JPWO2016190280A1 - O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬・農薬・電子材料等の中間体として適した、極めて高純度のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の安価でかつ効率的な製造方法を提供する。【解決手段】下記の工程(a)乃至工程(c)を含む、極めて高純度の式(1)[式中、R1及びR2は、各々独立してC1〜C6アルキル基等を表す。]で表されるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物に関する工業的に有用な製造方法。【化1】【選択図】なし
Description
本発明は、医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用であるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法に関する。
従来、O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物は医薬、農薬、電子材料等の中間体として有用な化合物として知られている。
その製造方法としては、オキシム化合物をプロピレンオキサイドやプロピレンカーバメートと反応させる方法が一般的に知られている。例えば、リチウムエトキサイド存在下でアセトンオキシムとプロピレンオキサイドを反応させることにより、O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]アセトンオキシムを製造する方法が知られている(特許文献1及び非特許文献1参照)。また、トリエチルアミン存在下でアセトンオキシムとプロピレンオキサイドを反応させることにより、O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]アセトンオキシムを製造する方法が知られている(特許文献2参照)。また、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム存在下で、アセトフェノンオキシムとプロピレンオキサイドを反応させることにより、O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]アセトフェノンオキシムを製造する方法が知られている(特許文献3参照)。
また、O−[1−(2−ヒドロキシアルキル)]オキシム化合物の製造方法についてもいくつか知られている(特許文献1、4、非特許文献1参照)。
その製造方法としては、オキシム化合物をプロピレンオキサイドやプロピレンカーバメートと反応させる方法が一般的に知られている。例えば、リチウムエトキサイド存在下でアセトンオキシムとプロピレンオキサイドを反応させることにより、O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]アセトンオキシムを製造する方法が知られている(特許文献1及び非特許文献1参照)。また、トリエチルアミン存在下でアセトンオキシムとプロピレンオキサイドを反応させることにより、O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]アセトンオキシムを製造する方法が知られている(特許文献2参照)。また、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム存在下で、アセトフェノンオキシムとプロピレンオキサイドを反応させることにより、O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]アセトフェノンオキシムを製造する方法が知られている(特許文献3参照)。
また、O−[1−(2−ヒドロキシアルキル)]オキシム化合物の製造方法についてもいくつか知られている(特許文献1、4、非特許文献1参照)。
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Journal of the American Chemical Society),1959年、第81巻,4223ページ
O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法に関しては、特許文献1、2、3及び非特許文献1では、塩基性化合物の存在下でオキシム化合物とプロピレンオキサイドを反応させる製造方法が開示されている。プロピレンオキサイドは2つの反応点を有することから、プロピレンオキサイドを使用した場合、生成物として式(1)で表される化合物と式(3)で表される化合物の異性体混合物が得られる。その際の式(1)で表される化合物と式(3)で表される化合物の生成比は、通常85/15〜96/4である。
式(1)で表される化合物と式(3)で表される化合物は、お互いに非常に近い構造である為、例えば蒸留精製などの通常の精製操作により、式(1)で表される化合物及び式(3)で表される化合物の混合物から、式(3)で表される化合物のみを選択的に低減することは非常に困難である。また、式(1)で表される化合物を医薬・農薬・電子材料等の中間体として利用する場合、式(3)で表される化合物が不純物として製品に混入することとなり、製品の品質及び性能に悪影響を及ぼす原因となる。
よって、医薬・農薬・電子材料等の中間体として適した、式(3)で表される化合物の混入ができるだけ少ないO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物に関する新規な製造方法の開発が望まれている。
よって、医薬・農薬・電子材料等の中間体として適した、式(3)で表される化合物の混入ができるだけ少ないO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物に関する新規な製造方法の開発が望まれている。
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の異性体混合物を、工業原料として入手できる環状酸無水物と反応させた後、塩基性化合物の水溶液と混合することにより、極めて高純度のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物が得られることを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は下記〔1〕〜〔76〕に記載の製造方法に関するものである。
〔1〕
下記の工程(a)乃至工程(c)を含む、式(1):
[式中、R1及びR2は、各々独立してC1〜C6アルキル基又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5〜7員の炭素環を形成する。]で表されるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
工程(a):式(2):
(式中、R1及びR2は、上記の定義と同じ意味を表す。)で表されるオキシム化合物を、プロピレンオキサイドと、塩基性化合物の存在下で反応させる工程
工程(b):工程(a)で得られた混合物を、環状酸無水物と、塩基性化合物の存在下で反応させる工程
工程(c):工程(b)で得られた混合物を、塩基性化合物の水溶液と混合して、式(1)で表されるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物を得る工程
〔1〕
下記の工程(a)乃至工程(c)を含む、式(1):
工程(a):式(2):
工程(b):工程(a)で得られた混合物を、環状酸無水物と、塩基性化合物の存在下で反応させる工程
工程(c):工程(b)で得られた混合物を、塩基性化合物の水溶液と混合して、式(1)で表されるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物を得る工程
〔2〕
環状酸無水物の使用量が工程(a)で得られた混合物中の式(1)で表される化合物1当量に対して0.04〜1.0当量である上記〔1〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
環状酸無水物の使用量が工程(a)で得られた混合物中の式(1)で表される化合物1当量に対して0.04〜1.0当量である上記〔1〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔3〕
環状酸無水物がマレイン酸無水物、コハク酸無水物及びフタル酸無水物からなる群から選ばれる少なくとも1種である上記〔1〕又は〔2〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
環状酸無水物がマレイン酸無水物、コハク酸無水物及びフタル酸無水物からなる群から選ばれる少なくとも1種である上記〔1〕又は〔2〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔4〕
R1及びR2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって6員の炭素環を形成する上記〔1〕乃至〔3〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
R1及びR2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって6員の炭素環を形成する上記〔1〕乃至〔3〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔5〕
R1及びR2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって6員の炭素環を形成する上記〔4〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
R1及びR2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって6員の炭素環を形成する上記〔4〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔6〕
R1及びR2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって6員の炭素環を形成する上記〔5〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
R1及びR2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって6員の炭素環を形成する上記〔5〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔7〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒を、塩基性化合物の水溶液と混合する上記〔1〕乃至〔6〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒を、塩基性化合物の水溶液と混合する上記〔1〕乃至〔6〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔8〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はトルエンである上記〔7〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はトルエンである上記〔7〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔9〕
工程(c)において、塩基性化合物が炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである上記〔1〕乃至〔8〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
工程(c)において、塩基性化合物が炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである上記〔1〕乃至〔8〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔10〕
工程(a)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸水素塩又は有機塩基である上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔11〕
工程(a)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩又はアルカリ土類金属リン酸水素塩である上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔12〕
工程(a)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物である上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔13〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔14〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔15〕
工程(a)において、塩基性化合物が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔16〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔17〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウムである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔18〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化カリウムである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
工程(a)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸水素塩又は有機塩基である上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔11〕
工程(a)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩又はアルカリ土類金属リン酸水素塩である上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔12〕
工程(a)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物である上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔13〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔14〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔15〕
工程(a)において、塩基性化合物が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔16〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔17〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウムである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔18〕
工程(a)において、塩基性化合物が、水酸化カリウムである上記〔1〕乃至〔9〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔19〕
工程(b)において、環状酸無水物が、マレイン酸無水物、コハク酸無水物、フタル酸無水物、イタコン酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物、シトラコン酸無水物、トリメリット酸無水物、ヘキサヒドロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物、シス−4−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物又はイソドデセニルコハク酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔20〕
工程(b)において、環状酸無水物が、マレイン酸無水物、コハク酸無水物、フタル酸無水物、イタコン酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物又はシトラコン酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔21〕
工程(b)において、環状酸無水物が、トリメリット酸無水物、ヘキサヒドロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物、シス−4−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物又はイソドデセニルコハク酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔22〕
工程(b)において、環状酸無水物が、マレイン酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔23〕
工程(b)において、環状酸無水物が、コハク酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔24〕
工程(b)において、環状酸無水物が、フタル酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
工程(b)において、環状酸無水物が、マレイン酸無水物、コハク酸無水物、フタル酸無水物、イタコン酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物、シトラコン酸無水物、トリメリット酸無水物、ヘキサヒドロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物、シス−4−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物又はイソドデセニルコハク酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔20〕
工程(b)において、環状酸無水物が、マレイン酸無水物、コハク酸無水物、フタル酸無水物、イタコン酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物又はシトラコン酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔21〕
