JPWO2016129583A1 - 乳酸脱水素酵素阻害剤およびそれを含有する抗てんかん剤 - Google Patents
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Abstract
Description
式 (III) で表される化合物を含有する乳酸脱水素酵素の阻害剤。
Raは、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表し、
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基またはニトロ基を表すか、Rc、RdまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
Rcは、水素原子またはカルボキシル基を表すか、Rb、Re・RfまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
Rdは、水素原子または−X11−R11を表すか、RbまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
X11はアルキレン基、−NH−CO−、−CH2−NR12−CO−または−S−を表し、
R11は、置換基を有していてもよいアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、またはヒドロキシアルキル基を表し、
R12は、ヒドロキシアルキル基を表し、
Re、RfおよびRgは、
(i)全てが水素原子を表すか、
(ii)ReおよびRfが一緒になって、=O、=NR21または=CR21R22を表し、Rgは、水素原子、−X31−R31、−O−X32−R32、−N(−X33−R33)(−X34−R34)、−CR35R36R37を表し、
R21はヒドロキシ基を表すか、RcまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
R22は、ニトロ基、または窒素原子に結合した水素原子がアルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基を表し、
X31は、単結合、アルケニレン基、−CH2−O−CH2−CO−NH−、−CH2−O−CH2−CO−または−CO−を表し、
R31は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、またはヒドロキシアルキル基を表し、
ただし、X31が単結合であり、R31が置換基を有していてもよい複素環式アミノ基である場合は、当該単結合は当該複素環式アミノ基の窒素原子以外の原子と結合しており、
X32は、単結合または−CH2−CO−NH−を表し、
R32は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
X33およびX34はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン基、−CH2−CO−NH−または−SO2−を表し、
R33およびR34はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基またはアルキニル基を表すか、Rb、Rc、RdまたはRe・Rfと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表すか、R33およびR34はそれらが単結合であるX33およびX34を介して結合している窒素原子と共に一体となって置換基を有していてもよい複素環式アミノ基を表し、
R35、R36およびR37はそれぞれ独立して、水素原子または−X31−R31を表すか、、Rb、Rc、RdまたはRe・Rfと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
Rhは、水素原子またはハロゲン原子を表す、
ただし、RbとRcが一体となった環状構造、RbとRdが一体となった環状構造、RbとRgが一体となった環状構造、RcとRe・Rfが一体となった環状構造、RcとRgが一体となった環状構造、RdとRgが一体となった環状構造、Re・RfとRgが一体となった環状構造は、多くとも1つだけしか、式(III)中に形成されない。
前記式(III)で表される化合物が、Rc、Rd、Re、Rf、Rgのすべてが水素原子である化合物である、[1]に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
前記式 (III) で表される化合物が、下記式(II)で表されるイソサフロールである、[1]に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
前記式(III)で表される化合物が、RbとRcが一体となった前記環状構造、RbとRdが一体となった前記環状構造、RbとRgが一体となった前記環状構造、RcとRe・Rfが一体となった前記環状構造、RcとRgが一体となった前記環状構造、RdとRgが一体となった前記環状構造、およびRe・RfとRgが一体となった前記環状構造のいずれも形成されていない化合物である、[1]に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
式(III)で表される化合物が、RbとRcが一体となった前記環状構造、RbとRdが一体となった前記環状構造、RbとRgが一体となった前記環状構造、RcとRe・Rfが一体となった前記環状構造、RcとRgが一体となった前記環状構造、RdとRgが一体となった前記環状構造、およびRe・RfとRgが一体となった前記環状構造のいずれか一つが形成されている化合物である、[1]に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
[1]〜[5]のいずれか一項に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤を有効成分とする抗てんかん剤。
ただし、X31が単結合であり、R31が置換基を有していてもよい複素環式アミノ基である場合は、当該単結合は当該複素環式アミノ基の窒素原子以外の原子と結合している(この規定は、−X31−R31が、後述するような「R33およびR34はそれらが単結合であるX33およびX34を介して結合している窒素原子と共に一体となって置換基を有していてもよい複素環式アミノ基を表す」場合の−N(−X33−R33)(−X34−R34)と重複することを避けるためのものである)。
海馬硬化症モデルマウスの作製と測定 (図1〜図3):海馬硬化症モデルマウスの作製は、過去の文献に従って行った (非特許文献15)。6-7週令のICRマウスを実験に用いた。マウスをケタミン (100 mg/kg) とキシラジン (20 mg/kg) 混合液によって十分に麻酔をかけた後、脳定位固定装置にセットした。頭部の海馬上方から微小ガラス電極とハミルトンシリンジを用いて、てんかん誘発のために微量のカイニン酸 (0.8 nmol, 40 nL) を背側海馬(ブレグマの後方に 1.6 mm, 中心線から側方に 1.6 mm, 脳表面から深さ 1.4 mm)に注入し、次にてんかん脳波記録のための金属電極(200 μm径)をカイニン酸注入部位付近に埋め込んだ。さらに、in vivo 電気測定に必要な頭部固定のために、小型のプラスチック製U字枠も頭部に取り付けた。手術から2週間以上経過後、海馬におけるてんかん波を測定した。頭部は、U字枠を介して固定し、てんかん波は増幅され、バンドパスフィルター (0.5-30 Hz) を介して測定し、ADコンバータを用いてコンピュータに取り込んだ。ベースライン脳波を30分間測定後、スチリペントール (300 mg/kg)、イソサフロール (100-300 mg/kg)、オキサミド酸ナトリウム (250-500 mg/kg)、もしくは生理食塩水を腹腔内投与し、1時間記録した。オキサミド酸ナトリウムは水に溶かし、スチリペントールとイソサフロールはカルボキシルメチルセルロースナトリウム (1%) に溶かして腹腔内投与した。データ解析において、0.5 mV 以上の振幅を持つ高振幅のてんかん波を投与前30分間と投与後30分間でそれぞれカウントし、投与前のてんかん波の数で規格化することにより薬効を評価した。海馬硬化症による形態変化の観察では、脳を 300 μmでスライスした後、10% ホルマリンで固定し、0.05% のクレシルバイオレットで染色した。
