JPWO2016186184A1 - 新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の塩の結晶及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
本発明の課題は、副作用が少なく安全性の高いμオピオイド受容体拮抗作用を有する化合物において、高純度で且つ物性（安定性、溶解性等）において優れた結晶及びその結晶の製造方法を提供することである。式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ１は、【化２】からなる群から選択される基を示す］で表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、及びシュウ酸からなる群から選択される酸と、からなる塩又はそれらの水和物の結晶。
Description
本発明は、医薬品として有用な新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の塩の結晶及びその医薬用途に関するものである。当該化合物は、μオピオイド受容体拮抗薬として様々な医薬用途を有する。
オピオイドは、麻薬性鎮痛薬やその関連合成鎮痛薬などのアルカロイド及びモルヒネ様活性を有する合成又は内因性ペプチド類の総称である。オピオイドの作用発現に関与するオピオイド受容体には、現在、μ、κ、δ、及びＯＲＬ−１の４種類のサブタイプが知られている。この中で、μオピオイド受容体はモルヒネの作用に最も関連がある受容体であり、モルヒネの他、フェンタニル、及び内因性オピオイドであるメチオニンエンケファリンやβ−エンドルフィンも作用する。
μオピオイド受容体アゴニストであるモルヒネやフェンタニルの投与により、かゆみが発生する。動物実験においても、モルヒネは、サルの脊髄クモ膜下腔内投与、ラットの延髄後角内投与、及びマウスの大槽内投与において、掻き動作を誘発する。また、難治性の掻痒疾患のかゆみが、μオピオイド受容体拮抗薬により改善されることから、内因性のオピオイドであるメチオニンエンケファリンやβ−エンドルフィンによるμオピオイド受容体の活性化が、かゆみの発生に関与すると考えられている。
ナルトレキソンなどのμオピオイド受容体拮抗薬が、透析や胆汁うっ滞性肝硬変患者のかゆみを抑制することが、種々の臨床試験で確認されていることから、μオピオイド受容体拮抗薬の抗掻痒薬としての開発が期待されるが、現在まで承認された薬剤はない。加えて、ナルトレキソンには、悪心、嘔吐、腹痛などの痛覚過敏、及び下痢などの副作用が認められており、抗掻痒薬として必ずしも満足できるものではない（非特許文献１）。従って、副作用の少ない、安全性の高いμオピオイド受容体選択性を有する医薬の創製が望まれている。
これまでにμオピオイド受容体拮抗活性を有する３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体が多数報告（特許文献１乃至１５、非特許文献２乃至４）されているが、これらの文献で開示されている化合物は何れも本発明の化合物とは構造が異なるものである。
Ｄｒｕｇｓ，３５，１９２−２１３（１９８８）
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１（２０１１）４６０８−４６１１
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２（２０１１）１００１−１００５
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２（２０１２）２２００−２２０３
一般的に、結晶の物性（安定性、溶解性等）は、結晶多形間で異なる。医薬品開発においては、品質管理に影響する安定性や生物学的利用率に影響する溶解性は、極めて重要であり、優れた物性を有する結晶形の探索が必要である。
そこで、本発明における課題は、副作用が少なく安全性の高い、μオピオイド受容体拮抗作用を有する化合物において、高純度で且つ物性（安定性、溶解性等）において優れた結晶及びその結晶の製造方法を提供すること、並びに、μオピオイド受容体拮抗作用に基づく、掻痒症の予防又は治療剤を提供することにある。
そこで、本発明における課題は、副作用が少なく安全性の高い、μオピオイド受容体拮抗作用を有する化合物において、高純度で且つ物性（安定性、溶解性等）において優れた結晶及びその結晶の製造方法を提供すること、並びに、μオピオイド受容体拮抗作用に基づく、掻痒症の予防又は治療剤を提供することにある。
本発明者らは、以上の点に鑑み、前記の課題を解決するために、新規構造を有するμオピオイド受容体拮抗薬の創製を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理上許容される塩が、非常に優れたμオピオイド受容体拮抗作用を有することを見出すとともに、当該化合物の塩について、医薬品原体として優れた物性を有する結晶及びその製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１８］等の発明として示すことができる。
［１］式（Ｉ）
［式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ１は、
からなる群から選択される基を示す］
で表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、及びシュウ酸からなる群から選択される酸と、からなる塩の結晶。
［１］式（Ｉ）
で表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、及びシュウ酸からなる群から選択される酸と、からなる塩の結晶。
［２］Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩の結晶。
［３］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°に回折ピークを有する、［２］に記載の結晶。
［３］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°に回折ピークを有する、［２］に記載の結晶。
［４］Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩の結晶。
［５］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°に回折ピークを有する、［４］に記載の結晶。
［５］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°に回折ピークを有する、［４］に記載の結晶。
［６］Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩の結晶。
［７］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°に回折ピークを有する、［６］に記載の結晶。
［７］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°に回折ピークを有する、［６］に記載の結晶。
［８］Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩の結晶。
［９］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°に回折ピークを有する、［８］に記載の結晶。
［９］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°に回折ピークを有する、［８］に記載の結晶。
［１０］Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩の結晶。
［１１］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １６．２°に回折ピークを有する、［１０］に記載の結晶。
［１１］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １６．２°に回折ピークを有する、［１０］に記載の結晶。
［１２］Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・シュウ酸塩の結晶。
［１３］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°に回折ピークを有する、［１２］に記載の結晶。
［１３］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°に回折ピークを有する、［１２］に記載の結晶。
［１４］Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩の結晶。
［１５］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°に回折ピークを有する、［１４］に記載の結晶。
［１５］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°に回折ピークを有する、［１４］に記載の結晶。
［１６］Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・シュウ酸塩の結晶。
［１７］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°に回折ピークを有する、［１６］に記載の結晶。
［１７］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°に回折ピークを有する、［１６］に記載の結晶。
［１８］［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する、医薬組成物。
本発明の塩の結晶を構成する化合物（以下、「式（Ｉ）で表される化合物」又は「化合物（Ｉ）」という。）は、優れたμオピオイド受容体拮抗作用を有し、掻痒症の予防又は治療剤として有用である。さらに、本発明の結晶は、優れた物性（安定性、溶解性等）を有し、結晶製造時に用いた有機溶媒を結晶内に取り込まないので、医薬品として使用するのに極めて適している。尚、化合物（Ｉ）は、μオピオイド受容体へのアゴニスト作用の殆どない拮抗剤でかつ高いμオピオイド受容体選択性を有することから、本発明の結晶又は当該結晶を含有する医薬組成物は、副作用の少ない、安全でかつ有用な医薬となる。
本明細書における用語の定義について、以下に説明する。
化合物（Ｉ）の塩又はそれらの水和物は、反応条件及び結晶条件により、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）を生成することがあり得る。また、化合物（Ｉ）の塩又はそれらの水和物は、アモルファス状（非晶質）の固体を生成する場合もあり得る。したがって、特許請求の範囲に記載の結晶を任意の割合で含む限り、化合物（Ｉ）の塩の他の結晶又はアモルファス状の固体との混合物も、本発明に包含される。すなわち、本発明の特定の結晶形の含有率は、好適には５０％以上であり、より好適には８０％以上であり、更により好適には９０％以上であり、特に好適には９５％以上であり、最も好適には９７％以上である。
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線結晶解析、示差走査熱量分析等）で確認することができる。例えば、特性Ｘ線（例えば、銅のＫα１線）を、ある固体に照射して得られるＸ線回折パターンにおいて、明確なピークが観測される場合には、当該固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合には、当該固体はアモルファス状の固体であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない（例えば、ブロードである）場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶も本発明の結晶に包含される。
粉末Ｘ線結晶回折では、通常、銅に加速電子流を照射して得られるＫα線を試料固体に照射した場合のＸ線強度を測定し、回折角度との関係をパターン（Ｘ線回折パターンともいう）に表す。ここで、Ｋα線にはＫα１線及びＫα２線が存在し、特記しない限りＫα線とはＫα１線及びＫα２線が分離されていないものを意味する。Ｘ線回折パターンは、Ｋα１線及びＫα２線の両方に由来する回折を解析して得られるものであってもよく、Ｋα１線及びＫα２線の両方に由来する回折からＫα１線に由来する回折のみを抽出した後に解析して得られるものであってもよい。本発明において、Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンは、Ｋα線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折パターン、及び、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折パターンを包含する。
面間隔ｄ［オングストローム（Å）］は、式２ｄｓｉｎθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。なお、１Åは１０−１０ｍと同義である。上記式において、Ｋα線の波長λは、１．５４Åであり、Ｋα１線の波長λは、１．５４１Åである。
「日本薬局方 技術情報 ２０１１ ２．５８粉末Ｘ線回折測定法」の記載によれば、一般的に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るものである。したがって、上記回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値を包含するものとして理解されるべきである。すなわち、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明の範囲に含まれる。なお、回折ピークの強度及び解像度は、結晶の状態、粉末Ｘ線回折の測定条件等の種々の条件によって、変動し得るものである。しかしながら、回折角度や、複数の回折ピークのパターン等によって、結晶を同定することが可能である。
本明細書において、例えば、「回折角度（２θ±０．２°） ８．３°に回折ピークを有する」との記載は、「回折角度（２θ） ８．１°〜８．５°に回折ピークを有する」ことを意味し、その他の回折角度の場合も同様に理解されるべきである。
ここで、面間隔（ｄ）と回折角度との関係は、次式２ｄｓｉｎθ＝ｎλで表されるとおりである。すなわち、測定に使用された特性Ｘ線の波長λが１．５４１Åである場合、上記式において、ｎは１であり、λは１．５４１であるから、例えば、「回折角度（２θ±０．２°） ８．３°に回折ピークを有する」との記載は、「面間隔（ｄ） １０．６Åに回折ピークを有する」と読み替えることができる。面間隔（ｄ）の誤差範囲は、上述の回折角度における誤差範囲から算出される範囲を意味する。すなわち、「回折角度（２θ±０．２°） ８．３°に回折ピークを有する」との記載は、「回折角度（２θ） ８．１°〜８．５°に回折ピークを有する」ことを意味し、さらに「面間隔（ｄ） １０．４Å〜１０．９Åに回折ピークを有する」と読み替えることができる。したがって、本明細書において、例えば、「実質的に面間隔（ｄ） １０．６Åに回折ピークを有する」との記載は、「面間隔（ｄ） １０．４Å〜１０．９Åに回折ピークを有する」ことを意味し、その他の面間隔の場合も同様に理解されるべきである。
「日本薬局方 技術情報 ２０１１ ２．２５赤外吸収スペクトル測定法」の記載によれば、一般的に、波数は、波数スケールの±０．５％以内で誤差が生じ得るものであるから、本明細書の波数の値は、波数スケールの±０．５％程度の範囲内の数値を包含するものとして理解されるべきである。本明細書と実質的に同一の条件にて赤外吸収スペクトル測定を行った場合には、波数スケールは３６００ｃｍ−１であるため、波数スケールの０．５％は１８ｃｍ−１となる。したがって、本明細書において、例えば、「実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１に吸収ピークを有する」との記載は、「波数（νｍａｘ） ７１９ｃｍ−１〜７５５ｃｍ−１の範囲内に吸収ピークを有する」ことを意味し、その他の波数の場合も同様に理解されるべきである。
次に、本発明の実施形態について、以下に説明する。
本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ１は、
からなる群から選択される基を示す］
で表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、及びシュウ酸からなる群から選択される酸と、からなる塩の結晶である。
本発明は、式（Ｉ）
で表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、及びシュウ酸からなる群から選択される酸と、からなる塩の結晶である。
本発明の１実施形態は、Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩の結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の塩酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の塩酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°及び１３．６°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°及び１７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、１３．６°、及び１７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、１３．６°、１７．４°、及び２４．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、１３．６°、１６．２°、１７．４°、１９．１°、及び２４．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、９．７°、１３．６°、１４．８°、１６．２°、１７．４°、１９．１°、２１．９°、及び２４．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、９．１°、９．７°、１３．６°、１４．８°、１６．２°、１７．４°、１８．３°、１９．１°、２１．９°、２２．９°、及び２４．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°及び１３．６°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°及び１７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、１３．６°、及び１７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、１３．６°、１７．４°、及び２４．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、１３．６°、１６．２°、１７．４°、１９．１°、及び２４．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、９．７°、１３．６°、１４．８°、１６．２°、１７．４°、１９．１°、２１．９°、及び２４．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°、９．１°、９．７°、１３．６°、１４．８°、１６．２°、１７．４°、１８．３°、１９．１°、２１．９°、２２．９°、及び２４．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å及び６．５０Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å及び６．５０Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å及び６．４１〜６．６０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å及び５．０９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å及び５．０９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、及び５．０３〜５．１５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、及び５．０９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、及び５．０９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、６．４１〜６．６０Å、及び５．０３〜５．１５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、５．０９Å、及び３．６６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、５．０９Å、及び３．６６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、６．４１〜６．６０Å、５．０３〜５．１５Å、及び３．６３〜３．６９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、５．４６Å、５．０９Å、４．６４Å、及び３．６６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、５．４６Å、５．０９Å、４．６４Å、及び３．６６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、６．４１〜６．６０Å、５．４０〜５．５３Å、５．０３〜５．１５Å、４．５９〜４．６９Å、及び３．６３〜３．６９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、９．１１Å、６．５０Å、５．９８Å、５．４６Å、５．０９Å、４．６４Å、４．０５Å、及び３．６６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、９．１１Å、６．５０Å、５．９８Å、５．４６Å、５．０９Å、４．６４Å、４．０５Å、及び３．６６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、８．９２〜９．３０Å、６．４１〜６．６０Å、５．９０〜６．０６Å、５．４０〜５．５３Å、５．０３〜５．１５Å、４．５９〜４．６９Å、４．０２〜４．０９Å、及び３．６３〜３．６９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、９．７１Å、９．１１Å、６．５０Å、５．９８Å、５．４６Å、５．０９Å、４．８４Å、４．６４Å、４．０５Å、３．８８Å、及び３．６６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、９．７１Å、９．１１Å、６．５０Å、５．９８Å、５．４６Å、５．０９Å、４．８４Å、４．６４Å、４．０５Å、３．８８Å、及び３．６６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、９．５０〜９．９２Å、８．９２〜９．３０Å、６．４１〜６．６０Å、５．９０〜６．０６Å、５．４０〜５．５３Å、５．０３〜５．１５Å、４．７９〜４．９０Å、４．５９〜４．６９Å、４．０２〜４．０９Å、３．８５〜３．９１Å、及び３．６３〜３．６９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å及び６．５０Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å及び６．５０Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å及び６．４１〜６．６０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å及び５．０９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å及び５．０９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、及び５．０３〜５．１５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、及び５．０９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、及び５．０９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、６．４１〜６．６０Å、及び５．０３〜５．１５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、５．０９Å、及び３．６６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、５．０９Å、及び３．６６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、６．４１〜６．６０Å、５．０３〜５．１５Å、及び３．６３〜３．６９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、５．４６Å、５．０９Å、４．６４Å、及び３．６６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、６．５０Å、５．４６Å、５．０９Å、４．６４Å、及び３．６６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、６．４１〜６．６０Å、５．４０〜５．５３Å、５．０３〜５．１５Å、４．５９〜４．６９Å、及び３．６３〜３．６９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、９．１１Å、６．５０Å、５．９８Å、５．４６Å、５．０９Å、４．６４Å、４．０５Å、及び３．６６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、９．１１Å、６．５０Å、５．９８Å、５．４６Å、５．０９Å、４．６４Å、４．０５Å、及び３．６６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、８．９２〜９．３０Å、６．４１〜６．６０Å、５．９０〜６．０６Å、５．４０〜５．５３Å、５．０３〜５．１５Å、４．５９〜４．６９Å、４．０２〜４．０９Å、及び３．６３〜３．６９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、９．７１Å、９．１１Å、６．５０Å、５．９８Å、５．４６Å、５．０９Å、４．８４Å、４．６４Å、４．０５Å、３．８８Å、及び３．６６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．６Å、９．７１Å、９．１１Å、６．５０Å、５．９８Å、５．４６Å、５．０９Å、４．８４Å、４．６４Å、４．０５Å、３．８８Å、及び３．６６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．４〜１０．９Å、９．５０〜９．９２Å、８．９２〜９．３０Å、６．４１〜６．６０Å、５．９０〜６．０６Å、５．４０〜５．５３Å、５．０３〜５．１５Å、４．７９〜４．９０Å、４．５９〜４．６９Å、４．０２〜４．０９Å、３．８５〜３．９１Å、及び３．６３〜３．６９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１及び３２１９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１、８００ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１４６６ｃｍ−１、及び３２１９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１、７５６ｃｍ−１、８００ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１３０４ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４６６ｃｍ−１、３１３２ｃｍ−１、及び３２１９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ６２９ｃｍ−１、７３７ｃｍ−１、７５６ｃｍ−１、８００ｃｍ−１、８１６ｃｍ−１、１００３ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１３０４ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４６６ｃｍ−１、３１３２ｃｍ−１、及び３２１９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１、８００ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１４６６ｃｍ−１、及び３２１９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１、７５６ｃｍ−１、８００ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１３０４ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４６６ｃｍ−１、３１３２ｃｍ−１、及び３２１９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ６２９ｃｍ−１、７３７ｃｍ−１、７５６ｃｍ−１、８００ｃｍ−１、８１６ｃｍ−１、１００３ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１３０４ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４６６ｃｍ−１、３１３２ｃｍ−１、及び３２１９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
本発明の１実施形態は、Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩の結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の臭化水素酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の臭化水素酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°及び１４．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°及び１７．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．１°、及び１７．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．１°、１７．３°、及び２４．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．１°、１７．３°、１９．１°、２０．２°、及び２４．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、９．７°、１４．１°、１４．８°、１７．３°、１９．１°、２０．２°、２１．７°、及び２４．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．１°、８．２°、９．１°、９．７°、１４．１°、１４．８°、１７．３°、１９．１°、２０．２°、２１．７°、２２．８°、及び２４．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°及び１４．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°及び１７．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．１°、及び１７．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．１°、１７．３°、及び２４．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．１°、１７．３°、１９．１°、２０．２°、及び２４．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、９．７°、１４．１°、１４．８°、１７．３°、１９．１°、２０．２°、２１．７°、及び２４．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．１°、８．２°、９．１°、９．７°、１４．１°、１４．８°、１７．３°、１９．１°、２０．２°、２１．７°、２２．８°、及び２４．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び６．２７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び６．２７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å及び６．１９〜６．３６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び５．１２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び５．１２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å及び５．０６〜５．１８Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、及び５．１２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、及び５．１２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．１９〜６．３６Å、及び５．０６〜５．１８Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、５．１２Å、及び３．６７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、５．１２Å、及び３．６７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．１９〜６．３６Å、５．０６〜５．１８Å、及び３．６４〜３．７０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、及び３．６７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、及び３．６７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．１９〜６．３６Å、５．０６〜５．１８Å、４．５９〜４．６９Å、４．３５〜４．４３Å、及び３．６４〜３．７０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．１１Å、６．２７Å、５．９８Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、４．０９Å、及び３．６７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．１１Å、６．２７Å、５．９８Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、４．０９Å、及び３．６７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、８．９２〜９．３０Å、６．１９〜６．３６Å、５．９０〜６．０６Å、５．０６〜５．１８Å、４．５９〜４．６９Å、４．３５〜４．４３Å、４．０５〜４．１３Å、及び３．６４〜３．７０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．９Å、１０．８Å、９．７１Å、９．１１Å、６．２７Å、５．９８Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、４．０９Å、３．９０Å、及び３．６７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．９Å、１０．８Å、９．７１Å、９．１１Å、６．２７Å、５．９８Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、４．０９Å、３．９０Å、及び３．６７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．６〜１１．２Å、１０．５〜１１．０Å、９．５０〜９．９２Å、８．９２〜９．３０Å、６．１９〜６．３６Å、５．９０〜６．０６Å、５．０６〜５．１８Å、４．５９〜４．６９Å、４．３５〜４．４３Å、４．０５〜４．１３Å、３．８６〜３．９３Å、及び３．６４〜３．７０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び６．２７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び６．２７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å及び６．１９〜６．３６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び５．１２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び５．１２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å及び５．０６〜５．１８Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、及び５．１２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、及び５．１２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．１９〜６．３６Å、及び５．０６〜５．１８Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、５．１２Å、及び３．６７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、５．１２Å、及び３．６７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．１９〜６．３６Å、５．０６〜５．１８Å、及び３．６４〜３．７０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、及び３．６７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．２７Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、及び３．６７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．１９〜６．３６Å、５．０６〜５．１８Å、４．５９〜４．６９Å、４．３５〜４．４３Å、及び３．６４〜３．７０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．１１Å、６．２７Å、５．９８Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、４．０９Å、及び３．６７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．１１Å、６．２７Å、５．９８Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、４．０９Å、及び３．６７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、８．９２〜９．３０Å、６．１９〜６．３６Å、５．９０〜６．０６Å、５．０６〜５．１８Å、４．５９〜４．６９Å、４．３５〜４．４３Å、４．０５〜４．１３Å、及び３．６４〜３．７０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．９Å、１０．８Å、９．７１Å、９．１１Å、６．２７Å、５．９８Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、４．０９Å、３．９０Å、及び３．６７Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．９Å、１０．８Å、９．７１Å、９．１１Å、６．２７Å、５．９８Å、５．１２Å、４．６４Å、４．３９Å、４．０９Å、３．９０Å、及び３．６７Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．６〜１１．２Å、１０．５〜１１．０Å、９．５０〜９．９２Å、８．９２〜９．３０Å、６．１９〜６．３６Å、５．９０〜６．０６Å、５．０６〜５．１８Å、４．５９〜４．６９Å、４．３５〜４．４３Å、４．０５〜４．１３Å、３．８６〜３．９３Å、及び３．６４〜３．７０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１及び３２７７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１、７９７ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１４６０ｃｍ−１、及び３２７７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１、７５４ｃｍ−１、７９７ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３０４ｃｍ−１、１３２３ｃｍ−１、１４６０ｃｍ−１、３１２３ｃｍ−１、及び３２７７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ６２７ｃｍ−１、７３７ｃｍ−１、７５４ｃｍ−１、７９７ｃｍ−１、８１４ｃｍ−１、１００１ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３０４ｃｍ−１、１３２３ｃｍ−１、１４６０ｃｍ−１、３１２３ｃｍ−１、及び３２７７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１、７９７ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１４６０ｃｍ−１、及び３２７７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３７ｃｍ−１、７５４ｃｍ−１、７９７ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３０４ｃｍ−１、１３２３ｃｍ−１、１４６０ｃｍ−１、３１２３ｃｍ−１、及び３２７７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ６２７ｃｍ−１、７３７ｃｍ−１、７５４ｃｍ−１、７９７ｃｍ−１、８１４ｃｍ−１、１００１ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３０４ｃｍ−１、１３２３ｃｍ−１、１４６０ｃｍ−１、３１２３ｃｍ−１、及び３２７７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
