JPWO2016021711A1 - Method for producing amino acid derivative - Google Patents

Abstract

本発明は、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造する方法を提供することを目的とする。ベンジルアミンまたはその誘導体を用いるアミノ化を鍵工程とすることにより、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造する方法を提供する。また、ラコサミドの製造において有用な中間体を提供することで上記課題を解決する。An object of the present invention is to provide a method for industrially producing lacosamide having high optical purity in a high yield, inexpensively and safely. By using amination using benzylamine or a derivative thereof as a key step, a method for industrially producing lacosamide with high optical purity in a high yield, inexpensively and safely is provided. Moreover, the said subject is solved by providing an intermediate useful in manufacture of lacosamide.

Description

本発明は、アミノ酸誘導体およびその中間体の製造方法に関する。具体的には、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセチルアミノ−３−メトキシプロピオン酸アミド（ラコサミド）およびその中間体の製造方法に関する。   The present invention relates to an amino acid derivative and a method for producing an intermediate thereof. Specifically, the present invention relates to a method for producing (R) -N-benzyl-2-acetylamino-3-methoxypropionic acid amide (lacosamide) and an intermediate thereof.

ラコサミドは、てんかんや疼痛の治療に有用な薬剤である。
特許文献１、２および非特許文献１には、Ｏ−メチル化剤としてヨウ化メチルおよび酸化銀を使用するラコサミドの製造方法が開示されている。また、特許文献３には、Ｏ−メチル化剤として硫酸ジメチルを使用する方法が開示されている。さらに、特許文献４および５には、水酸基のメチル化の前にアミノ基を保護する方法が開示されている。
これらの方法は、いずれも出発物質として高価なＤ−セリンおよびその誘導体を使用しており、また、高価なＯ−メチル化剤や保護化のための試薬を使用していることや、保護基の導入・脱保護の工程が必要であること等から、工業的により安価に製造できる方法が望まれている。また、特許文献３に記載の方法は、ラコサミドを工業的に大規模に生産する場合には硫酸ジメチルを大量に使用することから、安全上または環境上問題を生じるおそれがあり、より安全でかつ環境にやさしい製造方法が望まれている。Lacosamide is a useful drug for treating epilepsy and pain.
Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1 disclose a method for producing lacosamide using methyl iodide and silver oxide as O-methylating agents. Patent Document 3 discloses a method using dimethyl sulfate as an O-methylating agent. Furthermore, Patent Documents 4 and 5 disclose a method for protecting an amino group before methylation of a hydroxyl group.
All of these methods use expensive D-serine and derivatives thereof as starting materials, use of expensive O-methylating agents and reagents for protection, and protecting groups. Therefore, there is a demand for a method that can be manufactured industrially at a lower cost. In addition, the method described in Patent Document 3 uses a large amount of dimethyl sulfate when industrially producing lacosamide on a large scale, which may cause safety or environmental problems, and is safer and An environmentally friendly manufacturing method is desired.

特許文献６、７および８には、ラセミ体のラコサミドまたはその中間体を製造し、これを光学分割する方法や、ＳＭＢ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｖｉｎｇ Ｂｅｄ）分離装置で光学異性体を分離する方法が開示されている。しかしながら、これらの方法は、収率や光学純度の面で満足できるものではなく、また、特殊な分離装置が必要であること等から、工業的により効率よく安価に製造できる方法が望まれている。   Patent Documents 6, 7 and 8 disclose a method of producing a racemic lacosamide or an intermediate thereof, and optically resolving the same, and a method of separating optical isomers using an SMB (Simulated Moving Bed) separation apparatus. Yes. However, these methods are not satisfactory in terms of yield and optical purity, and since a special separation device is necessary, a method that can be produced more efficiently and inexpensively is desired. .

米国再発行特許第RE38551号明細書US Reissue Patent RE38551 Specification 米国特許第6,048,899号明細書U.S. Patent No. 6,048,899 国際公開第2006/037574号International Publication No. 2006/037574 米国特許第8,093,426号明細書U.S. Patent No. 8,093,426 国際公開第2011/039781号International Publication No. 2011/039781 国際公開第2010/052011号International Publication No. 2010/052011 国際公開第2012/065891号International Publication No. 2012/065891 国際公開第2011/092559号International Publication No. 2011/092559

Drugs Future 2004, 29, 992-997Drugs Future 2004, 29, 992-997

本発明は、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造する方法を提供することを課題とする。   An object of the present invention is to provide a method for industrially producing lacosamide having high optical purity in a high yield, inexpensively and safely.

本発明者らは、鋭意検討した結果、入手容易かつ安価なベンジルアミンまたはその誘導体を用いるアミノ化を鍵工程とすることにより、効率的かつ経済的なラコサミドの製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］工程（１）：
一般式［I］：As a result of intensive studies, the present inventors have found an efficient and economical method for producing lacosamide by using amination using readily available and inexpensive benzylamine or a derivative thereof as a key step, and completed the present invention. did.
That is, the present invention is as follows.
[1] Step (1):
General formula [I]:

［式中、Ｘは脱離基を表す。］
で表される化合物（以下、化合物［I］ともいう）および一般式［II］：[Wherein X represents a leaving group. ]
(Hereinafter also referred to as compound [I]) and general formula [II]:

［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物［II］（以下、化合物［II］ともいう）またはその塩を、塩基の存在下または非存在下に反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式［III］：[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
A compound [II] represented by the following formula (III) (hereinafter also referred to as compound [II]) or a salt thereof in the presence or absence of a base:

［式中、各記号は前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物［III］ともいう）またはその塩の製造方法。
［２］工程（１）で得られた化合物またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸と反応させる工程をさらに含むことを特徴とする、［１］に記載の製造方法。
［３］工程（１）で得られた化合物またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸、およびアルデヒドと反応させる工程をさらに含むことを特徴とする、［１］に記載の製造方法。
［４］一般式［I］：[Wherein the symbols are as defined above. ]
Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound [III]).
[2] The production method according to [1], further comprising a step of reacting the compound obtained in the step (1) or a salt thereof with an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid.
[3] The production method according to [1], further comprising a step of reacting the compound obtained in step (1) or a salt thereof with an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid and an aldehyde. .
[4] General formula [I]:

［式中、Ｘは脱離基を表す。］
で表される化合物が、一般式［VI］:[Wherein X represents a leaving group. ]
A compound represented by general formula [VI]:

［式中、Ｒ^６は、アルキル基を表し、Ｘは前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物［VI］ともいう）を、ナトリウムメトキシドおよびベンジルアミンと反応させることにより得られたものであるか、または、一般式［VII］:[Wherein, R ⁶ represents an alkyl group, and X has the same meaning as described above. ]
Or a compound represented by the general formula [VII]: embedded image (hereinafter also referred to as compound [VI]) or sodium methoxide and benzylamine.

［式中、Ｘは前記と同義である。］
で表される化合物（以下、化合物［VII］ともいう）を、ナトリウムメトキシドと反応させることにより得られたものである、［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］一般式［III］：[Wherein, X is as defined above. ]
The production method according to any one of [1] to [3], which is obtained by reacting a compound represented by formula (hereinafter also referred to as compound [VII]) with sodium methoxide.
[5] General formula [III]:

［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物またはその塩を、還元または酸処理することを特徴とする、式［IV］：[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
Wherein the compound represented by the formula or a salt thereof is reduced or acid-treated:

で表される化合物（以下、化合物［IV］ともいう）またはその塩の製造方法。
［６］一般式［III］で表される化合物が、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法により得られたものである、［５］に記載の製造方法。
［７］［５］または［６］に記載の製造方法で得られた式［IV］：Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound [IV]).
[6] The production method according to [5], wherein the compound represented by the general formula [III] is obtained by the production method according to any one of [1] to [4].
[7] Formula [IV] obtained by the production method according to [5] or [6]:

で表される化合物またはその塩を、アセチル化剤と反応させることを特徴とする、式［V］： A compound represented by the formula or a salt thereof is reacted with an acetylating agent, the formula [V]:

で表される化合物（以下、化合物［V］ともいう）またはその塩の製造方法。
［８］［７］に記載の製造方法により得られた式［V］：Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound [V]).
[8] Formula [V] obtained by the production method described in [7]:

で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬製剤。
［９］一般式［III］：Or a salt thereof as an active ingredient.
[9] General formula [III]:

［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物またはその塩。
［１０］一般式［III’］：[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
Or a salt thereof.
[10] General formula [III ′]:

［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物（以下、化合物［III’］ともいう）またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸と反応させて、アキラルブレンステッド酸塩またはキラルブレンステッド酸塩に変換した後、再結晶して、一般式［III］：[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
A compound represented by the formula (hereinafter, also referred to as compound [III ']) or a salt thereof, is reacted with an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid to convert it to an achiral Bronsted acid salt or a chiral Bronsted acid salt. Recrystallized to form the general formula [III]:

［式中、各記号は前記と同義である。］
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする、一般式［III’］で表される化合物またはその塩の精製方法。
［１１］一般式［III’］：[Wherein the symbols are as defined above. ]
A method for purifying a compound represented by the general formula [III ′] or a salt thereof, characterized in that a compound represented by the formula or a salt thereof is obtained.
[11] General formula [III ′]:

［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸、および、アルデヒドの存在下に異性化させて、一般式［III］：[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
Or a salt thereof is isomerized in the presence of an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid and an aldehyde to give a general formula [III]:

［式中、各記号は前記と同義である。］
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする、一般式［III’］で表される化合物またはその塩の精製方法。[Wherein the symbols are as defined above. ]
A method for purifying a compound represented by the general formula [III ′] or a salt thereof, characterized in that a compound represented by the formula or a salt thereof is obtained.