工程(b)において、環状酸無水物が、トリメリット酸無水物、ヘキサヒドロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物、シス−4−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物又はイソドデセニルコハク酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔22〕
工程(b)において、環状酸無水物が、マレイン酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔23〕
工程(b)において、環状酸無水物が、コハク酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔24〕
工程(b)において、環状酸無水物が、フタル酸無水物である上記〔1〕乃至〔18〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔25〕
工程(b)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸水素塩又は有機塩基である上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔26〕
工程(b)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩又はアルカリ土類金属リン酸水素塩である上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔27〕
工程(b)において、塩基性化合物が、有機塩基である上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔28〕
工程(b)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔29〕
工程(b)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔30〕
工程(b)において、塩基性化合物が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔31〕
工程(b)において、塩基性化合物が、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はピリジンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔32〕
工程(b)において、塩基性化合物が、トリエチルアミンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔33〕
工程(b)において、塩基性化合物が、トリブチルアミンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔34〕
工程(b)において、塩基性化合物が、ピリジンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
工程(b)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸水素塩又は有機塩基である上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔26〕
工程(b)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩又はアルカリ土類金属リン酸水素塩である上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔27〕
工程(b)において、塩基性化合物が、有機塩基である上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔28〕
工程(b)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔29〕
工程(b)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔30〕
工程(b)において、塩基性化合物が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔31〕
工程(b)において、塩基性化合物が、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はピリジンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔32〕
工程(b)において、塩基性化合物が、トリエチルアミンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔33〕
工程(b)において、塩基性化合物が、トリブチルアミンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔34〕
工程(b)において、塩基性化合物が、ピリジンである上記〔1〕乃至〔24〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔35〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、カルボン酸エステル溶媒又は含窒素非プロトン性極性溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔36〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、ケトン溶媒又はカルボン酸エステル溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔37〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔38〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔39〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔40〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔41〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル又はプロピオン酸エチルである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔42〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔43〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ベンゼン、キシレン又はトルエンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔44〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔45〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、トルエンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔46〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔47〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、1,2−ジクロロエタンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、カルボン酸エステル溶媒又は含窒素非プロトン性極性溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔36〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、ケトン溶媒又はカルボン酸エステル溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔37〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔38〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、炭化水素溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔39〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔40〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔41〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル又はプロピオン酸エチルである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔42〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔43〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ベンゼン、キシレン又はトルエンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔44〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔45〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、トルエンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔46〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔47〕
工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、1,2−ジクロロエタンである上記〔1〕乃至〔34〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔48〕
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸水素塩又は有機塩基である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔49〕
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩又はアルカリ土類金属リン酸水素塩である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔50〕
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔51〕
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属炭酸塩である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔52〕
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属重炭酸塩である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔53〕
工程(c)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔54〕
工程(c)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔55〕
工程(c)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔56〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔57〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔58〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸ナトリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔59〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔60〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸水素ナトリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔61〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸水素塩又は有機塩基である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔49〕
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩又はアルカリ土類金属リン酸水素塩である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔50〕
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔51〕
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属炭酸塩である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔52〕
工程(c)において、塩基性化合物が、アルカリ金属重炭酸塩である上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔53〕
工程(c)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール又は1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔54〕
工程(c)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔55〕
工程(c)において、塩基性化合物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔56〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔57〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔58〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸ナトリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔59〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔60〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸水素ナトリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔61〕
工程(c)において、塩基性化合物が、炭酸水素カリウムである上記〔1〕乃至〔47〕のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔62〕
各々上記〔1〕乃至〔61〕のいずれか1項に特定されるところの工程(a)乃至工程(c)を、連続して行うことからなるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔63〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、カルボン酸エステル溶媒又は含窒素非プロトン性極性溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔64〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、ケトン溶媒又はカルボン酸エステル溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔65〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔66〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔67〕
有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔68〕
有機溶媒が、ハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔69〕
有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル又はプロピオン酸エチルである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔70〕
有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔71〕
有機溶媒が、ベンゼン、キシレン又はトルエンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔72〕
有機溶媒が、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔73〕
有機溶媒が、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はトルエンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔74〕
有機溶媒が、トルエンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔75〕
有機溶媒が、ジクロロメタンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔76〕
有機溶媒が、1,2−ジクロロエタンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
