾値(1)未満または前記IL−17閾値(2)以上の場合「リスクあり」と評価される、
前記対象者の血液試料中のIL−1RAレベルとIL−1RA閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記IL−1RAレベルが前記IL−1RA閾値未満の場合「リスクなし」と評価され、前記IL−1RA閾値以上の場合「リスクあり」と評価される、
前記対象者の血液試料中のCCL4レベルとCCL4閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記CCL4レベルが前記CCL4閾値未満の場合「リスクあり」と評価され、前記CCL4閾値以上の場合「リスクなし」と評価される、
前記対象者の血液試料中のHpレベルとHp閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記Hp閾値はHp閾値(1)を含み、前記Hpレベルが前記Hp閾値(1)未満の場合「リスクあり」と評価され、又は前記Hp閾値はHp(1)およびその値より大きいHp閾値(2)を含み、前記Hpレベルが前記Hp閾値(1)以上かつ前記Hp閾値(2)未満の場合「リスクなし」と評価され、前記Hpレベルが前記Hp閾値(1)未満または前記Hp閾値(2)以上の場合「リスクあり」と評価される。
[項20]前記リンパ球に基づく評価工程が、選択されたリンパ球に応じて、以下のように評価することを含む、項12に記載の判定方法:前記対象者の血液試料中のCD11b+CD14+HLA−DRlow免疫抑制性単球レベルとその対応する閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤の投与のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記CD11b+CD14+HLA−DRlow免疫抑制性単球レベルがその対応する閾値未満の場合「リスクなし」と評価され、その対応する閾値以上の場合「リスクあり」と評価される、前記対象者の血液試料中のCD3+CD4+CD45RA−T細胞レベルとその対応する閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤の投与のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記CD3+CD4+CD45RA−T細胞がその対応する閾値未満の場合「リスクなし」と評価され、その対応する閾値以上の場合「リスクあり」と評価される、前記対象者の血液試料中のCD4+CD25+FoxP3+細胞(Treg)レベルとその対応する閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤の投与のリスクを評価すること、及び、該評価において、前記CD4+CD25+FoxP3+細胞(Treg)がその対応する閾値未満の場合「リスクなし」と評価され、その対応する閾値以上の場合「リスクあり」と評価される。
[項21]少なくとも1種の血液試料中のリンパ球に基づく評価において、「リスクあり」の場合、前記判定工程において、前記対象者は前記ペプチドワクチン剤の投与を「中止する」と判定される、項20に記載の判定方法。
HLA−A24陽性のテモゾロミド治療抵抗性膠芽腫患者を被験者として、Best Supportive Care(BSC)治療下で実薬群とプラセボ群とを対比した二重盲検比較試験を実施した。この治験は、全国の20医療施設で2011年度から2016年度まで多施設共同治験(第3相臨床試験)として実施した。主要評価項目には「全生存期間(Overall Survival:OS)」を用い、副次的評価項目として「12ヶ月生存率」、「腫瘍縮小効果」、「総合的抗腫瘍効果」、「免疫能」および「安全性」を用いた。本実施例において「生存率」は、治験開始後の経過期間(生存期間に相当する)における対象群の生存者数を、治験開始時の該対象群の対象者数で除した比率を意味する。
被験者は、米国のEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)により提唱され、本邦でも使用されるパフォーマンスステータス(PS)に基づき、神経症状によるPSグレード3まで許容した。90名の被験者が本登録され、計88名の被験者が本治験に参加した。