本発明によれば、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造することができる。また、ラコサミドの製造において有用な中間体を提供することができる。   According to the present invention, high optical purity lacosamide can be industrially produced in a high yield, inexpensively and safely. In addition, an intermediate useful in the production of lacosamide can be provided.

本発明において用いられる記号および用語の定義について、以下に詳述する。
本明細書中、「BMBA」とは、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドを意味する。「BMBA」は、一般式［I］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「S-PEA」とは、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを意味する。「S-PEA」は、一般式［II］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「PMBA」とは、（２Ｒ，１’Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−(１’−メチルベンジルアミノ)−３−メトキシプロピオン酸アミドを意味する。「PMBA」は、一般式［III］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「HMBA」とは、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピオン酸アミドを意味する。
本明細書中、「LACO」とは、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセチルアミノ−３−メトキシプロピオン酸アミド（ラコサミド）を意味する。
本明細書中、「BBE」とは、２，３−ジブロモプロピオン酸エチルを意味する。「BBE」は、一般式［VI］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「BBA」とは、Ｎ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを意味する。「BBA」は、一般式［VII］で表される化合物の一例である。
本明細書中、「DMF」とは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを意味する。
本明細書中、「DMA」とは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドを意味する。
本明細書中、「NMP」とは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを意味する。
本明細書中、「THF」とは、テトラヒドロフランを意味する。
本明細書中、「DCC」とは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
本明細書中、「EDC」とは、１，２−ジクロロエタンを意味する。
本明細書中、「DBU」とは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。
本明細書中、「DBTA」とは、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を意味する。Definitions of symbols and terms used in the present invention will be described in detail below.
In the present specification, “BMBA” means N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionic acid amide. “BMBA” is an example of a compound represented by the general formula [I].
In the present specification, “S-PEA” means (S) -α-methylbenzylamine. “S-PEA” is an example of a compound represented by the general formula [II].
In the present specification, “PMBA” means (2R, 1 ′S) —N-benzyl-2- (1′-methylbenzylamino) -3-methoxypropionic acid amide. “PMBA” is an example of a compound represented by the general formula [III].
In the present specification, “HMBA” means (R) —N-benzyl-2-amino-3-methoxypropionic acid amide.
In the present specification, “LACO” means (R) —N-benzyl-2-acetylamino-3-methoxypropionic acid amide (lacosamide).
In the present specification, “BBE” means ethyl 2,3-dibromopropionate. “BBE” is an example of a compound represented by the general formula [VI].
In the present specification, “BBA” means N-benzyl-2,3-dibromopropionic acid amide. “BBA” is an example of a compound represented by the general formula [VII].
In the present specification, “DMF” means N, N′-dimethylformamide.
In the present specification, “DMA” means N, N′-dimethylacetamide.
In the present specification, “NMP” means N-methyl-2-pyrrolidone.
In the present specification, “THF” means tetrahydrofuran.
In the present specification, “DCC” means N, N′-dicyclohexylcarbodiimide.
In the present specification, “EDC” means 1,2-dichloroethane.
In the present specification, “DBU” means 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
In the present specification, “DBTA” means dibenzoyl-L-tartaric acid.

本明細書中、「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。好ましくは、塩素または臭素である。
本明細書中、「アルキル基」としては、特に断りのない限り、炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６の低級アルキル基であり、特に好ましくはメチル基またはエチル基である。
本明細書中、「アリール基」としては、特に断りのない限り、炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−アンスリル基などが挙げられる。
本明細書中、「アラルキル基」としては、特に断りのない限り、炭素数７〜４０のアラルキル基が挙げられ、例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−アンスリルメチル基、トリチル基などが挙げられる。
本明細書中、「アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、炭素数１〜１２の直鎖状または分岐状のアルコキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基などが挙げられる。
本明細書中、「ジアルキルアミノ基」としては、特に断りのない限り、炭素数２〜２４のジアルキルアミノ基が挙げられ、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチル基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジヘプチルアミノ基、ジオクチルアミノ基、ジノニルアミノ基、ジデシルアミノ基などが挙げられる。
本明細書中、「アキラルブレンステッド酸」としては、塩酸、硫酸、リン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸である。
本明細書中、「キラルブレンステッド酸」としては、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ｄ−カンファースルホン酸、Ｓ−マンデル酸、Ｒ−マンデル酸等が挙げられ、好ましくはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸である。
本明細書中、「アルデヒド」としては、ベンズアルデヒド、サリシルアルデヒド、ブタナール、アセトアルデヒド等が挙げられ、好ましくはベンズアルデヒド、サリシルアルデヒドまたはブタナールである。
本明細書中、「アセチル化剤」としては、無水酢酸、塩化アセチル、Ｎ−アセチルイミダゾール、酢酸等が挙げられる。In the present specification, “halogen atom” includes fluorine, chlorine, bromine or iodine unless otherwise specified. Chlorine or bromine is preferable.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “alkyl group” include linear or branched alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group. Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group and the like. A lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and a methyl group or an ethyl group is particularly preferable.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “aryl group” include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and a 2-anthryl group. Is mentioned.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “aralkyl group” include aralkyl groups having 7 to 40 carbon atoms, such as benzyl group, phenethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, Examples include 2-anthrylmethyl group and trityl group.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “alkoxy group” include linear or branched alkoxy groups having 1 to 12 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group. Group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, octyloxy group, nonyloxy group, decyloxy group, etc. Is mentioned.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “dialkylamino group” include dialkylamino groups having 2 to 24 carbon atoms, such as a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, Dibutylamino group, diisobutylamino group, di-sec-butylamino group, di-tert-butylamino group, dipentylamino group, diisopentyl group, dineopentylamino group, dihexylamino group, diheptylamino group, dioctylamino group, A dinonylamino group, a didecylamino group, etc. are mentioned.
In the present specification, examples of the “achiral Bronsted acid” include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like, and hydrochloric acid is preferable.
In the present specification, “chiral Bronsted acid” includes L-tartaric acid, D-tartaric acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, dibenzoyl-D-tartaric acid, d-camphorsulfonic acid, S-mandelic acid, R-mandelic acid and the like. Preferably, it is dibenzoyl-L-tartaric acid.
In the present specification, examples of the “aldehyde” include benzaldehyde, salicylaldehyde, butanal, acetaldehyde and the like, and preferably benzaldehyde, salicylaldehyde or butanal.
In the present specification, examples of the “acetylating agent” include acetic anhydride, acetyl chloride, N-acetylimidazole, acetic acid and the like.

本明細書中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５である。Ｒ^１は、好ましくは、メチル基である。
本明細書中、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基である。該ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基は、フェニル基の２位または４位で置換していることが好ましい。Ｒ^２は、好ましくは、水素原子である。
本明細書中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基である。
本明細書中、Ｒ^６は、アルキル基である。Ｒ^６は、好ましくは、メチル基またはエチル基である。
本明細書中、Ｘで表される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、アセトキシ基、ジフェニルホスホリルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子である。In the present specification, R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ . R ¹ is preferably a methyl group.
In the present specification, R ² is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. The halogen atom, alkyl group, alkoxy group or dialkylamino group is preferably substituted at the 2-position or 4-position of the phenyl group. R ² is preferably a hydrogen atom.
In the present specification, R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.
In the present specification, R ⁶ is an alkyl group. R ⁶ is preferably a methyl group or an ethyl group.
In the present specification, examples of the leaving group represented by X include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, an acetoxy group, a diphenylphosphoryloxy group, and preferably a halogen atom. .