各々上記〔1〕乃至〔61〕のいずれか1項に特定されるところの工程(a)乃至工程(c)を、連続して行うことからなるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔63〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、カルボン酸エステル溶媒又は含窒素非プロトン性極性溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔64〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン系炭化水素溶媒、ケトン溶媒又はカルボン酸エステル溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔65〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔66〕
有機溶媒が、炭化水素溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔67〕
有機溶媒が、芳香族炭化水素溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔68〕
有機溶媒が、ハロゲン系炭化水素溶媒である上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔69〕
有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル又はプロピオン酸エチルである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔70〕
有機溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔71〕
有機溶媒が、ベンゼン、キシレン又はトルエンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔72〕
有機溶媒が、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔73〕
有機溶媒が、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はトルエンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔74〕
有機溶媒が、トルエンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔75〕
有機溶媒が、ジクロロメタンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
〔76〕
有機溶媒が、1,2−ジクロロエタンである上記〔62〕記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
本発明によれば、医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用な、極めて高純度のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の安価でかつ効率的な製造方法を提供することができる。
本発明に包含される化合物においては、E−体及びZ−体の幾何異性体が存在するが、本発明に係わる化合物は、これらE−体、Z−体、又はE−体及びZ−体を任意の割合で含む混合物を包含するものである。
また、本発明に包含される化合物(1)においては、置換基によっては、1個又は2個以上の不斉炭素原子の存在に起因する光学活性体が存在する場合があるが、本発明に係わる化合物は、全ての光学活性体又はラセミ体を包含する。
本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って塩にすることができるものは、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素の塩、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属の塩、アルミニウムの塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩等の四級アンモニウム塩とすることができる。
次に本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここでは、n−はノルマル、i−はイソ、s−はセカンダリー及びt−はターシャリーを各々意味する。
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。
本明細書中におけるC1〜C6アルキル基の表記は、炭素原子数が1〜6個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書中における「R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって5〜7員の炭素環を形成する」の表記は、R1がR2と一緒になってC4〜C6のアルキレン鎖を形成することにより、R1及びR2が結合する炭素原子と共に5〜7員環を形成することを表し、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が具体例として挙げられる。
次に、式(1)で表されるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物[以下、化合物(1)と略称する。]の製造方法における工程(a)乃至工程(c)について、以下に詳細に説明する。
次に、式(1)で表されるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物[以下、化合物(1)と略称する。]の製造方法における工程(a)乃至工程(c)について、以下に詳細に説明する。
式(2)[式中、R1及びR2は、上記の定義と同じ意味を表す。]で表されるオキシム化合物[以下、化合物(2)と略称する。]を、プロピレンオキサイドと、塩基性化合物の存在下で反応させることにより、化合物(1)を製造することができる。
また、本工程の生成物として、化合物(1)は、化合物(1)の異性体である式(3)[式中、R1及びR2は、上記の定義と同じ意味を表す。]で表される化合物[以下、化合物(3)と略称する。]との混合物として得られる。化合物(1)と化合物(3)の生成比は、通常85/15〜96/4である。
工程(a)で使用するプロピレンオキサイドは、化合物(2)1当量に対して0.5〜5当量、好ましくは0.9〜1.5当量用いることができる。
工程(a)で使用する塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸水素塩、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸塩、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸水素塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる。これらの塩基性化合物は単独で又は2種類以上を組み合わせて使用することができる。
塩基性化合物の使用量としては、化合物(2)1当量に対して0.01〜5当量、好ましくは0.05〜2当量用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、水を用いることができる。これらの溶媒は2種以上を混合しても使用することができる。
工程(a)は、常圧の雰囲気下で行うことができるが、場合によっては0.001〜100MPa、好ましくは0.1〜10MPaの圧力の範囲で実施することができる。
反応温度は、通常−90〜200℃の範囲で任意に設定することができるが、好ましくは−20〜100℃の範囲で設定することができる。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間の範囲で設定することができる。
工程(a)によって得られた化合物(1)の量は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた内部標準法による定量分析により算出することができる。
反応後の処理方法は特に制限はないが、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解した後、水投入、分液、必要に応じて濃縮、又は水に投入、有機溶媒抽出、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、反応混合物を得ることができる。また、反応混合物は、後処理後に得られた反応混合物の溶液の濃縮操作をせずにそのまま次工程に使用することができる。また、反応終了後の反応混合物を、後処理をせずにそのまま次工程に使用することもできる。精製の必要が生じたときには、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
化合物(1)及び化合物(3)の混合物を、環状酸無水物、例えば式(4)[式中、Aは−CH2CH2−、−CH=CH−又は1,2−フェニレン基等を表す。]で表される酸無水物と、塩基性化合物の存在下で反応させることにより、化合物(1)、式(5)[式中、R1及びR2は上記の定義と同じ意味を表し、Aは−CH2CH2−、−CH=CH−又は1,2−フェニレン基等を表す。]で表される化合物[以下、化合物(5)と略称する。]及び式(6)[式中、R1及びR2は上記の定義と同じ意味を表し、Aは−CH2CH2−、−CH=CH−又は1,2−フェニレン基等を表す。]で表される化合物[以下、化合物(6)と略称する。]との混合物を製造することができる。
なお、本明細書では、環状酸無水物として式(4)で表される酸無水物を用いて、工程(b)及び工程(c)を説明するが、本発明に使用される環状酸無水物は式(4)で表される酸無水物に限定されるものではない。
化合物(3)は1級アルコール化合物である為、化合物(1)と比較して優先的に化合物(4)と反応して、化合物(6)になる。その結果、工程(b)終了時、反応溶液中の化合物(3)の存在比は低減し、具体的には化合物(1)と化合物(3)の存在比は、通常99/1〜100/0程度となる。
工程(b)で使用する環状酸無水物としては、化合物(3)と反応して、化合物(6)のような開環した化合物を生成することができる化合物であれば特に制限されず、例えば、マレイン酸無水物、コハク酸無水物、フタル酸無水物、イタコン酸無水物、グルタル酸無水物、アジピン酸無水物、シトラコン酸無水物、トリメリット酸無水物、ヘキサヒドロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無水物、シス−4−シクロヘキセン−1,2−ジカルボン酸無水物及びイソドデセニルコハク酸無水物等が挙げられる。その中でも、入手のし易さ等の観点から、好ましくはマレイン酸無水物、コハク酸無水物及びフタル酸無水物である。これらの環状酸無水物は単独で又は2種類以上を組み合わせて使用することができる。
工程(b)で使用する環状酸無水物は、化合物(1)1当量に対して0.04〜1.0当量が好ましく、工程(b)終了後の反応溶液中の化合物(3)の存在比をより低減するという観点から、より好ましくは0.1〜1.0当量であり、さらに好ましくは0.2〜0.9当量であり、特に好ましくは0.3〜0.8当量であり、最も好ましくは0.5〜0.7当量である。
また工程(b)における環状酸無水物は、2回以上に分けて使用してもよい。
工程(b)で使用する塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸水素塩、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸塩、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸水素塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンなどの有機塩基等が挙げられる。これらの塩基性化合物は単独で又は2種類以上を組み合わせて使用することができる。
また、塩基性化合物の使用量に関しては、化合物(1)に対して0.04〜1.0当量、好ましくは0.1〜1.0当量用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒、水を用いることができる。これらの溶媒は2種以上を混合しても使用することができる。
工程(b)は、常圧の雰囲気下で行うことができるが、場合によっては0.001〜100MPa、好ましくは0.1〜10MPaの圧力の範囲で実施することができる。
反応温度は、通常−90〜200℃の範囲で任意に設定することができるが、好ましくは−20〜100℃の範囲で設定することができる。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間の範囲で設定することができる。
反応後の処理方法は特に制限はないが、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮、又は有機溶媒に溶解した後、水投入、分液、必要に応じて濃縮、又は水に投入、有機溶媒抽出、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、反応混合物を得ることができる。また、反応混合物は、後処理後に得られた反応混合物の溶液の濃縮操作をせずにそのまま次工程に使用することができる。また、反応終了後の反応混合物を、後処理をせずにそのまま次工程に使用することもできる。精製の必要が生じたときには、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
化合物(1)、化合物(5)及び化合物(6)の混合物を含む有機溶媒を、塩基性化合物の水溶液と混合することによって、化合物(5)及び化合物(6)は水層へ移動するので、有機溶媒には化合物(1)のみを残留させることができる。
工程(c)で使用する塩基性化合物の水溶液中の塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸水素塩、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸塩、リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属リン酸水素塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセンなどの有機塩基等が挙げられる。これらの塩基性化合物は単独で又は2種類以上を組み合わせて使用することができる。
また、塩基性化合物の使用量としては、化合物(1)に対して0.02〜10当量用いることができる。
工程(c)にて使用する有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒が挙げられ、さらに好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンを用いることができる。これらの溶媒は2種以上を混合しても使用することができる。
工程(c)は、常圧の雰囲気下で行うことができるが、場合によっては0.001〜100MPa、好ましくは0.1〜10MPaの圧力の範囲で実施することができる。
反応温度は、通常−15〜200℃の範囲で任意に設定することができるが、好ましくは−5〜50℃の範囲で設定することができる。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常10分〜100時間、好ましくは10分〜24時間の範囲で設定することができる。
工程(a)乃至工程(c)は、連続して行うことができる。
工程(a)乃至工程(c)を連続して行うとは、前の工程で得られた生成物を単離・精製することなく粗物のまま次の工程に用いて、該次の工程を実施すること、つまり工程(a)において生成した生成物を単離・精製することなくそのままに用いて、工程(b)を実施し、そして、工程(b)において生成した生成物を単離・精製することなくそのまま用いて、工程(c)を実施することである。尚、工程(a)、工程(b)及び工程(c)を行う反応容器は、各々、同一であっても異なっていてもよい。
工程(a)乃至工程(c)を連続して行うとは、前の工程で得られた生成物を単離・精製することなく粗物のまま次の工程に用いて、該次の工程を実施すること、つまり工程(a)において生成した生成物を単離・精製することなくそのままに用いて、工程(b)を実施し、そして、工程(b)において生成した生成物を単離・精製することなくそのまま用いて、工程(c)を実施することである。尚、工程(a)、工程(b)及び工程(c)を行う反応容器は、各々、同一であっても異なっていてもよい。
工程(a)乃至工程(c)を、連続して行う場合に使用する有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のカルボン酸エステル溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等の含窒素非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくは、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素溶媒が挙げられ、さらに好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンを用いることができる。これらの溶媒は2種以上を混合しても使用することができる。
上記工程(a)乃至(c)により得られる化合物(1)は、極めて高純度である。例えば、前記化合物(1)と前記化合物(3)の存在比が、98/2〜100/0であり、化合物(1)を用いた製品の品質及び性能をより高める観点から、好ましくは99/1〜100/0、より好ましくは99.5/0.5〜100/0、さらに好ましくは99.9/0.1〜100/0である。
以下に合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、1H−NMRは300MHz又は600MHzで測定し、HPLC、LC/MS及びGC、GC/MSは以下の条件で測定した。
また、NMRは核磁気共鳴スペクトル、HPLCは高速液体クロマトグラフィー、LC/MSは液体クロマトグラフィー質量測定分析法、GCはガスクロマトグラフィー、GC/MSは気体クロマトグラフィー質量測定分析法を表す。
また、Rtは保持時間を表す。
尚、1H−NMRは300MHz又は600MHzで測定し、HPLC、LC/MS及びGC、GC/MSは以下の条件で測定した。
また、NMRは核磁気共鳴スペクトル、HPLCは高速液体クロマトグラフィー、LC/MSは液体クロマトグラフィー質量測定分析法、GCはガスクロマトグラフィー、GC/MSは気体クロマトグラフィー質量測定分析法を表す。
また、Rtは保持時間を表す。
〔実施例1〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシムの合成