実薬(テーラーメイド型ペプチドワクチン剤)は、表1に示す14種類のペプチド抗原からなる群から、各ペプチド抗原に対する前記膠芽腫患者の血液の免疫反応性が高い順に選択した最大4種類のペプチドを含むテーラーメイド型のペプチドワクチン剤であった。結果的に、本治験では前記14種類のペプチド抗原のうちLck−208及びEZH2−735は実薬として選ばれなかった。従って、本治験での実薬は、SART2−93、SART3−109、PAP−213、PSA−248、EGF−R−800、MRP3−503、MRP3−1293、SART2−161、Lck−486、Lck−488、PSMA−624及びPTHrP−102からなる群から、各ペプチド抗原に対する前記膠芽腫患者の血液反応性が高い順に選択した最大4種類のペプチドを含んだ。ペプチド抗原を含まない溶媒とアジュバントのみの懸濁液をプラセボとした。本治験に用いられた実薬用のペプチドは株式会社グリーンペプタイドから提供された。
被験者88名のうち、実薬を58名の被験者(以下「実薬群」ともいう。)に、プラセボ(偽薬)を残り30名の被験者(以下「プラセボ群」ともいう。)に約3カ月にわたり毎週投与した。約3カ月にわたる12回の治験薬投与後に被験者の血液の免疫反応性を調べ、その結果に基づいて、実薬に含めるペプチド抗原を再選択した。新たな実薬を隔週で6回投与し、その後、再び実薬に含めるペプチド抗原を再選択した。
実薬群で因果関係の否定できない重篤な有害事象(肺塞栓、グレード3)が1件発生した。それ以外に因果関係が疑われた重篤な有害事象は発生しなかった。本治験の結果、実薬群の全生存期間の中央値(Median Survival Time:MST)は254日であり、一方、プラセボ群の全生存期間のMSTは254日であった。実薬の効能を評価するため、実薬またはプラセボ投与後の経過日数に対する生存率を比較したところ(図1)、実薬群(実線)とプラセボ群(破線)との間に統計的有意差は認められなかった。
本治験の結果をPSグレードに関してサブグループ解析(1)した。その結果、PSグレード3の被験者の全生存期間のMSTは154日であり、PSグレード0〜2の被験者の全生存期間のMSTは285日であった。治験薬投与後の経過日数に対する両群の生存率を比較したところ(図2)、PSグレード3の被験者(破線)の全生存期間は、PSグレード0〜2の被験者(実線)の全生存期間と比較して有意に短かった(P<0.001)。
本実薬に対する膠芽腫患者の予後を規定する因子(予後規定因子)を探索できれば、かかる予後規定因子を用いて、本実薬に対する該膠芽腫患者の適格性を事前判定することができると考えられる。以下では、そのような候補因子を探索するためにさらにサブグループ解析を行った。後述する技術的事項に鑑み、候補因子としてSART2抗原に着目した。
本実薬に対する膠芽腫患者の適格性を事前判定するための候補因子を更に探索するために、サブグループ解析を行った。後述するGM−CSFに関する技術的事項および各種のがん患者における血中サイトカイン濃度に鑑み、候補因子としてサイトカインGM−CSFに着目した。
膠芽腫患者における予後規定因子であることが示唆された候補因子SART2に対する免疫反応性およびGM−CSF血中濃度の2つの因子の組合せを用いることで該被験者の本実薬に対する適格性を事前判定できるかについて、サブグループ解析(4)した。サブグループ解析(4)では、PSグレード0〜2の被験者(付随研究に同意しなかった1名の被験者を除いた77名)の治験結果に関して、GM−CSF血中濃度が0.9pg/mlとSART2ペプチドが実薬の1成分として選択されたか否かと、生存期間との関係を調べた。
図9で示されるように、実薬またはプラセボ投与前の被験者のGM−CSF血中濃度が0.9pg/ml以上であり且つSART2ペプチドが実薬の1成分として選択された(SART2+)[1]プラセボ群(n=9)の全生存期間は未到達であったのに対して、GM−CSF濃度0.9pg/ml未満またはSART2ペプチドが実薬の1成分として選択されなかった(SART2−)[2]プラセボ群(n=19)の全生存期間のMSTは207日であり、両プラセボ群の全生存期間に著しい相違が見られた(P=0.012)。
