JPWO2017110980A1 - 増強された活性を有する抗体及びその改変方法 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕改変された血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子、ならびに血液凝固第X因子に対する二重特異性抗体であって、当該抗体の定常領域に少なくとも1つのアミノ酸残基の改変を含み、当該改変前の抗体である配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合し、配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合している二重特異性抗体に比べ高い血液凝固第VIII因子様活性を有する、前記抗体。
〔2〕前記改変はCH3領域及び/又はヒンジ領域における改変である、〔1〕に記載の抗体。
〔3〕CH3領域における改変がEUナンバリング434位における改変である、〔2〕に記載の抗体。
〔4〕EUナンバリング434位における改変はTyr(Y)への改変である、〔3〕に記載の抗体。
〔5〕ヒンジ領域における改変はEUナンバリング216位〜230位をAAACとする改変である、〔2〕に記載の抗体。
〔6〕〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔7〕出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物であって、該疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患である、〔6〕に記載の組成物。
〔8〕血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血友病A、後天性血友病、フォンビルブランド病又は血液凝固第VIII因子および/もしくは活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、〔7〕に記載の組成物。
〔9〕少なくとも〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の二重特異性抗体を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防および/または治療する方法に用いるためのキット。
〔10〕血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子、ならびに血液凝固第X因子に対する二重特異性抗体の血液凝固第VIII因子様活性を増強する方法であって、配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合し、配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合している二重特異性抗体の定常領域の少なくとも1つのアミノ酸残基を改変する、前記方法。
〔11〕前記改変はCH3領域及び/又はヒンジ領域における少なくとも1つのアミノ酸残基の改変である、〔10〕に記載の方法。
〔12〕CH3領域における改変がEUナンバリングによる434位における改変である、〔11〕に記載の方法。
〔13〕434位における改変はTyr(Y)への改変である、〔12〕に記載の方法。
〔14〕ヒンジ領域における改変はEUナンバリング216位〜230位をAAACとする改変である、〔11〕に記載の方法。
〔15〕血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子、ならびに血液凝固第X因子に対する二重特異性抗体の製造方法であって、(a) 定常領域の少なくとも1つのアミノ酸残基を改変することで改変前の配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合し、配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合している二重特異性抗体に比べ血液凝固第VIII因子様活性が増強されるように、該アミノ酸残基を含む抗体をコードする核酸を改変し、(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、(c)宿主細胞培養物から抗体を回収することを含む方法。
〔16〕〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の抗体を投与する工程を含む、出血、出血を伴う疾患、または出血に起因する疾患を予防および/または治療する方法。
〔17〕出血、出血を伴う疾患、または出血に起因する疾患の予防および/または治療において使用するための、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の抗体。
〔18〕出血、出血を伴う疾患、または出血に起因する疾患の予防剤および/または治療剤の製造における、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の抗体の使用。
〔19〕前記疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患であり、好ましくは、血友病A、後天性血友病、フォンビルブランド病又は血液凝固第VIII因子および/もしくは活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、〔16〕に記載の方法または〔17〕に記載の使用のための抗体または〔18〕に記載の使用。