工程(a):ブタノンオキシム10.0g(115mmol)を水50gに懸濁し、48質量%水酸化カリウム水溶液1.41g(12.0mmol)を添加した。該反応溶液を40℃に加温した後、プロピレンオキシド8.05g(139mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で5時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を室温まで冷却した後、ジクロロメタン(100mL、20mL)にて分液した。得られた有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧下にて濃縮した。目的物の粗物 15.8gを薄黄色オイルとして得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(7)で表される目的物[以下、目的物(7)と略称する。]と、異性体である式(8)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシム[以下、異性体(8)と略称する。]の面積比が94.3/5.7(Rt=11.4分/11.8分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、2つのピーク(Rt=5.67分/5.71分)が観測され、2つのピークのMSが共にm/z:146(MH+)であることを確認した。
工程(a):ブタノンオキシム10.0g(115mmol)を水50gに懸濁し、48質量%水酸化カリウム水溶液1.41g(12.0mmol)を添加した。該反応溶液を40℃に加温した後、プロピレンオキシド8.05g(139mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で5時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を室温まで冷却した後、ジクロロメタン(100mL、20mL)にて分液した。得られた有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧下にて濃縮した。目的物の粗物 15.8gを薄黄色オイルとして得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(7)で表される目的物[以下、目的物(7)と略称する。]と、異性体である式(8)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシム[以下、異性体(8)と略称する。]の面積比が94.3/5.7(Rt=11.4分/11.8分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、2つのピーク(Rt=5.67分/5.71分)が観測され、2つのピークのMSが共にm/z:146(MH+)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物の粗物0.58g[目的物(7)を2.5mmol含む]をジクロロメタン2.7gに溶解し、5℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン0.073g(0.72mmol)及びコハク酸無水物0.082g(0.82mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で19時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が100/0(Rt=11.4分/11.8分)であることを確認した。
一方、目的物(7)と、コハク酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(9)で表される化合物[以下、化合物(9)と略称する。]はRt=13.3分〜13.4分のピーク、異性体(8)がコハク酸無水物と反応した式(10)で表される化合物[以下、化合物(10)と略称する。]は、Rt=13.6分〜13.7分のピークであると推定した。つまり、目的物(7)、異性体(8)、化合物(9)及び化合物(10)の面積比は84.0/0/10.3/5.7であった。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が100/0(Rt=11.4分/11.8分)であることを確認した。
一方、目的物(7)と、コハク酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(9)で表される化合物[以下、化合物(9)と略称する。]はRt=13.3分〜13.4分のピーク、異性体(8)がコハク酸無水物と反応した式(10)で表される化合物[以下、化合物(10)と略称する。]は、Rt=13.6分〜13.7分のピークであると推定した。つまり、目的物(7)、異性体(8)、化合物(9)及び化合物(10)の面積比は84.0/0/10.3/5.7であった。
該反応溶液をGC/MS(CI+)を用いて分析した結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:146(MH+)(Rt=5.6分)、もう1つのピークのMSはm/z:246(MH+)(Rt=10.2分)であることを確認した。化合物(9)と化合物(10)はRt=10.2分に重なって検出されると推定した。
また、該反応溶液をLC/MS(ESI+)を用いて分析した結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:146(MH+)(Rt=2.3分)、もう1つのピークのMSはm/z:246(MH+)(Rt=3.5分)であることを確認した。化合物(9)と化合物(10)はRt=3.5分に重なって検出されると推定した。
また、該反応溶液をLC/MS(ESI+)を用いて分析した結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:146(MH+)(Rt=2.3分)、もう1つのピークのMSはm/z:246(MH+)(Rt=3.5分)であることを確認した。化合物(9)と化合物(10)はRt=3.5分に重なって検出されると推定した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液(5g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(7)が収率35%(ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(7)と異性体(8)との面積比は100/0(Rt=11.4分/11.8分)であることも確認した。
なお、高速液体クロマトグラフィーによる定性及び定量分析の条件を以下に記載する。
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18 3.5μm、4.6mm×150mm、
溶離液:アセトニトリル/水=10/90(5分)−(10分)−60/40(2分)−(3分)−10/90(10分)(体積比)、
流速:1mL/分、
カラム温度:40℃
内部標準物質:なし(1点絶対定量)
GC/MSによる分析の条件を以下に記載する。
カラム:アジレント・テクノロジー社製HP−5 0.32mmID×30m×0.25μm、
昇温時間及び昇温速度:40℃(2分)−(20℃/分)−300℃(7分)
LC/MSによる分析の条件を以下に記載する。
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18 5μm、2.1mm×150mm、
溶離液:アセトニトリル/水=40/60(体積比)
流速:0.2mL/分
カラム温度:40℃
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18 3.5μm、4.6mm×150mm、
溶離液:アセトニトリル/水=10/90(5分)−(10分)−60/40(2分)−(3分)−10/90(10分)(体積比)、
流速:1mL/分、
カラム温度:40℃
内部標準物質:なし(1点絶対定量)
GC/MSによる分析の条件を以下に記載する。
カラム:アジレント・テクノロジー社製HP−5 0.32mmID×30m×0.25μm、
昇温時間及び昇温速度:40℃(2分)−(20℃/分)−300℃(7分)
LC/MSによる分析の条件を以下に記載する。
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18 5μm、2.1mm×150mm、
溶離液:アセトニトリル/水=40/60(体積比)
流速:0.2mL/分
カラム温度:40℃
〔実施例2〜実施例5〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の合成
実施例1に記載した工程(a)乃至工程(c)に準じて、出発原料のオキシム化合物(2)及び工程(b)で使用する酸無水物を適時変更して反応を行った。
工程(c)で得られたO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の収率及び各工程でのHPLC又はGCを用いた定性分析により算出した、目的物(7)と異性体(8)のピークの面積比を以下の第1表に記載する。
実施例1に記載した工程(a)乃至工程(c)に準じて、出発原料のオキシム化合物(2)及び工程(b)で使用する酸無水物を適時変更して反応を行った。
工程(c)で得られたO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の収率及び各工程でのHPLC又はGCを用いた定性分析により算出した、目的物(7)と異性体(8)のピークの面積比を以下の第1表に記載する。
なお、HPLC及びGCによる定性及び定量分析の条件を以下に記載する。
HPLC分析条件(実施例2)
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18 3.5μm、4.6mm×150mm、
溶離液:メタノール/水/85質量%リン酸=35/65/0.1(体積比)、
流速:0.8mL/分、
カラム温度:40℃
内部標準物質:4−メトキシトルエン
GC分析条件(実施例3,4,5)
カラム:アジレント・テクノロジー社製CP−WAX 52 CB 0.25mmID×25m×0.20μm、
昇温時間及び昇温速度:40℃(0分)−(5℃/分)−90℃(0分)−(10℃/分)−250℃(10分)
内部標準物質:ジエチレングリコールジメチルエーテル
HPLC分析条件(実施例2)
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18 3.5μm、4.6mm×150mm、
溶離液:メタノール/水/85質量%リン酸=35/65/0.1(体積比)、
流速:0.8mL/分、
カラム温度:40℃
内部標準物質:4−メトキシトルエン
GC分析条件(実施例3,4,5)
カラム:アジレント・テクノロジー社製CP−WAX 52 CB 0.25mmID×25m×0.20μm、
昇温時間及び昇温速度:40℃(0分)−(5℃/分)−90℃(0分)−(10℃/分)−250℃(10分)
内部標準物質:ジエチレングリコールジメチルエーテル
〔実施例6〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシムの合成
工程(a):ブタノンオキシム10.0g(115mmol)を水30gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.15g(11.5mmol)を添加した。該反応溶液を40℃に加温した後、プロピレンオキシド10.0g(172mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸5.93g(57.4mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度で1,2−ジクロロエタン(30g×2)にて分液した。目的物の1,2−ジクロロエタン溶液を71.8g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.4/5.6(Rt=6.6分/7.1分)であることを確認した。
工程(a):ブタノンオキシム10.0g(115mmol)を水30gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.15g(11.5mmol)を添加した。該反応溶液を40℃に加温した後、プロピレンオキシド10.0g(172mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸5.93g(57.4mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度で1,2−ジクロロエタン(30g×2)にて分液した。目的物の1,2−ジクロロエタン溶液を71.8g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.4/5.6(Rt=6.6分/7.1分)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物の1,2−ジクロロエタン溶液71.1g[目的物(7)を60.5mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン0.73g(7.26mmol)及びマレイン酸無水物0.59g(6.05mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で3時間攪拌した。該反応溶液にトリエチルアミン0.73g(7.26mmol)及びマレイン酸無水物0.59g(6.05mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=11.9分のピークは、目的物(7)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(11)で表される化合物[以下、化合物(11)と略称する。]、Rt=13.4分のピークは異性体(8)がマレイン酸無水物と反応した式(12)で表される化合物[以下、化合物(12)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は77.4/0.7/12.2/9.7であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.2/0.8(Rt=6.6分/7.1分)であることを確認した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=11.9分のピークは、目的物(7)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(11)で表される化合物[以下、化合物(11)と略称する。]、Rt=13.4分のピークは異性体(8)がマレイン酸無水物と反応した式(12)で表される化合物[以下、化合物(12)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は77.4/0.7/12.2/9.7であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.2/0.8(Rt=6.6分/7.1分)であることを確認した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液(18g×3)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(7)が収率44%(ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(7)と異性体(8)との面積比は99.2/0.8(Rt=6.6分/7.1分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析の条件を以下に記載する。
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18 3.5μm、4.6mm×150mm
溶離液:メタノール/水/85質量%リン酸=35/65/0.1(体積比)
流速:0.8mL/分
カラム温度:40℃
内部標準物質:4−メトキシトルエン
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18 3.5μm、4.6mm×150mm
溶離液:メタノール/水/85質量%リン酸=35/65/0.1(体積比)
流速:0.8mL/分
カラム温度:40℃
内部標準物質:4−メトキシトルエン
〔実施例7〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシムの合成
工程(a):ブタノンオキシム25.0g(287mmol)を水38gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液2.87g(28.7mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド21.7g(373mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸8.89g(86.1mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(25g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を83.6g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.9/5.1(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
工程(a):ブタノンオキシム25.0g(287mmol)を水38gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液2.87g(28.7mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド21.7g(373mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸8.89g(86.1mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(25g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を83.6g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.9/5.1(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物のトルエン溶液83.1g[目的物(7)を155mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン5.63g(55.6mmol)を添加した。該反応溶液に同温度で、マレイン酸無水物4.55g(46.4mmol)及びトルエン23gの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は71.2/0.3/19.0/9.5(Rt=6.7分/7.2分/12.2分/13.8分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.7/0.3(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