本発明の１実施形態は、Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩の結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の塩酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の塩酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°に特徴的な回折ピークを有する結晶である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°及び１４．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°及び１７．５°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１４．０°、及び１７．５°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１４．０°、１７．５°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１４．０°、１５．４°、１７．５°、１９．０°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１２．４°、１４．０°、１５．４°、１７．５°、１８．４°、１９．０°、２３．１°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１２．４°、１４．０°、１５．４°、１５．９°、１７．５°、１８．４°、１９．０°、２０．６°、２２．１°、２３．１°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°及び１４．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°及び１７．５°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１４．０°、及び１７．５°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１４．０°、１７．５°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１４．０°、１５．４°、１７．５°、１９．０°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１２．４°、１４．０°、１５．４°、１７．５°、１８．４°、１９．０°、２３．１°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°、１２．４°、１４．０°、１５．４°、１５．９°、１７．５°、１８．４°、１９．０°、２０．６°、２２．１°、２３．１°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å及び６．３２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å及び６．３２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å及び６．２３〜６．４１Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å及び５．０６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å及び５．０６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å及び５．００〜５．１２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、及び５．０６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、及び５．０６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、６．２３〜６．４１Å、及び５．００〜５．１２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、５．０６Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、５．０６Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、６．２３〜６．４１Å、５．００〜５．１２Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、５．７５Å、５．０６Å、４．６７Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、５．７５Å、５．０６Å、４．６７Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、６．２３〜６．４１Å、５．６７〜５．８２Å、５．００〜５．１２Å、４．６２〜４．７１Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、７．１３Å、６．３２Å、５．７５Å、５．０６Å、４．８２Å、４．６７Å、３．８５Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、７．１３Å、６．３２Å、５．７５Å、５．０６Å、４．８２Å、４．６７Å、３．８５Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、７．０２〜７．２５Å、６．２３〜６．４１Å、５．６７〜５．８２Å、５．００〜５．１２Å、４．７６〜４．８７Å、４．６２〜４．７１Å、３．８１〜３．８８Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、７．１３Å、６．３２Å、５．７５Å、５．５７Å、５．０６Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、４．０２Å、３．８５Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、７．１３Å、６．３２Å、５．７５Å、５．５７Å、５．０６Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、４．０２Å、３．８５Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、７．０２〜７．２５Å、６．２３〜６．４１Å、５．６７〜５．８２Å、５．５０〜５．６４Å、５．００〜５．１２Å、４．７６〜４．８７Å、４．６２〜４．７１Å、４．２７〜４．３５Å、３．９８〜４．０５Å、３．８１〜３．８８Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å及び６．３２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å及び６．３２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å及び６．２３〜６．４１Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å及び５．０６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å及び５．０６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å及び５．００〜５．１２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、及び５．０６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、及び５．０６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、６．２３〜６．４１Å、及び５．００〜５．１２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、５．０６Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、５．０６Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、６．２３〜６．４１Å、５．００〜５．１２Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、５．７５Å、５．０６Å、４．６７Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、６．３２Å、５．７５Å、５．０６Å、４．６７Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、６．２３〜６．４１Å、５．６７〜５．８２Å、５．００〜５．１２Å、４．６２〜４．７１Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、７．１３Å、６．３２Å、５．７５Å、５．０６Å、４．８２Å、４．６７Å、３．８５Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、７．１３Å、６．３２Å、５．７５Å、５．０６Å、４．８２Å、４．６７Å、３．８５Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、７．０２〜７．２５Å、６．２３〜６．４１Å、５．６７〜５．８２Å、５．００〜５．１２Å、４．７６〜４．８７Å、４．６２〜４．７１Å、３．８１〜３．８８Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、７．１３Å、６．３２Å、５．７５Å、５．５７Å、５．０６Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、４．０２Å、３．８５Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ７．６２Å、７．１３Å、６．３２Å、５．７５Å、５．５７Å、５．０６Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、４．０２Å、３．８５Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ７．４９〜７．７５Å、７．０２〜７．２５Å、６．２３〜６．４１Å、５．６７〜５．８２Å、５．５０〜５．６４Å、５．００〜５．１２Å、４．７６〜４．８７Å、４．６２〜４．７１Å、４．２７〜４．３５Å、３．９８〜４．０５Å、３．８１〜３．８８Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１及び３０１７ｃｍ−１に吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１、８１４ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、及び３０１７ｃｍ−１に吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１、８１４ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１０８４ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、２９４９ｃｍ−１、及び３０１７ｃｍ−１に吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６９ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、８１４ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、９０５ｃｍ−１、１０８４ｃｍ−１、１１１１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、２９４９ｃｍ−１、及び３０１７ｃｍ−１に吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１、８１４ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、及び３０１７ｃｍ−１に吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１、８１４ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１０８４ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、２９４９ｃｍ−１、及び３０１７ｃｍ−１に吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６９ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、８１４ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、９０５ｃｍ−１、１０８４ｃｍ−１、１１１１ｃｍ−１、１１５０ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４６２ｃｍ−１、２９４９ｃｍ−１、及び３０１７ｃｍ−１に吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
本発明の１実施形態は、Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩の結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の臭化水素酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の臭化水素酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°に特徴的な回折ピークを有する結晶である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°及び１１．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°及び１８．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°、１１．４°、及び１８．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°、１１．４°、１８．３°、及び２４．１°に特徴的な回折ピークを有するの結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°、１１．４°、１５．５°、１８．３°、１９．２°、及び２４．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、９．８°、１１．４°、１２．５°、１５．５°、１８．３°、１９．２°、２０．５°、及び２４．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、９．８°、１１．４°、１２．５°、１５．５°、１５．９°、１８．３°、１９．２°、２０．５°、２１．１°、２１．９°、及び２４．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°及び１１．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°及び１８．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°、１１．４°、及び１８．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°、１１．４°、１８．３°、及び２４．１°に特徴的な回折ピークを有するの結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°、１１．４°、１５．５°、１８．３°、１９．２°、及び２４．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、９．８°、１１．４°、１２．５°、１５．５°、１８．３°、１９．２°、２０．５°、及び２４．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、９．８°、１１．４°、１２．５°、１５．５°、１５．９°、１８．３°、１９．２°、２０．５°、２１．１°、２１．９°、及び２４．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å及び７．７５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å及び７．７５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å及び７．６２〜７．８９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å及び４．８４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å及び４．８４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å及び４．７９〜４．９０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、及び４．８４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、及び４．８４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、及び４．７９〜４．９０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、４．８４Å、及び３．６９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、４．８４Å、及び３．６９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、４．７９〜４．９０Å、及び３．６６〜３．７２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、５．７１Å、４．８４Å、４．６２Å、及び３．６９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、５．７１Å、４．８４Å、４．６２Å、及び３．６９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、５．６４〜５．７８Å、４．７９〜４．９０Å、４．５７〜４．６７Å、及び３．６６〜３．７２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、７．７５Å、７．０７Å、５．７１Å、４．８４Å、４．６２Å、４．３３Å、及び３．６９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、７．７５Å、７．０７Å、５．７１Å、４．８４Å、４．６２Å、４．３３Å、及び３．６９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、６．９６〜７．１９Å、５．６４〜５．７８Å、４．７９〜４．９０Å、４．５７〜４．６７Å、４．２９〜４．３７Å、及び３．６６〜３．７２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、７．７５Å、７．０７Å、５．７１Å、５．５７Å、４．８４Å、４．６２Å、４．３３Å、４．２１Å、４．０５Å、及び３．６９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、７．７５Å、７．０７Å、５．７１Å、５．５７Å、４．８４Å、４．６２Å、４．３３Å、４．２１Å、４．０５Å、及び３．６９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、６．９６〜７．１９Å、５．６４〜５．７８Å、５．５０〜５．６４Å、４．７９〜４．９０Å、４．５７〜４．６７Å、４．２９〜４．３７Å、４．１７〜４．２５Å、４．０２〜４．０９Å、及び３．６６〜３．７２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å及び７．７５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å及び７．７５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å及び７．６２〜７．８９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å及び４．８４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å及び４．８４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å及び４．７９〜４．９０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、及び４．８４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、及び４．８４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、及び４．７９〜４．９０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、４．８４Å、及び３．６９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、４．８４Å、及び３．６９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、４．７９〜４．９０Å、及び３．６６〜３．７２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、５．７１Å、４．８４Å、４．６２Å、及び３．６９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．０１Å、７．７５Å、５．７１Å、４．８４Å、４．６２Å、及び３．６９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、５．６４〜５．７８Å、４．７９〜４．９０Å、４．５７〜４．６７Å、及び３．６６〜３．７２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、７．７５Å、７．０７Å、５．７１Å、４．８４Å、４．６２Å、４．３３Å、及び３．６９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、７．７５Å、７．０７Å、５．７１Å、４．８４Å、４．６２Å、４．３３Å、及び３．６９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、６．９６〜７．１９Å、５．６４〜５．７８Å、４．７９〜４．９０Å、４．５７〜４．６７Å、４．２９〜４．３７Å、及び３．６６〜３．７２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、７．７５Å、７．０７Å、５．７１Å、５．５７Å、４．８４Å、４．６２Å、４．３３Å、４．２１Å、４．０５Å、及び３．６９Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、７．７５Å、７．０７Å、５．７１Å、５．５７Å、４．８４Å、４．６２Å、４．３３Å、４．２１Å、４．０５Å、及び３．６９Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、８．８３〜９．２０Å、７．６２〜７．８９Å、６．９６〜７．１９Å、５．６４〜５．７８Å、５．５０〜５．６４Å、４．７９〜４．９０Å、４．５７〜４．６７Å、４．２９〜４．３７Å、４．１７〜４．２５Å、４．０２〜４．０９Å、及び３．６６〜３．７２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１及び３０４９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１、７８１ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、及び３０４９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１、７８１ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１０８４ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、２９６５ｃｍ−１、及び３０４９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６９ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８１ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、９０３ｃｍ−１、１０８４ｃｍ−１、１１１３ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、２９６５ｃｍ−１、及び３０４９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１、７８１ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、及び３０４９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７４３ｃｍ−１、７８１ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１０８４ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、２９６５ｃｍ−１、及び３０４９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６９ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１、７８１ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、９０３ｃｍ−１、１０８４ｃｍ−１、１１１３ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３２５ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、２９６５ｃｍ−１、及び３０４９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
本発明の１実施形態は、Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩の結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の塩酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の塩酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １６．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°及び１６．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １６．２°及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、１６．２°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、１６．２°、２３．９°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．０°、１６．２°、１９．４°、２３．９°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．０°、１２．６°、１４．０°、１５．６°、１６．２°、１９．４°、２３．９°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．０°、１２．６°、１４．０°、１４．６°、１５．６°、１６．２°、１７．２°、１９．４°、２０．０°、２３．９°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°及び１６．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １６．２°及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、１６．２°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、１６．２°、２３．９°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．０°、１６．２°、１９．４°、２３．９°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．０°、１２．６°、１４．０°、１５．６°、１６．２°、１９．４°、２３．９°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．６°、９．０°、１２．６°、１４．０°、１４．６°、１５．６°、１６．２°、１７．２°、１９．４°、２０．０°、２３．９°、及び２７．４°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ５．４６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ５．４６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ５．４０〜５．５３Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å及び５．４６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å及び５．４６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å及び５．４０〜５．５３Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ５．４６Å及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ５．４６Å及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ５．４０〜５．５３Å及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、５．４６Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、５．４６Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、５．４０〜５．５３Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、５．４６Å、３．７２Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、５．４６Å、３．７２Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、５．４０〜５．５３Å、３．６９〜３．７５Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、５．４６Å、４．５７Å、３．７２Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、５．４６Å、４．５７Å、３．７２Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、９．６０〜１０．０Å、５．４０〜５．５３Å、４．５２〜４．６２Å、３．６９〜３．７５Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、７．０２Å、６．３２Å、５．６７Å、５．４６Å、４．５７Å、３．７２Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、７．０２Å、６．３２Å、５．６７Å、５．４６Å、４．５７Å、３．７２Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、９．６０〜１０．０Å、６．９１〜７．１３Å、６．２３〜６．４１Å、５．６０〜５．７５Å、５．４０〜５．５３Å、４．５２〜４．６２Å、３．６９〜３．７５Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、７．０２Å、６．３２Å、６．０６Å、５．６７Å、５．４６Å、５．１５Å、４．５７Å、４．４３Å、３．７２Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、７．０２Å、６．３２Å、６．０６Å、５．６７Å、５．４６Å、５．１５Å、４．５７Å、４．４３Å、３．７２Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、９．６０〜１０．０Å、６．９１〜７．１３Å、６．２３〜６．４１Å、５．９８〜６．１４Å、５．６０〜５．７５Å、５．４０〜５．５３Å、５．０９〜５．２１Å、４．５２〜４．６２Å、４．３９〜４．４８Å、３．６９〜３．７５Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å及び５．４６Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å及び５．４６Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å及び５．４０〜５．５３Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ５．４６Å及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ５．４６Å及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ５．４０〜５．５３Å及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、５．４６Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、５．４６Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、５．４０〜５．５３Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、５．４６Å、３．７２Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、５．４６Å、３．７２Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、５．４０〜５．５３Å、３．６９〜３．７５Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、５．４６Å、４．５７Å、３．７２Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、５．４６Å、４．５７Å、３．７２Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、９．６０〜１０．０Å、５．４０〜５．５３Å、４．５２〜４．６２Å、３．６９〜３．７５Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、７．０２Å、６．３２Å、５．６７Å、５．４６Å、４．５７Å、３．７２Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、７．０２Å、６．３２Å、５．６７Å、５．４６Å、４．５７Å、３．７２Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、９．６０〜１０．０Å、６．９１〜７．１３Å、６．２３〜６．４１Å、５．６０〜５．７５Å、５．４０〜５．５３Å、４．５２〜４．６２Å、３．６９〜３．７５Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、７．０２Å、６．３２Å、６．０６Å、５．６７Å、５．４６Å、５．１５Å、４．５７Å、４．４３Å、３．７２Å、及び３．２５Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １０．３Å、９．８１Å、７．０２Å、６．３２Å、６．０６Å、５．６７Å、５．４６Å、５．１５Å、４．５７Å、４．４３Å、３．７２Å、及び３．２５Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １０．０〜１０．５Å、９．６０〜１０．０Å、６．９１〜７．１３Å、６．２３〜６．４１Å、５．９８〜６．１４Å、５．６０〜５．７５Å、５．４０〜５．５３Å、５．０９〜５．２１Å、４．５２〜４．６２Å、４．３９〜４．４８Å、３．６９〜３．７５Å、及び３．２３〜３．２７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０６ｃｍ−１及び２９４１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０６ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１４７７ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、及び２９４１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０６ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、１０７６ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４７７ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、２４５３ｃｍ−１、及び２９４１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６７ｃｍ−１、７０６ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、８９１ｃｍ−１、１０４０ｃｍ−１、１０７６ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４７７ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、２４５３ｃｍ−１、及び２９４１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０６ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１４７７ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、及び２９４１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０６ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、１０７６ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４７７ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、２４５３ｃｍ−１、及び２９４１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６７ｃｍ−１、７０６ｃｍ−１、７４６ｃｍ−１、８９１ｃｍ−１、１０４０ｃｍ−１、１０７６ｃｍ−１、１１４８ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４７７ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、２４５３ｃｍ−１、及び２９４１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