上記サブグループ解析(4)で示されたように、[3]実薬群の全生存期間(MST:316日)は[2]プラセボ群の全生存期間(MST:207日)と比べて有意に長かった(P=0.0335)。この結果は、実薬が有効であったことを示唆する。一方、[4]実薬群の全生存期間(MST:123.5日)は[1]プラセボ群の全生存期間(MST:未到達)と比べて有意に短かった(P=0.0055))。この結果は、実薬が無効であったことを示唆する。
図9に示す[3]実薬群および[4]実薬群における被験者の免疫状態をさらに調べるために、実薬投与前後の各被験者の血液中の抗体量を測定した(免疫状態の分析(3))。GM−CSF濃度が0.9未満であるか又はSART2ペプチドが1成分として選択されなかった(SART2−)[3]実薬群の被験者39名のうち38名において(図10a)、実薬投与前の各被験者の血液中の抗体量と実薬投与後の該被験者の血液中の抗体量との比(=[実薬投与後の血中抗体量]/[実薬投与前の血中抗体量])が2未満であった者は13名であり、その全生存期間のMSTは222日であった。一方、該抗体量比が2以上であった被験者は25名であり、その全生存期間のMSTは360日であった。該抗体量比が2以上の被験者と該抗体量比が2未満の被験者について、治験薬投与後の経過日数に対するそれらの生存率を比較したところ(図10a)、該抗体量比が2以上の被験者(実線)の全生存期間は、該抗体量比が2未満の被験者(破線)の全生存期間に対して有意に長かった(P=0.0049)。
免疫状態の分析(1)〜(3)で示されたように、被験者の免疫状態、特にサイトカインレベルが実薬を用いた免疫療法の効果(即ち、生存期間)に影響を及ぼすことが示唆されたことから、本実薬に対する膠芽腫患者の適格性を事前判定するための候補因子として、サイトカインの1種であるMCP−1に着目し、図9に示す[1]〜[4]の各群のMCP−1レベルについて分析した(免疫状態の分析(4))。
免疫状態の分析(4)において予後規定因子としての利用可能性が示唆されたサイトカインMCP−1が、本実薬に対する患者の適格性を事前判定できるかについて、サブグループ解析(5)した。サブグループ解析(5)では、PSグレード0〜2の被験者(付随研究に同意しなかった3名の被験者を除いた75名)の治験結果に関して、治験薬投与前の被験者のMCP−1血中濃度と生存期間との関係を調べた。
MCP−1が膠芽腫患者の本実薬に対する適格性を事前判定するための因子として利用できる可能性が示唆されたが、膠芽腫の多様性に鑑みれば、膠芽腫の予後規定因子は複数の因子が関与すると考えられる(Jennifer S.Sims,et al.,J Neurooncol.2015 Jul;123(3):359−72;Jinquan Cai,et al.,PLoS One.2015May15;10(5):e0126022.;およびMathieu Rodero,et al.,J Clin Oncol.2008Dec20;26(36):5957−64)。例えば、膠芽腫の予後規定因子として、CX3CR1遺伝子多型(Mathieu Rodero,et al.,J Clin Oncol.2008Dec20;26(36):5957−64)や、MCP−1、CCR2、CXCL10、IL17R、IL17B、IL10RBを含むサイトカイン(Jinquan Cai,et al.,PLoS One.2015May15;10(5):e0126022.)が知られているが、これらのサイトカイン因子は単独で予後規定因子とはならないとされている。
サブグループ解析(6)において、特定の閾値(例えば100pg/ml)以上のMCP−1血中濃度とSART2ペプチドに対する免疫反応性に基づいて実薬群の被験者を2群に分けた際、当該2群の全生存期間に有意差は認められなかったが(図14d)、全生存期間が異なる傾向が認められた(P=0.2372)。100pg/ml以上のMCP−1血中濃度とSART2ペプチドに対する免疫反応性との組合せに、さらに候補因子GM−CSF血中濃度を組み合せ、これら3つの因子の組合せと生存期間の関係を調べた。具体的には、GM−CSF濃度が0.9pg/ml未満であるか又はSART2ペプチドが実薬の1成分として選択されなかった(SART2−)実薬群(第1群:図9[3]実薬群に対応する)とプラセボ群(第2群:図9[2]プラセボ群に対応する)、ならびにGM−CSF濃度が0.9pg/ml以上であり且つSART2ペプチドが実薬の1成分として選択された(SART2+)実薬群(第3群:図9[4]実薬群に対応する)とプラセボ群(第4群:図9[1]プラセボ群に対応する)の各群の全生存期間と、700pg/ml以上のMCP−1との関係を調べた(図15)。