本発明で使用されている方法によると、抗体のCDRとFRに割り当てられるアミノ酸位置はKabatにしたがって規定される(Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institute of Health, Bethesda, Md., 1987年および1991年)。本明細書において、抗原結合分子が抗体または抗原結合断片である場合、可変領域のアミノ酸はKabatナンバリングにしたがい、定常領域のアミノ酸はKabatのアミノ酸位置に準じたEUナンバリングにしたがって表される。
改変前の抗体に比べ高い活性を有するとは、例えば前記二重特異性抗体のFVIII様活性の場合、改変後の二重特異性抗体のFVIII様活性が改変前の二重特異性抗体のFVIII様活性に比べて高いことをいう。
FVIIIは血液凝固に関与する一連の分子の1つであり、トロンビンやFXaにより活性化を受けると補因子活性を呈し、FIXaによるFX活性化反応を促進する。
本発明のFVIII様活性は、FVIII機能代替活性、FVIIIの機能を代替する活性、FXa産生促進活性、FXa産生を促進する活性と言い換えることもできる。本発明において「FVIII機能代替」、「FVIIIの機能を代替する」とは、FIXaによるFXの活性化を促進する(FIXaによるFXa産生を促進する)ことを意味する。また、より具体的には、本発明において「FVIIIの機能を代替する」とは、FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識し、FIXaによるFXの活性化を促進する(FIXaによるFXa産生を促進する)ことを意味する。FXa産生促進活性は、例えば、FIXa、FX、合成基質S-2222(FXaの合成基質)、リン脂質から成る測定系で評価することができる。このような測定系は、血友病A症例における疾患の重症度および臨床症状と相関性を示す(Rosen S, Andersson M, Blomba¨ck M et al. Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity. Thromb Haemost 1985; 54: 811-23)。
好ましい二重特異性抗体として、特許文献(WO 2012/067176)に記載の二重特異性抗体であるACE910 (emicizumab)(Q499-z121/J327-z119/L404-k)(配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖(Q鎖)と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合し、配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖(J鎖)と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合している二重特異性抗体)を挙げることができる。当該抗体のL鎖は、いわゆる共通L鎖である。尚、本明細書において、ACE910はACE910-Aとも記載される。
抗体としては、遺伝子組換え技術を用いて産生した組換え型抗体を用いることができる。組換え型抗体は、それをコードするDNAをハイブリドーマ、または抗体を産生する感作リンパ球等の抗体産生細胞からクローニングし、ベクターに組み込んで、これを宿主(宿主細胞)に導入し産生させることにより得ることができる。
抗体は、ヒト抗体、マウス抗体、ラット抗体など、その由来は限定されない。またキメラ抗体やヒト化抗体などの遺伝子改変抗体でもよい。
ヒト抗体の取得方法は既に知られており、例えば、ヒト抗体遺伝子の全てのレパートリーを有するトランスジェニック動物を目的の抗原で免疫することで目的のヒト抗体を取得することができる(国際特許出願公開番号WO 93/12227, WO 92/03918,WO 94/02602, WO 94/25585,WO 96/34096, WO 96/33735参照)。
遺伝子改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。具体的には、たとえばキメラ抗体は、免疫動物の抗体のH鎖、およびL鎖の可変領域と、ヒト抗体のH鎖およびL鎖の定常領域からなる抗体である。免疫動物由来の抗体の可変領域をコードするDNAを、ヒト抗体の定常領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることによって、キメラ抗体を得ることができる。
ヒト化抗体は、再構成(reshaped)ヒト抗体とも称される改変抗体である。ヒト化抗体は、免疫動物由来の抗体のCDRを、ヒト抗体の相補性決定領域へ移植することによって構築される。その一般的な遺伝子組換え手法も知られている(欧州特許出願公開番号EP 239400、国際特許出願公開番号WO 96/02576、Sato K et al, Cancer Research 1993, 53: 851-856、国際特許出願公開番号WO 99/51743参照)。
二重特異性抗体(bispecific抗体)は、二種の異なる抗原に対して特異性を有する抗体である。
二重特異性抗体はIgGタイプのものに限られないが、例えばIgGタイプ二重特異性抗体はIgG抗体を産生するハイブリドーマ二種を融合することによって生じるhybrid hybridoma(quadroma)によって分泌させることが出来る(Milstein C et al. Nature 1983, 305: 537-540)。また目的の二種のIgGを構成するL鎖及びH鎖の遺伝子、合計4種の遺伝子を細胞に導入することによって共発現させることによって分泌させることが出来る。