本発明の１実施形態は、Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・シュウ酸塩の結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物のシュウ酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物のシュウ酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°に特徴的な回折ピークを有する結晶である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°及び１０．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°及び２３．８°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、及び２３．８°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、２３．８°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、１０．７°、１９．０°、２３．８°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、１０．７°、１７．６°、１８．４°、１９．０°、２０．６°、２３．８°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、１０．７°、１３．９°、１６．７°、１６．９°、１７．６°、１８．４°、１９．０°、２０．６°、２３．８°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°及び１０．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°及び２３．８°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、及び２３．８°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、２３．８°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、１０．７°、１９．０°、２３．８°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、１０．７°、１７．６°、１８．４°、１９．０°、２０．６°、２３．８°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°、１０．３°、１０．７°、１３．９°、１６．７°、１６．９°、１７．６°、１８．４°、１９．０°、２０．６°、２３．８°、及び２５．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å及び８．５８Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å及び８．５８Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å及び８．４２〜８．７５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å及び３．７３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å及び３．７３Åにに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å及び３．７０〜３．７７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、及び３．７３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、及び３．７３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、及び３．７０〜３．７７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、３．７３Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、３．７３Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、３．７０〜３．７７Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、４．６７Å、３．７３Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、４．６７Å、３．７３Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、８．１１〜８．４２Å、４．６２〜４．７１Å、３．７０〜３．７７Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、５．０３Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、３．７３Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、５．０３Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、３．７３Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、８．１１〜８．４２Å、４．９８〜５．０９Å、４．７６〜４．８７Å、４．６２〜４．７１Å、４．２７〜４．３５Å、３．７０〜３．７７Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、６．３６Å、５．３０Å、５．２４Å、５．０３Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、３．７３Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、６．３６Å、５．３０Å、５．２４Å、５．０３Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、３．７３Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、８．１１〜８．４２Å、６．２７〜６．４６Å、５．２４〜５．３７Å、５．１８〜５．３０Å、４．９８〜５．０９Å、４．７６〜４．８７Å、４．６２〜４．７１Å、４．２７〜４．３５Å、３．７０〜３．７７Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å及び８．５８Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å及び８．５８Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å及び８．４２〜８．７５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å及び３．７３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å及び３．７３Åにに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å及び３．７０〜３．７７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、及び３．７３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、及び３．７３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、及び３．７０〜３．７７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、３．７３Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、３．７３Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、３．７０〜３．７７Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、４．６７Å、３．７３Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、４．６７Å、３．７３Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、８．１１〜８．４２Å、４．６２〜４．７１Å、３．７０〜３．７７Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、５．０３Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、３．７３Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、５．０３Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、３．７３Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、８．１１〜８．４２Å、４．９８〜５．０９Å、４．７６〜４．８７Å、４．６２〜４．７１Å、４．２７〜４．３５Å、３．７０〜３．７７Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、６．３６Å、５．３０Å、５．２４Å、５．０３Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、３．７３Å、及び３．５４Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．３０Å、８．５８Å、８．２６Å、６．３６Å、５．３０Å、５．２４Å、５．０３Å、４．８２Å、４．６７Å、４．３１Å、３．７３Å、及び３．５４Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．１１〜９．５０Å、８．４２〜８．７５Å、８．１１〜８．４２Å、６．２７〜６．４６Å、５．２４〜５．３７Å、５．１８〜５．３０Å、４．９８〜５．０９Å、４．７６〜４．８７Å、４．６２〜４．７１Å、４．２７〜４．３５Å、３．７０〜３．７７Å、及び３．５２〜３．５７Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７１２ｃｍ−１及び３２５４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７１２ｃｍ−１、１１５７ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、及び３２５４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７１２ｃｍ−１、７７２ｃｍ−１、１０７８ｃｍ−１、１１５７ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、２９３８ｃｍ−１、及び３２５４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６７ｃｍ−１、７１２ｃｍ−１、７７２ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１０３８ｃｍ−１、１０７８ｃｍ−１、１１５７ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、２９３８ｃｍ−１、及び３２５４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７１２ｃｍ−１、１１５７ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、及び３２５４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７１２ｃｍ−１、７７２ｃｍ−１、１０７８ｃｍ−１、１１５７ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、２９３８ｃｍ−１、及び３２５４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６７ｃｍ−１、７１２ｃｍ−１、７７２ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１０３８ｃｍ−１、１０７８ｃｍ−１、１１５７ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４５８ｃｍ−１、１６０７ｃｍ−１、２９３８ｃｍ−１、及び３２５４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
本発明の１実施形態は、Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩の結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の臭化水素酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、アルコールと水との混合溶媒を用いて前記化合物の臭化水素酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°及び１４．５°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°及び１７．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．５°及び１７．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．５°、１７．１°、及び２５．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．５°、１６．９°、１７．１°、１９．６°、及び２５．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、９．８°、１４．５°、１６．２°、１６．９°、１７．１°、１９．６°、２０．２°、及び２５．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ７．２°、９．１°、９．８°、１４．５°、１６．２°、１６．９°、１７．１°、１８．６°、１９．６°、２０．２°、２３．３°、及び２５．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°及び１４．５°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°及び１７．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．５°及び１７．１°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．５°、１７．１°、及び２５．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、１４．５°、１６．９°、１７．１°、１９．６°、及び２５．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°、９．８°、１４．５°、１６．２°、１６．９°、１７．１°、１９．６°、２０．２°、及び２５．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ７．２°、９．１°、９．８°、１４．５°、１６．２°、１６．９°、１７．１°、１８．６°、１９．６°、２０．２°、２３．３°、及び２５．２°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び６．１０Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び６．１０Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å及び６．０２〜６．１９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び５．１８Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び５．１８Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å及び５．１２〜５．２４Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、及び５．１８Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、及び５．１８Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．０２〜６．１９Å、及び５．１２〜５．２４Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、５．１８Å、及び３．５３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、５．１８Å、及び３．５３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．０２〜６．１９Å、５．１２〜５．２４Å、及び３．５０〜３．５６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、５．２４Å、５．１８Å、４．５２Å、及び３．５３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、５．２４Å、５．１８Å、４．５２Å、及び３．５３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．０２〜６．１９Å、５．１８〜５．３０Å、５．１２〜５．２４Å、４．４８〜４．５７Å、及び３．５０〜３．５６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、６．１０Å、５．４６Å、５．２４Å、５．１８Å、４．５２Å、４．３９Å、及び３．５３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、６．１０Å、５．４６Å、５．２４Å、５．１８Å、４．５２Å、４．３９Å、及び３．５３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、８．８３〜９．２０Å、６．０２〜６．１９Å、５．４０〜５．５３Å、５．１８〜５．３０Å、５．１２〜５．２４Å、４．４８〜４．５７Å、４．３５〜４．４３Å、及び３．５０〜３．５６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １２．３Å、９．７１Å、９．０１Å、６．１０Å、５．４６Å、５．２４Å、５．１８Å、４．７６Å、４．５２Å、４．３９Å、３．８１Å、及び３．５３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １２．３Å、９．７１Å、９．０１Å、６．１０Å、５．４６Å、５．２４Å、５．１８Å、４．７６Å、４．５２Å、４．３９Å、３．８１Å、及び３．５３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １１．９〜１２．６Å、９．５０〜９．９２Å、８．８３〜９．２０Å、６．０２〜６．１９Å、５．４０〜５．５３Å、５．１８〜５．３０Å、５．１２〜５．２４Å、４．７１〜４．８２Å、４．４８〜４．５７Å、４．３５〜４．４３Å、３．７８〜３．８５Å、及び３．５０〜３．５６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び６．１０Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び６．１０Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å及び６．０２〜６．１９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び５．１８Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å及び５．１８Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å及び５．１２〜５．２４Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、及び５．１８Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、及び５．１８Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．０２〜６．１９Å、及び５．１２〜５．２４Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、５．１８Å、及び３．５３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、５．１８Å、及び３．５３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．０２〜６．１９Å、５．１２〜５．２４Å、及び３．５０〜３．５６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、５．２４Å、５．１８Å、４．５２Å、及び３．５３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、６．１０Å、５．２４Å、５．１８Å、４．５２Å、及び３．５３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、６．０２〜６．１９Å、５．１８〜５．３０Å、５．１２〜５．２４Å、４．４８〜４．５７Å、及び３．５０〜３．５６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、６．１０Å、５．４６Å、５．２４Å、５．１８Å、４．５２Å、４．３９Å、及び３．５３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．７１Å、９．０１Å、６．１０Å、５．４６Å、５．２４Å、５．１８Å、４．５２Å、４．３９Å、及び３．５３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ９．５０〜９．９２Å、８．８３〜９．２０Å、６．０２〜６．１９Å、５．４０〜５．５３Å、５．１８〜５．３０Å、５．１２〜５．２４Å、４．４８〜４．５７Å、４．３５〜４．４３Å、及び３．５０〜３．５６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １２．３Å、９．７１Å、９．０１Å、６．１０Å、５．４６Å、５．２４Å、５．１８Å、４．７６Å、４．５２Å、４．３９Å、３．８１Å、及び３．５３Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １２．３Å、９．７１Å、９．０１Å、６．１０Å、５．４６Å、５．２４Å、５．１８Å、４．７６Å、４．５２Å、４．３９Å、３．８１Å、及び３．５３Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １１．９〜１２．６Å、９．５０〜９．９２Å、８．８３〜９．２０Å、６．０２〜６．１９Å、５．４０〜５．５３Å、５．１８〜５．３０Å、５．１２〜５．２４Å、４．７１〜４．８２Å、４．４８〜４．５７Å、４．３５〜４．４３Å、３．７８〜３．８５Å、及び３．５０〜３．５６Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３３ｃｍ−１及び３０７１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３３ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、及び３０７１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３３ｃｍ−１、８１０ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、２９３６ｃｍ−１、及び３０７１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６７ｃｍ−１、７３３ｃｍ−１、８１０ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、９７０ｃｍ−１、１０４３ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、２９３６ｃｍ−１、及び３０７１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３３ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、及び３０７１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７３３ｃｍ−１、８１０ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、２９３６ｃｍ−１、及び３０７１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６７ｃｍ−１、７３３ｃｍ−１、８１０ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、９７０ｃｍ−１、１０４３ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１３３１ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、２９３６ｃｍ−１、及び３０７１ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
本発明の１実施形態は、Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・シュウ酸塩の結晶である。
当該結晶は、ケトンを溶媒に用い前記化合物のシュウ酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、ケトンを溶媒に用い前記化合物のシュウ酸塩を析出させることにより得られる結晶である。
当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°に特徴的な回折ピークを有する結晶である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°及び１４．５°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°及び１７．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°、１４．５°、及び１７．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°、１４．５°、１７．３°、及び２６．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°、１１．６°、１４．５°、１６．５°、１７．３°、及び２６．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ４．８°、９．７°、１０．３°、１１．６°、１４．５°、１５．５°、１６．５°、１７．３°、及び２６．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ４．８°、９．７°、１０．３°、１０．８°、１１．６°、１４．５°、１５．５°、１６．５°、１７．３°、１７．７°、１８．４°、及び２６．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°及び１４．５°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°及び１７．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°、１４．５°、及び１７．３°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°、１４．５°、１７．３°、及び２６．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°、１１．６°、１４．５°、１６．５°、１７．３°、及び２６．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ４．８°、９．７°、１０．３°、１１．６°、１４．５°、１５．５°、１６．５°、１７．３°、及び２６．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ４．８°、９．７°、１０．３°、１０．８°、１１．６°、１４．５°、１５．５°、１６．５°、１７．３°、１７．７°、１８．４°、及び２６．０°に特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å及び６．１０Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å及び６．１０Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å及び６．０２〜６．１９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å及び５．１２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å及び５．１２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å及び５．０６〜５．１８Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、６．１０Å、及び５．１２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、６．１０Å、及び５．１２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å、６．０２〜６．１９Å、及び５．０６〜５．１８Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、６．１０Å、５．１２Å、及び３．４２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、６．１０Å、５．１２Å、及び３．４２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å、６．０２〜６．１９Å、５．０６〜５．１８Å、及び３．４０〜３．４５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、７．６２Å、６．１０Å、５．３７Å、５．１２Å、及び３．４２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、７．６２Å、６．１０Å、５．３７Å、５．１２Å、及び３．４２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å、７．４９〜７．７５Å、６．０２〜６．１９Å、５．３０〜５．４３Å、５．０６〜５．１８Å、及び３．４０〜３．４５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １８．４Å、９．１１Å、８．５８Å、７．６２Å、６．１０Å、５．７１Å、５．３７Å、５．１２Å、及び３．４２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １８．４Å、９．１１Å、８．５８Å、７．６２Å、６．１０Å、５．７１Å、５．３７Å、５．１２Å、及び３．４２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １７．７〜１９．２Å、８．９２〜９．３０Å、８．４２〜８．７５Å、７．４９〜７．７５Å、６．０２〜６．１９Å、５．６４〜５．７８Å、５．３０〜５．４３Å、５．０６〜５．１８Å、及び３．４０〜３．４５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １８．４Å、９．１１Å、８．５８Å、８．１８Å、７．６２Å、６．１０Å、５．７１Å、５．３７Å、５．１２Å、５．００Å、４．８２Å、及び３．４２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １８．４Å、９．１１Å、８．５８Å、８．１８Å、７．６２Å、６．１０Å、５．７１Å、５．３７Å、５．１２Å、５．００Å、４．８２Å、及び３．４２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １７．７〜１９．２Å、８．９２〜９．３０Å、８．４２〜８．７５Å、８．０３〜８．３４Å、７．４９〜７．７５Å、６．０２〜６．１９Å、５．６４〜５．７８Å、５．３０〜５．４３Å、５．０６〜５．１８Å、４．９５〜５．０６Å、４．７６〜４．８７Å、及び３．４０〜３．４５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å及び６．１０Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å及び６．１０Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å及び６．０２〜６．１９Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å及び５．１２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å及び５．１２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å及び５．０６〜５．１８Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、６．１０Å、及び５．１２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、６．１０Å、及び５．１２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å、６．０２〜６．１９Å、及び５．０６〜５．１８Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、６．１０Å、５．１２Å、及び３．４２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、６．１０Å、５．１２Å、及び３．４２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å、６．０２〜６．１９Å、５．０６〜５．１８Å、及び３．４０〜３．４５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、７．６２Å、６．１０Å、５．３７Å、５．１２Å、及び３．４２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） ９．１１Å、７．６２Å、６．１０Å、５．３７Å、５．１２Å、及び３．４２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） ８．９２〜９．３０Å、７．４９〜７．７５Å、６．０２〜６．１９Å、５．３０〜５．４３Å、５．０６〜５．１８Å、及び３．４０〜３．４５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １８．４Å、９．１１Å、８．５８Å、７．６２Å、６．１０Å、５．７１Å、５．３７Å、５．１２Å、及び３．４２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １８．４Å、９．１１Å、８．５８Å、７．６２Å、６．１０Å、５．７１Å、５．３７Å、５．１２Å、及び３．４２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １７．７〜１９．２Å、８．９２〜９．３０Å、８．４２〜８．７５Å、７．４９〜７．７５Å、６．０２〜６．１９Å、５．６４〜５．７８Å、５．３０〜５．４３Å、５．０６〜５．１８Å、及び３．４０〜３．４５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、粉末Ｘ線回折において、実質的に面間隔（ｄ） １８．４Å、９．１１Å、８．５８Å、８．１８Å、７．６２Å、６．１０Å、５．７１Å、５．３７Å、５．１２Å、５．００Å、４．８２Å、及び３．４２Åに特徴的な回折ピークを有する結晶と記載することもできる。尚、実質的に面間隔（ｄ） １８．４Å、９．１１Å、８．５８Å、８．１８Å、７．６２Å、６．１０Å、５．７１Å、５．３７Å、５．１２Å、５．００Å、４．８２Å、及び３．４２Åに回折ピークを有するとは、面間隔（ｄ） １７．７〜１９．２Å、８．９２〜９．３０Å、８．４２〜８．７５Å、８．０３〜８．３４Å、７．４９〜７．７５Å、６．０２〜６．１９Å、５．６４〜５．７８Å、５．３０〜５．４３Å、５．０６〜５．１８Å、４．９５〜５．０６Å、４．７６〜４．８７Å、及び３．４０〜３．４５Åに回折ピークを有するという意味である。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０４ｃｍ−１及び３２４４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０４ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、及び３２４４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０４ｃｍ−１、７９３ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１３３３ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、２９３６ｃｍ−１、及び３２４４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６９ｃｍ−１、７０４ｃｍ−１、７９３ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、１０４０ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１３３３ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、２９３６ｃｍ−１、及び３２４４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０４ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、及び３２４４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ７０４ｃｍ−１、７９３ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１３３３ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、２９３６ｃｍ−１、及び３２４４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
また、当該結晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、実質的に波数（νｍａｘ±１８ｃｍ−１） ５６９ｃｍ−１、７０４ｃｍ−１、７９３ｃｍ−１、８８９ｃｍ−１、９６２ｃｍ−１、１０４０ｃｍ−１、１１５２ｃｍ−１、１３３３ｃｍ−１、１４６４ｃｍ−１、１６０９ｃｍ−１、２９３６ｃｍ−１、及び３２４４ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを有する結晶と記載することもできる。
本発明の１実施形態は、上記各実施形態のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、医薬組成物である。
本発明の１実施形態は、掻痒が治療対象となる疾患の予防又は治療に使用するための、前記医薬組成物である。
本発明の１実施形態は、掻痒が治療対象となる疾患の予防又は治療に使用するための、前記医薬組成物である。
化合物（Ｉ）の製造方法
化合物（Ｉ）は、有機化学の分野でよく知られた反応を適宜組み合わせることにより、当業者が製造することができる。本発明者らは、化合物（Ｉ）に関して、既に特許出願を行っている（出願番号：ＰＣＴ／ＪＰ２０１４／８０６８１）。すなわち、化合物（Ｉ）は、当該特許出願の明細書に記載の方法を参考にして、製造することができる。具体的には、化合物（Ｉ）は、以下に示す方法で製造することができる。また、化合物（Ｉ）は、国際公開第２０００／０３９０８９号又は国際公開第２００３／０３５６２２号に記載の方法を参考にして製造してもよい。
化合物（Ｉ）は、有機化学の分野でよく知られた反応を適宜組み合わせることにより、当業者が製造することができる。本発明者らは、化合物（Ｉ）に関して、既に特許出願を行っている（出願番号：ＰＣＴ／ＪＰ２０１４／８０６８１）。すなわち、化合物（Ｉ）は、当該特許出願の明細書に記載の方法を参考にして、製造することができる。具体的には、化合物（Ｉ）は、以下に示す方法で製造することができる。また、化合物（Ｉ）は、国際公開第２０００／０３９０８９号又は国際公開第２００３／０３５６２２号に記載の方法を参考にして製造してもよい。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製造方法により製造することができる。
［製法１］
「製法１」は、化合物（Ｉ）を製造する方法である。
（式中、Ｒ１は、
からなる群から選択される基を示し、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘａは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｘｂは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
「製法１」は、化合物（Ｉ）を製造する方法である。
「工程１Ａ」は、不活性気体雰囲気下に、不活性溶媒中、パラジウム触媒、有機ホスフィン化合物、及び塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２）を反応させて、化合物（３）を製造する工程である。化合物（１）及び化合物（２）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる（化合物（１）は、例えば、特許文献１、特許文献５、国際公開第２００９／０２７２９３号、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２０１０）２５３４−２５５１等記載の方法を参考に製造することができる。）。