特定の閾値未満のMCP−1血中濃度とSART2ペプチドに対する高い免疫反応性と、さらにGM−CSF血中濃度の3つの因子の組合せを用いることで、被験者の本実薬に対する適格性を事前判定できるかについて、サブグループ解析(8)した。サブグループ解析(8)では、MCP−1血中濃度100pg/ml未満であり且つSART2ペプチドが実薬の1成分として選択され(SART2+)実薬群の被験者9名の治験結果に関して、GM−CSF血中濃度と生存期間との関係を調べた。
更なる予後規定因子を探索するために、34種の可溶性因子と、実薬群のうちテーラーメイド型ペプチドワクチン剤接種前の血漿サンプルの入手が可能であった53名の被験者の全生存期間との相関について、サブグループ解析(9)した。
調べた34種類の可溶性因子のうちCCL4で、その中央値(メジアン)とOSとの間に有意な相関が見られた(図18)。中央値以上のCCL4を含む血漿サンプルに対応する被験者(n=26)の全生存期間の中央値(MST)は10.1カ月であったのに対して、中央値未満のCCL4を含む血漿サンプルに対応する被験者(n=27)のMSTは7.6カ月であった。
サブグループ解析(9−1)により、実薬投与前の被験者のCCL4血中濃度が、ペプチドワクチン治療による生存期間に影響を及ぼすことが明らかとなった。これは、CCL4が、膠芽腫患者の本実薬に対する適格性を事前判定する予後規定因子としての利用可能性を示唆する。
サブグループ解析(5)において予後規定因子としての利用可能性が示唆されたMCP−1(CCL−2)について、さらにサブグループ解析(9−2)した。
サブグループ解析(9−2)では、53名の実薬投与前の膠芽腫患者由来の血漿サンプル中のCCL2血中濃度を調べた(図19a)。53名の全生存期間の中央値(MST)は8.44ヶ月であった。CCL2レベルが低い側の10名の被験者のうち9名は、その全生存期間が全体のMSTよりも短かった。また、CCL2レベルが高い側の6名の被験者のうち4名は、その全生存期間が全体のMSTよりも短かった。これは、CCL2レベルが非常に低い又は高い被験者(low/high)はCCL2レベルが中程度の被験者(im)よりも全生存期間が短くなる傾向があることを示唆する。
サブグループ解析(9−2)により、CCL2が、膠芽腫患者の本実薬に対する適格性を事前判定するための予後規定因子としての利用可能性が示唆された。
サブグループ解析(9−3)では、53名の実薬投与前の膠芽腫患者由来の血漿サンプル中のVEGF血中濃度を調べた(図20a)。53名のMSTは8.44ヶ月であった。VEGFレベルが低い側の6名の被験者のうち4名は、その全生存期間が全体のMSTよりも短かった。また、VEGFレベルが高い側の6名の被験者のうち5名は、その全生存期間が全体のMSTよりも短かった。これは、VEGFレベルが非常に低い又は高い被験者(low/high)はVEGFレベルが中程度の被験者(im)よりも全生存期間が短くなる傾向があることを示唆する。
サブグループ解析(9−3)により、VEGFが、膠芽腫患者の本実薬に対する適格性を事前判定するための予後規定因子としての利用可能性が示唆された。
サブグループ解析(9−4)では、53名の実薬投与前の膠芽腫患者由来の血漿サンプル中のハプトグロビン(Hp)血中濃度を調べた(図21a)。53名のMSTは8.44ヶ月であった。Hpレベルが低い側の4名の被験者のうち3名は、その全生存期間が全体のMSTよりも短かった。また、Hpレベルが高い側の4名の被験者は全員、その全生存期間が全体のMSTよりも短かった。これは、Hpレベルが非常に低い又は高い被験者(low/high)はHpレベルが中程度の被験者(im)よりも全生存期間が短くなる傾向があることを示唆する。
サブグループ解析(9−4)により、Hpが、膠芽腫患者の本実薬に対する適格性を事前判定するための予後規定因子としての利用可能性が示唆された。
IL−6及びIL−17についても、CCL2及びVEGFと同様の結果が得られた(データは示さない)。これは、IL−6及びIL−17もそれぞれ、膠芽腫患者の本実薬に対する適格性を事前判定するための予後規定因子としての利用可能性を示唆する。IL−7についても、Hpと同様の結果が得られた(データは示さない)。これは、IL−7も、膠芽腫患者の本実薬に対する適格性を事前判定するための予後規定因子としての利用可能性を示唆する。