この際H鎖のCH3領域に適当なアミノ酸置換を施すことによってH鎖についてヘテロな組合せのIgGを優先的に分泌させることも出来る(Ridgway JB et al. Protein Engineering 1996, 9: 617-621、Merchant AM et al. Nature Biotechnology 1998, 16: 677-681、WO2006/106905、Davis JH et al. Protein Eng Des Sel. 2010, 4: 195-202.)。
また、L鎖に関しては、H鎖可変領域に比べてL鎖可変領域の多様性が低いことから、両H鎖に結合能を与え得る共通のL鎖が得られることが期待され、本発明の抗体は、共通のL鎖を有する抗体であってもよい。この共通L鎖と両H鎖遺伝子を細胞に導入することによってIgGを発現させることで効率の良い二重特異性IgGの発現が可能となる。
本発明の抗体は当業者に公知の方法により製造することができる。具体的には、目的とする抗体をコードするDNAを発現ベクターへ組み込む。その際、発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させる。その際には、適当な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。
また、ベクターには、ポリペプチド分泌のためのシグナル配列が含まれていてもよい。
宿主細胞へのベクターの導入は、例えば塩化カルシウム法、エレクトロポレーション法を用いて行うことができる。
さらに、遺伝子を安定的に発現させ、かつ、細胞内での遺伝子のコピー数の増幅を目的とする場合には、核酸合成経路を欠損したCHO細胞にそれを相補するDHFR遺伝子を有するベクター(例えば、pCHOIなど)を導入し、メトトレキセート(MTX)により増幅させる方法が挙げられ、また、遺伝子の一過性の発現を目的とする場合には、SV40 T抗原を発現する遺伝子を染色体上に持つCOS細胞を用いてSV40の複製起点を持つベクター(pcDなど)で形質転換する方法が挙げられる。
また、必要に応じ本発明の抗体をマイクロカプセル(ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ[メチルメタクリル酸]等のマイクロカプセル)に封入したり、コロイドドラッグデリバリーシステム(リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル等)とすることもできる("Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980)等参照)。さらに、薬剤を徐放性の薬剤とする方法も公知であり、本発明の抗体に適用し得る(Langer et al., J.Biomed.Mater.Res. 15: 267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982);米国特許第3,773,919号;欧州特許出願公開(EP)第58,481号; Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983);EP第133,988号)。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
抗FIXa/FX二重特異性抗体であるACE910はヒトIgG4アイソタイプを有する抗体である(J Thromb Haemost. 2014 Feb;12(2):206-213.)。ACE910(以下ACE910-Aとも記載する)は3種類の4本の鎖からなり、それぞれFIXaに対する重鎖をQ鎖、FXに対する重鎖をJ鎖、共通軽鎖をL鎖とする。ACE910-A(Q、J、L:配列番号1、2、3)(WO 2012/067176)をコントロール抗体として使用した。
Knobs into holes(Nat Biotechnol. 1998 Jul;16(7):677-81.)を用い、ヒトIgG1、2、4型のACE910を作製した。すなわち、ACE910-B-IgG1(Q、J、L:配列番号4、5、3)、ACE910-B-IgG2(Q、J、L:配列番号6、7、3)、および、ACE910-B-IgG4(Q、J、L:配列番号8、9、3)を作製し、ヒトIgGのアイソタイプの及ぼすFVIII様活性への影響を評価した。
ACE910は共通L鎖(WO2006/109592を参照して作製)とCH3/CH3界面制御(WO2006/106905を参照して作製)を用いた抗FIXa/FX二重特異性抗体であるが、二重特異性抗体を製造する方法は他にも報告されている(Drug Discov. Today. 2015 Jul;20(7):838-47.、WO2015/046467、WO2011/117329、WO2013/065708)。これらの方法を用いて、ACE910-Aの可変領域配列を有する二重特異性抗体を作製し、二重特異性抗体を製造する方法の及ぼすFVIII様活性への影響を評価した。具体的には、以下、ACE910-B-IgG4(Q、J、L:配列番号8、9、3)、ACE910-D1(重鎖Q、J:配列番号12、13)(軽鎖L1、L2:配列番号14、15)(WO2011/117329を参照して作製)、ACE910-D2(重鎖Q、J:配列番号16、17)(軽鎖L1、L2:配列番号18、19)(WO2011/117329を参照して作製)、ACE910-E(重鎖Q、J:配列番号20、21)(軽鎖L1、L2:配列番号22、23)(WO2013/065708を参照して作製)を作製し、FVIII様活性を評価した。