使用される不活性気体としては、例えば、ヘリウム、窒素、及びアルゴン等が挙げられる。使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類；１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、及びビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）等の有機パラジウム錯体；並びに、ジクロロパラジウム、及びジアセトキシパラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ、好ましくは、ビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）である。パラジウム触媒の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．０００１乃至１倍モル量であり、好ましくは、０．００５乃至０．３倍モル量である。
使用される有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（以下、ＳＰｈｏｓと略す。）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（以下、ＸＰｈｏｓと略す。）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（以下、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓと略す。）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等が挙げられ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ又は２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム１モルに対して、通常、０．５乃至５倍モル量であり、好ましくは、１乃至３倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三ナトリウム及びリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；並びに、水素化ナトリウム及び水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
本工程では、反応を促進するために、フッ化物を加えてもよい。使用されるフッ化物としては、例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、及びフッ化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。フッ化物の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは、３０分間乃至４８時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは、３０分間乃至４８時間である。
「工程１Ｂ」は、化合物（３）のＢｏｃ基を除去し、化合物（４）を製造する工程である。本工程は、出版物（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，５８２及び７２５頁参照）を参考にして行うことができ、例えば、化合物（３）を、不活性溶媒中、酸で処理することにより行われるが、但し、これに限定されるものではない。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；水；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、水、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用される酸としては、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは、塩化水素、塩酸、又はトリフルオロ酢酸である。酸の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１乃至２００倍モル量であり、好ましくは、５乃至１００倍モル量であるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
本工程では、反応を促進するために、アニソール及びチオアニソール等のアニソール化合物を加えてもよい。アニソール化合物の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１乃至２００倍モル量であり、好ましくは、２乃至１００倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
「工程１Ｃ１」は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（４）と化合物（５）を反応させて、化合物（Ｉ）を製造する工程である。化合物（５）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等のアルコール類；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、エタノールである。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．５乃至２０倍モル量であり、好ましくは、１乃至１０倍モル量である。
化合物（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至２００℃であり、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは、３０分間乃至４８時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至２００℃であり、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは、３０分間乃至４８時間である。
「工程１Ｃ２」は、不活性溶媒中、脱水剤の存在下若しくは非存在下、化合物（４）と化合物（６）を反応させてイミン体とした後、水素化ホウ素化合物を用いて還元し、化合物（Ｉ）を製造する工程である。化合物（６）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族飽和炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン又は１，２−ジクロロエタンである。
使用される脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブ（商品名）及び無水硫酸マグネシウム等が挙げられる。脱水剤の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、５０ｇ乃至２０００ｇであり、好ましくは、１００ｇ乃至１０００ｇである。
化合物（６）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。尚、化合物（４）が酸付加塩（例えば、塩酸塩等）の場合は、塩基を加えてもよく、その場合、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
得られたイミン体は、単離するか若しくは単離せずに、水素化ホウ素化合物を用いて還元される。使用される水素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素化合物の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
本工程では、イミン体の合成反応と、その後の還元反応を、イミン体を単離せずに同系中にて連続で行う事ができるが、得られたイミン体を単離する場合、還元反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；並びに、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン又は１，２−ジクロロエタンである。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
「工程１Ｃ３」は、不活性溶媒中、カルボキシ基の活性化剤を用いて、化合物（７）のカルボキシ基を酸塩化物、混合酸無水物、イミダゾリド等の「カルボキシ基の活性体」に変換した後、塩基の存在下、化合物（４）と反応させて、化合物（８）を製造する工程である。尚、「カルボキシ基の活性体」は、単離せずに、化合物（４）との反応に用いることができる。化合物（７）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造することができる。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル類；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はこれらの任意の混合溶媒である。
使用されるカルボキシ基の活性化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及び五塩化リン等の塩化物；ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと略す。）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下、ＥＤＣと略す。）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＢＴＵと略す。）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（以下、ＴＢＴＵと略す。）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、ＨＡＴＵと略す。）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、ＣＯＭＵと略す。）、及び１，１−カルボニルジイミダゾール（以下、ＣＤＩと略す。）等の縮合剤；並びに、クロロギ酸メチル及びクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類等が挙げられ、好ましくは、塩化チオニル又は縮合剤である。活性化剤の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．５乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
化合物（７）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至２００℃であり、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至２００℃であり、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
「工程１Ｄ」は、不活性溶媒中、化合物（８）を還元し、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。
使用される還元剤としては、水素化ホウ素リチウム及び水素化ホウ素ナトリウム等のアルカリ金属水素化ホウ素化合物；ボラン−テトラヒドロフラン錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンボラン、及びジメチルスルフィドボラン等のボラン類；並びに、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、又は水素化アルミニウムリチウムである。還元剤の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常、０．５乃至２０倍モル量であり、好ましくは、１乃至１０倍モル量である。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を加えることが好ましい。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体の使用量は、水素化ホウ素ナトリウム１モルに対して、通常、０．２乃至１０倍モル量であり、好ましくは、０．５乃至３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−３０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、３０分間乃至２４時間である。
化合物（Ｉ）の塩の結晶の製造方法
化合物（Ｉ）と、塩酸、臭化水素酸、及びシュウ酸からなる群から選択される酸とを溶媒中で混合し、結晶化することにより、対応する塩の結晶を製造することができる。
化合物（Ｉ）と、塩酸、臭化水素酸、及びシュウ酸からなる群から選択される酸とを溶媒中で混合し、結晶化することにより、対応する塩の結晶を製造することができる。
化合物（Ｉ）の塩の結晶は、例えば、以下の手順で製造され得る。
（ｉ） 化合物（Ｉ）に溶媒を加える；
（ｉｉ） （ｉ）で得られる溶液に酸を加え、反応混合物を撹拌する；
（ｉｉｉ） 必要に応じて、（ｉｉ）で得られる反応混合物の加熱もしくは冷却、溶媒の留去、貧溶媒の添加、又は、目的とする塩の結晶（種晶）の添加を行う；及び、
（ｉｖ） 析出した固体を濾取した後、乾燥する。
（ｉ） 化合物（Ｉ）に溶媒を加える；
（ｉｉ） （ｉ）で得られる溶液に酸を加え、反応混合物を撹拌する；
（ｉｉｉ） 必要に応じて、（ｉｉ）で得られる反応混合物の加熱もしくは冷却、溶媒の留去、貧溶媒の添加、又は、目的とする塩の結晶（種晶）の添加を行う；及び、
（ｉｖ） 析出した固体を濾取した後、乾燥する。
塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド；水が挙げられる。これら溶媒は単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。本発明の結晶を製造するのに好ましいものは、アルコールと水の混合溶媒である。
アルコールと水の混合比（体積比）は、例えば、１：２０〜２０：１であり、好ましくは、１：１０〜１０：１である。
溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、例えば、５０ｍＬ〜５０Ｌであり、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌである。
アルコールと水の混合比（体積比）は、例えば、１：２０〜２０：１であり、好ましくは、１：１０〜１０：１である。
溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、例えば、５０ｍＬ〜５０Ｌであり、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌである。
塩酸塩の生成に使用する塩酸は、塩化水素ガスであってもよく、塩化水素ガスを水又は有機溶媒に溶解させた溶液であってもよい。臭化水素酸塩の生成に使用する臭化水素酸は、臭化水素ガスであってもよく、臭化水素ガスを水又は有機溶媒に溶解させた溶液であってもよい。ここで、酸を溶解させる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテルであってもよい。シュウ酸塩の生成に使用するシュウ酸は、固体のまま使用してもよく、固体をすり潰した粉末として使用してもよく、溶媒に溶解させて使用してもよい。酸としてシュウ酸を使用する場合には、溶媒に溶解させて使用することが好ましい。
酸の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、例えば、０．５〜２０モルである。なお、シュウ酸は二塩基酸であるため、２分子の化合物（Ｉ）と、１分子のシュウ酸とが塩を形成する場合があり、その場合のシュウ酸の必要量は塩酸等の半分となる。
反応溶液に酸を加える際の温度は、例えば、−２０〜１５０℃であり、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（Ｉ）の塩の結晶を製造するにあたり、上述した化合物（Ｉ）の塩を製造した後、一度単離してから結晶化を行ってもよい。この場合に使用する溶媒等については、前述の塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒で記載した通りであるが、塩を単離する前後で、同じ溶媒を使用しても、異なる溶媒を使用してもよい。
塩を製造後、結晶を製造する際に、反応混合物を加熱、冷却、溶媒の留去、貧溶媒の添加等をしてもよい。
塩は一旦すべて溶解させてもよく、一部溶解している状態でもよい。塩を一旦すべて溶解させる場合は、溶解後に不純物を濾過して除いてもよい。
反応混合物を加熱する場合、反応混合物の温度は、例えば、室温〜１５０℃であり、好ましくは、室温〜１００℃である。
反応混合物を加熱する場合、反応混合物の温度は、例えば、室温〜１５０℃であり、好ましくは、室温〜１００℃である。
反応混合物を冷却する場合、反応混合物の温度は、例えば、−２０〜８０℃であり、好ましくは、０〜６０℃である。
冷却速度は、室温にそのまま放置して徐冷してもよく、特に限定されないが、例えば、−０．１〜−１０℃／分である。
冷却速度は、室温にそのまま放置して徐冷してもよく、特に限定されないが、例えば、−０．１〜−１０℃／分である。
結晶を製造する際に貧溶媒を添加してもよい。貧溶媒としては、目的の結晶に対する溶解度が低い溶媒であればよく、例えば、アルコール、水、又は、アルコールと水の混合溶媒であり、好ましくは、水である。
結晶を製造する際に、種晶として別途調製した所望の結晶の一部を添加することができる。種晶の添加量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、例えば、０．００００１〜０．１モルであり、好ましくは、０．００００５〜０．０５モルである。
結晶を製造する際は、より多くの結晶を析出させるために、あるいは析出した結晶をより大きく成長させるために、加熱／冷却を繰り返す操作（温度スイング）を行ってもよい。
溶液中に析出した結晶を濾取し、常法に従って乾燥すれば、目的の結晶が得られる。
以下に、化合物（Ｉ）の塩の結晶（Ａ）〜（Ｈ）を例に挙げて、それぞれのより好ましい製造方法について補足説明する。それぞれの化合物の塩の結晶を（Ａ）〜（Ｈ）で示す。
（Ａ）Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（以下、化合物（Ｉ）-１とする）・塩酸塩の結晶の製造方法
本結晶は、上述の化合物（Ｉ）の塩の結晶の製造方法にしたがい、製造することができる。
塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒は、化合物（Ｉ）-１を溶解又は懸濁できるものであればよく、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール；水；又はそれらの混合溶媒である。溶媒として、更に好ましくは、アルコールと水の混合溶媒であり、特に好ましくは、エタノールと水の混合溶媒である。アルコールと水の混合比（体積比）は、好ましくは、１：１０〜１０：１であり、更に好ましくは、１：５〜６：１である。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）-１の１モルに対して、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌであり、更に好ましくは、５００ｍＬ〜１０Ｌである。
添加する塩酸については、好ましくは、塩化水素ガスを水に溶解させた塩酸を用いる。塩酸の使用量は、化合物（Ｉ）-１の１モルに対して、好ましくは０．７〜２モルであり、更に好ましくは、０．９〜１．３モルである。塩酸を添加する時に、化合物（Ｉ）-１は溶解していてもよく、懸濁していてもよいが、溶解していた方が好ましい。溶解させるために反応混合物を加熱してもよく、加熱温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。塩酸を添加する時の温度は、好ましくは、０〜１００℃であり、更に好ましくは、５〜８０℃である。
化合物（Ｉ）-１・塩酸塩は、結晶の製造前に一旦溶解させるのが好ましく、加熱して溶解する場合、反応混合物の温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。
結晶の製造時に反応混合物を冷却してもよく、反応混合物の温度は、好ましくは、０〜６０℃であり、更に好ましくは、５〜５０℃である。
結晶を製造する際に、種晶として別途調製した結晶（Ａ）を添加することができる。種晶の添加量は、化合物（Ｉ）-１・塩酸塩１モルに対して、好ましくは、０．００００５〜０．０５モルであり、更に好ましくは、０．０００１〜０．０２モルである。
（Ｂ）Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物（Ｉ）-１）・臭化水素酸塩の結晶の製造方法
本結晶は、上述の化合物（Ｉ）の塩の結晶の製造方法にしたがい、製造することができる。
塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒は、化合物（Ｉ）-１を溶解又は懸濁できるものであればよく、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール；水；又はそれらの混合溶媒である。溶媒として、更に好ましくは、アルコールと水の混合溶媒であり、特に好ましくは、エタノールと水の混合溶媒である。アルコールと水の混合比（体積比）は、好ましくは、１：１０〜１０：１であり、更に好ましくは、１：５〜６：１である。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）-１の１モルに対して、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌであり、更に好ましくは、５００ｍＬ〜１０Ｌである。
添加する臭化水素酸については、好ましくは、臭化水素ガスを水に溶解させた臭化水素酸を用いる。臭化水素酸の使用量は、化合物（Ｉ）-１の１モルに対して、好ましくは０．７〜２モルであり、更に好ましくは、０．９〜１．３モルである。臭化水素酸を添加する時に、化合物（Ｉ）-１は溶解していてもよく、懸濁していてもよいが、溶解していた方が好ましい。溶解させるために反応混合物を加熱してもよく、加熱温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。臭化水素酸を添加する時の温度は、好ましくは、０〜１００℃であり、更に好ましくは、５〜８０℃である。
化合物（Ｉ）-１・臭化水素酸塩は、結晶の製造前に一旦溶解させるのが好ましく、加熱して溶解する場合、反応混合物の温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。
結晶の製造時に反応混合物を冷却してもよく、反応混合物の温度は、好ましくは、０〜６０℃であり、更に好ましくは、５〜５０℃である。
結晶を製造する際に、種晶として別途調製した結晶（Ｂ）を添加することができる。種晶の添加量は、化合物（Ｉ）-１・臭化水素酸塩１モルに対して、好ましくは、０．００００５〜０．０５モルであり、更に好ましくは、０．０００１〜０．０２モルである。
（Ｃ）Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（以下、化合物（Ｉ）-２とする）・塩酸塩の結晶の製造方法
本結晶は、上述の化合物（Ｉ）の塩の結晶の製造方法にしたがい、製造することができる。
塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒は、化合物（Ｉ）-２を溶解又は懸濁できるものであればよく、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール；水；又はそれらの混合溶媒である。溶媒として、更に好ましくは、アルコールと水の混合溶媒であり、特に好ましくは、エタノールと水の混合溶媒である。アルコールと水の混合比（体積比）は、好ましくは、１：１０〜１０：１であり、更に好ましくは、１：５〜６：１である。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）-２の１モルに対して、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌであり、更に好ましくは、５００ｍＬ〜１０Ｌである。
添加する塩酸については、好ましくは、塩化水素ガスを水に溶解させた塩酸を使用する。塩酸の使用量は、化合物（Ｉ）-２の１モルに対して、好ましくは０．７〜２モルであり、更に好ましくは、０．９〜１．３モルである。塩酸を添加する時に、化合物（Ｉ）-２は溶解していてもよく、懸濁していてもよいが、溶解していた方が好ましい。溶解させるために反応混合物を加熱してもよく、加熱温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。塩酸を添加する時の温度は、好ましくは、０〜１００℃であり、更に好ましくは５〜８０℃である。
化合物（Ｉ）-２・塩酸塩は、結晶の製造前に一旦溶解させるのが好ましく、加熱して溶解する場合、反応混合物の温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。
結晶の製造時に反応混合物を冷却してもよく、反応混合物の温度は、好ましくは、０〜６０℃であり、更に好ましくは、５〜５０℃である。
結晶を製造する際に、種晶として別途調製した結晶（Ｃ）を添加することができる。種晶の添加量は、化合物（Ｉ）-２・塩酸塩１モルに対して、好ましくは、０．００００５〜０．０５モルであり、更に好ましくは、０．０００１〜０．０２モルである。
（Ｄ）Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物（Ｉ）-２）・臭化水素酸塩の結晶の製造方法
本結晶は、上述の化合物（Ｉ）の塩の結晶の製造方法にしたがい、製造することができる。
塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒は、化合物（Ｉ）-２を溶解又は懸濁できるものであればよく、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール；水；又はそれらの混合溶媒である。溶媒として、更に好ましくは、アルコールと水の混合溶媒であり、特に好ましくは、エタノールと水の混合溶媒である。アルコールと水の混合比（体積比）は、好ましくは、１：１０〜１０：１であり、更に好ましくは、１：５〜６：１である。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）-２の１モルに対して、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌであり、更に好ましくは、５００ｍＬ〜１０Ｌである。
添加する臭化水素酸については、好ましくは、臭化水素ガスを水に溶解させた臭化水素酸を使用する。臭化水素酸の使用量は、化合物（Ｉ）-２の１モルに対して、好ましくは０．７〜１０モルであり、更に好ましくは、０．９〜５モルである。臭化水素酸を添加する時に、化合物（Ｉ）-２は溶解していてもよく、懸濁していてもよいが、溶解していた方が好ましい。溶解させるために反応混合物を加熱しても良くよく、加熱温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。臭化水素酸を添加する時の温度は、好ましくは、０〜１００℃であり、更に好ましくは５〜８０℃である。
化合物（Ｉ）-２・臭化水素酸塩は、結晶の製造前に一旦溶解させるのが好ましく、加熱して溶解する場合、反応混合物の温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。
結晶の製造時に反応混合物を冷却してもよく、反応混合物の温度は、好ましくは、０〜６０℃であり、更に好ましくは、５〜５０℃である。
結晶を製造する際に、種晶として別途調製した結晶（Ｄ）を添加することができる。種晶の添加量は、化合物（Ｉ）-２・臭化水素酸塩１モルに対して、好ましくは、０．００００５〜０．０５モルであり、更に好ましくは、０．０００１〜０．０２モルである。
（Ｅ）Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（以下、化合物（Ｉ）-３とする）・塩酸塩の結晶の製造方法
本結晶は、上述の化合物（Ｉ）の塩の結晶の製造方法にしたがい、製造することができる。
塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒は、化合物（Ｉ）-３を溶解又は懸濁できるものであればよく、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール；水；又はそれらの混合溶媒である。溶媒として、更に好ましくは、アルコールと水の混合溶媒であり、特に好ましくは、エタノールと水の混合溶媒である。アルコールと水の混合比（体積比）は、好ましくは、１：１０〜１０：１であり、更に好ましくは、１：５〜６：１である。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）-３の１モルに対して、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌであり、更に好ましくは、５００ｍＬ〜１０Ｌである。
添加する塩酸については、好ましくは、塩化水素ガスを水に溶解させた塩酸を使用する。塩酸の使用量は、化合物（Ｉ）-３の１モルに対して、好ましくは０．７〜２モルであり、更に好ましくは、０．９〜１．３モルである。塩酸を添加する時に、化合物（Ｉ）-３は溶解していてもよく、懸濁していてもよいが、溶解していた方が好ましい。溶解させるために反応混合物を加熱しても良くよく、加熱温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。塩酸を添加する時の温度は、好ましくは、０〜１００℃であり、更に好ましくは５〜８０℃である。
化合物（Ｉ）-３・塩酸塩は、結晶の製造前に一旦溶解させるのが好ましく、加熱して溶解する場合、反応混合物の温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。
結晶の製造時に反応混合物を冷却してもよく、反応混合物の温度は、好ましくは、０〜６０℃であり、更に好ましくは、５〜５０℃である。
結晶を製造する際に、種晶として別途調製した結晶（Ｅ）を添加することができる。種晶の添加量は、化合物（Ｉ）-３・塩酸塩１モルに対して、好ましくは、０．００００５〜０．０５モルであり、更に好ましくは、０．０００１〜０．０２モルである。
（Ｆ）Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物（Ｉ）-３）・シュウ酸塩の結晶の製造方法
本結晶は、上述の化合物（Ｉ）の塩の結晶の製造方法にしたがい、製造することができる。
塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒は、化合物（Ｉ）-３を溶解又は懸濁できるものであればよく、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール；水；又はそれらの混合溶媒である。溶媒として、更に好ましくは、アルコールと水の混合溶媒であり、特に好ましくは、エタノールと水の混合溶媒である。アルコールと水の混合比（体積比）は、好ましくは、１：１０〜１０：１であり、更に好ましくは、１：５〜６：１である。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）-３の１モルに対して、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌであり、更に好ましくは、５００ｍＬ〜１０Ｌである。
添加するシュウ酸については、好ましくは、固体をそのまま使用する。シュウ酸の使用量は、化合物（Ｉ）-３の１モルに対して、好ましくは０．７〜２モルであり、更に好ましくは、０．９〜１．３モルである。シュウ酸を添加する時に、化合物（Ｉ）-３は溶解していてもよく、懸濁していてもよいが、溶解していた方が好ましい。溶解させるために反応混合物を加熱してもよく、加熱温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。シュウ酸を添加する時の温度は、好ましくは、０〜１００℃であり、更に好ましくは５〜８０℃である。尚、シュウ酸の溶液に、化合物の溶液を添加してもよい。
化合物（Ｉ）-３・シュウ酸塩は、結晶の製造前に一旦溶解させるのが好ましく、加熱して溶解する場合、反応混合物の温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。
結晶の製造時に反応混合物を冷却してもよく、反応混合物の温度は、好ましくは、０〜６０℃であり、更に好ましくは、５〜５０℃である。
結晶を製造する際に、種晶として別途調製した結晶（Ｆ）を添加することができる。種晶の添加量は、化合物（Ｉ）-３・シュウ酸塩１モルに対して、好ましくは、０．００００５〜０．０５モルであり、更に好ましくは、０．０００１〜０．０２モルである。
（Ｇ）Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（以下、化合物（Ｉ）-４とする）・臭化水素酸塩の結晶の製造方法
本結晶は、上述の化合物（Ｉ）の塩の結晶の製造方法にしたがい、製造することができる。
塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒は、化合物（Ｉ）-４を溶解又は懸濁できるものであればよく、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール；水；又はそれらの混合溶媒である。溶媒として、更に好ましくは、アルコールと水の混合溶媒であり、特に好ましくは、エタノールと水の混合溶媒である。アルコールと水の混合比（体積比）は、好ましくは、１：１０〜１０：１であり、更に好ましくは、１：５〜６：１である。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）-４の１モルに対して、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌであり、更に好ましくは、５００ｍＬ〜１０Ｌである。
添加する臭化水素酸については、好ましくは、臭化水素ガスを水に溶解させた臭化水素酸を使用する。臭化水素酸の使用量は、化合物（Ｉ）-４の１モルに対して、好ましくは０．７〜２モルであり、更に好ましくは、０．９〜１．３モルである。臭化水素酸を添加する時に、化合物（Ｉ）-４は溶解していてもよく、懸濁していてもよいが、溶解していた方が好ましい。溶解させるために反応混合物を加熱しても良くよく、加熱温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。臭化水素酸を添加する時の温度は、好ましくは、０〜１００℃であり、更に好ましくは５〜８０℃である。
化合物（Ｉ）-４・臭化水素酸塩は、結晶の製造前に一旦溶解させるのが好ましく、加熱して溶解する場合、反応混合物の温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。
結晶の製造時に反応混合物を冷却してもよく、反応混合物の温度は、好ましくは、０〜６０℃であり、更に好ましくは、５〜５０℃である。
結晶を製造する際に、種晶として別途調製した結晶（Ｇ）を添加することができる。種晶の添加量は、化合物（Ｉ）-４・臭化水素酸塩１モルに対して、好ましくは、０．００００５〜０．０５モルであり、更に好ましくは、０．０００１〜０．０２モルである。
（Ｈ）Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物（Ｉ）-４）・シュウ酸塩の結晶の製造方法
本結晶は、上述の化合物（Ｉ）の塩の結晶の製造方法にしたがい、製造することができる。
塩及び結晶を製造する際に使用する溶媒は、化合物（Ｉ）-４を溶解又は懸濁できるものであればよく、好ましくは、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン；水；又はそれらの混合溶媒である。溶媒として、更に好ましくは、ケトンであり、特に好ましくは、アセトンである。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）-４の１モルに対して、好ましくは、１００ｍＬ〜２０Ｌであり、更に好ましくは、５００ｍＬ〜１０Ｌである。
添加するシュウ酸については、好ましくは、固体をそのまま使用する。シュウ酸の使用量は、化合物（Ｉ）-４の１モルに対して、好ましくは０．７〜２モルであり、更に好ましくは、０．９〜１．３モルである。シュウ酸を添加する時に、化合物（Ｉ）-４は溶解していてもよく、懸濁していてもよいが、溶解していた方が好ましい。溶解させるために反応混合物を加熱してもよく、加熱温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。シュウ酸を添加する時の温度は、好ましくは、０〜１００℃であり、更に好ましくは５〜８０℃である。尚、シュウ酸の溶液に、化合物の溶液を添加してもよい。
化合物（Ｉ）-４・シュウ酸塩は、結晶の製造前に一旦溶解させるのが好ましく、加熱して溶解する場合、反応混合物の温度は、好ましくは、室温〜１００℃であり、更に好ましくは、室温〜８０℃である。
結晶の製造時に反応混合物を冷却してもよく、反応混合物の温度は、好ましくは、０〜６０℃であり、更に好ましくは、５〜５０℃である。
結晶を製造する際に、種晶として別途調製した結晶（Ｈ）を添加することができる。種晶の添加量は、化合物（Ｉ）-４・シュウ酸塩１モルに対して、好ましくは、０．００００５〜０．０５モルであり、更に好ましくは、０．０００１〜０．０２モルである。
次に本発明の結晶の医薬としての使用について記載する。
化合物（Ｉ）は、μオピオイド受容体拮抗薬として作用することから、本発明の結晶は、掻痒症の予防又は治療のための医薬として使用することができる。尚、化合物（Ｉ）は、μオピオイド受容体に選択的に作用し、鎮痒作用を示す血漿中タンパク非結合型薬物濃度とｈＥＲＧ阻害活性のＩＣ５０値との開きが広いことから、本発明の結晶においても、副作用の観点から有利である。
化合物（Ｉ）は、μオピオイド受容体拮抗薬として作用することから、本発明の結晶は、掻痒症の予防又は治療のための医薬として使用することができる。尚、化合物（Ｉ）は、μオピオイド受容体に選択的に作用し、鎮痒作用を示す血漿中タンパク非結合型薬物濃度とｈＥＲＧ阻害活性のＩＣ５０値との開きが広いことから、本発明の結晶においても、副作用の観点から有利である。
掻痒が治療対象となる具体的な疾患としては、あせも、じんま疹、疥癬、体部白癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、貨幣状皮膚炎、皮脂減少性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、扁平苔癬、薬物性肝障害、手湿疹、足白癬、掌蹠膿疱症、尖圭コンジローマ、皮膚掻痒症、原発性胆汁性肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎、糖尿病、慢性腎不全、腎透析、慢性結膜炎、アレルギー性結膜炎、眼瞼けいれん、外耳道炎、アレルギー性鼻炎、外陰カンジダ症、老人性外陰炎、トリコモナス膣炎、肛門掻痒症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、悪性腫瘍、精神病、乾皮症、乾癬、ＨＩＶ感染時のかゆみ、及び抗体医薬使用時に随伴するかゆみ等がある。また、ヒト以外の哺乳動物においても同様の効果が期待される。
さらに本発明の結晶は、μオピオイド受容体拮抗作用を有することから、便秘、悪心・嘔吐などのμオピオイド受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、及び過敏性腸症候群などの予防又は治療剤としての効果が期待できる。また、化合物は、μオピオイド受容体拮抗作用を有することから、薬物依存症、物質依存症、うつ病、アヘン剤過剰摂取、統合失調症、及び肥満の治療にも有用であることが期待できる。
本発明の結晶を医薬として使用する場合の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、及びリン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
製剤中に有効成分として含有される本発明の結晶の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。本発明の結晶の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜決定されるが、経口投与の場合には、本発明の結晶の１日量が体重１ｋｇ当り１μｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇが適当であり、これを１日に１〜４回に分けて適宜投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定されることから、前記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの参考例及び実施例に限定されるものではない。
実施例及び参考例中に記載される略号は、通常、有機化学、薬学の分野で一般的に使用される意味で使用される。各略号は、具体的には、以下のように当業者に理解されるものである。
ＣＩ：化学イオン化
ＥＩ：電子イオン化
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＡＭＧＯ：（２Ｓ）−２−（｛２−［（（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］アセチル｝−メチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルプロパンアミド
ＣＩ：化学イオン化
ＥＩ：電子イオン化
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＡＭＧＯ：（２Ｓ）−２−（｛２−［（（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］アセチル｝−メチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルプロパンアミド
得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折は、以下の条件で測定した。本実施例においては、結晶の粉末Ｘ線結晶回折を行う前に、粉砕処理を実施しなかった。