次に、本発明の製造方法について説明する。
＜製造方法１＞化合物［III］またはその塩の製造Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated.
<Production method 1> Production of compound [III] or a salt thereof

［式中、各記号は前記と同義である。］
１．工程（１）
化合物［III’］またはその塩は、化合物［I］と、化合物［II］またはその塩を塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物［II］またはその塩の使用量は、化合物［I］１ｍｍｏｌに対して、１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌである。
塩基としては、特に限定されるものではなく、公知の塩基を用いることができる。例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙げられ、好ましくはアルカリ金属炭酸塩であり、特に好ましくは炭酸カリウムである。
塩基を用いる場合の使用量は、化合物［I］１ｍｍｏｌに対して、０．１ｍｍｏｌ〜５０ｍｍｏｌ、好ましくは０．５ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌである。
反応は、溶媒を用いて行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等を用いることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリルまたはイソプロパノールである。溶媒は混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物［I］１ｍｍｏｌに対して、通常０ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは０．１ｍＬ〜５ｍＬである。
反応温度は、通常−１０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１１０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜９６時間、好ましくは６時間〜３６時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。[Wherein the symbols are as defined above. ]
1. Process (1)
Compound [III ′] or a salt thereof can be produced by reacting compound [I] with compound [II] or a salt thereof in the presence or absence of a base.
The amount of compound [II] or a salt thereof used is 1 mmol to 5 mmol, preferably 1 mmol to 2 mmol, relative to 1 mmol of compound [I].
The base is not particularly limited, and a known base can be used. Examples thereof include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine and N, N-dimethylaniline, preferably alkali metal carbonates, particularly preferably potassium carbonate. is there.
The usage-amount in the case of using a base is 0.1 mmol-50 mmol with respect to 1 mmol of compound [I], Preferably it is 0.5 mmol-10 mmol, Most preferably, it is 1 mmol-5 mmol.
The reaction can be carried out using a solvent. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, DMF, DMA, NMP, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, THF, dioxane, toluene, xylene, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate and the like. Can be used. Preferred is DMF, DMA, NMP, acetonitrile or isopropanol. You may mix and use a solvent.
The amount of the solvent to be used is generally 0 mL to 100 mL, preferably 0.1 mL to 5 mL, per 1 mmol of compound [I].
The reaction temperature is generally −10 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 110 ° C.
The reaction time is usually 0.1 hour to 96 hours, preferably 6 hours to 36 hours.
The pressure during the reaction is usually atmospheric pressure.

２．工程（２）
化合物［III］またはその塩は、以下の方法（１）または（２）により、化合物［III’］またはその塩のジアステレオマー比を向上させることで得ることができる。
方法（１）：化合物［III’］またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸と反応させる。
方法（２）：化合物［III’］またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸、およびアルデヒドと反応させる。2. Process (2)
Compound [III] or a salt thereof can be obtained by improving the diastereomeric ratio of compound [III ′] or a salt thereof by the following method (1) or (2).
Method (1): Compound [III ′] or a salt thereof is reacted with an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid.
Method (2): Compound [III ′] or a salt thereof is reacted with an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid and an aldehyde.

方法（１）：
化合物［III’］またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸と反応させることにより、アキラルブレンステッド酸塩またはキラルブレンステッド酸塩に変換し、２位Ｒ体のアキラルブレンステッド酸塩またはキラルブレンステッド酸塩を反応系から析出させる。これにより、ジアステレオマー比の高い化合物［III］またはその塩を得ることができる。
得られる化合物［III］またはその塩のジアステレオマー比は、ジアステレオマー過剰率として、８０ｄｅ％以上、好ましくは９０ｄｅ％以上、より好ましくは９５ｄｅ％以上である。
アキラルブレンステッド酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を用いることができ、好ましくは塩酸である。
アキラルブレンステッド酸の使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．５ｍｍｏｌ〜２０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌである。
キラルブレンステッド酸としては、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ｄ−カンファースルホン酸、Ｓ−マンデル酸、Ｒ−マンデル酸等を用いることができ、好ましくはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸である。
キラルブレンステッド酸の使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、０．５ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌ、好ましくは０．５ｍｍｏｌ〜１．５ｍｍｏｌである。
アキラルブレンステッド酸とキラルブレンステッド酸は混合して使用することができる。この時の混合比（モル比）は、アキラルブレンステッド酸／キラルブレンステッド酸＝０〜１０、好ましくは０．５〜５、より好ましくは０．９〜１．１、特に好ましくは１である。
アキラルブレンステッド酸とキラルブレンステッド酸を混合して使用する場合の合計使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、０．５ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、好ましくは０．５ｍｍｏｌ〜１．５ｍｍｏｌである。Method (1):
Compound [III ′] or a salt thereof is converted to an achiral Bronsted acid salt or a chiral Bronsted acid salt by reacting with achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid, and the 2-position R form achiral Bronsted acid salt Alternatively, a chiral Bronsted acid salt is precipitated from the reaction system. Thereby, compound [III] or a salt thereof having a high diastereomer ratio can be obtained.
The diastereomeric ratio of the obtained compound [III] or a salt thereof is 80 de% or more, preferably 90 de% or more, more preferably 95 de% or more as a diastereomeric excess.
As the achiral Bronsted acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like can be used, and hydrochloric acid is preferable.
The amount of the achiral Bronsted acid to be used is generally 0.5 mmol to 20 mmol, preferably 1 mmol to 5 mmol, relative to 1 mmol of compound [III ′] or a salt thereof.
As the chiral Bronsted acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, dibenzoyl-D-tartaric acid, d-camphorsulfonic acid, S-mandelic acid, R-mandelic acid and the like can be preferably used. Is dibenzoyl-L-tartaric acid.
The usage-amount of a chiral Bronsted acid is 0.5 mmol-2 mmol with respect to 1 mmol of compound [III '] or its salt, Preferably it is 0.5 mmol-1.5 mmol.
Achiral Bronsted acids and chiral Bronsted acids can be used as a mixture. The mixing ratio (molar ratio) at this time is achiral Bronsted acid / chiral Bronsted acid = 0 to 10, preferably 0.5 to 5, more preferably 0.9 to 1.1, and particularly preferably 1. .
When the achiral Bronsted acid and the chiral Bronsted acid are mixed and used, the total amount used is 0.5 mmol to 5 mmol, preferably 0.5 mmol to 1.5 mmol, relative to 1 mmol of the compound [III ′] or a salt thereof. It is.

この反応は、溶媒を用いて行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、トルエン、ＴＨＦ等を用いることができる。好ましくは、酢酸エチル、酢酸ブチルまたは酢酸イソブチルである。溶媒は混合して用いてもよい。
溶媒の使用量としては、化合物［III’］１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜３０ｍＬ、好ましくは０．５ｍＬ〜１５ｍＬ、特に好ましくは１ｍＬ〜６ｍＬである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１３０℃、好ましくは０℃〜７０℃である。
反応時間は、通常、０．１時間〜１００時間、好ましくは０．５時間〜１５時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。This reaction can be performed using a solvent. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, toluene, THF and the like can be used. Preferred is ethyl acetate, butyl acetate or isobutyl acetate. You may mix and use a solvent.
The amount of the solvent to be used is generally 0.1 mL to 30 mL, preferably 0.5 mL to 15 mL, particularly preferably 1 mL to 6 mL, relative to 1 mmol of compound [III ′].
The reaction temperature is generally −30 ° C. to 130 ° C., preferably 0 ° C. to 70 ° C.
The reaction time is usually 0.1 hour to 100 hours, preferably 0.5 hour to 15 hours.
The pressure during the reaction is usually atmospheric pressure.

さらに、得られた化合物［III］またはその塩の純度を高めるために再結晶することが好ましい。
再結晶の溶媒としては、水、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等を用いることができ、好ましくは酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである。
再結晶の溶媒使用量は、化合物［III］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは３ｍＬ〜１２ｍＬである。
再結晶の温度は、通常−１０℃〜１２０℃、好ましくは−５℃〜５０℃である。
再結晶の時間は、通常０．１時間〜９６時間、好ましくは１時間〜３６時間である。Furthermore, it is preferable to recrystallize in order to increase the purity of the obtained compound [III] or a salt thereof.
As the solvent for recrystallization, water, DMF, DMA, NMP, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, THF, dioxane, toluene, xylene, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, and the like can be used. Is ethyl acetate or isopropyl acetate.
The amount of solvent used for recrystallization is usually 0.1 mL to 100 mL, preferably 3 mL to 12 mL, relative to 1 mmol of compound [III] or a salt thereof.
The temperature of recrystallization is usually −10 ° C. to 120 ° C., preferably −5 ° C. to 50 ° C.
The recrystallization time is usually 0.1 to 96 hours, preferably 1 to 36 hours.