該反応溶液をLC/MS(ESI±)を用いて分析した(実施例1に記載の分析条件)結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:146(MH+)(Rt=3.2分)、もう1つのピークのMSはm/z:242(MH−)(Rt=2.5分)であることを確認した。化合物(9)と化合物(10)はRt=2.5分に重なって検出されると推定した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は71.2/0.3/19.0/9.5(Rt=6.7分/7.2分/12.2分/13.8分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.7/0.3(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
該反応溶液をLC/MS(ESI±)を用いて分析した(実施例1に記載の分析条件)結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:146(MH+)(Rt=3.2分)、もう1つのピークのMSはm/z:242(MH−)(Rt=2.5分)であることを確認した。化合物(9)と化合物(10)はRt=2.5分に重なって検出されると推定した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(22g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(7)が収率46%(ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(7)と異性体(8)との面積比は99.7/0.3(Rt=6.7分/7.2分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。
〔実施例8〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシムの合成
工程(a):ブタノンオキシム85.0g(976mmol)を水170gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.56g(39.0mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド73.7g(1.27mol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で14時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸30.2g(293mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(85g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を282g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.7/5.3(Rt=7.2分/7.8分)であることを確認した。
工程(a):ブタノンオキシム85.0g(976mmol)を水170gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.56g(39.0mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド73.7g(1.27mol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で14時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸30.2g(293mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(85g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を282g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.7/5.3(Rt=7.2分/7.8分)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物のトルエン溶液10.4g[目的物(7)を20.3mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン0.74g(7.30mmol)及びマレイン酸無水物0.60g(6.08mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で3時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は67.8/0.5/22.0/9.6(Rt=7.2分/7.8分/13.9分/15.7分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.3/0.7(Rt=7.2分/7.8分)であることを確認した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は67.8/0.5/22.0/9.6(Rt=7.2分/7.8分/13.9分/15.7分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.3/0.7(Rt=7.2分/7.8分)であることを確認した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液(5.9g×3)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(7)が収率35%(ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(7)と異性体(8)との面積比は99.4/0.6(Rt=7.2分/7.8分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。
〔実施例9〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシムの合成
工程(b):実施例8の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液15.1g[目的物(7)を29.3mmol含む]を5℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン1.07g(10.6mmol)及びマレイン酸無水物0.86g(8.79mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で3時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は67.8/0.2/22.5/9.4(Rt=7.3分/7.9分/14.1分/15.9分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.7/0.3(Rt=7.3分/7.9分)であることを確認した。
工程(b):実施例8の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液15.1g[目的物(7)を29.3mmol含む]を5℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン1.07g(10.6mmol)及びマレイン酸無水物0.86g(8.79mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で3時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は67.8/0.2/22.5/9.4(Rt=7.3分/7.9分/14.1分/15.9分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.7/0.3(Rt=7.3分/7.9分)であることを確認した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて5質量%炭酸ナトリウム水溶液(4.3g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(7)が収率41%(ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(7)と異性体(8)との面積比は99.8/0.2(Rt=7.3分/7.9分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いた内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。
〔実施例10〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシムの合成
工程(b):実施例8の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液13.9g[目的物(7)を27.0mmol含む]を0℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン0.98g(9.72mmol)を添加した。該反応溶液に同温度で、マレイン酸無水物0.78g(8.10mmol)及びトルエン3.9gの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で2時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は68.0/0.3/22.3/9.4(Rt=7.3分/7.9分/14.1分/15.9分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.6/0.4(Rt=7.3分/7.9分)であることを確認した。
工程(b):実施例8の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液13.9g[目的物(7)を27.0mmol含む]を0℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン0.98g(9.72mmol)を添加した。該反応溶液に同温度で、マレイン酸無水物0.78g(8.10mmol)及びトルエン3.9gの混合溶液を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で2時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は68.0/0.3/22.3/9.4(Rt=7.3分/7.9分/14.1分/15.9分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.6/0.4(Rt=7.3分/7.9分)であることを確認した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、10℃にて15質量%炭酸水素カリウム水溶液(3.9g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(7)が収率44%(ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(7)と異性体(8)との面積比は99.4/0.6(Rt=7.3分/7.9分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。
〔実施例11〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシムの合成
工程(a):ブタノンオキシム100g(1.15mol)を水300gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液11.5g(115mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド87.1g(1.50mol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸33.8g(327mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でジクロロメタン(300g×2)にて分液した。目的物のジクロロメタン溶液を729g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.8/5.2(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
工程(a):ブタノンオキシム100g(1.15mol)を水300gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液11.5g(115mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド87.1g(1.50mol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸33.8g(327mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でジクロロメタン(300g×2)にて分液した。目的物のジクロロメタン溶液を729g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.8/5.2(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物のジクロロメタン溶液23.5g[目的物(7)を22.2mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン0.76g(7.5mmol)及びフタル酸無水物0.94g(6.3mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で23時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=47.9分のピークは、目的物(7)とフタル酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(13)で表される化合物[以下、化合物(13)と略称する。]、Rt=55.7分のピークは異性体(8)がフタル酸無水物と反応した式(14)で表される化合物[以下、化合物(14)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(13)及び化合物(14)の面積比は64.0/0.1/22.1/13.8であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.8/0.2(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=47.9分のピークは、目的物(7)とフタル酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(13)で表される化合物[以下、化合物(13)と略称する。]、Rt=55.7分のピークは異性体(8)がフタル酸無水物と反応した式(14)で表される化合物[以下、化合物(14)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(13)及び化合物(14)の面積比は64.0/0.1/22.1/13.8であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が99.8/0.2(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
該反応溶液をLC/MS(ESI±)を用いて分析した結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:146(MH+)(Rt=3.3分)、もう1つのピークのMSはm/z:294(MH−)(Rt=2.1分)であることを確認した。化合物(13)と化合物(14)はRt=2.1分に重なって検出されると推定した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液(6g×7)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(7)が収率44%(ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(7)と異性体(8)との面積比は99.7/0.3(Rt=6.7分/7.2分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、4−メトキシトルエンを用いた。LC/MSによる分析は実施例1に記載の条件を用いた。
〔実施例12〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]−3−メチル−2−ブタノンオキシムの合成
工程(a):3−メチル−2−ブタノンオキシム15.1g(149mmol)を水23gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.51g(15.1mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド11.3g(194mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で7時間攪拌した。該反応溶液に同温度で、プロピレンオキシド0.87g(15mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を室温で15時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸4.39g(42.5mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(15g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を49.6g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(15)で表される目的物[以下、目的物(15)と略称する。]と、異性体である式(16)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]−3−メチル−2−ブタノンオキシム[以下、異性体(16)と略称する。]の面積比が94.7/5.3(Rt=12.3及び13.0分/13.6及び14.5分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=6.1分)が観測され、そのピークのMSがm/z:160(MH+)であることを確認した。