尚、図面の粉末Ｘ線回折パターンの横軸は回折角度（２θ）、縦軸はピーク強度（ｃｐｓ（カウント／秒））を示す。図面の粉末Ｘ線回折パターンに記載された面間隔（ｄ）の数値は、λ＝１．５４０５９Åの値を使って算出した数値である。
（測定条件）
粉末Ｘ線回折装置：ＲＩＮＴ−ＴＴＲ ＩＩＩ（株式会社リガク）
サンプルホルダー：ガラス製
ターゲット：銅のＫα線（回転対陰極、１８ｋＷ）
検出器：シンチレーションカウンター
モノクロメータ：Ｃｕｒｖｅｄ ｃｒｙｓｔａｌ
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査速度：５°／分
サンプリング間隔：０．０２°
走査範囲：１°〜７０°
ゴニオメーター：試料水平型
尚、図面の粉末Ｘ線回折パターンの横軸は回折角度（２θ）、縦軸はピーク強度（ｃｐｓ（カウント／秒））を示す。図面の粉末Ｘ線回折パターンに記載された面間隔（ｄ）の数値は、λ＝１．５４０５９Åの値を使って算出した数値である。
（測定条件）
粉末Ｘ線回折装置：ＲＩＮＴ−ＴＴＲ ＩＩＩ（株式会社リガク）
サンプルホルダー：ガラス製
ターゲット：銅のＫα線（回転対陰極、１８ｋＷ）
検出器：シンチレーションカウンター
モノクロメータ：Ｃｕｒｖｅｄ ｃｒｙｓｔａｌ
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査速度：５°／分
サンプリング間隔：０．０２°
走査範囲：１°〜７０°
ゴニオメーター：試料水平型
得られた結晶の赤外吸収スペクトルは以下の条件で測定した。
（測定条件）
使用装置：ＩＲＰｒｅｓｔａｉｇｅ−２１（島津製作所）
測定温度：室温
測定方法：試料が臭化水素酸塩又はシュウ酸塩の場合には、ＫＢｒ法（窒素雰囲気下）にしたがい、試料が塩酸塩の場合には、ＫＣｌ法（窒素雰囲気下）にしたがい測定した。
分解能：４ｃｍ−１
測定範囲：４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１
（測定条件）
使用装置：ＩＲＰｒｅｓｔａｉｇｅ−２１（島津製作所）
測定温度：室温
測定方法：試料が臭化水素酸塩又はシュウ酸塩の場合には、ＫＢｒ法（窒素雰囲気下）にしたがい、試料が塩酸塩の場合には、ＫＣｌ法（窒素雰囲気下）にしたがい測定した。
分解能：４ｃｍ−１
測定範囲：４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１
実施例１：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
参考例２−（ｃ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド３．００ｇ（６．３７ｍｍｏｌ）のエタノール７．８ｍｌと水２．４ｍｌの混合溶液に、撹拌しながら室温で、３５ｗｔ％塩酸０．６２ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ）と水０．８１ｍｌの混合溶液を加えた。得られた反応溶液を６０℃で１時間撹拌後、エタノール４．５ｍｌと水２．３ｍｌを加え均一溶液とし、６０℃で１時間撹拌した。そのままの温度で当該均一溶液を濾過した後、得られた濾液を撹拌しながら室温まで冷却し、同温度で１８時間撹拌した。次いで、得られた反応液を再度６０℃に加熱して、水を３１ｍｌ加え、同温度で１時間撹拌した後、２０℃まで冷却し、同温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、エタノールと水の混合溶媒（３：１（Ｖ／Ｖ））で洗浄後、４０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物２．７１ｇを白色固体（結晶）として得た。（収率８４％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.27 - 7.14 (m, 6H), 7.08 (dd, J=8.8, 9.9 Hz, 1H), 4.34 - 3.92 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.21 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.07 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.49 (tt, J=5.0, 7.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.81 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.27 - 7.14 (m, 6H), 7.08 (dd, J=8.8, 9.9 Hz, 1H), 4.34 - 3.92 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.21 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.07 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.49 (tt, J=5.0, 7.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.81 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを、それぞれ図１及び図２に示す。
実施例２：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩
参考例２−（ｃ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド３．００ｇ（６．３７ｍｍｏｌ）のエタノール１２ｍｌと水６．０ｍｌの混合溶液に、撹拌しながら室温で、４８ｗｔ％臭化水素酸水溶液０．８７ｍｌ（７．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を、撹拌しながら５０℃に加熱後、室温まで冷却し、同温度で更に１時間撹拌した。次いで、反応溶液を再度５０℃に加熱し、水６ｍｌを加え、同温度で１時間撹拌した。得られた反応溶液を室温まで冷却し、同温度で１５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、４０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物３．３４ｇを白色固体（結晶）として得た。（収率９５％、１臭化水素酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.29 - 7.14 (m, 6H), 7.08 (dd, J=8.8, 9.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.04 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.21 (d, J=16.3 Hz, 2H), 3.07 (d, J=16.3 Hz, 2H), 2.49 (tt, J=5.5, 7.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.81 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.29 - 7.14 (m, 6H), 7.08 (dd, J=8.8, 9.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.04 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.21 (d, J=16.3 Hz, 2H), 3.07 (d, J=16.3 Hz, 2H), 2.49 (tt, J=5.5, 7.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.81 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
実施例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを、それぞれ図３及び図４に示す。
実施例３：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
参考例４−（ｃ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド３．００ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）のエタノール１６ｍｌ溶液に、撹拌しながら室温で、水６．０ｍｌを加え、更に６規定塩酸０．９８ｍｌ（５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を４５℃で１０分間撹拌後、室温まで冷却し、同温度で更に１時間撹拌した。次いで、反応溶液を再度５０℃まで加熱し、同温度で３０分間撹拌した後、室温まで冷却し、同温度で更に１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、氷冷したエタノールと水の混合溶媒（１：１（Ｖ／Ｖ））で洗浄後、５０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物２．７２ｇを白色固体（結晶）として得た。（収率９２％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.29 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 5H), 7.13 (ddd, J=1.1, 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.51 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.48 (m, 2H), 3.33 - 3.02 (m, 6H), 3.13 (s, 3H), 2.52 (tt, J=4.9, 7.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.83 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.06 - 0.90 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.29 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 5H), 7.13 (ddd, J=1.1, 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.51 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.48 (m, 2H), 3.33 - 3.02 (m, 6H), 3.13 (s, 3H), 2.52 (tt, J=4.9, 7.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.83 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.06 - 0.90 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
実施例３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを、それぞれ図５及び図６に示す。
実施例４：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩
参考例４−（ｃ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド３．００ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）のエタノール１６ｍｌ溶液に、撹拌しながら室温で、水４．５ｍｌを加え、更に４８ｗｔ％臭化水素酸水溶液２．７１ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を室温で１５時間撹拌後、５０℃まで加熱し、同温度で３０分間撹拌後、室温まで冷却し、更に同温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、氷冷したエタノールと水の混合溶媒（１：１（Ｖ／Ｖ））で洗浄後、５０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物３．２５ｇを白色固体（結晶）として得た。（収率９２％、１臭化水素酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 10.12 (br. s, 0.9H), 9.73 (br. s, 1H), 9.55 (br. s, 0.1H), 7.34 - 7.14 (m, 6H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 4.21 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.19 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.14 - 2.94 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.60 (tt, J=5.1, 7.8 Hz, 1H), 2.17 (m., 2H), 1.76 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 4H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 10.12 (br. s, 0.9H), 9.73 (br. s, 1H), 9.55 (br. s, 0.1H), 7.34 - 7.14 (m, 6H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 4.21 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.19 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.14 - 2.94 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.60 (tt, J=5.1, 7.8 Hz, 1H), 2.17 (m., 2H), 1.76 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 4H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを、それぞれ図７及び図８に示す。
実施例５：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
（実施例５−（ａ））
参考例５−（ｅ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド１００ｍｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）のエタノール５０μｌ溶液に、６規定塩酸４０μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）と水６０μｌの混合溶液を室温で加え、５０℃で３０分間撹拌後、室温まで冷却し、更に同温度で１８時間撹拌した。次いで、反応溶液を再度５０℃に加熱し、水５０μｌを加えて、同温度で１時間撹拌後、室温まで冷却し、更に同温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物６０ｍｇを白色固体として得た。
参考例５−（ｅ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド１００ｍｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）のエタノール５０μｌ溶液に、６規定塩酸４０μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）と水６０μｌの混合溶液を室温で加え、５０℃で３０分間撹拌後、室温まで冷却し、更に同温度で１８時間撹拌した。次いで、反応溶液を再度５０℃に加熱し、水５０μｌを加えて、同温度で１時間撹拌後、室温まで冷却し、更に同温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物６０ｍｇを白色固体として得た。
（実施例５−（ｂ））
参考例５−（ｅ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド３．００ｇ（６．０４ｍｍｏｌ）のエタノール１．５ｍｌと水１．８ｍｌの混合溶液に、撹拌しながら室温で、６規定塩酸１．２ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を５０℃で撹拌後、室温まで冷却した。反応溶液に、実施例５−（ａ）で得られた固体を種晶として加え、室温で１５時間撹拌した。次いで、反応溶液を再度５０℃に加熱して、同温度で１時間撹拌し、更に水１．５ｍｌを加えた後、室温まで冷却し、同温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、４０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物２．６０ｇを白色固体（結晶）として得た。（収率８１％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.28 (dd, J=7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.7, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=1.1, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=1.1, 1.7, 7.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.75 (m, 2H), 3.25 - 3.01 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (tt, J=4.9, 7.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.06 - 1.63 (m, 10H), 1.59 - 1.44 (m, 4H), 1.04 - 0.90 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
実施例５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを、それぞれ図９及び図１０に示す。
参考例５−（ｅ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド３．００ｇ（６．０４ｍｍｏｌ）のエタノール１．５ｍｌと水１．８ｍｌの混合溶液に、撹拌しながら室温で、６規定塩酸１．２ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を５０℃で撹拌後、室温まで冷却した。反応溶液に、実施例５−（ａ）で得られた固体を種晶として加え、室温で１５時間撹拌した。次いで、反応溶液を再度５０℃に加熱して、同温度で１時間撹拌し、更に水１．５ｍｌを加えた後、室温まで冷却し、同温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、４０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物２．６０ｇを白色固体（結晶）として得た。（収率８１％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.28 (dd, J=7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.7, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=1.1, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=1.1, 1.7, 7.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.75 (m, 2H), 3.25 - 3.01 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (tt, J=4.9, 7.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.06 - 1.63 (m, 10H), 1.59 - 1.44 (m, 4H), 1.04 - 0.90 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
実施例５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを、それぞれ図９及び図１０に示す。
実施例６：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・シュウ酸塩
参考例５−（ｅ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド３．００ｇ（６．０４ｍｍｏｌ）のエタノール４．５ｍｌと水４．５ｍｌの混合溶液に、撹拌しながら室温で、シュウ酸０．６５０ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。得られた反応溶液を室温まで冷却し、同温度で１２時間撹拌した。次いで、反応溶液を再度５０℃に加熱して、水４．５ｍｌを加え、同温度で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、同温度で３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、４０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物２．９５ｇを白色固体（結晶）として得た。（収率８３％、１シュウ酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.28 (dd J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.7, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=1.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=1.0, 1.7, 7.8 Hz, 1H), 4.30 - 3.76 (m, 2H), 3.26 - 2.99 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (tt, J=4.9, 7.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 1.62 (m, 10H), 1.60 - 1.44 (m, 4H), 1.04 - 0.89 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.28 (dd J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.7, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=1.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=1.0, 1.7, 7.8 Hz, 1H), 4.30 - 3.76 (m, 2H), 3.26 - 2.99 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (tt, J=4.9, 7.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 1.62 (m, 10H), 1.60 - 1.44 (m, 4H), 1.04 - 0.89 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
実施例６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを、それぞれ図１１及び図１２に示す。
実施例７：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩
参考例６−（ｄ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド３．００ｇ（６．４３ｍｌ）のエタノール３．０ｍｌと水３．０ｍｌの混合溶液に、撹拌しながら室温で、４８ｗｔ％臭化水素酸水溶液０．８７ｍｌ（７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。得られた反応溶液を５０℃まで加熱し、水６ｍｌを加え、同温度で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、同温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、４０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物２．９７ｇを白色固体（結晶）として得た。（収率８４％、１臭化水素酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.28 (dd, J=7.4, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=0.9, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.24 - 3.72 (m, 2H), 3.26 - 2.89 (m, 4H), 2.51 (tt, J=4.9, 7.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.62 (m, 8H), 1.52 - 1.14 (m, 5H), 1.05 - 0.90 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.28 (dd, J=7.4, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=0.9, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.24 - 3.72 (m, 2H), 3.26 - 2.89 (m, 4H), 2.51 (tt, J=4.9, 7.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.62 (m, 8H), 1.52 - 1.14 (m, 5H), 1.05 - 0.90 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
実施例７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを、それぞれ図１３及び図１４に示す。
実施例８：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・シュウ酸塩
参考例６−（ｄ）で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド３．００ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）のアセトン６．０ｍｌ溶液に、撹拌しながら室温で、シュウ酸６９５ｍｇ（７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を５０℃で撹拌後、室温まで冷却し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液を再度５０℃に加熱し、同温度で１時間撹拌し、アセトン１．５ｍｌを加えた後、室温まで冷却し、同温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、４０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物２．５１ｇを白色固体（結晶）として得た。（収率７０％、１シュウ酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.28 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=1.0, 2.1, 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.22 - 3.72 (m, 2H), 3.26 - 2.75 (m, 4H), 2.51 (tt, J=4.9, 7.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 8H), 1.52 - 1.16 (m, 5H), 1.07 - 0.89 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ： 7.28 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=1.0, 2.1, 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.22 - 3.72 (m, 2H), 3.26 - 2.75 (m, 4H), 2.51 (tt, J=4.9, 7.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 8H), 1.52 - 1.16 (m, 5H), 1.07 - 0.89 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
実施例８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外吸収スペクトルを、それぞれ図１５、図１６に示す。
参考例１−（ａ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（国際公開第２００９／１４４５５４号参照）５７．０ｇ（２４７ｍｍｏｌ）のメタノール５００ｍｌ溶液に、ヒドラジン一水和物５０ｍｌ（１０３０ｍｍｏｌ）を２４〜２８℃で滴下し、６０℃で２．５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、塩化メチレン１０００ｍｌ及び水５００ｍｌの混合溶媒に注加した後、分液した。有機層を水５００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、１，４−ジオキサン５００ｇを加え、減圧濃縮して溶媒の一部を留去し、約４８０ｇの溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で二酸化マンガン６５ｇを添加し、０〜１０℃で３時間撹拌した。更に、二酸化マンガン３５ｇを添加し、０〜１０℃で３時間撹拌する操作を二回繰り返した。反応溶液をセライト濾過し、セライトを１，４−ジオキサン３００ｍｌで洗浄した。次いで、得られた濾液を、窒素気流下、マレイミド２４．０ｇ（２４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１００ｍｌ溶液に１４℃で滴下し、室温で１５時間撹拌した。得られた反応溶液を、９５〜１０５℃に加熱した１，４−ジオキサン２００ｍｌ中に、２時間かけて滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、約８３ｇまで減圧濃縮した。次いで、エタノール１８０ｍｌを加え、７３ｇまで減圧濃縮した。ヘプタン３０ｍｌとエタノール３０ｍｌを加え、５０℃で撹拌し、次いで氷冷下で撹拌した。析出した固体を濾取し、ヘプタンとエタノールの混合溶媒（１：１（Ｖ／Ｖ））６０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物２６．８ｇを白色固体として得た。（収率３５％）
立体配置については、参考例１−（ａ）の１Ｈ−ＮＭＲ差ＮＯＥスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３１２，３１４［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 11.00 (br. s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.74 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（国際公開第２００９／１４４５５４号参照）５７．０ｇ（２４７ｍｍｏｌ）のメタノール５００ｍｌ溶液に、ヒドラジン一水和物５０ｍｌ（１０３０ｍｍｏｌ）を２４〜２８℃で滴下し、６０℃で２．５時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、塩化メチレン１０００ｍｌ及び水５００ｍｌの混合溶媒に注加した後、分液した。有機層を水５００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、１，４−ジオキサン５００ｇを加え、減圧濃縮して溶媒の一部を留去し、約４８０ｇの溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で二酸化マンガン６５ｇを添加し、０〜１０℃で３時間撹拌した。更に、二酸化マンガン３５ｇを添加し、０〜１０℃で３時間撹拌する操作を二回繰り返した。反応溶液をセライト濾過し、セライトを１，４−ジオキサン３００ｍｌで洗浄した。次いで、得られた濾液を、窒素気流下、マレイミド２４．０ｇ（２４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１００ｍｌ溶液に１４℃で滴下し、室温で１５時間撹拌した。得られた反応溶液を、９５〜１０５℃に加熱した１，４−ジオキサン２００ｍｌ中に、２時間かけて滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、約８３ｇまで減圧濃縮した。次いで、エタノール１８０ｍｌを加え、７３ｇまで減圧濃縮した。ヘプタン３０ｍｌとエタノール３０ｍｌを加え、５０℃で撹拌し、次いで氷冷下で撹拌した。析出した固体を濾取し、ヘプタンとエタノールの混合溶媒（１：１（Ｖ／Ｖ））６０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物２６．８ｇを白色固体として得た。（収率３５％）
立体配置については、参考例１−（ａ）の１Ｈ−ＮＭＲ差ＮＯＥスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３１２，３１４［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 11.00 (br. s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.74 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例１−（ｂ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１−（ａ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン２８．０ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、室温で、０．９Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液６００ｍｌ（５４０ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で８．５時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、メタノール９０ｍｌを滴下し、１５時間撹拌した。６規定塩酸１５０ｍｌを加え、６５℃で１．５時間撹拌した。得られた反応溶液を室温まで冷却し、５規定水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌを加え、分液後、得られた有機層を、１規定塩酸３００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２４．２ｇを無色油状物として得た。（収率７０％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.35 (dd, J=2.5, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=2.5, 4.5, 8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.7, 9.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=5.3, 11.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.3, 11.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=5.3, 8.1 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=5.3, 8.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.88 - 0.80 (m, 3H)。
参考例１−（ａ）と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン２８．０ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、室温で、０．９Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液６００ｍｌ（５４０ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で８．５時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、メタノール９０ｍｌを滴下し、１５時間撹拌した。６規定塩酸１５０ｍｌを加え、６５℃で１．５時間撹拌した。得られた反応溶液を室温まで冷却し、５規定水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌを加え、分液後、得られた有機層を、１規定塩酸３００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２４．２ｇを無色油状物として得た。（収率７０％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.35 (dd, J=2.5, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=2.5, 4.5, 8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.7, 9.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=5.3, 11.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.3, 11.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=5.3, 8.1 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=5.3, 8.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.88 - 0.80 (m, 3H)。
参考例１−（ｃ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［５−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−フルオロフェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例１−（ｂ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート２４．２ｇ（６３．０ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍｌ溶液に、シクロプロパンスルホンアミド９．９０ｇ（８１．７ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム１２．２ｇ（８８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素で置換した後、ビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）４７６ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ１．６６ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応溶液に、テトラヒドロフラン３００ｍｌ、塩化アンモニウム１２．４ｇ、及び、水１００ｍｌを加え、分液した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、ヘプタン５０ｍｌ及びトルエン５０ｍｌを加え、５５℃に加熱した。この溶液を氷冷し、更に撹拌した。析出した固体を濾取し、ヘプタンとトルエンの混合溶媒（１：１（Ｖ／Ｖ））３０ｍｌで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物２１．５ｇを白色固体として得た。（収率８０％）