方法（２）：
化合物［III’］またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸、およびアルデヒドと反応させることにより、異性化させる。これにより、２位Ｒ体が過剰なアキラルブレンステッド酸塩またはキラルブレンステッド酸塩が得られるので、ジアステレオマー比の高い化合物［III］またはその塩を得ることができる。
得られる化合物［III］またはその塩のジアステレオマー比は、ジアステレオマー過剰率として、８０ｄｅ％以上、好ましくは９０ｄｅ％以上、より好ましくは９５ｄｅ％以上である。
アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸としては、上記方法（１）と同様のものを使用することができる。
アキラルブレンステッド酸の使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．５ｍｍｏｌ〜２０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌである。
キラルブレンステッド酸の使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、０．５ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌ、好ましくは０．５ｍｍｏｌ〜１．５ｍｍｏｌである。
アキラルブレンステッド酸とキラルブレンステッド酸は混合して使用することができる。この時の混合比（モル比）は、アキラルブレンステッド酸／キラルブレンステッド酸＝０〜１０、好ましくは０．５〜５、特に好ましくは１である。
アキラルブレンステッド酸とキラルブレンステッド酸の合計使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、０．５ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、好ましくは０．５ｍｍｏｌ〜１．５ｍｍｏｌである。
アルデヒドとしては、ベンズアルデヒド、サリシルアルデヒド、ブタナール、アセトアルデヒド等を用いることができ、好ましくはベンズアルデヒド、サリシルアルデヒドまたはブタナールである。
アルデヒドの使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．０１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは０．０５ｍｍｏｌ〜５０ｍｍｏｌ、特に好ましくは０．１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。Method (2):
Compound [III ′] or a salt thereof is isomerized by reacting with an achiral Bronsted acid or chiral Bronsted acid and an aldehyde. As a result, an achiral Bronsted acid salt or a chiral Bronsted acid salt in which the 2-position R-form is excessive can be obtained, so that a compound [III] having a high diastereomeric ratio or a salt thereof can be obtained.
The diastereomeric ratio of the obtained compound [III] or a salt thereof is 80 de% or more, preferably 90 de% or more, more preferably 95 de% or more as a diastereomeric excess.
As the achiral Bronsted acid or the chiral Bronsted acid, the same one as in the above method (1) can be used.
The amount of the achiral Bronsted acid to be used is generally 0.5 mmol to 20 mmol, preferably 1 mmol to 5 mmol, relative to 1 mmol of compound [III ′] or a salt thereof.
The usage-amount of a chiral Bronsted acid is 0.5 mmol-2 mmol with respect to 1 mmol of compound [III '] or its salt, Preferably it is 0.5 mmol-1.5 mmol.
Achiral Bronsted acids and chiral Bronsted acids can be used as a mixture. The mixing ratio (molar ratio) at this time is achiral Bronsted acid / chiral Bronsted acid = 0 to 10, preferably 0.5 to 5, particularly preferably 1.
The total amount of the achiral Bronsted acid and the chiral Bronsted acid to be used is 0.5 mmol to 5 mmol, preferably 0.5 mmol to 1.5 mmol, relative to 1 mmol of the compound [III ′] or a salt thereof.
As the aldehyde, benzaldehyde, salicylaldehyde, butanal, acetaldehyde or the like can be used, and benzaldehyde, salicylaldehyde or butanal is preferable.
The amount of aldehyde to be used is generally 0.01 mmol to 100 mmol, preferably 0.05 mmol to 50 mmol, particularly preferably 0.1 mmol to 10 mmol, relative to 1 mmol of compound [III ′] or a salt thereof.

この反応は、酸または塩基の存在下で、行うことができる。
酸としては、酢酸、ブタン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等を用いることができ、好ましくは酢酸またはブタン酸である。
酸の使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．０１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは０．０５ｍｍｏｌ〜５０ｍｍｏｌ、特に好ましくは０．１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ＤＢＵ等を用いることができ、好ましくは水酸化ナトリウムまたはＤＢＵである。
塩基の使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．０１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは０．０５ｍｍｏｌ〜５０ｍｍｏｌ、特に好ましくは０．１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。This reaction can be carried out in the presence of an acid or a base.
As the acid, acetic acid, butanoic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like can be used, and acetic acid or butanoic acid is preferable.
The amount of the acid to be used is generally 0.01 mmol to 100 mmol, preferably 0.05 mmol to 50 mmol, particularly preferably 0.1 mmol to 10 mmol, relative to 1 mmol of compound [III ′] or a salt thereof.
As the base, sodium hydroxide, sodium hydride, DBU or the like can be used, and sodium hydroxide or DBU is preferable.
The amount of the base to be used is generally 0.01 mmol-100 mmol, preferably 0.05 mmol-50 mmol, particularly preferably 0.1 mmol-10 mmol, relative to 1 mmol of compound [III ′] or a salt thereof.

この反応は、溶媒を用いて行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、トルエン、ＴＨＦ等を用いることができる。好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルである。溶媒は混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物［III’］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．１５ｍＬ〜３０ｍＬ、好ましくは０．３ｍＬ〜１５ｍＬ、特に好ましくは０．６ｍＬ〜６ｍＬである。
反応温度は、通常−３０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜９０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜１００時間、好ましくは０．５時間〜２４時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。This reaction can be performed using a solvent. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, toluene, THF and the like can be used. Preferred is ethyl acetate, isopropyl acetate or butyl acetate. You may mix and use a solvent.
The amount of the solvent to be used is generally 0.15 mL to 30 mL, preferably 0.3 mL to 15 mL, particularly preferably 0.6 mL to 6 mL, relative to 1 mmol of compound [III ′] or a salt thereof.
The reaction temperature is generally −30 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 90 ° C.
The reaction time is usually 0.1 hour to 100 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
The pressure during the reaction is usually atmospheric pressure.

化合物［III］またはその塩は、ラコサミドを製造するための出発原料または中間体として有用である。   Compound [III] or a salt thereof is useful as a starting material or an intermediate for producing lacosamide.

原料である化合物［I］は、例えば、化合物［VI］または化合物［VII］から、従来公知の方法により製造することができる。   Compound [I] as a raw material can be produced, for example, from compound [VI] or compound [VII] by a conventionally known method.

化合物［VI］から製造する場合は、例えば、WO2010/052011号に記載の方法により製造することができる。具体的には、市販の化合物［VI］、例えば、２，３−ジブロモメチルプロピオネートや２，３−ジブロモエチルプロピオネートを、溶媒中で、ナトリウムメトキシドおよびベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。   In the case of producing from compound [VI], it can be produced, for example, by the method described in WO2010 / 052011. Specifically, a commercially available compound [VI], for example, 2,3-dibromomethylpropionate or 2,3-dibromoethylpropionate is reacted with sodium methoxide and benzylamine in a solvent. Can be manufactured.

ナトリウムメトキシドの使用量は、化合物［VI］１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜３０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌである。
ベンジルアミンの使用量は、化合物［VI］１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜５０ｍｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、ＴＨＦ、トルエン等を用いることができる。溶媒は混合して用いてもよい。好ましくは、メタノールまたはＴＨＦであり、特に好ましくはメタノールである。
溶媒の使用量は、化合物［VI］１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜３０ｍＬ、好ましくは０．３ｍＬ〜１５ｍＬ、特に好ましくは０．６ｍＬ〜６ｍＬである。
反応温度は、通常−２０℃〜７０℃、好ましくは１０℃〜７０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜１００時間、好ましくは０．５時間〜２４時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。The amount of sodium methoxide to be used is generally 1 mmol-30 mmol, preferably 1 mmol-2 mmol, relative to 1 mmol of compound [VI].
The amount of benzylamine to be used is generally 1 mmol-100 mmol, preferably 1 mmol-50 mmol, particularly preferably 1 mmol-10 mmol, per 1 mmol of compound [VI].
The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but methanol, THF, toluene and the like can be used. You may mix and use a solvent. Preferred is methanol or THF, and particularly preferred is methanol.
The amount of the solvent to be used is generally 0.1 mL to 30 mL, preferably 0.3 mL to 15 mL, particularly preferably 0.6 mL to 6 mL, relative to 1 mmol of compound [VI].
The reaction temperature is generally −20 ° C. to 70 ° C., preferably 10 ° C. to 70 ° C.
The reaction time is usually 0.1 hour to 100 hours, preferably 0.5 hour to 24 hours.
The pressure during the reaction is usually atmospheric pressure.

化合物［VII］から製造する場合は、例えば、WO2013/072933号に記載の方法により製造することができる。具体的には、化合物［VII］例えばＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを、溶媒中で、ナトリウムメトキシドと反応させることにより製造することができる。
ナトリウムメトキシドの使用量は、化合物［VII］１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌである。
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、ＴＨＦ、トルエン等を用いることができる。溶媒は混合して用いてもよい。好ましくは、メタノールまたはＴＨＦであり、特に好ましくはメタノールである。
溶媒の使用量は、化合物［VII］１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜３０ｍＬ、好ましくは０．３ｍＬ〜１５ｍＬ、特に好ましくは０．５ｍＬ〜６ｍＬである。
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。When producing from compound [VII], it can be produced, for example, by the method described in WO2013 / 072933. Specifically, it can be produced by reacting compound [VII] such as N-benzyl-2,3-dibromopropionic acid amide with sodium methoxide in a solvent.
The amount of sodium methoxide to be used is generally 1 mmol to 10 mmol, preferably 1 mmol to 5 mmol, particularly preferably 1 mmol to 3 mmol, relative to 1 mmol of compound [VII].
The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but methanol, THF, toluene and the like can be used. You may mix and use a solvent. Preferred is methanol or THF, and particularly preferred is methanol.
The amount of the solvent to be used is generally 0.1 mL to 30 mL, preferably 0.3 mL to 15 mL, particularly preferably 0.5 mL to 6 mL, relative to 1 mmol of compound [VII].
The reaction temperature is generally −30 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
The pressure during the reaction is usually atmospheric pressure.