サブグループ解析(9−2)〜(9−5)では、サブグループ解析(2)において予後規定因子としての利用可能性が示唆されたSART2ペプチドがペプチドワクチン剤として選択されたか否かについても解析した(図19a、図20a及び図21a)。これらの解析は、中レベルのCCL2im、VEGFim又はIL−6imの被検者群では、SART2ペプチドがペプチドワクチン剤として選択された割合が、対応する低/高レベルの被験者群における同割合よりも、低いことが示された。
サブグループ解析(3)において予後規定因子としての利用可能性が示唆されたGM−CSFについて、さらにサブグループ解析(9−7)した。
サブグループ解析(9−7)では、53名の実薬投与前の膠芽腫患者由来の血漿サンプル中のGM−CSF血中濃度を調べた(図22a)。53名の全生存期間の中央値(MST)は8.44ヶ月であった。GM−CSFレベルが高い側の5名の被験者全員の全生存期間は全体のMSTよりも短かった。これは、GM−CSFレベルが非常に高い被験者(high)はGM−CSFレベルが中程度以下の被験者よりも全生存期間が短くなる傾向があることを示唆する。
サブグループ解析(9−7)により、GM−CSFを膠芽腫患者の本実薬に対する適格性を事前判定するための予後規定因子として利用できることが、さらに裏付けられた。
IL−1RA及びIL−10についても、GM−CSFと同様の結果が得られた(データは示さない)。これは、IL−1RA及びIL−10もそれぞれ、膠芽腫患者の本実薬に対する適格性を事前判定するための予後規定因子としての利用可能性を示唆する。
サブグループ解析(9−1)〜(9−8)により、10種類の因子(CCL4、CCL2、VEGF、IL−6、IL−17、Hp、IL−7、GM−CSF、IL−1RA及びIL−10)が予後規定因子としての利用可能性が示された。サブグループ解析(9−2)〜(9−8)から、高レベルのCCL−2、VEGF、IL−6、IL−17、Hp、IL−7、GM−CSF、IL−1RA又はIL−10が予後規定因子としての利用可能性が示唆された。
上記した34種の可溶性因子と、プラセボ群のうち偽薬接種前の血漿サンプルの入手が可能であった30名の被験者の全生存期間との相関について、サブグループ解析(10)した。
調べた34種類の可溶性因子のうちIL−15で、その中央値(メジアン)とOSとの間に有意な相関が見られた(図23)。中央値以上のIL−15を含む血漿サンプルに対応する被験者(n=17)の全生存期間の中央値(MST)は10.5カ月であったのに対して、中央値未満のIL−15を含む血漿サンプルに対応する被験者(n=13)のMSTは6.0カ月であった。
サブグループ解析(10−1)により、被験者のIL−15血中濃度が全生存期間に影響を及ぼすことが明らかとなった。これは、IL−15が、膠芽腫患者の全生存期間を予測するためのバイオマーカーとしての利用可能性を示唆する。
サブグループ解析(9−5)において予後規定因子としての利用可能性が示唆されたIL−6について、さらにサブグループ解析(10−2)した。
サブグループ解析(10−2)では、30名の偽薬投与前の膠芽腫患者由来の血漿サンプル中のIL−6血中濃度を調べた(図24a)。30名の全生存期間の中央値(MST)は7.98ヶ月であった。IL−6レベルが低い側の3名の被験者全員の全生存期間は全体のMSTよりも短かった。また、IL−6レベルが高い側の5名の被験者のうち3名は、その全生存期間が全体のMSTよりも短かった。これは、IL−6レベルが非常に低い又は高い被験者(low/high)はIL−6レベルが中程度の被験者(im)よりも全生存期間が短くなる傾向があることを示唆する。
サブグループ解析(10−2)により、被験者のIL−6血中濃度が全生存期間に影響を及ぼすことが明らかとなった。これは、IL−6が、膠芽腫患者の全生存期間を予測するためのバイオマーカーとしての利用可能性を示唆する。
サブグループ解析(5)及び(9−2)において予後規定因子としての利用可能性が示唆されたCCL2について、さらにサブグループ解析(10−3)した。