参考例１−（ｂ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート２４．２ｇ（６３．０ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍｌ溶液に、シクロプロパンスルホンアミド９．９０ｇ（８１．７ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム１２．２ｇ（８８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素で置換した後、ビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）４７６ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ１．６６ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応溶液に、テトラヒドロフラン３００ｍｌ、塩化アンモニウム１２．４ｇ、及び、水１００ｍｌを加え、分液した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、ヘプタン５０ｍｌ及びトルエン５０ｍｌを加え、５５℃に加熱した。この溶液を氷冷し、更に撹拌した。析出した固体を濾取し、ヘプタンとトルエンの混合溶媒（１：１（Ｖ／Ｖ））３０ｍｌで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物２１．５ｇを白色固体として得た。（収率８０％）
参考例１−（ｄ）：Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例１−（ｃ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［５−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−フルオロフェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート２１．５ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２８．０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１５０ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４〜２８℃で５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、得られた固体を１時間減圧乾燥した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、１８時間撹拌した。析出した固体をろ過し、３時間減圧乾燥することにより、標記化合物１６．４ｇを白色固体として得た。（収率９０％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 9.93 - 8.77 (m, 2.8H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.21 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.53 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.94 - 0.81 (m, 4H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例１−（ｃ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［５−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−フルオロフェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート２１．５ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２８．０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１５０ｍｌ（６００ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４〜２８℃で５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、得られた固体を１時間減圧乾燥した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、１８時間撹拌した。析出した固体をろ過し、３時間減圧乾燥することにより、標記化合物１６．４ｇを白色固体として得た。（収率９０％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 9.93 - 8.77 (m, 2.8H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.21 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.53 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.94 - 0.81 (m, 4H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例２−（ａ）：２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
２．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン６０ｍｌの混合液に、氷冷下で２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６（１９９１）４１２９−４１３４参照）７．１３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水３．０ｍｌ及び２規定の塩酸１２０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。得られた有機層を、１規定塩酸５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルを加え、室温で１５時間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物５．２３ｇを白色固体として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１６４［Ｍ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.24 - 7.14 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.11 (d, J=16.4 Hz, 2H), 2.99 (d, J=16.4 Hz, 2H), 2.70 - 1.50 (m, 2H)。
２．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン６０ｍｌの混合液に、氷冷下で２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６（１９９１）４１２９−４１３４参照）７．１３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水３．０ｍｌ及び２規定の塩酸１２０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。得られた有機層を、１規定塩酸５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルを加え、室温で１５時間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物５．２３ｇを白色固体として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１６４［Ｍ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.24 - 7.14 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.11 (d, J=16.4 Hz, 2H), 2.99 (d, J=16.4 Hz, 2H), 2.70 - 1.50 (m, 2H)。
参考例２−（ｂ）：（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート
参考例２−（ａ）と同様の方法で得られた２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール６．００ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６０．０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、トリエチルアミン７．６ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド３．０ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）を０〜１５℃で滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を、水１４０ｍｌと酢酸エチル４２０ｍｌの混合溶媒に加えて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１４０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、黄色油状物７．８ｇを得た。得られた黄色油状物にジイソプロピルエーテル３０ｍｌを加えて、１８時間撹拌した後、濾過し、３時間減圧乾燥することにより、標記化合物６．８６ｇを白色固体として得た。（収率７７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.24 - 7.17 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 3.17 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (d, J=16.6 Hz, 2H)。
参考例２−（ａ）と同様の方法で得られた２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール６．００ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６０．０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、トリエチルアミン７．６ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド３．０ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）を０〜１５℃で滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を、水１４０ｍｌと酢酸エチル４２０ｍｌの混合溶媒に加えて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１４０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、黄色油状物７．８ｇを得た。得られた黄色油状物にジイソプロピルエーテル３０ｍｌを加えて、１８時間撹拌した後、濾過し、３時間減圧乾燥することにより、標記化合物６．８６ｇを白色固体として得た。（収率７７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.24 - 7.17 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 3.17 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (d, J=16.6 Hz, 2H)。
参考例２−（ｃ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
参考例２−（ｂ）で得られた（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート６．８０ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）のエタノール１７０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、参考例１−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩８．４４ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン７．８ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加え、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、メタノール１０ｍｌと酢酸エチル２０ｍｌを加えて、１時間撹拌し、析出した固体を濾過後、５０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物７．９５ｇを無色油状物として得た。（収率７２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.24 - 7.12 (m, 5H), 7.08 (ddd, J=2.8, 4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.9, 9.1 Hz, 1H), 6.17 (br. s, 1H), 3.44 (br. s, 1H), 3.27 (d, J=9.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.00 (d, J=16.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.42 (tt, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 1.88 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例２−（ｂ）で得られた（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル メタンスルホネート６．８０ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）のエタノール１７０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、参考例１−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩８．４４ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン７．８ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加え、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、メタノール１０ｍｌと酢酸エチル２０ｍｌを加えて、１時間撹拌し、析出した固体を濾過後、５０℃で３時間減圧乾燥することにより、標記化合物７．９５ｇを無色油状物として得た。（収率７２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.24 - 7.12 (m, 5H), 7.08 (ddd, J=2.8, 4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.9, 9.1 Hz, 1H), 6.17 (br. s, 1H), 3.44 (br. s, 1H), 3.27 (d, J=9.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.00 (d, J=16.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.42 (tt, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 1.88 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例２−（ｄ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
参考例２−（ｃ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド１．２９ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液１．３７ｍｌ（５．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン１０ｍｌを加え、５０℃で撹拌後、室温で１時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１．３２ｇを白色固体として得た。（収率９５％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.27 - 7.15 (m, 6H), 7.07 (dd, J=9.9, 8.8 Hz, 1H), 4.70 - 3.95 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 3.21 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.07 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.49 (tt, J=7.7, 5.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.02 - 0.87 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例２−（ｃ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド１．２９ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液１．３７ｍｌ（５．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン１０ｍｌを加え、５０℃で撹拌後、室温で１時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１．３２ｇを白色固体として得た。（収率９５％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.27 - 7.15 (m, 6H), 7.07 (dd, J=9.9, 8.8 Hz, 1H), 4.70 - 3.95 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 3.21 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.07 (d, J=16.2 Hz, 2H), 2.49 (tt, J=7.7, 5.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.02 - 0.87 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例３−（ａ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
窒素気流下、３−ブロモプロピオフェノン８０．０ｇ（０．３７５ｍｏｌ）にメタノール８００ｍｌを加えた後、ヒドラジン一水和物７５．１ｇ（１．５０ｍｏｌ）を１８〜２２℃で５分間かけて滴下した。反応溶液を６０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却し、塩化メチレン１６００ｍｌと水８００ｍｌの混合溶液に加えて分液した。有機層を水８００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に１，４−ジオキサン８００ｍｌを加えて、４０℃で一部減圧濃縮し、黄色溶液７０４ｇを得た。窒素気流下、７〜９℃で上記黄色溶液７０４ｇに、二酸化マンガンを３回（１１２．０ｇ、１１２．０ｇ、８０．０ｇ）に分割して添加した。９〜１４℃で２時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過した。１，４−ジオキサン５６０ｍｌで洗浄し、赤紫色溶液を得た。窒素気流下、得られた赤紫色溶液に、９〜１２℃でマレイミド３６．４ｇ（０．３７５ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン３２０ｍｌ溶液を、８分間かけて滴下した。１２〜２２℃で１時間撹拌し、黄色溶液を得た。窒素気流下、得られた黄色溶液を、９６℃に加熱した１，４−ジオキサン１１２０ｍｌに、９４分間かけて滴下した。同温度にて１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた反応溶液を、５０℃で１６０ｇまで減圧濃縮し、残渣にエタノール２４０ｍｌを加えて、５０℃で更に２００ｇまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、エタノール８０ｍｌで洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物５３．９ｇを白色固体として得た。（収率４９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９４、２９６［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 10.97 (br. s, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=1.6, 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=1.6, 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.6, 7.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.82 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
窒素気流下、３−ブロモプロピオフェノン８０．０ｇ（０．３７５ｍｏｌ）にメタノール８００ｍｌを加えた後、ヒドラジン一水和物７５．１ｇ（１．５０ｍｏｌ）を１８〜２２℃で５分間かけて滴下した。反応溶液を６０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却し、塩化メチレン１６００ｍｌと水８００ｍｌの混合溶液に加えて分液した。有機層を水８００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に１，４−ジオキサン８００ｍｌを加えて、４０℃で一部減圧濃縮し、黄色溶液７０４ｇを得た。窒素気流下、７〜９℃で上記黄色溶液７０４ｇに、二酸化マンガンを３回（１１２．０ｇ、１１２．０ｇ、８０．０ｇ）に分割して添加した。９〜１４℃で２時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過した。１，４−ジオキサン５６０ｍｌで洗浄し、赤紫色溶液を得た。窒素気流下、得られた赤紫色溶液に、９〜１２℃でマレイミド３６．４ｇ（０．３７５ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン３２０ｍｌ溶液を、８分間かけて滴下した。１２〜２２℃で１時間撹拌し、黄色溶液を得た。窒素気流下、得られた黄色溶液を、９６℃に加熱した１，４−ジオキサン１１２０ｍｌに、９４分間かけて滴下した。同温度にて１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた反応溶液を、５０℃で１６０ｇまで減圧濃縮し、残渣にエタノール２４０ｍｌを加えて、５０℃で更に２００ｇまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、エタノール８０ｍｌで洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物５３．９ｇを白色固体として得た。（収率４９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９４、２９６［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 10.97 (br. s, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=1.6, 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=1.6, 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.6, 7.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.82 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例３−（ｂ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例３−（ａ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン３０．９ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、０．９Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液７００ｍｌ（６３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応溶液をバス温７５℃で、３時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、６規定塩酸２３１ｍｌ（１３９０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、バス温７５℃で加熱還流した。得られた反応溶液を氷冷し、水６００ｍｌ及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌを加え、室温で撹拌した。得られた反応溶液を分液し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌで洗浄した。得られた水層に５規定水酸化ナトリウム水溶液３０５ｍｌ（１５３０ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン３５０ｍｌ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２３ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌを加えて分液し、有機層を、１規定塩酸２００ｍｌ、１規定水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。
上記の合成反応及び後処理操作を２回行い、得られた２回分の残渣を併せて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６００ｇ）（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物６９．４ｇを白色固体として得た。（収率９０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６６、３６８［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.40 (dd, J=1.6, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=1.7, 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J=1.6, 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.4, 7.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=5.3, 11.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=5.2, 11.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=5.3, 7.9 Hz, 1H), 1.87 (dd, J=5.2, 7.9 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例３−（ａ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン３０．９ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、０．９Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液７００ｍｌ（６３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応溶液をバス温７５℃で、３時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、６規定塩酸２３１ｍｌ（１３９０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、バス温７５℃で加熱還流した。得られた反応溶液を氷冷し、水６００ｍｌ及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌを加え、室温で撹拌した。得られた反応溶液を分液し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌで洗浄した。得られた水層に５規定水酸化ナトリウム水溶液３０５ｍｌ（１５３０ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン３５０ｍｌ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２３ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌを加えて分液し、有機層を、１規定塩酸２００ｍｌ、１規定水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。
上記の合成反応及び後処理操作を２回行い、得られた２回分の残渣を併せて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６００ｇ）（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物６９．４ｇを白色固体として得た。（収率９０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６６、３６８［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.40 (dd, J=1.6, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=1.7, 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J=1.6, 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.4, 7.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=5.3, 11.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=5.2, 11.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=5.3, 7.9 Hz, 1H), 1.87 (dd, J=5.2, 7.9 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例３−（ｃ）：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
参考例３−（ｂ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート６９．３ｇ（１８９ｍｍｏｌ）のトルエン４００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、シクロプロパンスルホンアミド２９．８ｇ（２４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ４．８２ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、ビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）１．３８ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム３６．６ｇ（２６５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１０分間撹拌後、１１０℃で１．５時間加熱撹拌した。得られた反応溶液をセライト濾過し、トルエンで洗浄し濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌ及び１規定水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加えて分液した。得られた水層に、２規定塩酸１６０ｍｌ及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌを加え分液した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、ヘキサン２００ｍｌ及び酢酸エチル２２ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した後、氷冷下で１０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物５４．４ｇを白色固体として得た。（収率７０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.26 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.65 (dd, J=5.3, 11.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.3, 11.5 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.46 (tt, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例３−（ｂ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−ブロモフェニル）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート６９．３ｇ（１８９ｍｍｏｌ）のトルエン４００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、シクロプロパンスルホンアミド２９．８ｇ（２４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ４．８２ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、ビス（η３−アリル−μ−クロロパラジウム）１．３８ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム３６．６ｇ（２６５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１０分間撹拌後、１１０℃で１．５時間加熱撹拌した。得られた反応溶液をセライト濾過し、トルエンで洗浄し濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌ及び１規定水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加えて分液した。得られた水層に、２規定塩酸１６０ｍｌ及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌを加え分液した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、ヘキサン２００ｍｌ及び酢酸エチル２２ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した後、氷冷下で１０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物５４．４ｇを白色固体として得た。（収率７０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.26 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.65 (dd, J=5.3, 11.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.3, 11.5 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.46 (tt, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例３−（ｄ）：Ｎ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
参考例３−（ｃ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート５４．３ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン７０．６ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液４３４ｍｌ（１７４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物をろ過し、１，４−ジオキサンで洗浄した。得られた固体を、５０℃で１時間減圧乾燥し、酢酸エチル８０ｍｌを加えて１時間撹拌後、濾過し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物４２．１ｇを白色固体として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 10.12 (br. s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.41 (br. s, 1H), 7.26 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=1.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J=1.0, 1.5, 7.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.58 (tt, J=5.1, 7.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.00 - 0.83 (m, 4H), 0.76 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
参考例３−（ｃ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−［３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート５４．３ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン７０．６ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液４３４ｍｌ（１７４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物をろ過し、１，４−ジオキサンで洗浄した。得られた固体を、５０℃で１時間減圧乾燥し、酢酸エチル８０ｍｌを加えて１時間撹拌後、濾過し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物４２．１ｇを白色固体として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 10.12 (br. s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.41 (br. s, 1H), 7.26 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=1.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J=1.0, 1.5, 7.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.58 (tt, J=5.1, 7.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.00 - 0.83 (m, 4H), 0.76 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
参考例４−（ａ）：２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル
２，２−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９（２００９）５９２７−５９３０参照））５３．０ｇ（２９７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド４４．５ｍｌ（３５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、ヨウ化亜鉛４７．５ｇ（１４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１０分間撹拌後、更に室温で１時間撹拌した。得られた反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９２：８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物２４．７ｇを無色油状物として得た。（収率４８％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.25 - 7.21 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.50 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J=16.2 Hz, 2H)。