工程(a):3−メチル−2−ブタノンオキシム15.1g(149mmol)を水23gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.51g(15.1mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド11.3g(194mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で7時間攪拌した。該反応溶液に同温度で、プロピレンオキシド0.87g(15mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を室温で15時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸4.39g(42.5mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(15g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を49.6g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(15)で表される目的物[以下、目的物(15)と略称する。]と、異性体である式(16)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]−3−メチル−2−ブタノンオキシム[以下、異性体(16)と略称する。]の面積比が94.7/5.3(Rt=12.3及び13.0分/13.6及び14.5分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=6.1分)が観測され、そのピークのMSがm/z:160(MH+)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物のトルエン溶液23.0g[目的物(15)を39.5mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン1.45g(14.3mmol)及びマレイン酸無水物1.16g(11.8mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=24.1及び25.2分のピークは、目的物(15)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(17)で表される化合物[以下、化合物(17)と略称する。]、Rt=27.7及び29.4分のピークは異性体(16)がマレイン酸無水物と反応した式(18)で表される化合物[以下、化合物(18)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(15)、異性体(16)、化合物(17)及び化合物(18)の面積比は71.9/0.2/18.0/9.9であった。
つまり、目的物(15)と異性体(16)との面積比が99.7/0.3(Rt=12.5及び13.3分/13.9及び14.7分)であることを確認した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=24.1及び25.2分のピークは、目的物(15)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(17)で表される化合物[以下、化合物(17)と略称する。]、Rt=27.7及び29.4分のピークは異性体(16)がマレイン酸無水物と反応した式(18)で表される化合物[以下、化合物(18)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(15)、異性体(16)、化合物(17)及び化合物(18)の面積比は71.9/0.2/18.0/9.9であった。
つまり、目的物(15)と異性体(16)との面積比が99.7/0.3(Rt=12.5及び13.3分/13.9及び14.7分)であることを確認した。
該反応溶液をLC/MS(ESI±)を用いて分析した結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:160(MH+)(Rt=4.4分)、もう1つのピークのMSはm/z:256(MH−)(Rt=3.1分)であることを確認した。化合物(17)と化合物(18)はRt=3.1分に重なって検出されると推定した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(6g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(15)が収率47%(3−メチル−2−ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(15)と異性体(16)との面積比は99.7/0.3(Rt=12.5及び13.3分/13.9及び14.7分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、2−ニトロトルエンを用いた。GC/MS及びLC/MSによる分析は実施例1に記載の条件を用いた。
〔実施例13〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]−3,3−ジメチル−2−ブタノンオキシムの合成
工程(a):3,3−ジメチル−2−ブタノンオキシム12.9g(112mmol)を水20gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.11g(11.1mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド8.49g(146mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で50時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸3.33g(32.2mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(13g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を43.7g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(19)で表される目的物[以下、目的物(19)と略称する。]と、異性体である式(20)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]−3,3−ジメチル−2−ブタノンオキシム[以下、異性体(20)と略称する。]の面積比が95.0/5.0(Rt=35.4分/41.8分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=6.5分)が観測され、そのピークのMSがm/z:174(MH+)であることを確認した。
工程(a):3,3−ジメチル−2−ブタノンオキシム12.9g(112mmol)を水20gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.11g(11.1mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド8.49g(146mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で50時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸3.33g(32.2mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(13g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を43.7g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(19)で表される目的物[以下、目的物(19)と略称する。]と、異性体である式(20)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]−3,3−ジメチル−2−ブタノンオキシム[以下、異性体(20)と略称する。]の面積比が95.0/5.0(Rt=35.4分/41.8分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=6.5分)が観測され、そのピークのMSがm/z:174(MH+)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物のトルエン溶液19.4g[目的物(19)を34.9mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン1.28g(12.6mmol)及びマレイン酸無水物1.05g(10.7mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で5時間攪拌した。該反応溶液にトリエチルアミン0.64g(6.3mmol)及びマレイン酸無水物0.51g(5.2mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で18時間攪拌した。該反応溶液にトリエチルアミン0.43g(4.2mmol)及びマレイン酸無水物0.37g(3.8mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で2時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=65.6分のピークは、目的物(19)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(21)で表される化合物[以下、化合物(21)と略称する。]、Rt=81.5分のピークは異性体(20)がマレイン酸無水物と反応した式(22)で表される化合物[以下、化合物(22)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(19)、異性体(20)、化合物(21)及び化合物(22)の面積比は61.8/0.3/28.3/9.6であった。
つまり、目的物(19)と異性体(20)との面積比が99.6/0.4(Rt=35.1分/41.6分)であることを確認した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=65.6分のピークは、目的物(19)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(21)で表される化合物[以下、化合物(21)と略称する。]、Rt=81.5分のピークは異性体(20)がマレイン酸無水物と反応した式(22)で表される化合物[以下、化合物(22)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(19)、異性体(20)、化合物(21)及び化合物(22)の面積比は61.8/0.3/28.3/9.6であった。
つまり、目的物(19)と異性体(20)との面積比が99.6/0.4(Rt=35.1分/41.6分)であることを確認した。
該反応溶液をLC/MS(ESI±)を用いて分析した結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:174(MH+)(Rt=7.3分)、もう1つのピークのMSはm/z:270(MH−)(Rt=2.5分)であることを確認した。化合物(21)と化合物(22)はRt=2.5分に重なって検出されると推定した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(6g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(19)が収率45%(3,3−ジメチル−2−ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(19)と異性体(20)との面積比は99.6/0.4(Rt=35.1分/41.6分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。GC/MS及びLC/MSによる分析は実施例1に記載の条件を用いた。
〔実施例14〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]シクロヘキサノンオキシムの合成
工程(a):シクロヘキサノンオキシム15.0g(133mmol)を水23gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.34g(13.4mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド10.2g(175mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌し、さらに10℃まで冷却した後、21時間攪拌した。反応終了後、同温度にて該反応溶液に95質量%硫酸3.96g(38.4mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(15g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を49.0g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(23)で表される目的物[以下、目的物(23)と略称する。]と、異性体である式(24)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]シクロヘキサノンオキシム[以下、異性体(24)と略称する。]の面積比が94.5/5.5(Rt=12.0分/12.8分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=8.0分)が観測され、そのピークのMSがm/z:172(MH+)であることを確認した。
工程(a):シクロヘキサノンオキシム15.0g(133mmol)を水23gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.34g(13.4mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド10.2g(175mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌し、さらに10℃まで冷却した後、21時間攪拌した。反応終了後、同温度にて該反応溶液に95質量%硫酸3.96g(38.4mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(15g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を49.0g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(23)で表される目的物[以下、目的物(23)と略称する。]と、異性体である式(24)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]シクロヘキサノンオキシム[以下、異性体(24)と略称する。]の面積比が94.5/5.5(Rt=12.0分/12.8分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=8.0分)が観測され、そのピークのMSがm/z:172(MH+)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物のトルエン溶液20.8g[目的物(23)を34.9mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン1.27g(12.6mmol)及びマレイン酸無水物1.00g(10.2mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で5時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=22.8分のピークは、目的物(23)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(25)で表される化合物[以下、化合物(25)と略称する。]、Rt=25.3分のピークは異性体(24)がマレイン酸無水物と反応した式(26)で表される化合物[以下、化合物(26)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(23)、異性体(24)、化合物(25)及び化合物(26)の面積比は70.0/0.2/20.7/9.2であった。
つまり、目的物(23)と異性体(24)との面積比が99.8/0.2(Rt=12.1分/13.0分)であることを確認した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=22.8分のピークは、目的物(23)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(25)で表される化合物[以下、化合物(25)と略称する。]、Rt=25.3分のピークは異性体(24)がマレイン酸無水物と反応した式(26)で表される化合物[以下、化合物(26)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(23)、異性体(24)、化合物(25)及び化合物(26)の面積比は70.0/0.2/20.7/9.2であった。
つまり、目的物(23)と異性体(24)との面積比が99.8/0.2(Rt=12.1分/13.0分)であることを確認した。