サブグループ解析(10−3)では、30名の実薬投与前の膠芽腫患者由来の血漿サンプル中のCCL2血中濃度を調べた(図25a)。30名のMSTは7.98ヶ月であった。CCL2レベルが低い側の1名の被験者はその全生存期間が全体のMSTよりも長かった。また、CCL2レベルが高い側の6名の被験者のうち4名はその全生存期間が全体のMSTよりも長かった。これは、CCL2レベルが非常に低い又は高い被験者(low/high)はCCL2レベルが中程度の被験者(im)よりも全生存期間が長くなる傾向があることを示唆する。
サブグループ解析(10−3)により、被験者のCCL2血中濃度が全生存期間に影響を及ぼすことが明らかとなった。これは、CCL2が、膠芽腫患者の全生存期間を予測するためのバイオマーカーとしての利用可能性を示唆する。
サブグループ解析(10−3)において、膠芽腫患者の全生存期間を予測するためのバイオマーカーとして利用できることが示唆されたCCL2について、サブグループ解析(10−4)した。
サブグループ解析(10−3)によれば、低/高レベルCCL2群(CCL2low/high)の全生存期間は長くなる傾向があるから、CCL2low/highの対象にテーラーメイド型ペプチドワクチン剤(personalized peptide vaccine;PPV)を接種した場合、その全生存期間は短くなる可能性があることが示唆される。実際、低/高レベルCCL群(CCL2low/high)19名のうち、実薬群12名のMSTは6.5ヶ月であり、プラセボ群7名のMST(未到達)よりも有意に短かった(P=0.02)。
サブグループ解析(10−4)と同様に、VEGFlow/high、IL−7low/high、IL−17low/highについて、実薬群のMSTとプラセボ群のMSTとを比較した。比較の結果、それらの実薬群のMSTとプラセボ群のMSTとの間に有意な差はみられなかった(データは示さない)。
更なる予後規定因子を探索するために、T細胞サブセットと、実薬又はプラセボ接種前後の末梢血単核球データの利用が可能であった58名の被験者の全生存期間との相関について、サブグループ解析(11)した。58名の被験者のうち、37名は実薬群の被験者であり、21名はプラセボ群の被験者であった。
テーラーメイド型ペプチドワクチン剤(personalized peptide vaccine;PPV)を接種した37名の被験者(実薬群)では、本ペプチドワクチン剤接種前後で、CD11b+CD14+HLA−DRlow免疫抑制性単球の割合に有意差はなかった(図26a;P=0.20)。一方、これらの細胞は、Best Supportive Care(BSC)を受けた21名の被験者(プラセボ群)では、プラセボ接種後に有意に増加した(図26a;p<0.01)。
次に、利用可能な実薬群45名の被験者について、CD11b+CD14+HLA−DRlow免疫抑制性単球の割合と被験者の全生存期間との相関を調べた(図26d)。低い割合(中央値未満)のCD11b+CD14+HLA−DRlow免疫抑制性単球に対応する被験者(n=22)のMSTは11.1カ月であり、高い割合(中央値以上)のCD11b+CD14+HLA−DRlow免疫抑制性単球に対応する被験者(n=23)のMST(8.0ヶ月)よりも有意に長かった(P=0.03)。
実薬群45名の被験者について、CD11b+CD14+HLA−DR−免疫抑制単球の割合と被験者の全生存期間との相関を調べた(データは示さず)。この結果、サブグループ解析(11−2)と同様の結果が得られた(データは示さず)。これは、CD11b+CD14+HLA−DR−免疫抑制単球が、膠芽腫患者の実薬に対する適格性を事後的に判定するための因子としての利用可能性を示唆する。
実薬群45名の被験者について、CD3+CD4+CD45RA−T細胞の割合と被験者の全生存期間との相関を調べた(図26e)。サブグループ解析(11−2)、(11−3)とは反対に、高い割合(中央値以上)のCD3+CD4+CD45RA−T細胞に対応する被験者(n=23)のMSTは11.1カ月であり、低い(中央値未満)のCD3+CD4+CD45RA−T細胞に対応する被験者(n=22)のMST(7.1ヶ月)よりも有意に長かった(P=0.03)。
実薬群45名の被験者について、以下のT細胞サブセットの割合と被験者の全生存期間との相関を調べた(データは示さず)。本解析では、これらのT細胞サブセットの割合と被験者の全生存期間との間に相関は、見られなかった。
Lin−CD11b+CD14+HLA−DR−/lowm−MDSC、顆粒球性MDSC、CD3+CD8+CD45RA−T細胞、CD4+CD25+T細胞、CD4+Foxp3+Treg、又はCD4+CD25+CD45RA−FoxP3+エフェクターTreg(e−Treg)。