また、化合物［VII］は、例えば、WO2012/069855号に記載の方法により製造することができる。具体的には、Ｎ−ベンジルアクリルアミドを、溶媒中で、臭素と反応させることにより製造することができる。
臭素の使用量は、Ｎ−ベンジルアクリルアミド１ｍｍｏｌに対して、通常１ｍｍｏｌ〜３ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２ｍｍｏｌである。
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、水、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム等を用いることができる。溶媒は混合して用いてもよい。好ましくは、メタノール、水、トルエンまたは塩化メチレンであり、特に好ましくはメタノール、水またはトルエンである。
溶媒の使用量は、Ｎ−ベンジルアクリルアミド１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜３０ｍＬ、好ましくは０．２ｍＬ〜１０ｍＬ、特に好ましくは０．３ｍＬ〜１．５ｍＬである。
反応温度は、通常−３０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜８時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。Compound [VII] can be produced, for example, by the method described in WO2012 / 069855. Specifically, it can be produced by reacting N-benzylacrylamide with bromine in a solvent.
The amount of bromine used is usually 1 mmol to 3 mmol, preferably 1 mmol to 2 mmol, with respect to 1 mmol of N-benzylacrylamide.
The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but methanol, water, toluene, methylene chloride, chloroform and the like can be used. You may mix and use a solvent. Preferred is methanol, water, toluene or methylene chloride, and particularly preferred is methanol, water or toluene.
The amount of the solvent to be used is generally 0.1 mL to 30 mL, preferably 0.2 mL to 10 mL, particularly preferably 0.3 mL to 1.5 mL, relative to 1 mmol of N-benzylacrylamide.
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.5 hour to 8 hours.
The pressure during the reaction is usually atmospheric pressure.

＜製造方法２＞化合物［IV］またはその塩の製造 <Production method 2> Production of compound [IV] or a salt thereof

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［IV］またはその塩は、化合物［III］またはその塩を、還元または酸処理することにより、製造することができる。還元は、貴金属触媒の存在下に行うことが好ましい。
貴金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸カルシウム、白金炭素、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等を用いることができ、好ましくはパラジウム炭素である。
貴金属触媒の使用量は、化合物［III］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、０．０００１ｍｍｏｌ〜１ｍｍｏｌ、好ましくは０．０００５ｍｍｏｌ〜０．０５ｍｍｏｌである。[Wherein the symbols are as defined above. ]
Compound [IV] or a salt thereof can be produced by reducing or acid-treating compound [III] or a salt thereof. The reduction is preferably performed in the presence of a noble metal catalyst.
As the noble metal catalyst, palladium carbon, palladium black, palladium barium sulfate, palladium calcium carbonate, platinum carbon, rhodium carbon, ruthenium carbon and the like can be used, and preferably palladium carbon.
The amount of the noble metal catalyst used is 0.0001 mmol to 1 mmol, preferably 0.0005 mmol to 0.05 mmol, relative to 1 mmol of compound [III] or a salt thereof.

化合物［III］またはその塩の還元に使用する還元剤としては、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム等を用いることができる。
水素を還元剤として用いる場合は、例えば、化合物［III］またはその塩を、水素雰囲気下で貴金属触媒存在下に反応させることにより還元することができる。水素圧としては、通常１気圧〜１００気圧であり、好ましくは１気圧〜２０気圧である。
ギ酸、ギ酸アンモニウムまたはギ酸トリエチルアンモニウムを還元剤として用いる場合は、化合物［III］またはその塩をこれらの還元剤と貴金属触媒の存在下に反応させることにより還元することができる。
ギ酸、ギ酸アンモニウムまたはギ酸トリエチルアンモニウムの使用量は、化合物［III］またはその塩１ｍｍｏｌに対して１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜２０ｍｍｏｌである。
還元は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等が挙げられ、好ましくは水、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである。溶媒は混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物［III］１ｍｍｏｌに対して、通常０ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは０．１ｍＬ〜５０ｍＬである。
還元時の温度としては、通常−１０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１１０℃である 還元時間としては、通常０．１時間〜９６時間、好ましくは６時間〜３６時間である。
また、還元は、酸の存在下または非存在下に行うことができる。酸の存在下に還元する場合、酸としては、塩酸、硫酸、リン酸または酢酸を用いることができる。酸の使用量は、化合物［III］またはその塩１ｍｍｏｌに対して０．１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。As a reducing agent used for the reduction of the compound [III] or a salt thereof, hydrogen, formic acid, ammonium formate, triethylammonium formate, or the like can be used.
When hydrogen is used as a reducing agent, for example, compound [III] or a salt thereof can be reduced by reacting in the presence of a noble metal catalyst in a hydrogen atmosphere. The hydrogen pressure is usually 1 atm to 100 atm, preferably 1 atm to 20 atm.
When formic acid, ammonium formate, or triethylammonium formate is used as a reducing agent, compound [III] or a salt thereof can be reduced by reacting these reducing agents with a noble metal catalyst.
The amount of formic acid, ammonium formate or triethylammonium formate to be used is 1 mmol to 100 mmol, preferably 1 mmol to 20 mmol, relative to 1 mmol of compound [III] or a salt thereof.
The reduction can be performed in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but water, methanol, ethanol, isopropanol, THF, dioxane, toluene, xylene, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, etc., preferably water, methanol Ethanol or isopropanol. You may mix and use a solvent.
The amount of the solvent to be used is generally 0 mL to 100 mL, preferably 0.1 mL to 50 mL, per 1 mmol of compound [III].
The temperature during the reduction is usually −10 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 110 ° C. The reduction time is usually 0.1 hours to 96 hours, preferably 6 hours to 36 hours.
The reduction can be performed in the presence or absence of an acid. When reducing in the presence of an acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or acetic acid can be used as the acid. The amount of the acid used is 0.1 mmol to 100 mmol, preferably 1 mmol to 10 mmol, relative to 1 mmol of compound [III] or a salt thereof.

化合物［III］またはその塩の酸処理に使用する酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸または硫酸である。
酸の使用量は、化合物［III］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは１ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌである。
酸処理時の温度は、通常−１０℃〜１１０℃、好ましくは０℃〜６０℃である。
酸処理時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
酸処理時の圧力は、通常、常圧である。Examples of the acid used for the acid treatment of the compound [III] or a salt thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like, preferably hydrochloric acid or sulfuric acid It is.
The amount of the acid to be used is generally 0.1 mmol to 100 mmol, preferably 1 mmol to 10 mmol, relative to 1 mmol of compound [III] or a salt thereof.
The temperature during the acid treatment is usually -10 ° C to 110 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C.
The acid treatment time is usually 0.1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
The pressure during the acid treatment is usually normal pressure.

化合物［III］またはその塩は、上述の製造方法１で得られたものを用いることが好ましい。   It is preferable to use the compound [III] or a salt thereof obtained by the above production method 1.

＜製造方法３＞化合物［V］（ラコサミド）またはその塩の製造 <Production Method 3> Production of Compound [V] (Lacosamide) or a Salt thereof

上述の製造方法２で得られた化合物［IV］またはその塩をアセチル化剤と反応させることにより、化合物［V］（ラコサミド）またはその塩を製造することができる。例えば、WO2006/037574号、米国特許第6048899号に記載された方法により製造することができる。
アセチル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、Ｎ−アセチルイミダゾール、酢酸等を用いることができる。
アセチル化剤として、無水酢酸、塩化アセチルまたはＮ−アセチルイミダゾールを用いる場合は、塩基の存在下に行うことができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンが挙げられる。
アセチル化剤として、酢酸を用いる場合は、ＤＣＣ、ＥＤＣ塩酸塩、クロロ炭酸イソブチル等の有機化合物の存在下に行うことができる。
この反応は、溶媒を用いて行うことができる。溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、塩化メチレン等を用いることができる。溶媒は混合して用いてもよい。好ましくは、水、ＴＨＦ、塩化メチレン、水とＴＨＦの混合物、水と塩化メチレンの混合物である。
溶媒の使用量は、化合物［IV］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、通常０ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは０．１ｍＬ〜５０ｍＬである。
反応温度は、−７５℃〜１２０℃、好ましくは−２５℃〜５０℃である。
反応時間は、０．１時間〜９６時間、好ましくは０．２時間〜２４時間である。
反応時の圧力は、通常、常圧である。Compound [V] (lacosamide) or a salt thereof can be produced by reacting compound [IV] or a salt thereof obtained by the above-described production method 2 with an acetylating agent. For example, it can be produced by the method described in WO2006 / 037574 and US Pat. No. 6048899.
As the acetylating agent, acetic anhydride, acetyl chloride, N-acetylimidazole, acetic acid and the like can be used.
When acetic anhydride, acetyl chloride or N-acetylimidazole is used as the acetylating agent, it can be carried out in the presence of a base. Examples of the base include triethylamine, pyridine, and p- (N, N-dimethylamino) pyridine.
When acetic acid is used as the acetylating agent, it can be carried out in the presence of an organic compound such as DCC, EDC hydrochloride, or isobutyl chlorocarbonate.
This reaction can be performed using a solvent. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but water, methanol, ethanol, isopropanol, THF, dioxane, toluene, xylene, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methylene chloride, and the like can be used. You may mix and use a solvent. Preferred are water, THF, methylene chloride, a mixture of water and THF, and a mixture of water and methylene chloride.
The amount of the solvent to be used is generally 0 mL to 100 mL, preferably 0.1 mL to 50 mL, per 1 mmol of compound [IV] or a salt thereof.
The reaction temperature is -75 ° C to 120 ° C, preferably -25 ° C to 50 ° C.
The reaction time is 0.1 to 96 hours, preferably 0.2 to 24 hours.
The pressure during the reaction is usually atmospheric pressure.