該反応溶液をLC/MS(ESI±)を用いて分析した結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:172(MH+)(Rt=3.8分)、もう1つのピークのMSはm/z:268(MH−)(Rt=2.1分)であることを確認した。化合物(25)と化合物(26)はRt=2.1分に重なって検出されると推定した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(6g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(23)が収率49%(シクロヘキサノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(23)と異性体(24)との面積比は99.7/0.3(Rt=12.1分/13.0分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。GC/MS及びLC/MSによる分析は実施例1に記載の条件を用いた。
〔実施例15〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]アセトフェノンオキシムの合成
工程(a):アセトフェノンオキシム15.1g(112mmol)を水23gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.12g(11.2mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド8.50g(146mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で6時間攪拌し、さらに10℃まで冷却した後、16時間攪拌した。反応終了後、同温度にて該反応溶液に95質量%硫酸3.31g(32.0mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(15g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を49.0g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(27)で表される目的物[以下、目的物(27)と略称する。]と、異性体である式(28)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]アセトフェノンオキシム[以下、異性体(28)と略称する。]の面積比が94.2/5.8(Rt=27.1分/29.9分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=9.3分)が観測され、そのピークのMSがm/z:194(MH+)であることを確認した。
工程(a):アセトフェノンオキシム15.1g(112mmol)を水23gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液1.12g(11.2mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド8.50g(146mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で6時間攪拌し、さらに10℃まで冷却した後、16時間攪拌した。反応終了後、同温度にて該反応溶液に95質量%硫酸3.31g(32.0mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(15g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を49.0g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(27)で表される目的物[以下、目的物(27)と略称する。]と、異性体である式(28)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]アセトフェノンオキシム[以下、異性体(28)と略称する。]の面積比が94.2/5.8(Rt=27.1分/29.9分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=9.3分)が観測され、そのピークのMSがm/z:194(MH+)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物のトルエン溶液20.1g[目的物(27)を25.6mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン0.93g(9.2mmol)及びマレイン酸無水物0.78g(8.0mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で24時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=54.2分のピークは、目的物(27)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(29)で表される化合物[以下、化合物(29)と略称する。]、Rt=63.5分のピークは異性体(28)がマレイン酸無水物と反応した式(30)で表される化合物[以下、化合物(30)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(27)、異性体(28)、化合物(29)及び化合物(30)の面積比は76.0/0.1/16.6/7.3であった。
つまり、目的物(27)と異性体(28)との面積比が99.8/0.2(Rt=27.3分/30.1分)であることを確認した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=54.2分のピークは、目的物(27)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(29)で表される化合物[以下、化合物(29)と略称する。]、Rt=63.5分のピークは異性体(28)がマレイン酸無水物と反応した式(30)で表される化合物[以下、化合物(30)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(27)、異性体(28)、化合物(29)及び化合物(30)の面積比は76.0/0.1/16.6/7.3であった。
つまり、目的物(27)と異性体(28)との面積比が99.8/0.2(Rt=27.3分/30.1分)であることを確認した。
該反応溶液をLC/MS(ESI±)を用いて分析した結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:194(MH+)(Rt=6.0分)、もう1つのピークのMSはm/z:290(MH−)(Rt=2.3分)であることを確認した。化合物(27)と化合物(28)はRt=2.3分に重なって検出されると推定した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(6g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(27)が収率39%(アセトフェノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(27)と異性体(28)との面積比は99.8/0.2(Rt=27.3分/30.1分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、2−ニトロトルエンを用いた。GC/MS及びLC/MSによる分析は実施例1に記載の条件を用いた。
〔実施例16〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシムの合成
工程(a):ブタノンオキシム20.0g(230mmol)を水30gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液2.31g(23.1mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド17.4g(300mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で5時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃に冷却した後、95質量%硫酸6.76g(65.5mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で17時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(20g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を65.8g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.8/5.2(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
工程(a):ブタノンオキシム20.0g(230mmol)を水30gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液2.31g(23.1mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド17.4g(300mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で5時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃に冷却した後、95質量%硫酸6.76g(65.5mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で17時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(20g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を65.8g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)と異性体(8)との面積比が94.8/5.2(Rt=6.7分/7.2分)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物のトルエン溶液20.0g[目的物(7)を39.5mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン2.40g(23.7mmol)及びマレイン酸無水物1.95g(19.9mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で21時間攪拌した。該反応溶液にトリエチルアミン0.41g(4.1mmol)及びマレイン酸無水物0.38g(3.9mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で74時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は44.5/0/47.9/7.6(Rt=6.9分/7.4分/12.6分/14.2分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が100/0(Rt=6.9分/7.4分)であることを確認した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(7)、異性体(8)、化合物(11)及び化合物(12)の面積比は44.5/0/47.9/7.6(Rt=6.9分/7.4分/12.6分/14.2分)であった。
つまり、目的物(7)と異性体(8)との面積比が100/0(Rt=6.9分/7.4分)であることを確認した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(6g×3)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(7)が収率23%(ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(7)と異性体(8)との面積比は100/0(Rt=6.9分/7.4分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、4−メトキシトルエンを用いた。
〔実施例17〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]シクロヘキサノンオキシムの合成
工程(b):実施例14の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液20.3g[目的物(23)を34.1mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン2.08g(20.6mmol)及びマレイン酸無水物1.68g(17.1mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(23)、異性体(24)、化合物(25)及び化合物(26)の面積比は52.2/0/39.6/8.1(Rt=12.9分/13.7分/24.8分/27.6分)であった。
つまり、目的物(23)と異性体(24)との面積比が100/0(Rt=12.9分/13.7分)であることを確認した。
工程(b):実施例14の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液20.3g[目的物(23)を34.1mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン2.08g(20.6mmol)及びマレイン酸無水物1.68g(17.1mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(23)、異性体(24)、化合物(25)及び化合物(26)の面積比は52.2/0/39.6/8.1(Rt=12.9分/13.7分/24.8分/27.6分)であった。
つまり、目的物(23)と異性体(24)との面積比が100/0(Rt=12.9分/13.7分)であることを確認した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(6g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(23)が収率30%(シクロヘキサノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(23)と異性体(24)との面積比は100/0(Rt=12.9分/13.7分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。
〔実施例18〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]−3−メチル−2−ブタノンオキシムの合成
工程(b):実施例12の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液23.0g[目的物(15)を39.5mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン2.44g(24.1mmol)及びマレイン酸無水物1.95g(19.9mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で3時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(15)、異性体(16)、化合物(17)及び化合物(18)の面積比は57.2/0/33.2/9.7(Rt=12.9及び13.7分/14.3及び15.2分/25.3及び26.4分/29.0及び30.8分)であった。
つまり、目的物(15)と異性体(16)との面積比が100/0(Rt=12.9及び13.7分/14.3及び15.2分)であることを確認した。
工程(b):実施例12の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液23.0g[目的物(15)を39.5mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン2.44g(24.1mmol)及びマレイン酸無水物1.95g(19.9mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で3時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(15)、異性体(16)、化合物(17)及び化合物(18)の面積比は57.2/0/33.2/9.7(Rt=12.9及び13.7分/14.3及び15.2分/25.3及び26.4分/29.0及び30.8分)であった。
つまり、目的物(15)と異性体(16)との面積比が100/0(Rt=12.9及び13.7分/14.3及び15.2分)であることを確認した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(6g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(15)が収率31%(3−メチル−2−ブタノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(15)と異性体(16)との面積比は100/0(Rt=12.9及び13.7分/14.3及び15.2分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、2−ニトロトルエンを用いた。
〔実施例19〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]アセトフェノンオキシムの合成
工程(b):実施例15の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液20.1g[目的物(27)を25.7mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン1.56g(15.4mmol)及びマレイン酸無水物1.26g(12.8mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で18時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(27)、異性体(28)、化合物(29)及び化合物(30)の面積比は59.8/0/33.2/7.0(Rt=29.6分/32.6分/60.3分/71.0分)であった。
つまり、目的物(27)と異性体(28)との面積比が100/0(Rt=29.6分/32.6分)であることを確認した。
工程(b):実施例15の工程(a)で得られた目的物のトルエン溶液20.1g[目的物(27)を25.7mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン1.56g(15.4mmol)及びマレイン酸無水物1.26g(12.8mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で18時間攪拌した。