２，２−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９（２００９）５９２７−５９３０参照））５３．０ｇ（２９７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド４４．５ｍｌ（３５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、ヨウ化亜鉛４７．５ｇ（１４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で１０分間撹拌後、更に室温で１時間撹拌した。得られた反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９２：８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物２４．７ｇを無色油状物として得た。（収率４８％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１７３［Ｍ＋］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.25 - 7.21 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.50 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J=16.2 Hz, 2H)。
参考例４−（ｂ）：２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド
参考例４−（ａ）で得られた２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル１３．０ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）のトルエン４２ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液９８ｍｌ（９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で０．５時間撹拌した。得られた反応溶液に、氷冷下で２規定塩酸９１ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、標記化合物６．５ｇを淡黄色油状物として得た。（収率４９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 9.77 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 3.34 (d, J=16.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (d, J=16.7 Hz, 2H)。
参考例４−（ａ）で得られた２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニトリル１３．０ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）のトルエン４２ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液９８ｍｌ（９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で０．５時間撹拌した。得られた反応溶液に、氷冷下で２規定塩酸９１ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、標記化合物６．５ｇを淡黄色油状物として得た。（収率４９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 9.77 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 3.34 (d, J=16.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (d, J=16.7 Hz, 2H)。
参考例４−（ｃ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
参考例４−（ｂ）で得られた２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド４．８１ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２９ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、参考例３−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩８．５０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．６３ｍｌ（２６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３．１ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。得られた反応溶液に、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１３５ｇ，溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５２：４８→３１：６９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０．６ｇを微黄色油状物として得た。（収率８３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.23 (dd, J=7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 5H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=1.0, 2.3, 7.9 Hz, 1H), 6.20 (br. s, 0.9H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (d, J=9.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J=16.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J=16.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.45 (tt, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 1.95 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例４−（ｂ）で得られた２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボアルデヒド４．８１ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２９ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、参考例３−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩８．５０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．６３ｍｌ（２６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３．１ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。得られた反応溶液に、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１３５ｇ，溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５２：４８→３１：６９（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０．６ｇを微黄色油状物として得た。（収率８３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.23 (dd, J=7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 5H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=1.0, 2.3, 7.9 Hz, 1H), 6.20 (br. s, 0.9H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (d, J=9.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J=16.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J=16.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.45 (tt, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 1.95 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例４−（ｄ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
参考例４−（ｃ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド８５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１．０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液６８μｌ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール１．０ｍｌを加え、析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物９７ｍｇを白色固体として定量的に得た。（１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.29 (dd, J=8.0, 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 7.13 (ddd, J=8.0, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 4.67 - 3.90 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.28 - 3.04 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (tt, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 1.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.05 - 0.85 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例４−（ｃ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド８５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１．０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液６８μｌ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール１．０ｍｌを加え、析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物９７ｍｇを白色固体として定量的に得た。（１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.29 (dd, J=8.0, 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 7.13 (ddd, J=8.0, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 4.67 - 3.90 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.28 - 3.04 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (tt, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 1.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.05 - 0.85 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例５−（ａ）：１−アリル−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
２．０Ｍ アリルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液２３０ｍｌ（４６０ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン４１．２ｇ（３０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。得られた反応溶液に、１規定塩酸を加えｐＨ２．５に調整し、ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留（２４ｈＰａ， ７３．５−７９．５℃）することにより標記化合物４４．４ｇを無色油状物として得た。（収率８２％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 5.86 (tdd, J=7.4, 10.0, 17.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 1.86 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 4H)。
２．０Ｍ アリルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液２３０ｍｌ（４６０ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン４１．２ｇ（３０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。得られた反応溶液に、１規定塩酸を加えｐＨ２．５に調整し、ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留（２４ｈＰａ， ７３．５−７９．５℃）することにより標記化合物４４．４ｇを無色油状物として得た。（収率８２％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 5.86 (tdd, J=7.4, 10.0, 17.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 1.86 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 4H)。
参考例５−（ｂ）：１−アリル−４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキサン
アルゴン気流下、水素化ナトリウム（鉱物油５５％分散物）１８．６ｇ（４２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍｌ溶液に、参考例５−（ａ）で得られた１−アリル−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール２５．０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）を２７℃で滴下した。反応溶液を３７℃に加熱した後、ヨウ化メチル２７ｍｌ（４３０ｍｍｏｌ）を５５°Ｃを超えないように滴下し、バス温４５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌを滴下し、酢酸エチル２００ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ，溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物２５．３ｇを微黄色油状物として得た。（収率９４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 5.79 (tdd, J=7.2, 10.1, 17.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25 (ddd, J=1.2, 1.2, 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.81 (m, 6H), 1.59 - 1.46 (m, 2H)。
アルゴン気流下、水素化ナトリウム（鉱物油５５％分散物）１８．６ｇ（４２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍｌ溶液に、参考例５−（ａ）で得られた１−アリル−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール２５．０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）を２７℃で滴下した。反応溶液を３７℃に加熱した後、ヨウ化メチル２７ｍｌ（４３０ｍｍｏｌ）を５５°Ｃを超えないように滴下し、バス温４５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌを滴下し、酢酸エチル２００ｍｌを加え抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ，溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物２５．３ｇを微黄色油状物として得た。（収率９４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 5.79 (tdd, J=7.2, 10.1, 17.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25 (ddd, J=1.2, 1.2, 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.81 (m, 6H), 1.59 - 1.46 (m, 2H)。
参考例５−（ｃ）：３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オール
０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン溶液８００ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）に、参考例５−（ｂ）で得られた１−アリル−４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキサン２５．０ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液を、アルゴン気流下、０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。次いで、５規定水酸化ナトリウム水溶液２４０ｍｌ（１２００ｍｍｏｌ）、及び、３０％過酸化水素水１２０ｍｌ（１１７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液に、水６００ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。水層を酢酸エチル３００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで２回で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ，溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０→２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物２５．９ｇを無色油状物として得た。（収率９５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 4.40 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.97 - 1.30 (m, 12H)。
０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン溶液８００ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）に、参考例５−（ｂ）で得られた１−アリル−４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキサン２５．０ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液を、アルゴン気流下、０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。次いで、５規定水酸化ナトリウム水溶液２４０ｍｌ（１２００ｍｍｏｌ）、及び、３０％過酸化水素水１２０ｍｌ（１１７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液に、水６００ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。水層を酢酸エチル３００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで２回で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ，溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０→２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物２５．９ｇを無色油状物として得た。（収率９５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 4.40 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.97 - 1.30 (m, 12H)。
参考例５−（ｄ）：３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパナール
参考例５−（ｃ）で得られた３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オール７．００ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、臭化カリウム４．１０ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）水溶液１２ｍｌ、及び、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル５３．０ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で５分間撹拌した。反応溶液に、１２ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２５ｍｌ（４８．６ｍｍｏｌ）、及び、炭酸水素ナトリウム２．８２ｇ（３３．６ｍｍｍｏｌ）の水溶液６０ｍｌを０℃で滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、反応溶液に、チオ硫酸ナトリウム６．９０ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の水溶液１２ｍｌを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液６０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記化合物６．０ｇを淡黄色油状物として得た。（収率８７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋＋１］
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 9.83 (t, J=1.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.04 - 1.75 (m, 8H), 1.54 - 1.43 (m, 2H)。
参考例５−（ｃ）で得られた３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパン−１−オール７．００ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、臭化カリウム４．１０ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）水溶液１２ｍｌ、及び、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル５３．０ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で５分間撹拌した。反応溶液に、１２ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２５ｍｌ（４８．６ｍｍｏｌ）、及び、炭酸水素ナトリウム２．８２ｇ（３３．６ｍｍｍｏｌ）の水溶液６０ｍｌを０℃で滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、反応溶液に、チオ硫酸ナトリウム６．９０ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の水溶液１２ｍｌを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液６０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記化合物６．０ｇを淡黄色油状物として得た。（収率８７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋＋１］
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 9.83 (t, J=1.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.04 - 1.75 (m, 8H), 1.54 - 1.43 (m, 2H)。
参考例５−（ｅ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
参考例５−（ｄ）で得られた３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパナール６．００ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１１０ｍｌ溶液に、参考例３−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩８．４０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．２ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２．２ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加えて、塩化メチレン１２０ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物１２ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.23 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=1.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.28 (br. s, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 3H), 2.10 - 1.39 (m, 16H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例５−（ｄ）で得られた３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロパナール６．００ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１１０ｍｌ溶液に、参考例３−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩８．４０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．２ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２．２ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加えて、塩化メチレン１２０ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→３０：７０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物１２ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.23 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=1.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.28 (br. s, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 3H), 2.10 - 1.39 (m, 16H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
参考例５−（ｆ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
参考例５−（ｅ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド５７０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル３．０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液８６１μｌ（３．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン１．０ｍｌを加え、１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物４７５ｍｇを白色固体として得た。（収率７８％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.28 (dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.0, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.1 (ddd, J=7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.75 (m, 2H), 3.30 - 2.97 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (tt, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.06 - 1.45 (m, 14H), 1.05 - 0.85 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例５−（ｅ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド５７０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル３．０ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液８６１μｌ（３．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン１．０ｍｌを加え、１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物４７５ｍｇを白色固体として得た。（収率７８％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.28 (dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.0, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.1 (ddd, J=7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.75 (m, 2H), 3.30 - 2.97 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (tt, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.06 - 1.45 (m, 14H), 1.05 - 0.85 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例６−（ａ）：３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピオン酸
アルゴン気流下、氷冷下で、ギ酸１４０ｍｌ（３６５０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン２０７ｍｌ（１４９０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、３０℃以下で滴下した。次いで、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド２０．７ｇ（１４０ｍｍｏｌ）、及び、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン２０．５ｇ（１４２ｍｍｏｌ）を１０℃以下で添加し、１００℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液１０００ｍｌとジエチルエーテル１０００ｍｌの混合溶液に加え分液した。得られた水層に６規定塩酸４００ｍｌを加え、塩化メチレン６００ｍｌで２回抽出した。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水６００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記化合物２４．３ｇを白色固体として得た。（収率９１％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 12.04 (br. s, 1H), 2.23 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.03 (m, 2H)。
アルゴン気流下、氷冷下で、ギ酸１４０ｍｌ（３６５０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン２０７ｍｌ（１４９０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、３０℃以下で滴下した。次いで、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド２０．７ｇ（１４０ｍｍｏｌ）、及び、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン２０．５ｇ（１４２ｍｍｏｌ）を１０℃以下で添加し、１００℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液１０００ｍｌとジエチルエーテル１０００ｍｌの混合溶液に加え分液した。得られた水層に６規定塩酸４００ｍｌを加え、塩化メチレン６００ｍｌで２回抽出した。得られた有機層を、飽和塩化ナトリウム水６００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記化合物２４．３ｇを白色固体として得た。（収率９１％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 12.04 (br. s, 1H), 2.23 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.03 (m, 2H)。
参考例６−（ｂ）：３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−１−オール
参考例６−（ａ）で得られた３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピオン酸２４．３ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２４３ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、０．９Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液４２０ｍｌ（３７８ｍｍｏｌ）を１０℃を越えないように滴下し、１．５時間加熱還流撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、メタノール１２０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えた。反応溶液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍｌと１規定塩酸５００ｍｌを加え分液した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記化合物２４．３ｇを無色油状物として定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 4.34 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.03 (m, 7H)。
参考例６−（ａ）で得られた３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピオン酸２４．３ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２４３ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、０．９Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液４２０ｍｌ（３７８ｍｍｏｌ）を１０℃を越えないように滴下し、１．５時間加熱還流撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、メタノール１２０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えた。反応溶液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍｌと１規定塩酸５００ｍｌを加え分液した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標記化合物２４．３ｇを無色油状物として定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： 4.34 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.03 (m, 7H)。
参考例６−（ｃ）：３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパナール
参考例６−（ｂ）で得られた３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−１−オール８．００ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６７ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、臭化カリウム５．５０ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）の水溶液１３．６ｍｌ、及び、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル７０．０ｍｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、反応溶液に、１２ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液３０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム３．７７ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）の水溶液７０ｍｌを０℃で滴下した後、同温度で３０分間撹拌した。反応溶液に、チオ硫酸ナトリウム１０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）の水溶液１４ｍｌを加え分液した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７０ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液７０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記化合物７．２ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９１％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 9.78 (t, J=1.6 Hz, 1H), 2.48 (dt, J=1.6, 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.57 (m, 6H), 1.44 - 1.20 (m, 3H)。