化合物［V］またはその塩の純度を向上させるために、アセチル化剤との反応終了後、得られた化合物［V］（ラコサミド）またはその塩を再結晶することができる。
再結晶の溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルまたは酢酸ブチルである。
再結晶の溶媒使用量は、化合物［V］またはその塩１ｍｍｏｌに対して、０．１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは３ｍＬ〜１２ｍＬである。
再結晶の温度は、通常−１０℃〜１２０℃、好ましくは−５℃〜５０℃である。
再結晶の時間は、通常０．１時間〜９６時間、好ましくは１時間〜３６時間である。In order to improve the purity of the compound [V] or a salt thereof, the obtained compound [V] (lacosamide) or a salt thereof can be recrystallized after completion of the reaction with the acetylating agent.
Examples of the solvent for recrystallization include DMF, DMA, NMP, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, THF, dioxane, toluene, xylene, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, and the like, preferably ethyl acetate or Butyl acetate.
The amount of solvent used for recrystallization is 0.1 mL to 100 mL, preferably 3 mL to 12 mL, relative to 1 mmol of compound [V] or a salt thereof.
The temperature of recrystallization is usually −10 ° C. to 120 ° C., preferably −5 ° C. to 50 ° C.
The recrystallization time is usually 0.1 to 96 hours, preferably 1 to 36 hours.

上述の各製造方法で得られた化合物は反応混合物のまま、または粗生成物として得た後に次の製造方法に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。   The compound obtained by each of the above production methods can be used in the next production method as it is as a reaction mixture or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and recrystallized. It can be easily purified by separation means such as distillation and chromatography.

本発明の化合物［II］、［III］、［III’］、［IV］または［V］の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。   Examples of the salt of the compound [II], [III], [III ′], [IV] or [V] of the present invention include, for example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, organic Examples include salts with acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned.

本発明の化合物［II］、［III］、［III’］、［IV］もしくは［V］またはそれらの塩は、溶媒和物を含む。溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコール和物（例、メタノール和物、エタノール和物）が挙げられる。   The compound [II], [III], [III '], [IV] or [V] of the present invention or a salt thereof includes a solvate. Examples of solvates include hydrates and alcohol solvates (eg, methanol solvates and ethanol solvates).

本発明において、ラコサミドのより好ましい製造方法としては、以下の合成ルート（ａ）〜（ｄ）が挙げられる。   In the present invention, the more preferable production method of lacosamide includes the following synthesis routes (a) to (d).

本発明の製造方法で得られたラコサミドは、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、注射剤等の通常の剤形（以下、「本発明の医薬製剤」ともいう）に調製し、経口的または非経口的に投与することができる。この場合、本発明の医薬製剤は、薬理学的に許容される担体を用い、通常の方法によって調製することができる。   Lacosamide obtained by the production method of the present invention can be obtained by using usual dosage forms such as tablets, capsules, pills, granules, capsules, troches, syrups, solutions and injections (hereinafter referred to as “the present invention”). Can also be administered orally or parenterally. In this case, the pharmaceutical preparation of the present invention can be prepared by a usual method using a pharmacologically acceptable carrier.

上記「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。   Examples of the above-mentioned “pharmacologically acceptable carrier” include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials. For example, excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid preparations, or liquid preparations Solvent, solubilizer, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent and the like. Further, if necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α−デンプン、コーンスターチ、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えばα−デンプン、結晶セルロース、白糖、アラビアゴム、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、生理食塩水、リンガー液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば水溶性の食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号）、水不溶性のレーキ色素（例、上記水溶性の食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロテン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。Examples of excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, α-starch, corn starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light anhydrous Examples thereof include silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of binders include α-starch, crystalline cellulose, sucrose, gum arabic, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose. And sodium carboxymethyl cellulose.
Examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and the like. It is done.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy Examples include hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polysorbate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, the above-mentioned water-soluble Edible tar pigment aluminum salts), natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
Examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.

本発明の医薬製剤中のラコサミドの含有量は、剤形、ラコサミドの投与量等により異なるが、例えば、医薬製剤全体の約１重量％〜１００重量％、好ましくは約８重量％〜４０重量％である。   The content of lacosamide in the pharmaceutical preparation of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of lacosamide, etc., for example, about 1% to 100% by weight, preferably about 8% to 40% by weight of the whole pharmaceutical preparation It is.

ラコサミドの投与量は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等により異なるが、例えばてんかんの患者に経口投与する場合、通常約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１回〜数回（例、１回〜３回）投与するのが望ましい。   The dose of lacosamide varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like, but is usually about 0.1 mg / kg body weight to about 10 mg / kg body weight, preferably about 0 when administered orally to a patient with epilepsy. .5 mg / kg body weight to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 1 mg / kg body weight to about 4 mg / kg body weight, and the dosage thereof is about once to several times a day (eg, 1 Preferably 3 to 3 times).

以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の実施例において、濃度および含有量における「％」は、特段の記載がない限り「重量％」を示す。混合溶媒において示した比は、特段の記載がない限り「容量比」を示す。The present invention will be described more specifically with reference to examples below, but the present invention is not limited thereto.
In the following examples, “%” in concentration and content indicates “% by weight” unless otherwise specified. The ratio shown in the mixed solvent indicates “volume ratio” unless otherwise specified.

参考例１（BMBAの製造） Reference Example 1 (Manufacture of BMBA)

WO2010/052011号の実施例１に記載された方法に準じて、BMBAを製造した。
窒素雰囲気下、メタノール（200ml）および30%ナトリウムメトキシド メタノール溶液（40ml、219.3mmol）を25℃〜30℃で混合した。混合物を−15℃〜−10℃に冷却した後、BBE（50.0g、192.4mmol）を60分かけて添加し、同温で10分間撹拌した。反応液の温度を-5℃〜0℃までゆっくり昇温し、15分間撹拌した。反応液に、同温で、ベンジルアミン（103.1g、961.8mmol）を60分かけて滴下した。反応液を30分かけて25℃〜30℃まで昇温し、同温で16時間撹拌した。反応はTLC（thin-layer chromatography、展開溶媒：10％酢酸エチル／ヘキサン）でモニターした。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残渣に1.0mol/L塩酸（1000ml）を10℃〜15℃で加えて、25℃〜30℃で30分間撹拌した。反応液を塩化メチレン（100mL×3回）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄した（100mL×2回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してBMBAの薄桃色固体を得た（40.0g、収率76.4%、HPLC純度：95.47Area％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.33-7.09 (m. 5H), 6.92 (brs, 1H), 4.47-4.42 (m, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.41 (s, 3H)
Mass: m/z 273 [M + H]⁺ BMBA was produced according to the method described in Example 1 of WO2010 / 052011.
Methanol (200 ml) and 30% sodium methoxide methanol solution (40 ml, 219.3 mmol) were mixed at 25 ° C. to 30 ° C. under a nitrogen atmosphere. After the mixture was cooled to −15 ° C. to −10 ° C., BBE (50.0 g, 192.4 mmol) was added over 60 minutes and stirred at the same temperature for 10 minutes. The temperature of the reaction solution was slowly raised to −5 ° C. to 0 ° C. and stirred for 15 minutes. Benzylamine (103.1 g, 961.8 mmol) was added dropwise to the reaction solution at the same temperature over 60 minutes. The reaction was warmed to 25-30 ° C over 30 minutes and stirred at the same temperature for 16 hours. The reaction was monitored by TLC (thin-layer chromatography, developing solvent: 10% ethyl acetate / hexane). After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. 1.0 mol / L hydrochloric acid (1000 ml) was added to the residue at 10 ° C to 15 ° C, and the mixture was stirred at 25 ° C to 30 ° C for 30 minutes. The reaction solution was extracted with methylene chloride (100 mL × 3 times). The organic layers were combined and washed with water (2 x 100 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a light pink solid of BMBA (40.0 g, yield 76.4%, HPLC purity: 95.47 Area%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 7.33-7.09 (m. 5H), 6.92 (brs, 1H), 4.47-4.42 (m, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.41 (s, 3H)
Mass: m / z 273 [M + H] ⁺