プラセボ接種前の末梢血単核球のデータの利用が可能であったプラセボ群29名の被験者の全生存期間との相関について、サブグループ解析(12)した。低い割合(中央値未満)のCD11b+CD14+HLA−DR−免疫抑制単球に対応する被験者のMSTは13.7カ月であり、高い割合(中央値以上)のCD11b+CD14+HLA−DR−免疫抑制単球に対応する被験者のMST(7.4ヶ月)よりも長かったが(P=0.07)(データは示さず)、試験した免疫細胞サブセットの割合と被験者の全生存期間との間に相関はみられなかった(データは示さず)。
Claims (15)
- 脳腫瘍に罹患した対象者が、少なくとも1種のペプチド抗原を含むテーラーメイド型ペプチドワクチン剤の適格者であるかを判定する方法であって、
前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価する工程;および
前記評価に基づいて前記対象者が前記ペプチドワクチン剤に対する適格者であるかを判定する工程を含み、
前記評価が、GM−CSF、1つ以上のSART2、MCP−1、VEGF、IL−6、IL−7、IL−10、IL−17、IL−1RA、CCL4、及びハプトグロビンからなる群より選択される、予後規定因子の少なくとも1つに基づく、判定方法。 - 前記予後規定因子がGM−CSF、1つ以上のSART2、及びMCP−1からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1に記載の判定方法。
- 前記予後規定因子が前記群より選択される少なくとも2つである、請求項1又は2に記載の判定方法。
- 前記評価工程が、
前記対象者の血液試料中の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)レベルとGM−CSF閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること(評価A)を含み、
1以上のSART2ペプチドに対する前記対象者の免疫反応性とSART2閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること(評価B);および
前記対象者の血液試料中のMonocyte Chemoattractant Protein−1(MCP−1)レベルと、MCP−1閾値とを比較し、前記ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクを評価すること(評価C)のいずれか又はその両方をさらに含み、
評価Aにおいて、前記GM−CSFレベルが前記GM−CSF閾値未満の場合「リスクなし」と評価され、前記GM−CSF閾値以上の場合「リスクあり」と評価され、
評価Bにおいて、前記1以上のSART2ペプチドに対する免疫反応性が、いずれも前記SART2閾値未満の場合「リスクなし」と評価され、いずれかが前記SART2閾値以上の場合「リスクあり」と評価され、
評価Cにおいて、前記MCP−1閾値はMCP−1閾値(1)を含み、前記MPC−1レベルが前記MCP−1閾値(1)未満の場合「リスクあり」と評価され、又は前記MCP−1閾値はMCP−1(1)およびその値より大きいMCP−1閾値(2)を含み、前記MCP−1レベルが前記MCP−1閾値(1)以上かつ前記MCP−1閾値(2)未満の場合「リスクなし」と評価され、前記MCP−1レベルが前記MCP−1閾値(1)未満または前記MCP−1閾値(2)以上の場合「リスクあり」と評価される、請求項1に記載の判定方法。 - 前記評価工程が、
評価Aおよび評価Bを含み、評価Aおよび評価Bのいずれか又は両方が「リスクなし」の場合;または
評価Aおよび評価Cを含み、評価Aおよび評価Cのいずれか又は両方が「リスクなし」の場合;
前記判定工程において、前記対象者は前記ペプチドワクチン剤に対する「適格者」と判定される、請求項4に記載の判定方法。 - 前記評価工程が、
評価Aおよび評価Bを含み、評価Aおよび評価Bの両方が「リスクあり」の場合;
評価Aおよび評価Cを含み、評価Aおよび評価Cの両方が「リスクあり」の場合;
評価A、評価Bおよび評価Cを含み、評価A、評価Bおよび評価Cのいずれもが「リスクあり」の場合;