海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかんは、成人の代表的な難治性てんかん (既存の薬が効かないてんかん) である。まず、過去の文献 (非特許文献15) に従い、微量のカイニン酸を海馬に投与し、海馬硬化症モデルマウスを作製した (図1A)。カイニン酸投与から2週間以上経つと、海馬では形態的変化が観察され、ピラミダル神経細胞層は細くなり (図1B; CA1)、歯状回領域は肥大化した (図1B; DG)。これは、既に報告されている海馬硬化症モデルマウスと同じ所見であり (非特許文献15)、ヒト海馬硬化症で見られる症状に類似している (非特許文献16)。また、その海馬から記録を行うと、自発的に生じる高振幅のてんかん波が観察された (図1C; 矢尻)。すなわち、この海馬硬化症モデルマウスは、従来研究での報告通り慢性てんかんモデルである。
Claims (6)
- 式 (III) で表される化合物を含有する乳酸脱水素酵素の阻害剤。
Raは、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を表し、
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基またはニトロ基を表すか、Rc、RdまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
Rcは、水素原子またはカルボキシル基を表すか、Rb、Re・RfまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
Rdは、水素原子または−X11−R11を表すか、RbまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
X11はアルキレン基、−NH−CO−、−CH2−NR12−CO−または−S−を表し、
R11は、置換基を有していてもよいアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、またはヒドロキシアルキル基を表し、
R12は、ヒドロキシアルキル基を表し、
Re、RfおよびRgは、
(i)全てが水素原子を表すか、
(ii)ReおよびRfが一緒になって、=O、=NR21または=CR21R22を表し、Rgが、−X31−R31、−O−X32−R32、−N(−X33−R33)(−X34−R34)または−CR35R36R37を表し、
R21はヒドロキシ基を表すか、RcまたはRgと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
R22は、ニトロ基、または窒素原子に結合した水素原子がアルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基を表し、
X31は、単結合、アルケニレン基、−CH2−O−CH2−CO−NH−、−CH2−O−CH2−CO−または−CO−を表し、
R31は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい複素環式アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、またはヒドロキシアルキル基を表し、
ただし、X31が単結合であり、R31が置換基を有していてもよい複素環式アミノ基である場合は、当該単結合は当該複素環式アミノ基の窒素原子以外の原子と結合しており、
X32は、単結合または−CH2−CO−NH−を表し、
R32は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
X33およびX34はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン基、−CH2−CO−NH−または−SO2−を表し、
R33およびR34はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基またはアルキニル基を表すか、Rb、Rc、RdまたはRe・Rfと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表すか、R33およびR34はそれらが単結合であるX33およびX34を介して結合している窒素原子と共に一体となって置換基を有していてもよい複素環式アミノ基を表し、
R35、R36およびR37はそれぞれ独立して、水素原子または−X31−R31を表すか、、Rb、Rc、RdまたはRe・Rfと一体となって置換基を有していてもよい環状構造を形成する基を表し、
Rhは、水素原子またはハロゲン原子を表す。
ただし、RbとRcが一体となった環状構造、RbとRdが一体となった環状構造、RbとRgが一体となった環状構造、RcとRe・Rfが一体となった環状構造、RcとRgが一体となった環状構造、RdとRgが一体となった環状構造、Re・RfとRgが一体となった環状構造は、多くとも1つだけしか、式(III)中に形成されない。 - 前記式(III)で表される化合物が、Rc、Rd、Re、Rf、Rgのすべてが水素原子である化合物である、請求項1に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
- 前記式(III)で表される化合物が、RbとRcが一体となった前記環状構造、RbとRdが一体となった前記環状構造、RbとRgが一体となった前記環状構造、RcとRe・Rfが一体となった前記環状構造、RcとRgが一体となった前記環状構造、RdとRgが一体となった前記環状構造、およびRe・RfとRgが一体となった前記環状構造のいずれも形成されていない化合物である、請求項1に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
- 式(III)で表される化合物が、RbとRcが一体となった前記環状構造、RbとRdが一体となった前記環状構造、RbとRgが一体となった前記環状構造、RcとRe・Rfが一体となった前記環状構造、RcとRgが一体となった前記環状構造、RdとRgが一体となった前記環状構造、およびRe・RfとRgが一体となった前記環状構造のいずれか一つが形成されている化合物である、請求項1に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の乳酸脱水素酵素の阻害剤を有効成分とする抗てんかん剤。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4209517A (en) * | 1978-07-17 | 1980-06-24 | Unicler | α-Ethylenic alcohols and ketones, their preparation, and their use as medicaments |
JP2013510106A (ja) * | 2009-11-09 | 2013-03-21 | ウニヴェルシタ ディ ピサ | 乳酸脱水素酵素(ldh)の阻害化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4209517A (en) * | 1978-07-17 | 1980-06-24 | Unicler | α-Ethylenic alcohols and ketones, their preparation, and their use as medicaments |
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ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 22, no. 1, JPN6019043868, 2010, pages 589 - 592, ISSN: 0004151488 * |
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 13, JPN6019043871, 2005, pages 4007 - 4013, ISSN: 0004151489 * |
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