該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した結果、目的物(27)、異性体(28)、化合物(29)及び化合物(30)の面積比は59.8/0/33.2/7.0(Rt=29.6分/32.6分/60.3分/71.0分)であった。
つまり、目的物(27)と異性体(28)との面積比が100/0(Rt=29.6分/32.6分)であることを確認した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(5g×3)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(27)が収率29%(アセトフェノンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(27)と異性体(28)との面積比は100/0(Rt=29.6分/32.6分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、2−ニトロトルエンを用いた。
〔実施例20〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]アセトンオキシムの合成
工程(a):アセトンオキシム35.1g(480mmol)を水54gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液4.88g(48.8mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド36.4g(627mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で3時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸14.2g(138mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(36g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を113g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(31)で表される目的物[以下、目的物(31)と略称する。]と、異性体である式(32)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]アセトンオキシム[以下、異性体(32)と略称する。]の面積比が94.4/5.6(Rt=3.9分/4.2分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=4.9分)が観測され、そのピークのMSがm/z:132(MH+)であることを確認した。
工程(a):アセトンオキシム35.1g(480mmol)を水54gに懸濁し、40質量%水酸化ナトリウム水溶液4.88g(48.8mmol)を添加した。該反応溶液を30℃に加温した後、プロピレンオキシド36.4g(627mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で3時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を10℃まで冷却した後、95質量%硫酸14.2g(138mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で1時間攪拌した。該反応溶液を同温度でトルエン(36g×2)にて分液した。目的物のトルエン溶液を113g得た。
HPLCを用いて定性分析した結果、下記に記載した式(31)で表される目的物[以下、目的物(31)と略称する。]と、異性体である式(32)で表されるO−[2−(1−ヒドロキシプロピル)]アセトンオキシム[以下、異性体(32)と略称する。]の面積比が94.4/5.6(Rt=3.9分/4.2分)であることを確認した。また、GC/MS(CI+)を用いて分析した結果、1つのピーク(Rt=4.9分)が観測され、そのピークのMSがm/z:132(MH+)であることを確認した。
工程(b):得られた目的物のトルエン溶液21.5g[目的物(31)を43.3mmol含む]を10℃に冷却した。該反応溶液にトリエチルアミン2.63g(26.0mmol)及びマレイン酸無水物2.13g(21.7mmol)を添加した。添加終了後、該反応溶液を同温度で4時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を、HPLCを用いて定性分析した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=6.7分のピークは、目的物(31)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(33)で表される化合物[以下、化合物(33)と略称する。]、Rt=7.2分のピークは異性体(32)がマレイン酸無水物と反応した式(34)で表される化合物[以下、化合物(34)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(31)、異性体(32)、化合物(33)及び化合物(34)の面積比は55.1/0/36.0/8.8であった。
つまり、目的物(31)と異性体(32)との面積比が100/0(Rt=3.9分/4.3分)であることを確認した。
新たに検出した2つのピークの内、Rt=6.7分のピークは、目的物(31)とマレイン酸無水物が反応した生成物である下記に記載の式(33)で表される化合物[以下、化合物(33)と略称する。]、Rt=7.2分のピークは異性体(32)がマレイン酸無水物と反応した式(34)で表される化合物[以下、化合物(34)と略称する。]であると推定した。定性分析の結果、目的物(31)、異性体(32)、化合物(33)及び化合物(34)の面積比は55.1/0/36.0/8.8であった。
つまり、目的物(31)と異性体(32)との面積比が100/0(Rt=3.9分/4.3分)であることを確認した。
該反応溶液をLC/MS(ESI±)を用いて分析した結果、2つのピークが観測された。1つのピークのMSはm/z:132(MH+)(Rt=2.5分)、もう1つのピークのMSはm/z:228(MH−)(Rt=2.1分)であることを確認した。化合物(33)と化合物(34)はRt=2.1分に重なって検出されると推定した。
工程(c):工程(b)で得られた反応溶液を、同温度にて15質量%炭酸カリウム水溶液(6g×2)で洗浄した。洗浄終了後、得られた有機層を、HPLCを用いて定量分析した結果、目的物(31)が収率27%(アセトンオキシムから算出した)で得られたことを確認した。また、目的物(31)と異性体(32)との面積比は100/0(Rt=3.9分/4.3分)であることも確認した。
なお、HPLCによる定性及び定量分析は実施例6に記載の条件を用い、定量分析に用いる内部標準物質には、エトキシベンゼンを用いた。GC/MS及びLC/MSによる分析は実施例1に記載の条件を用いた。
〔参考例1〕 O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]−2−ヒドロキシ−1−プロピルアルドキシムの合成
O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシム 1.34g(9.21mmol)を水13.4gに懸濁し、ディーン−スターク管を接続した反応器中で0℃まで冷却した。冷却終了後、該反応溶液に35質量%塩酸水溶液5.13g(49.2mmol)を添加した。添加終了後、窒素ガスを吹き込みつつ同温度にて2時間攪拌し、さらに10℃にて2時間攪拌し、さらに20℃にて1時間攪拌し、さらに30℃にて2時間攪拌し、さらに40℃にて4時間攪拌し、さらに50℃にて4時間攪拌し、さらに40℃にて9時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン(20g×2)にて洗浄した。得られた水層にブタノン9gを添加後、ジクロロメタン(20g×3)にて洗浄した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30gを添加した後、濃縮した。濃縮残渣にエタノール50gを添加し、析出した不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。さらに濃縮残渣にメタノール10gを添加し、析出した不溶物をろ過し、ろ液の1部を濃縮し、目的物0.03gを薄黄色オイルとして得た。
1H−NMR(600MHz、ppm in CDCl3):δ1.18(d、3H)、1.35(d、3H)、3.00(brs、2H)、3.89(m、1H)、4.03(m、1H)、4.10(m、1H)、4.43(m、1H)、7.45(d、1H)
LC/MS(ESI+)m/z:148(MH+)
GC/MS(CI+)m/z:148(MH+)
O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシム 1.34g(9.21mmol)を水13.4gに懸濁し、ディーン−スターク管を接続した反応器中で0℃まで冷却した。冷却終了後、該反応溶液に35質量%塩酸水溶液5.13g(49.2mmol)を添加した。添加終了後、窒素ガスを吹き込みつつ同温度にて2時間攪拌し、さらに10℃にて2時間攪拌し、さらに20℃にて1時間攪拌し、さらに30℃にて2時間攪拌し、さらに40℃にて4時間攪拌し、さらに50℃にて4時間攪拌し、さらに40℃にて9時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン(20g×2)にて洗浄した。得られた水層にブタノン9gを添加後、ジクロロメタン(20g×3)にて洗浄した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30gを添加した後、濃縮した。濃縮残渣にエタノール50gを添加し、析出した不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。さらに濃縮残渣にメタノール10gを添加し、析出した不溶物をろ過し、ろ液の1部を濃縮し、目的物0.03gを薄黄色オイルとして得た。
1H−NMR(600MHz、ppm in CDCl3):δ1.18(d、3H)、1.35(d、3H)、3.00(brs、2H)、3.89(m、1H)、4.03(m、1H)、4.10(m、1H)、4.43(m、1H)、7.45(d、1H)
LC/MS(ESI+)m/z:148(MH+)
GC/MS(CI+)m/z:148(MH+)
なお、GC/MSの分析条件を以下に記載する。
カラム:アジレント・テクノロジー社製HP−5 0.32mmID×30m×0.25μm、
昇温時間及び昇温速度:40℃(2分)−(20℃/分)−300℃(7分)
また、LC/MSの分析条件を以下に記載する。
カラム:ジーエルサイエンス社製Inersil ODS−3、3μm、2.1mm×50mm、
溶離液:メタノール/0.1体積%ギ酸水溶液=5/95(体積比)
流速:0.45mL/分
カラム温度:40℃
カラム:アジレント・テクノロジー社製HP−5 0.32mmID×30m×0.25μm、
昇温時間及び昇温速度:40℃(2分)−(20℃/分)−300℃(7分)
また、LC/MSの分析条件を以下に記載する。
カラム:ジーエルサイエンス社製Inersil ODS−3、3μm、2.1mm×50mm、
溶離液:メタノール/0.1体積%ギ酸水溶液=5/95(体積比)
流速:0.45mL/分
カラム温度:40℃
〔参考例2〕 3−[1−(2−ブチリデンアミノオキシ)−2−プロピルオキシカルボニル]−2−(Z)−プロペン酸の合成
O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシム 1.53g(10.5mmol)をジクロロメタン19.9gに溶解し、0℃まで冷却した。冷却終了後、該反応溶液にマレイン酸無水物1.59g(16.2mmol)及びトリエチルアミン1.59g(15.7mmol)を添加した。添加終了後、同温度にて53時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mL及び酢酸エチル100mLを添加し、分液した。水層に酢酸エチル100mL及び1mol/Lの塩酸水溶液をpH3になるまで添加し、分液した。さらに水層を酢酸エチル(200mL×3)にて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水20mLにて洗浄した後、有機層を濃縮、乾燥し、表題の化合物2.19gを薄黄色オイルとして得た。
1H−NMR(300MHz、ppm in CDCl3):δ1.07(t、3H)、1.33(d、3H)、1.79(s、3H)、2.17(q、2H)、4.11(m、2H)、5.39(m、1H)、6.36(d、1H)、6.45(d、1H)、9.30(brs、1H)
LC/MS(ESI+)m/z:244(MH+)
GC/MS(CI+)m/z:244(MH+)
O−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]ブタノンオキシム 1.53g(10.5mmol)をジクロロメタン19.9gに溶解し、0℃まで冷却した。冷却終了後、該反応溶液にマレイン酸無水物1.59g(16.2mmol)及びトリエチルアミン1.59g(15.7mmol)を添加した。添加終了後、同温度にて53時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mL及び酢酸エチル100mLを添加し、分液した。水層に酢酸エチル100mL及び1mol/Lの塩酸水溶液をpH3になるまで添加し、分液した。さらに水層を酢酸エチル(200mL×3)にて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水20mLにて洗浄した後、有機層を濃縮、乾燥し、表題の化合物2.19gを薄黄色オイルとして得た。
1H−NMR(300MHz、ppm in CDCl3):δ1.07(t、3H)、1.33(d、3H)、1.79(s、3H)、2.17(q、2H)、4.11(m、2H)、5.39(m、1H)、6.36(d、1H)、6.45(d、1H)、9.30(brs、1H)
LC/MS(ESI+)m/z:244(MH+)
GC/MS(CI+)m/z:244(MH+)
なお、GC/MSの分析条件を以下に記載する。
カラム:アジレント・テクノロジー社製HP−5 0.32mmID×30m×0.25μm、
昇温時間及び昇温速度:40℃(2分)−(20℃/分)−300℃(7分)
なお、LC/MSの分析条件を以下に記載する。
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18、5μm、2.1mm×150mm、
溶離液:アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶液=40/60(体積比)
流速:0.2mL/分
カラム温度:40℃
カラム:アジレント・テクノロジー社製HP−5 0.32mmID×30m×0.25μm、
昇温時間及び昇温速度:40℃(2分)−(20℃/分)−300℃(7分)
なお、LC/MSの分析条件を以下に記載する。
カラム:ウォーターズ社製XBridge C18、5μm、2.1mm×150mm、
溶離液:アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶液=40/60(体積比)
流速:0.2mL/分
カラム温度:40℃
本発明は医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用であるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物を製造する方法として有用である。
Claims (9)
- 下記の工程(a)乃至工程(c)を含む、式(1):
工程(a):式(2):
工程(b):工程(a)で得られた混合物を、環状酸無水物と、塩基性化合物の存在下で反応させる工程
工程(c):工程(b)で得られた混合物を、塩基性化合物の水溶液と混合して、式(1)で表されるO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物を得る工程 - 環状酸無水物の使用量が工程(a)で得られた混合物中の式(1)で表される化合物1当量に対して0.04〜1.0当量である請求項1記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
- 環状酸無水物がマレイン酸無水物、コハク酸無水物及びフタル酸無水物からなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1又は請求項2記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
- R1及びR2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって6員の炭素環を形成する請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
- R1及びR2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって6員の炭素環を形成する請求項4記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
- R1及びR2は、各々独立して-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3又はフェニル基を表すか、若しくは、R1及びR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって6員の炭素環を形成する請求項5記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
- 工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒を、塩基性化合物の水溶液と混合する請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
- 工程(c)において、工程(b)で得られた混合物を含む有機溶媒が、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン又はトルエンである請求項7記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
- 工程(c)において、塩基性化合物が炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである請求項1乃至請求項8のいずれか1項に記載のO−[1−(2−ヒドロキシプロピル)]オキシム化合物の製造方法。
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