なお、HPLC純度の測定条件は以下のとおりである。
カラム：Unisole C18 (150mm×4.6mm, 3μm)
緩衝液：アセトニトリル/水＝90/10
移動相Ａ：10mmol/L酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル/水＝90/10
グラジエントプログラム：０分（Ａ液／Ｂ液＝３／０）、５分（Ａ液／Ｂ液＝３／５）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／２５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／３５）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝３／３７）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝３／４２）
流量：0.8mL/分
注入量：5μL
検出波長：215nm
カラム温度：40℃The HPLC purity measurement conditions are as follows.
Column: Unisole C18 (150mm × 4.6mm, 3μm)
Buffer solution: acetonitrile / water = 90/10
Mobile phase A: 10 mmol / L ammonium acetate Mobile phase B: acetonitrile / water = 90/10
Gradient program: 0 minutes (A liquid / B liquid = 3/0), 5 minutes (A liquid / B liquid = 3/5), 10 minutes (A liquid / B liquid = 95/25), 15 minutes (A liquid) / B liquid = 95/35), 20 minutes (A liquid / B liquid = 3/37), 25 minutes (A liquid / B liquid = 3/42)
Flow rate: 0.8mL / min Injection volume: 5μL
Detection wavelength: 215nm
Column temperature: 40 ° C

実施例１（PMBAの製造）
工程（ｉ）Example 1 (Production of PMBA)
Step (i)

DMF（50.0mL）、BMBA（10.0g、36.75mmol）、炭酸カリウム（15.23g、110.23mmol）およびS-PEA（6.68g、55.12mmol）の混合物を、80℃〜85℃で22時間撹拌した。反応液を25℃に冷却した後、冷水（100mL）に加えた。得られた反応液を塩化メチレンで抽出した（50.0mL×2回）。有機層を水洗後（50.0mL×2回）、減圧濃縮してPMBAのジアステレオマー混合物を得た（19.4g、ジアステレオマー比（PMBA：ジアステレオマー）＝26.89：27.40）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.0-7.95 (m, 1H), 7.8-7.15 (m, 10H), 4.6-4.15 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.65-3.35 (m, 2H), 3.35-3.3 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)
Mass: m/z 313 [M+ + 1]⁺ A mixture of DMF (50.0 mL), BMBA (10.0 g, 36.75 mmol), potassium carbonate (15.23 g, 110.23 mmol) and S-PEA (6.68 g, 55.12 mmol) was stirred at 80-85 ° C. for 22 hours. The reaction was cooled to 25 ° C. and then added to cold water (100 mL). The obtained reaction solution was extracted with methylene chloride (50.0 mL × 2 times). The organic layer was washed with water (50.0 mL × 2 times) and concentrated under reduced pressure to obtain a PMBA diastereomer mixture (19.4 g, diastereomer ratio (PMBA: diastereomer) = 26.89: 27.40).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 8.0-7.95 (m, 1H), 7.8-7.15 (m, 10H), 4.6-4.15 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.65-3.35 ( m, 2H), 3.35-3.3 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)
Mass: m / z 313 [M + + 1] ⁺

工程（ｉｉ）
工程（ｉ）で得られたPMBAのジアステレオマー混合物0.5g（1.6mmol）およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（DBTA、0.58g、1.6mmol）を、55℃で酢酸イソプロピル（10mL）に溶解し、同温で1時間、25℃で1時間、0℃で1時間撹拌した。析出した結晶を濾過してPMBAのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を得た（0.54g、収率50%、ジアステレオマー過剰率（HPLC）99.3%de）。Step (ii)
The diastereomeric mixture of PMBA obtained in step (i) 0.5 g (1.6 mmol) and dibenzoyl-L-tartaric acid (DBTA, 0.58 g, 1.6 mmol) were dissolved in isopropyl acetate (10 mL) at 55 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at temperature, 1 hour at 25 ° C, and 1 hour at 0 ° C. The precipitated crystals were filtered to obtain PMBA dibenzoyl-L-tartrate (0.54 g, yield 50%, diastereomeric excess (HPLC) 99.3% de).

なお、工程（ｉ）におけるジアステレオマー比および工程（ｉｉ）におけるジアステレオマー過剰率（%de）は、以下の条件でのHPLCにより測定した。
カラム：Unisole C18 (150mm×4.6mm, 3μm)
緩衝液：アセトニトリル/水＝90/10
移動相Ａ：10mmol/L酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル/水＝90/10
グラジエントプログラム：０分（Ａ液／Ｂ液＝３／０）、５分（Ａ液／Ｂ液＝３／５）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／２５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／３５）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝３／３７）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝３／４２）
流量：0.8mL/分
注入量：5μL
検出波長：215nm
カラム温度：40℃The diastereomer ratio in step (i) and the diastereomeric excess (% de) in step (ii) were measured by HPLC under the following conditions.
Column: Unisole C18 (150mm × 4.6mm, 3μm)
Buffer solution: acetonitrile / water = 90/10
Mobile phase A: 10 mmol / L ammonium acetate Mobile phase B: acetonitrile / water = 90/10
Gradient program: 0 minutes (A liquid / B liquid = 3/0), 5 minutes (A liquid / B liquid = 3/5), 10 minutes (A liquid / B liquid = 95/25), 15 minutes (A liquid) / B liquid = 95/35), 20 minutes (A liquid / B liquid = 3/37), 25 minutes (A liquid / B liquid = 3/42)
Flow rate: 0.8mL / min Injection volume: 5μL
Detection wavelength: 215nm
Column temperature: 40 ° C

工程（ｉｉ）と同様の方法で得られたPMBAのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（35.0g）に水（70mL）および塩化メチレン（70mL）を加え、15℃〜20℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを7.5〜8に調整した。この混合物を室温で30分間撹拌した後、分液した。水層を塩化メチレンで抽出した（35mL×2回）。有機層を合わせて水洗し（50mL×2回）、硫酸ナトリウムで乾燥した後、40℃で減圧濃縮してPMBA（14.5g、収率89%）を黄色液体として得た。
IR (KBr)：ν_max=3327, 3028, 2966, 2924, 1665, 1518, 1453, 1243, 1191, 1111, 761, 700cm^-1
1H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.44 (t, J=6.0Hz, 1H exchangeable), 7.50-7.10 (m, 10H), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26(d, J = 6.4 Hz, 3H)
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 172.0, 171.9, 145.6, 140.3, 139.6, 139.5, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.7, 126.6, 125.8, 73.2, 72.6, 60.9, 59.0, 58.3, 58.2, 55.6, 51.1, 41.9, 23.8
Mass: m/z 313[M + H]⁺ Water (70 mL) and methylene chloride (70 mL) are added to dibenzoyl-L-tartrate (35.0 g) of PMBA obtained by the same method as in step (ii), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added at 15 ° C. to 20 ° C. In addition, the pH was adjusted to 7.5-8. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then separated. The aqueous layer was extracted with methylene chloride (2 x 35 mL). The organic layers were combined, washed with water (2 × 50 mL), dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure at 40 ° C. to obtain PMBA (14.5 g, yield 89%) as a yellow liquid.
IR (KBr): ν _max = 3327, 3028, 2966, 2924, 1665, 1518, 1453, 1243, 1191, 1111, 761, 700cm ^-1
1 H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.44 (t, J = 6.0Hz, 1H exchangeable), 7.50-7.10 (m, 10H), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
¹³ C-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 172.0, 171.9, 145.6, 140.3, 139.6, 139.5, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.7, 126.6, 125.8, 73.2, 72.6, 60.9 , 59.0, 58.3, 58.2, 55.6, 51.1, 41.9, 23.8
Mass: m / z 313 [M + H] ⁺

実施例２（PMBAの異性化） Example 2 (PMBA isomerization)

実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法で得られたPMBAのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩1.0g（0.00149mmol、ジアステレオマー比：＞99／1）に、酢酸4mLを撹拌下25℃〜30℃で加えた。さらに、サリシルアルデヒド0.036g（0.000298mol）を25℃〜30℃で加えた。反応液を100℃〜110℃に昇温し、この温度で6時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100mL）を加えて反応を停止させ、反応液を塩化メチレン（20mL×2回）で抽出した。有機層を合わせて濃縮することにより、PMBAラセミ体を得た(0.32g、収率68%、ジアステレオマー比（PMBA：ジアステレオマー）＝57：43)。ジアステレオマー比は、実施例１と同様の条件でのHPLCにより測定した。   To 1.0 g (0.00149 mmol, diastereomer ratio:> 99/1) of PMBA dibenzoyl-L-tartrate obtained in the same manner as in step (ii) of Example 1, 4 mL of acetic acid was stirred at 25 ° C. Added at 30 ° C. Further, 0.036 g (0.000298 mol) of salicylaldehyde was added at 25 to 30 ° C. The reaction solution was heated to 100 ° C. to 110 ° C. and stirred at this temperature for 6 hours. Then, saturated sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) was added to stop the reaction, and the reaction solution was extracted with methylene chloride (20 mL × 2 times). The organic layers were combined and concentrated to obtain a PMBA racemate (0.32 g, yield 68%, diastereomer ratio (PMBA: diastereomer) = 57: 43). The diastereomer ratio was measured by HPLC under the same conditions as in Example 1.