精製された二重特異性抗体のFVIII様活性(FXa産生促進活性)は、以下の方法で測定した。反応はすべて室温で行われた。0.1%牛血清アルブミンを含むトリス緩衝生理食塩水(以下、TBSBと称す)で希釈した抗体溶液5μLを、150 ng/mLのHuman Factor IXa beta (Enzyme Research Laboratories) 5μLと混合した後、384穴plate中にて室温で30分インキュベーションした。この混合液中の酵素反応は、24.7μg/mLのHuman Factor X (Enzyme Research Laboratories) 5μLを添加して開始させ、4分後、0.5 M EDTA 5μLを添加して停止させた。発色反応は、発色基質溶液5μLを添加することによって、開始させた。30分間の発色反応後、405 nmの吸光度変化はSpectraMax 340PC384 (Molecular Devices) を用いて測定した。
ACE910-A(Q、J、L:配列番号1、2、3)と同一の可変領域配列を有するヒトIgG4二重特異性抗体であるACE910-B-IgG4(Q、J、L:配列番号8、9、3)あるいはACE910-C(Q、J、L:配列番号10、11、3)(WO2015/046467を参照して作製)に対して、PCRあるいは遺伝子全合成等の当業者公知の方法により、変異を導入し、各種ACE910 variantを作製した。抗体の発現および精製は実施例1の方法に従って実施した。導入した変異は以下の表1(ヒンジ領域以外への変異導入)および表2(ヒンジ領域への変異導入)にまとめた。
Claims (15)
- 改変された血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子、ならびに血液凝固第X因子に対する二重特異性抗体であって、当該抗体の定常領域に少なくとも1つのアミノ酸残基の改変を含み、当該改変前の抗体である配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合し、配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合している二重特異性抗体に比べ高い血液凝固第VIII因子様活性を有する、前記抗体。
- 前記改変はCH3領域及び/又はヒンジ領域における改変である、請求項1に記載の抗体。
- CH3領域における改変がEUナンバリング434位における改変である、請求項2に記載の抗体。
- EUナンバリング434位における改変はTyr(Y)への改変である、請求項3に記載の抗体。
- ヒンジ領域における改変はEUナンバリング216位〜230位をAAACとする改変である、請求項2に記載の抗体。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる医薬組成物であって、該疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患である、請求項6に記載の組成物。
- 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血友病A、後天性血友病、フォンビルブランド病又は血液凝固第VIII因子および/もしくは活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、請求項7に記載の組成物。
- 少なくとも請求項1〜5のいずれかに記載の二重特異性抗体を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防および/または治療する方法に用いるためのキット。
- 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子、ならびに血液凝固第X因子に対する二重特異性抗体の血液凝固第VIII因子様活性を増強する方法であって、配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合し、配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合している二重特異性抗体の定常領域の少なくとも1つのアミノ酸残基を改変する、前記方法。
- 前記改変はCH3領域及び/又はヒンジ領域における少なくとも1つのアミノ酸残基の改変である、請求項10に記載の方法。
- CH3領域における改変がEUナンバリングによる434位における改変である、請求項11に記載の方法。
- 434位における改変はTyr(Y)への改変である、請求項12に記載の方法。
- ヒンジ領域における改変はEUナンバリング216位〜230位をAAACとする改変である、請求項11に記載の方法。
- 血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子、ならびに血液凝固第X因子に対する二重特異性抗体の製造方法であって、(a) 定常領域の少なくとも1つのアミノ酸残基を改変することで改変前の配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合し、配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるH鎖と配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなるL鎖が会合している二重特異性抗体に比べ血液凝固第VIII因子様活性が増強されるように、該アミノ酸残基を含む抗体をコードする核酸を改変し、(b)宿主細胞を該核酸が発現するように培養し、(c)宿主細胞培養物から抗体を回収することを含む方法。
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