前記判定工程において、前記対象者は前記ペプチドワクチン剤に対する「不適格者」と判定される、請求項4に記載の判定方法。 - 前記1以上のSART2ペプチドは、SART2−93ペプチド(配列番号1)およびSART2−161ペプチド(配列番号9)のいずれか又はその両方を含む、請求項5または6に記載の判定方法。
- 前記対象者がHLA−A24陽性であり、
前記ペプチドワクチン剤が、SART2−93ペプチド(配列番号1)、SART3−109ペプチド(配列番号2)、Lck−208ペプチド(配列番号3)、PAP−213ペプチド(配列番号4)、PSA−248ペプチド(配列番号5)、EGF−R−800ペプチド(配列番号6)、MRP3−503ペプチド(配列番号7)、MRP3−1293ペプチド(配列番号8)、SART2−161ペプチド(配列番号9)、Lck−486ペプチド(配列番号10)、Lck−488ペプチド(配列番号11)、PSMA−624ペプチド(配列番号12)、EZH2−735ペプチド(配列番号13)、およびPTHrP−102ペプチド(配列番号14)を含むペプチド抗原群より選択される少なくとも2種のペプチド抗原を含み;
前記少なくとも2種のペプチド抗原は、各ペプチド抗原に対する前記対象者の免疫反応性の高い順で選択されたものである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の判定方法。 - 前記脳腫瘍が神経膠腫または膠芽腫である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の判定方法。
- 前記脳腫瘍が膠芽腫であり、かつ前記膠芽腫がテモゾロミド治療抵抗性である、請求項9に記載の判定方法。
- 前記ペプチドワクチン剤が最大4種類のペプチド抗原を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の判定方法。
- 前記対象者の血液試料中のリンパ球に基づいて、前記テーラーメイド型ペプチドワクチン剤の投与のリスクを評価する工程;および
前記評価に基づいて前記ペプチドワクチン剤の投与を中止するかを判定する工程をさらに含み、
前記リンパ球が、CD11b+CD14+HLA−DRlow免疫抑制性単球、CD3+CD4+CD45RA−T細胞、及びCD4+CD25+FoxP3+細胞(Treg)からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の判定方法。 - 脳腫瘍に罹患した対象者を、少なくとも1種のペプチド抗原を含むテーラーメイド型ペプチドワクチン剤を投与することにより治療する方法であって、
該対象者は、ペプチドワクチン剤に対する前記対象者のリスクが評価され、該評価に基づいて前記ペプチドワクチン剤に対する適格者であると判定された者であり、
前記評価が、GM−CSF、1つ以上のSART2、MCP−1、VEGF、IL−6、IL−7、IL−10、IL−17、IL−1RA、CCL4、及びハプトグロビンからなる群より選択される、予後規定因子の少なくとも1つに基づく、治療方法。 - 前記ペプチドワクチン剤は、SART2−93ペプチド(配列番号1)、SART3−109ペプチド(配列番号2)、Lck−208ペプチド(配列番号3)、PAP−213ペプチド(配列番号4)、PSA−248ペプチド(配列番号5)、EGF−R−800ペプチド(配列番号6)、MRP3−503ペプチド(配列番号7)、MRP3−1293ペプチド(配列番号8)、SART2−161ペプチド(配列番号9)、Lck−486ペプチド(配列番号10)、Lck−488ペプチド(配列番号11)、PSMA−624ペプチド(配列番号12)、EZH2−735ペプチド(配列番号13)、およびPTHrP−102ペプチド(配列番号14)を含むペプチド抗原群より選択される少なくとも2種のペプチド抗原を含む、請求項13に記載の治療方法。
- GM−CSF、1つ以上のSART2、MCP−1、VEGF、IL−6、IL−7、IL−10、IL−17、IL−1RA、CCL4、及びハプトグロビンからなる群より選択される少なくとも1つの予後規定因子を測定するための試薬を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の判定方法に使用されるキット。
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