実施例３（HMBAの製造） Example 3 (Production of HMBA)

PMBA（2.6g、8.32mmol）、メタノール（13.0mL）および10%パラジウム炭素（0.0317g、0.0104mmol）の混合物を、室温において、水素加圧下（5kg/cm²）で8時間撹拌した。その後、10%パラジウム炭素（0.0317g、0.0104mmol）を追加して、室温において、水素加圧下（5kg/cm²）で8時間撹拌した後、セライト濾過した。セライトをメタノール（10.0mL）で洗浄した。濾液および洗液を合わせて、減圧濃縮することによりオイル状のHMBAを得た（2.04g、収率100%）。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.44 (t, 1H exchangeable), 7.35 - 7.29 (m, 5H), 4.32 (d, 2H), 3.50 - 3.20 (m, 8H)
Mass: m/z 209［M + H］⁺ A mixture of PMBA (2.6 g, 8.32 mmol), methanol (13.0 mL) and 10% palladium on carbon (0.0317 g, 0.0104 mmol) was stirred at room temperature under hydrogen pressure (5 kg / cm ² ) for 8 hours. Thereafter, 10% palladium carbon (0.0317 g, 0.0104 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under hydrogen pressure (5 kg / cm ² ) for 8 hours, and then filtered through Celite. Celite was washed with methanol (10.0 mL). The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure to obtain oily HMBA (2.04 g, yield 100%).
¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 8.44 (t, 1H exchangeable), 7.35-7.29 (m, 5H), 4.32 (d, 2H), 3.50-3.20 (m, 8H)
Mass: m / z 209 [M + H] ⁺

実施例４（LACOの製造） Example 4 (Production of LACO)

HMBA（1.54g、7.39mmol）、THF（9.3mL）、水（1.54mL）およびトリエチルアミン（0.82g、8.13mmol）の混合物を5分間撹拌し、25℃で無水酢酸（0.83g、8.13mmol）を加えて、同温で24時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水（10.0mL）を加え、6mol/Lの塩酸水溶液を加えてpHを1〜2に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（10mL×3回）。有機層を合わせて、水（2×10.0mL）、飽和食塩水（10.0mL）で順次洗浄後、減圧濃縮することにより粗体のLACOを得た（2.2g、定量的）。得られた粗体のLACOを酢酸エチルから再結晶することにより白色固体のLACOを得た（1.48g、収率80%、光学純度100%ee）。
[α]_D ²⁵+16.4^o (c 1.0, MeOH)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.24-7.40 (m, 5H), 6.78 (br s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
Mass: m/z 251 [M + H]⁺
光学純度は、以下の条件でのHPLCにより測定した。
カラム：Chiralcel OD-H (250mm×4.6mm, 5μm)
移動相Ａ：ｎ−ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
Ａ：Ｂ＝７５：２５
流量：0.7mL/分
注入量：5μL
検出波長：210nm
カラム温度：30℃A mixture of HMBA (1.54 g, 7.39 mmol), THF (9.3 mL), water (1.54 mL) and triethylamine (0.82 g, 8.13 mmol) was stirred for 5 minutes and acetic anhydride (0.83 g, 8.13 mmol) was added at 25 ° C. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (10.0 mL) was added to the residue, and a 6 mol / L aqueous hydrochloric acid solution was added to adjust the pH to 1-2. This mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL). The organic layers were combined, washed successively with water (2 × 10.0 mL) and saturated brine (10.0 mL), and concentrated under reduced pressure to obtain crude LACO (2.2 g, quantitative). The obtained crude LACO was recrystallized from ethyl acetate to obtain LACO as a white solid (1.48 g, yield 80%, optical purity 100% ee).
[α] _D ²⁵ +16.4 ^o (c 1.0, MeOH)
¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 7.24-7.40 (m, 5H), 6.78 (br s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
Mass: m / z 251 [M + H] ⁺
The optical purity was measured by HPLC under the following conditions.
Column: Chiralcel OD-H (250mm × 4.6mm, 5μm)
Mobile phase A: n-hexane Mobile phase B: isopropanol A: B = 75: 25
Flow rate: 0.7mL / min Injection volume: 5μL
Detection wavelength: 210nm
Column temperature: 30 ° C

本発明は、光学純度の高いラコサミドを、高収率で、安価かつ安全に工業的に製造することができる。また、ラコサミドの製造において有用な中間体を提供することができる。   INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, lacosamide having high optical purity can be industrially produced with high yield, inexpensively and safely. In addition, an intermediate useful in the production of lacosamide can be provided.

本出願は、日本で出願された特願２０１４−１６１３０８（出願日２０１４年８月７日）を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。   This application is based on Japanese Patent Application No. 2014-161308 (filing date: August 7, 2014) filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (11)

工程（１）：
一般式［I］：
［式中、Ｘは脱離基を表す。］
で表される化合物および一般式［II］：
［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物［II］またはその塩を、塩基の存在下または非存在下に反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式［III］：
［式中、各記号は前記と同義である。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。Step (1):
General formula [I]:
[Wherein X represents a leaving group. ]
And a compound represented by the general formula [II]:
[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
Which comprises reacting compound [II] represented by the formula (II) or a salt thereof in the presence or absence of a base:
[Wherein the symbols are as defined above. ]
Or a salt thereof. 工程（１）で得られた化合物またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸と反応させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。   The production method according to claim 1, further comprising a step of reacting the compound obtained in step (1) or a salt thereof with an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid. 工程（１）で得られた化合物またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸、およびアルデヒドと反応させる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。   The production method according to claim 1, further comprising a step of reacting the compound obtained in the step (1) or a salt thereof with an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid and an aldehyde. 一般式［I］：
［式中、Ｘは脱離基を表す。］
で表される化合物が、一般式［VI］:
［式中、Ｒ^６は、アルキル基を表し、Ｘは前記と同義である。］
で表される化合物を、ナトリウムメトキシドおよびベンジルアミンと反応させることにより得られたものであるか、または、一般式［VII］:
［式中、Ｘは前記と同義である。］
で表される化合物を、ナトリウムメトキシドと反応させることにより得られたものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。General formula [I]:
[Wherein X represents a leaving group. ]
A compound represented by general formula [VI]:
[Wherein, R ⁶ represents an alkyl group, and X has the same meaning as described above. ]
Or a compound of the general formula [VII] obtained by reacting a compound represented by formula (VII) with sodium methoxide and benzylamine:
[Wherein, X is as defined above. ]
The manufacturing method of any one of Claims 1-3 which is a thing obtained by making the compound represented by sodium methoxide react. 一般式［III］：
［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物またはその塩を、還元または酸処理することを特徴とする、式［IV］：
で表される化合物またはその塩の製造方法。General formula [III]:
[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
Wherein the compound represented by the formula or a salt thereof is reduced or acid-treated:
Or a salt thereof. 一般式［III］で表される化合物が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法により得られたものである、請求項５に記載の製造方法。   The production method according to claim 5, wherein the compound represented by the general formula [III] is obtained by the production method according to any one of claims 1 to 4. 請求項５または６に記載の製造方法で得られた式［IV］：
で表される化合物またはその塩を、アセチル化剤と反応させることを特徴とする、式［V］：
で表される化合物またはその塩の製造方法。Formula [IV] obtained by the production method according to claim 5 or 6:
A compound represented by the formula or a salt thereof is reacted with an acetylating agent, the formula [V]:
Or a salt thereof. 請求項７に記載の製造方法により得られた式［V］：
で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬製剤。Formula [V] obtained by the manufacturing method according to claim 7:
Or a salt thereof as an active ingredient. 一般式［III］：
［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物またはその塩。General formula [III]:
[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
Or a salt thereof. 一般式［III’］：
［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸と反応させて、アキラルブレンステッド酸塩またはキラルブレンステッド酸塩に変換した後、再結晶して、一般式［III］：
［式中、各記号は前記と同義である。］
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする、一般式［III’］で表される化合物またはその塩の精製方法。General formula [III ']:
[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
Or a salt thereof is reacted with an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid to convert to an achiral Bronsted acid salt or a chiral Bronsted acid salt, and then recrystallized to give a compound of the general formula [III] :
[Wherein the symbols are as defined above. ]
A method for purifying a compound represented by the general formula [III ′] or a salt thereof, characterized in that a compound represented by the formula or a salt thereof is obtained. 一般式［III’］：
［式中、Ｒ^１は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＯＯＲ^３または−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。）を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表す。＊は、Ｒ^１が水素原子以外のとき、絶対配置がＲまたはＳであることを意味する。］
で表される化合物またはその塩を、アキラルブレンステッド酸またはキラルブレンステッド酸、および、アルデヒドの存在下に異性化させて、一般式［III］：
［式中、各記号は前記と同義である。］
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする、一般式［III’］で表される化合物またはその塩の精製方法。General formula [III ']:
[Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, —COOR ³ or —CONR ⁴ R ⁵ (wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, Represents an alkyl group or an aryl group), and R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or a dialkylamino group. * Means that when R ¹ is other than a hydrogen atom, the absolute configuration is R or S. ]
Or a salt thereof is isomerized in the presence of an achiral Bronsted acid or a chiral Bronsted acid and an aldehyde to give a general formula [III]:
[Wherein the symbols are as defined above. ]
A method for purifying a compound represented by the general formula [III ′] or a salt thereof, characterized in that a compound represented by the formula or a salt thereof is obtained.