参考例６−（ｂ）で得られた３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパン−１−オール８．００ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６７ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、臭化カリウム５．５０ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）の水溶液１３．６ｍｌ、及び、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル７０．０ｍｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、反応溶液に、１２ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液３０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム３．７７ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）の水溶液７０ｍｌを０℃で滴下した後、同温度で３０分間撹拌した。反応溶液に、チオ硫酸ナトリウム１０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）の水溶液１４ｍｌを加え分液した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７０ｍｌ、及び、飽和塩化ナトリウム水溶液７０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記化合物７．２ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９１％）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 9.78 (t, J=1.6 Hz, 1H), 2.48 (dt, J=1.6, 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.57 (m, 6H), 1.44 - 1.20 (m, 3H)。
参考例６−（ｄ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
参考例６−（ｃ）で得られた３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパナール６．６０ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１２０ｍｌ溶液に、参考例３−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩８．４０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、及び、トリエチルアミン３．４ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３．０ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。得られた反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４５：５５→２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１１．３ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.23 (d, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.1, 1.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=1.1, 2.1, 7.8 Hz, 1H), 6.33 (br. s, 1H), 2.97 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.95 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.22 (m, 13H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
参考例６−（ｃ）で得られた３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパナール６．６０ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１２０ｍｌ溶液に、参考例３−（ｄ）で得られたＮ−｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］フェニル｝シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩８．４０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、及び、トリエチルアミン３．４ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３．０ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。得られた反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４５：５５→２０：８０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１１．３ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δｐｐｍ： 7.23 (d, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.1, 1.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=1.1, 2.1, 7.8 Hz, 1H), 6.33 (br. s, 1H), 2.97 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.95 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.22 (m, 13H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
参考例６−（ｅ）：Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩
参考例６−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド１．４２ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１５ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液１．５ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン１５ｍｌを加え、減圧濃縮した。更に、残渣にアセトン１５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、４５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１．１０ｇを白色固体として得た。（収率７２％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.28 (dd, J=7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.0, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.61 - 3.73 (m, 2H), 3.40 - 2.85 (t, 4H), 2.51 (tt, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.65 (m, 8H), 1.51 - 1.19 (m, 5H), 1.04 - 0.85 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
参考例６−（ｄ）と同様の方法で得られたＮ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド１．４２ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１５ｍｌ溶液に、４規定の塩化水素／酢酸エチル溶液１．５ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン１５ｍｌを加え、減圧濃縮した。更に、残渣にアセトン１５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、４５℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１．１０ｇを白色固体として得た。（収率７２％、１塩酸塩として計算）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：7.28 (dd, J=7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.0, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.61 - 3.73 (m, 2H), 3.40 - 2.85 (t, 4H), 2.51 (tt, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.65 (m, 8H), 1.51 - 1.19 (m, 5H), 1.04 - 0.85 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
以下の薬理試験例１〜６で使用した被験物質は、参考例２−（ｄ）、参考例４−（ｄ）、参考例５−（ｆ）、参考例６−（ｅ）、及び比較化合物１である。
尚、比較化合物１とは、国際公開２００３／０３５６２２号公報記載の化合物Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド メタンスルホン酸塩である。
尚、比較化合物１とは、国際公開２００３／０３５６２２号公報記載の化合物Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド メタンスルホン酸塩である。
［薬理試験例１］
（１）ヒトμオピオイド受容体発現細胞膜の調製
ヒトμオピオイド受容体を高発現させた細胞は、ChanTest社（Cleveland）より購入した。細胞は10%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、0.4mg/mL G418、100U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン含有Ham's F12培養液（Invitrogen）を用いて炭酸ガス培養装置にて培養した。培養した細胞は0.25%トリプシン-1mM EDTA溶液を用いて浮遊化し、リン酸緩衝生理食塩液を用いて回収した後、4℃、1000rpmにて10分間遠心して上清を除去し細胞塊を得た。得られた細胞塊は、その重量を測定し、5.5倍量のホモジナイズバッファー（プロテアーゼ阻害剤（Complete EDTAフリー、Roche）を加えた10mM KCl、1mM MgCl2含有50mMトリスバッファーpH7.4）を加えてポリトロンホモジナイザー（SMT Multi Disperser PB95）にて、氷冷下、13000rpmにて、30秒間のホモジナイズを3回繰り返した後、4℃、20000 rpmにて20分間遠心し、上清を除去し沈差を得た。沈差は同様のホモジナイズ、遠心操作を繰り返した後、再度得られた沈差にホモジナイズバッファーを加えて同様にホモジナイズし、膜画分溶液とした。得られた膜画分溶液は、分注し急速凍結した後、使用時まで-70℃以下で凍結保存した。また、得られた膜画分溶液は、BCA protein Assay Kit（Cat.23227、Pierce）を用いてキット添付のプロトコールに従ってタンパク濃度を測定した。
（１）ヒトμオピオイド受容体発現細胞膜の調製
ヒトμオピオイド受容体を高発現させた細胞は、ChanTest社（Cleveland）より購入した。細胞は10%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、0.4mg/mL G418、100U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン含有Ham's F12培養液（Invitrogen）を用いて炭酸ガス培養装置にて培養した。培養した細胞は0.25%トリプシン-1mM EDTA溶液を用いて浮遊化し、リン酸緩衝生理食塩液を用いて回収した後、4℃、1000rpmにて10分間遠心して上清を除去し細胞塊を得た。得られた細胞塊は、その重量を測定し、5.5倍量のホモジナイズバッファー（プロテアーゼ阻害剤（Complete EDTAフリー、Roche）を加えた10mM KCl、1mM MgCl2含有50mMトリスバッファーpH7.4）を加えてポリトロンホモジナイザー（SMT Multi Disperser PB95）にて、氷冷下、13000rpmにて、30秒間のホモジナイズを3回繰り返した後、4℃、20000 rpmにて20分間遠心し、上清を除去し沈差を得た。沈差は同様のホモジナイズ、遠心操作を繰り返した後、再度得られた沈差にホモジナイズバッファーを加えて同様にホモジナイズし、膜画分溶液とした。得られた膜画分溶液は、分注し急速凍結した後、使用時まで-70℃以下で凍結保存した。また、得られた膜画分溶液は、BCA protein Assay Kit（Cat.23227、Pierce）を用いてキット添付のプロトコールに従ってタンパク濃度を測定した。
（２）ヒトμオピオイド受容体発現細胞膜を用いた［35S］-GTPγS結合を指標としたアンタゴニスト活性試験
凍結保存されたヒトμオピオイド受容体を発現した細胞膜画分溶液は、融解後、GTPアッセイバッファー（100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA含有50mM Hepes (pH7.4)）を加えてポリトロンホモジナイザー（SMT Multi Disperser PB95）を用いて、氷冷下、12000rpmにて、20秒間のホモジナイズを2回繰り返し均一溶液とした後、18.2μMのGDPを含むGTPアッセイバッファーで0.036mg/mLに希釈した（終濃度4μg/mL）。反応開始まで、15分間以上氷冷にてインキュベーションした。被験物質はDMSOに溶解し、試験濃度の100倍濃度までDMSOで希釈した後、GTPアッセイバッファーで等倍希釈し50%DMSO濃度とした（終濃度1%DMSO）。［35S］-GTPγS（NEG030X、Perkinelmer）は0.616nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した（終濃度0.08nM）。μオピオイド受容体作動薬として、[D-Ala2、N-Me-Phe4、Gly5-オール]-エンケファリン酢酸塩（DAMGO、Sigma）を用い、200nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した（終濃度10nM）。WGA Coated PVT SPA Beads（RPNQ0001、Perkinelmer）をGTPアッセイバッファーにて20mg/mLとなるように加えて、けん濁した（終濃度1mg/ウェル）。96ウェルプレート（1450-401、Perkinelmer）に被験物質溶液を4μL/ウェル、DAMGO溶液を10μL/ウェル、［35S］-GTPγS溶液を26μL/ウェル、WGA Coated PVT SPA Beadsけん濁液を50μL/ウェル、膜画分溶液を110μL/ウェルにて加え、プレート上部をシールし、30℃にて60分間、プレートシェイカーで撹拌しながら反応させた。尚、測定プレート毎に、被験物質の代わりにDMSOを加えたウェル、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルを用意した。また、反応終了後、室温、1000rpmにて、3分間遠心した後、マイクロプレートシンチレーションルミネッセンスカウンター（Perkinelmer）にて放射活性を測定した。
凍結保存されたヒトμオピオイド受容体を発現した細胞膜画分溶液は、融解後、GTPアッセイバッファー（100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA含有50mM Hepes (pH7.4)）を加えてポリトロンホモジナイザー（SMT Multi Disperser PB95）を用いて、氷冷下、12000rpmにて、20秒間のホモジナイズを2回繰り返し均一溶液とした後、18.2μMのGDPを含むGTPアッセイバッファーで0.036mg/mLに希釈した（終濃度4μg/mL）。反応開始まで、15分間以上氷冷にてインキュベーションした。被験物質はDMSOに溶解し、試験濃度の100倍濃度までDMSOで希釈した後、GTPアッセイバッファーで等倍希釈し50%DMSO濃度とした（終濃度1%DMSO）。［35S］-GTPγS（NEG030X、Perkinelmer）は0.616nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した（終濃度0.08nM）。μオピオイド受容体作動薬として、[D-Ala2、N-Me-Phe4、Gly5-オール]-エンケファリン酢酸塩（DAMGO、Sigma）を用い、200nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した（終濃度10nM）。WGA Coated PVT SPA Beads（RPNQ0001、Perkinelmer）をGTPアッセイバッファーにて20mg/mLとなるように加えて、けん濁した（終濃度1mg/ウェル）。96ウェルプレート（1450-401、Perkinelmer）に被験物質溶液を4μL/ウェル、DAMGO溶液を10μL/ウェル、［35S］-GTPγS溶液を26μL/ウェル、WGA Coated PVT SPA Beadsけん濁液を50μL/ウェル、膜画分溶液を110μL/ウェルにて加え、プレート上部をシールし、30℃にて60分間、プレートシェイカーで撹拌しながら反応させた。尚、測定プレート毎に、被験物質の代わりにDMSOを加えたウェル、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルを用意した。また、反応終了後、室温、1000rpmにて、3分間遠心した後、マイクロプレートシンチレーションルミネッセンスカウンター（Perkinelmer）にて放射活性を測定した。
（３）IC50値の算出
被験物質のIC50値は、Graphpad Prism 5を用いて算出した。被験物質の代わりにDMSOを加えたウェルの反応値を0%、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルの反応値を100%として被験物質の各濃度における阻害率を算出し、濃度―反応曲線から50%阻害を示す値をIC50とし、得られた値を表１に記載した。その結果、今回試験を行った化合物は、μオピオイド受容体拮抗作用を持つことが分かった。
尚、本試験において用いた化合物は、本発明とは塩又は結晶形において異なるものであるが、IC50は、いずれも化合物をDMSOに溶解した溶解液を用い、試験を行って算出された数値であるため、化合物の塩や結晶形が異なっても同じ数値となる。
被験物質のIC50値は、Graphpad Prism 5を用いて算出した。被験物質の代わりにDMSOを加えたウェルの反応値を0%、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルの反応値を100%として被験物質の各濃度における阻害率を算出し、濃度―反応曲線から50%阻害を示す値をIC50とし、得られた値を表１に記載した。その結果、今回試験を行った化合物は、μオピオイド受容体拮抗作用を持つことが分かった。
尚、本試験において用いた化合物は、本発明とは塩又は結晶形において異なるものであるが、IC50は、いずれも化合物をDMSOに溶解した溶解液を用い、試験を行って算出された数値であるため、化合物の塩や結晶形が異なっても同じ数値となる。
［薬理試験例２］
（１）モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスを用いた抗掻痒作用評価
モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスを用いて、化合物（Ｉ）の抗掻痒作用を評価した。
実験動物として、雄性ICR(Cr1j:CD1(ICR):日本チャールスリバー株式会社）マウスを5〜6週齢で使用した。マウスは、掻破行動観察用のアクリルケージ（無色透明、W13.5cm×D9.5cm×H40cm）に30分以上入れて観察環境に慣れさせた後、被験物質投与群には被験物質溶液を強制経口投与した。尚、正常コントロール群、病態コントロール群には投与媒体を強制経口投与した。尚、被験物質は、必要量を秤量し、メノウ製乳鉢で微粉化したのち、投与媒体である0.5w/v% メチルセルロース 400溶液（和光純薬工業）を少量ずつ添加して目的濃度(0.025〜3mg/mL)となるように懸濁あるいは溶解させて調製した。ここで、試験用量は30mg/10mL/kgを最大用量とした範囲で適宜用量を設定した。
起痒物質であるモルヒネ溶液は、モルヒネ塩酸塩水和物「シオノギ」（塩野義製薬)を0.3nmol/5μLとなるように生理食塩水に溶解させて調製した。被験物質投与群には、被験物質溶液投与30-120分後に当該モルヒネ溶液を5μL/siteにて大槽内に投与し、掻破行動を誘発した。モルヒネの大槽内投与時間は、被験物質の強制経口投与後30分を基準に、被験物質の体内動態があらかじめ確認されている場合は、各被験物質の最高血中濃度到達時間を考慮して、最大120分後までで適宜設定した。また、正常コントロール群には生理食塩水を、病態コントロール群には前記モルヒネ溶液を、いずれも投与媒体強制経口投与後、被験物質群と同じ時間に5μL/siteとなるように大槽内に投与した。
モルヒネ溶液又は生理食塩水の大槽内投与から60分間のマウスの行動を、アクリルケージの真上に設置したデジタルビデオカメラで撮影し、デジタルビデオレコーダーに映像を保存し、掻破行動回数を計測した。掻破行動回数は、モルヒネ又は生理食塩水の大槽内投与後から30分間について、後肢を持ち上げ、顔面及びその周辺部位を引っ掻き、後肢を体から離した行動を１回として計測した。
（１）モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスを用いた抗掻痒作用評価
モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスを用いて、化合物（Ｉ）の抗掻痒作用を評価した。
実験動物として、雄性ICR(Cr1j:CD1(ICR):日本チャールスリバー株式会社）マウスを5〜6週齢で使用した。マウスは、掻破行動観察用のアクリルケージ（無色透明、W13.5cm×D9.5cm×H40cm）に30分以上入れて観察環境に慣れさせた後、被験物質投与群には被験物質溶液を強制経口投与した。尚、正常コントロール群、病態コントロール群には投与媒体を強制経口投与した。尚、被験物質は、必要量を秤量し、メノウ製乳鉢で微粉化したのち、投与媒体である0.5w/v% メチルセルロース 400溶液（和光純薬工業）を少量ずつ添加して目的濃度(0.025〜3mg/mL)となるように懸濁あるいは溶解させて調製した。ここで、試験用量は30mg/10mL/kgを最大用量とした範囲で適宜用量を設定した。
起痒物質であるモルヒネ溶液は、モルヒネ塩酸塩水和物「シオノギ」（塩野義製薬)を0.3nmol/5μLとなるように生理食塩水に溶解させて調製した。被験物質投与群には、被験物質溶液投与30-120分後に当該モルヒネ溶液を5μL/siteにて大槽内に投与し、掻破行動を誘発した。モルヒネの大槽内投与時間は、被験物質の強制経口投与後30分を基準に、被験物質の体内動態があらかじめ確認されている場合は、各被験物質の最高血中濃度到達時間を考慮して、最大120分後までで適宜設定した。また、正常コントロール群には生理食塩水を、病態コントロール群には前記モルヒネ溶液を、いずれも投与媒体強制経口投与後、被験物質群と同じ時間に5μL/siteとなるように大槽内に投与した。
モルヒネ溶液又は生理食塩水の大槽内投与から60分間のマウスの行動を、アクリルケージの真上に設置したデジタルビデオカメラで撮影し、デジタルビデオレコーダーに映像を保存し、掻破行動回数を計測した。掻破行動回数は、モルヒネ又は生理食塩水の大槽内投与後から30分間について、後肢を持ち上げ、顔面及びその周辺部位を引っ掻き、後肢を体から離した行動を１回として計測した。
（２）抗掻痒効果の算出
各被験物質の抗掻痒効果は、病態コントロール群に対する掻き行動回数に対する抑制率として、下記の式から各個体の抑制率（％）及びその平均値を算出し、得られた抑制率を基にED50値を求めた。
各個体の抑制率（％）
＝｛１−（Ａ−Ｖｅｈｉｃｌｅ）／（Ｍｏｒｐｈｉｎｅ−Ｖｅｈｉｃｌｅ）｝×１００
Ｍｏｒｐｈｉｎｅ：病態コントロール群の平均掻破回数
Ｖｅｈｉｃｌｅ：正常コントロール群の平均掻破回数
Ａ：被験物質投与群の各個体の掻破回数
各被験物質の抗掻痒効果は、病態コントロール群に対する掻き行動回数に対する抑制率として、下記の式から各個体の抑制率（％）及びその平均値を算出し、得られた抑制率を基にED50値を求めた。
各個体の抑制率（％）
＝｛１−（Ａ−Ｖｅｈｉｃｌｅ）／（Ｍｏｒｐｈｉｎｅ−Ｖｅｈｉｃｌｅ）｝×１００
Ｍｏｒｐｈｉｎｅ：病態コントロール群の平均掻破回数
Ｖｅｈｉｃｌｅ：正常コントロール群の平均掻破回数
Ａ：被験物質投与群の各個体の掻破回数
（３）ED50値の算出
ED50値は、生物統計解析ソフトGraphPad Prism 5（GraphPad Software社）を使用し、投与量−掻破行動抑制率の反応曲線から非線形回帰を行い、50%阻害を示す値として算出し、得られた値を表２に記載した。
尚、本試験において用いた化合物は、本発明とは塩又は結晶形において異なるものであるが、少なくとも高活性である参考例２−（ｄ）、参考例５−（ｆ）、及び参考例６−（ｅ）は溶解した溶解液を用い、試験を行って算出された数値であるため、ED50は、これらにおいては化合物の塩や結晶形が異なっても同等と考えられる。
ED50値は、生物統計解析ソフトGraphPad Prism 5（GraphPad Software社）を使用し、投与量−掻破行動抑制率の反応曲線から非線形回帰を行い、50%阻害を示す値として算出し、得られた値を表２に記載した。
尚、本試験において用いた化合物は、本発明とは塩又は結晶形において異なるものであるが、少なくとも高活性である参考例２−（ｄ）、参考例５−（ｆ）、及び参考例６−（ｅ）は溶解した溶解液を用い、試験を行って算出された数値であるため、ED50は、これらにおいては化合物の塩や結晶形が異なっても同等と考えられる。
［薬理試験例３］
（１）血漿中濃度算出のためのサンプル採取
被験物質の血漿中濃度は、抗掻痒作用評価に用いた同じ用量について、同じ週齢のマウスを用いて確認した。被験物質の投与は、抗掻痒作用評価と同様に調製した投与液を、非絶食条件下で強制経口投与した。採血は、被験物質の投与15分後から最大180分後までの間に、モルヒネ溶液を大槽内投与したタイミングを含めた複数回について、ジエチルエーテル又はイソフルラン吸入麻酔下にてヘパリン処理したヘマトクリット管を用いて眼窩静脈より行った。採血後の血液は速やかに氷冷し、1800g、4℃で15分間遠心し、血漿画分を分取し、測定まで-30℃以下にて凍結保存した。
（１）血漿中濃度算出のためのサンプル採取
被験物質の血漿中濃度は、抗掻痒作用評価に用いた同じ用量について、同じ週齢のマウスを用いて確認した。被験物質の投与は、抗掻痒作用評価と同様に調製した投与液を、非絶食条件下で強制経口投与した。採血は、被験物質の投与15分後から最大180分後までの間に、モルヒネ溶液を大槽内投与したタイミングを含めた複数回について、ジエチルエーテル又はイソフルラン吸入麻酔下にてヘパリン処理したヘマトクリット管を用いて眼窩静脈より行った。採血後の血液は速やかに氷冷し、1800g、4℃で15分間遠心し、血漿画分を分取し、測定まで-30℃以下にて凍結保存した。
（２）血漿中濃度の測定
被験物質の血漿中濃度測定は、LC/MS/MSを用いて行った。また、LC/MS/MS測定用サンプルは、採取した血漿に内標準物質と、血漿の5倍から10倍量の範囲内でアセトニトリルを加え、除タンパクした後の上清を用いた。
被験物質の血漿中濃度測定は、LC/MS/MSを用いて行った。また、LC/MS/MS測定用サンプルは、採取した血漿に内標準物質と、血漿の5倍から10倍量の範囲内でアセトニトリルを加え、除タンパクした後の上清を用いた。
（３）ED50値における血漿中薬物濃度の算出
ED50値における血漿中薬物濃度は、実際に投与した用量のうち、薬理試験例２で算出したED50値を挟む直近の2用量におけるモルヒネ投与時点の値を用いて、投与用量と血漿中薬物濃度から線形近似式を導き算出し、得られた値を表３に記載した。
ED50値における血漿中薬物濃度は、実際に投与した用量のうち、薬理試験例２で算出したED50値を挟む直近の2用量におけるモルヒネ投与時点の値を用いて、投与用量と血漿中薬物濃度から線形近似式を導き算出し、得られた値を表３に記載した。
［薬理試験例４］
（１）hERG阻害試験
hERG(human ether-a-go-go related gene)遺伝子を導入したHEK293細胞を用いて、電位固定下で細胞膜全体を通過したhERG由来カリウム電流(以下、hERG電流)をホールセルパッチクランプ法で測定した。hERG電流に対する作用は、再分極パルスによって誘導される最大テイル電流値の変化によって確認した。試験条件は表４の通りとした。
各細胞のhERG電流に対する抑制作用は、被験物質適用開始から1分後の最大テイル電流に対する10分間適用後の変化率で算出した。hERG阻害率は、各細胞における抑制率を溶媒対照(0.1%(v/v) DMSO)群における平均抑制率で補正し、以下の式にしたがって算出した。
hERG阻害率(%)=(A-B)/(100-B)×100
Ａ：被験物質の各細胞における抑制率(%)
Ｂ：溶媒対照群の平均抑制率(%)
（１）hERG阻害試験
hERG(human ether-a-go-go related gene)遺伝子を導入したHEK293細胞を用いて、電位固定下で細胞膜全体を通過したhERG由来カリウム電流(以下、hERG電流)をホールセルパッチクランプ法で測定した。hERG電流に対する作用は、再分極パルスによって誘導される最大テイル電流値の変化によって確認した。試験条件は表４の通りとした。
各細胞のhERG電流に対する抑制作用は、被験物質適用開始から1分後の最大テイル電流に対する10分間適用後の変化率で算出した。hERG阻害率は、各細胞における抑制率を溶媒対照(0.1%(v/v) DMSO)群における平均抑制率で補正し、以下の式にしたがって算出した。
hERG阻害率(%)=(A-B)/(100-B)×100
Ａ：被験物質の各細胞における抑制率(%)
Ｂ：溶媒対照群の平均抑制率(%)
（２）IC50値の算出
hERG電流に対する50%阻害濃度(IC50)は、各用量におけるhERG阻害率の平均値をもとに、ヒルの式を適用したカーブフィッティングプログラム (KaleidaGraph 3.6, Synergy Software, Pennsylvania, USA) により算出し、得られた値を表５に記載した。
hERG電流に対する50%阻害濃度(IC50)は、各用量におけるhERG阻害率の平均値をもとに、ヒルの式を適用したカーブフィッティングプログラム (KaleidaGraph 3.6, Synergy Software, Pennsylvania, USA) により算出し、得られた値を表５に記載した。
［薬理試験例５］
（１）マウス血清タンパク結合試験
タンパク結合率は、RED Device(8K MWCO、Rapid Equiliblium Dialysis Device、Thermo Scientific)を用いて、平衡透析法にて測定した。DMSOに溶解した被験物質は、DMSOの終濃度が1%(v/v)となるように、一晩絶食したCrl:CD-1(ICR)マウスから採取した血清に添加した。RED Deviceの透析膜内側に被験物質を添加した血清を、外側に0.01%(v/v) Tween80を含むPBS(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)を、RED Deviceの使用方法に準じて添加し、血清中非結合型被験物質濃度とPBS中被験物質濃度が平衡に達するように、100rpmで楕円振とうしながら37℃で5〜6時間インキュベーションした。インキュベーション終了後、各溶液を回収し、測定サンプルとして-60℃以下で凍結保存した。測定用サンプルは、内標準物質と血清サンプルの5倍量以上のアセトニトリルを添加して除タンパクした後、上清をLC/MS/MS(液体クロマトグラフ−トリプル四重極型質量分析計)で測定した。尚、血清サンプルは必要に応じて蒸留水で適宜希釈して測定した。タンパク結合率は、LC/MS/MS測定により得られた被験物質のピークエリアと内標準物質のピークエリアの比を用いて、以下の式により算出し、得られた値を表６に記載した。
（１）マウス血清タンパク結合試験
タンパク結合率は、RED Device(8K MWCO、Rapid Equiliblium Dialysis Device、Thermo Scientific)を用いて、平衡透析法にて測定した。DMSOに溶解した被験物質は、DMSOの終濃度が1%(v/v)となるように、一晩絶食したCrl:CD-1(ICR)マウスから採取した血清に添加した。RED Deviceの透析膜内側に被験物質を添加した血清を、外側に0.01%(v/v) Tween80を含むPBS(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)を、RED Deviceの使用方法に準じて添加し、血清中非結合型被験物質濃度とPBS中被験物質濃度が平衡に達するように、100rpmで楕円振とうしながら37℃で5〜6時間インキュベーションした。インキュベーション終了後、各溶液を回収し、測定サンプルとして-60℃以下で凍結保存した。測定用サンプルは、内標準物質と血清サンプルの5倍量以上のアセトニトリルを添加して除タンパクした後、上清をLC/MS/MS(液体クロマトグラフ−トリプル四重極型質量分析計)で測定した。尚、血清サンプルは必要に応じて蒸留水で適宜希釈して測定した。タンパク結合率は、LC/MS/MS測定により得られた被験物質のピークエリアと内標準物質のピークエリアの比を用いて、以下の式により算出し、得られた値を表６に記載した。
マウス血清タンパク結合率(%)=100−(A/B)×100
Ａ：PBSサンプル中被験物質ピークエリア/内標準物質ピークエリア
Ｂ：血清サンプル中被験物質ピークエリア/内標準物質ピークエリア
ただし、検量線を用いてサンプル中濃度を算出した場合は、Ａ及びＢを以下の通りとした。
Ａ：PBSサンプル中被験物質濃度
Ｂ：血清サンプル中被験物質濃度
Ａ：PBSサンプル中被験物質ピークエリア/内標準物質ピークエリア
Ｂ：血清サンプル中被験物質ピークエリア/内標準物質ピークエリア
ただし、検量線を用いてサンプル中濃度を算出した場合は、Ａ及びＢを以下の通りとした。
Ａ：PBSサンプル中被験物質濃度
Ｂ：血清サンプル中被験物質濃度
［薬理試験例６］
（１）hERG阻害作用に対する安全域
心電図QT間隔延長のリスクを被験物質間で比較するために、hERG阻害作用に対する安全域を算出した。この安全域とは、薬理試験例４で求めたhERG電流に対するIC50値と薬理試験例３で求めたモルヒネモデルの抗掻痒作用評価のED50値における血漿中非結合型薬物濃度との開きとした。したがって、安全域の算出には以下の式を用い、得られた値を表７に記載した。
（１）hERG阻害作用に対する安全域
心電図QT間隔延長のリスクを被験物質間で比較するために、hERG阻害作用に対する安全域を算出した。この安全域とは、薬理試験例４で求めたhERG電流に対するIC50値と薬理試験例３で求めたモルヒネモデルの抗掻痒作用評価のED50値における血漿中非結合型薬物濃度との開きとした。したがって、安全域の算出には以下の式を用い、得られた値を表７に記載した。
hERG阻害作用に対する安全域=IC50×1000/{血漿中濃度×(1−タンパク結合率/100)}
IC50：hERG阻害試験におけるIC50値(μM)
血漿中濃度：モルヒネモデル抗掻痒作用評価試験のED50値における血漿中薬物濃度(nM)
タンパク結合率：マウス血清タンパク結合試験におけるタンパク結合率(%)
その結果、今回試験を行った化合物が、広い安全域を持つことが分かった。
尚、本試験において用いた化合物は、本発明とは塩又は結晶形において異なるものであるが、「hERG阻害作用に対する安全域」は、化合物の塩や結晶形が異なっても同じ数値となる。つまり、「hERG阻害作用に対する安全域」を算出するための上記の式で用いた「IC50」、「血漿中濃度」、及び「タンパク結合率」が、塩や結晶形が違っても同じ数値になるからである。
すなわち、塩や結晶形が異なると生体へ投与された場合の生物学的利用率が異なり、同じ薬理作用を発現するための投与用量が異なる場合があるものの、薬効は血漿中薬物濃度で説明されるので、ED50値における血漿中薬物濃度は、塩や結晶形が違っても同じ数値となる。また、IC50やタンパク結合率は、いずれも化合物をDMSOに溶解した溶解液を用い、試験を行って算出された数値であるため、化合物の塩や結晶形が異なっても同じ数値となる。
IC50：hERG阻害試験におけるIC50値(μM)
血漿中濃度：モルヒネモデル抗掻痒作用評価試験のED50値における血漿中薬物濃度(nM)
タンパク結合率：マウス血清タンパク結合試験におけるタンパク結合率(%)
その結果、今回試験を行った化合物が、広い安全域を持つことが分かった。
尚、本試験において用いた化合物は、本発明とは塩又は結晶形において異なるものであるが、「hERG阻害作用に対する安全域」は、化合物の塩や結晶形が異なっても同じ数値となる。つまり、「hERG阻害作用に対する安全域」を算出するための上記の式で用いた「IC50」、「血漿中濃度」、及び「タンパク結合率」が、塩や結晶形が違っても同じ数値になるからである。
すなわち、塩や結晶形が異なると生体へ投与された場合の生物学的利用率が異なり、同じ薬理作用を発現するための投与用量が異なる場合があるものの、薬効は血漿中薬物濃度で説明されるので、ED50値における血漿中薬物濃度は、塩や結晶形が違っても同じ数値となる。また、IC50やタンパク結合率は、いずれも化合物をDMSOに溶解した溶解液を用い、試験を行って算出された数値であるため、化合物の塩や結晶形が異なっても同じ数値となる。
化合物（Ｉ）は、μオピオイド受容体拮抗作用を有しており、掻痒が治療対象となる疾患の予防又は治療剤として有用である。さらに、本発明の化合物（Ｉ）の塩の結晶は、優れた物性（安定性、溶解性等）を有している。従って、本発明の化合物（Ｉ）の塩の結晶は、掻痒が治療対象となる疾患の予防又は治療の医薬品として使用するのに極めて適している。
Claims (18)
- 式（Ｉ）
で表される化合物と、塩酸、臭化水素酸、及びシュウ酸からなる群から選択される酸と、からなる塩の結晶。 - Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ８．３°に回折ピークを有する、請求項２に記載の結晶。
- Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°に回折ピークを有する、請求項４に記載の結晶。
- Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １１．６°に回折ピークを有する、請求項６に記載の結晶。
- Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−エチル−３−［（２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．８°に回折ピークを有する、請求項８に記載の結晶。
- Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・塩酸塩の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） １６．２°に回折ピークを有する、請求項１０に記載の結晶。
- Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・シュウ酸塩の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．５°に回折ピークを有する、請求項１２に記載の結晶。
- Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・臭化水素酸塩の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．１°に回折ピークを有する、請求項１４に記載の結晶。
- Ｎ−（３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル］−６−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド・シュウ酸塩の結晶。
- 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°） ９．７°に回折ピークを有する、請求項１６に記載の結晶。
- 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する、医薬組成物。
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