JPWO2014128882A1 - 不安うつ病の治療薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病、いわゆる不安うつ病、の治療用の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。本発明によれば、侵入的認知的情動を有するうつ病治療用、特に不安・抑うつ発作を抑止することによりうつ病を改善するうつ病治療用のスピロン化合物、特にペロスピロン、又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬を提供することができる。
Description
本発明は、抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病、いわゆる不安うつ病、の治療用医薬に関する。
非定型うつ病(Atypical Depression:AD)又は心的外傷後ストレス障害(Posttraumatic
Stress Disorder:PTSD)のような精神疾患を巡り、その成因及び薬物治療について議論がされてきている。しかしながら、その成因については不明なところが多く、またそのことにも起因して、その薬物治療は確立していない。
Stress Disorder:PTSD)のような精神疾患を巡り、その成因及び薬物治療について議論がされてきている。しかしながら、その成因については不明なところが多く、またそのことにも起因して、その薬物治療は確立していない。
非定型うつ病は新型うつ病とも呼ばれ、「神経症性うつ病」と呼ばれてきたタイプのうつ病である。女性に多く見られるうつ病で、「お天気屋うつ病」とも言われ、どんより沈み込んだ状態が続くものの、よいことや楽しい出来事があると、それまでの不調がウソのように、たちまち元気になる。しかし、長続きはせず、また憂うつな気分に戻っていくのが特徴である。さらには、過食に走って体重が増えたり、いくらでも眠れるなど、従来の「うつ病」とは正反対の特徴を示す疾患のことである。
心的外傷後ストレス障害とは、危うく死ぬまたは重症を負うような出来事の後に起こる、心に加えられた衝撃的な傷が原因となる、様々なストレス障害を引き起こす疾患のことである。
従来、非定型うつ病の診断基準には、気分反応性、過眠、過食(体重増加)、鉛様まひ、拒絶過敏症が挙げられ、特に拒絶過敏症はADの中核症状、気分反応性は必要条件とされてきた。
回避性人格障害及び社交性不安障害(SAD)では、拒絶過敏症が現れることが知られている。この拒絶過敏症は、人間関係におけるストレスを介して、恐怖症、パニック障害、自己愛的性格においても現れることが知られる。非定型うつ病は、この拒絶過敏症、特に対人過敏症、が亢進され引金になるとの仮説がある(非特許文献1参照)。
心的外傷後ストレス障害では、フラッシュバック、不安・恐怖、抑うつ等の症状が現れることが知られている。心的外傷後ストレス障害の中核症状であるフラッシュバックは非定型うつ病でも出現することから、非定型うつ病は、軽傷の心的外傷後ストレス障害との仮説も存在する(非特許文献1参照)。
一方、パニック障害(PD)や社交性不安障害(SAD)を併発したうつ病の観察から、独立した疾患としての不安−抑うつ混合症状(侵入的認知的情動)、すなわち不安・抑うつ発作(Depressive-anxious paroxysmal:DAP)、の存在が推定されている(非特許文献1)。この不安・抑うつ発作は、不安障害から気分障害へ発展する重要な標的症状と考えられ、お互いに併発しやすい社交不安障害、パニック障害、非定型うつ病で出現することが知られている。不安・抑うつ発作の臨床的意義は明確にされてきていないが、本発明者は不安・抑うつ発作が以上のような精神疾患において見過ごされてきた重要な症状であると提唱している(非特許文献2参照)。
本発明者は、以上の経緯及び臨床経験より、非定型うつ病の発生機序仮説を提出した(非特許文献1)。すなわち、不安障害(恐怖症、パニック障害、社交不安障害)が、人間関係におけるストレスを介して「拒絶過敏性」を獲得し、気分障害としての軽傷「心的外傷性ストレス障害」不全型である「非定型うつ病」が発症し、「不安・抑うつ発作」を含む症状が現れるというものである(図1参照)。
貝谷久宣、「非定型うつ病−不安障害との併発をめぐって」、精神医学、52(9):840−852,2010
貝谷久宣、「不安障害から気分障害への架け橋症状−不安・抑うつ発作Anxious−Depressive Fit」、治療学、182、2008
しかしながら、非定型うつ病や心的外傷後ストレス障害のような精神疾患の成因については不明なところが未だ多く、またそのことにも起因して、これら疾患を的確に治療する薬物がないという問題があった。
本発明者は、以上の経緯及びさらに自らの臨床経験に基づき、非定型うつ病の三大徴候が拒絶過敏性、PTSD症状(フラッシュバック)、及び不安・抑うつ発作であるとの仮説を設定した。さらに本発明者は、この仮説に基づき、非定型うつ病の三大徴候を抑制する化合物、特にペロスピロンが非定型うつ病及びPTSD症状に対して効果を示すこと、特に、従来臨床上着目されてこなかった不安・抑うつ発作(侵入的認知的情動)を有する上記疾患に著効を示すことを、自らの臨床経験の中で見いだし、本発明を完成するに至った。
上記の課題を達成するため、本発明に係る医薬は以下の通りである。すなわち、
[1]
抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬。
[2]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病又は心的外傷後ストレス障害のいずれかである、[1]に記載の医薬。
[3]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病である、[1]または[2]に記載の医薬。
[4]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、パニック障害又は社交不安障害を併発した侵入的認知的情動を有するうつ病である、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の医薬。
[5]
不安・抑うつ発作を抑止することによりうつ病を改善する、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の医薬。
[6]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロン及びルラシドンからなる群から選択される少なくともいずれか1つの化合物を有効成分として含有する、[1]〜[5]のいずれか1項に記載の医薬。
[7]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロンを有効成分として含有する、[1]〜[6]のいずれか1項に記載の医薬。
[8]
前記有効成分を1日服用量として4mg乃至48mg服用する、[6]または[7]に記載の医薬。
[9]
前記医薬の副作用であるアカシジアを低減するための追加の薬剤をさらに含む[1]〜[8]のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
[10]
前記追加の薬剤が抗コリン系またはベンゾジアゼピン系の精神疾患用薬である、[9]に記載の組み合わせ医薬。
[11]
賦形剤、結合剤、滑沢剤の成分をさらに含有する[1]〜[10]のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
[12]
投与形態が錠剤である、[11]に記載の医薬。
[13]
抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む組成物の侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬としての使用。
[1]
抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬。
[2]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病又は心的外傷後ストレス障害のいずれかである、[1]に記載の医薬。
[3]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病である、[1]または[2]に記載の医薬。
[4]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、パニック障害又は社交不安障害を併発した侵入的認知的情動を有するうつ病である、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の医薬。
[5]
不安・抑うつ発作を抑止することによりうつ病を改善する、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の医薬。
[6]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロン及びルラシドンからなる群から選択される少なくともいずれか1つの化合物を有効成分として含有する、[1]〜[5]のいずれか1項に記載の医薬。
[7]
前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロンを有効成分として含有する、[1]〜[6]のいずれか1項に記載の医薬。
[8]
前記有効成分を1日服用量として4mg乃至48mg服用する、[6]または[7]に記載の医薬。
[9]
前記医薬の副作用であるアカシジアを低減するための追加の薬剤をさらに含む[1]〜[8]のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
[10]
前記追加の薬剤が抗コリン系またはベンゾジアゼピン系の精神疾患用薬である、[9]に記載の組み合わせ医薬。
[11]
賦形剤、結合剤、滑沢剤の成分をさらに含有する[1]〜[10]のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
[12]
投与形態が錠剤である、[11]に記載の医薬。
[13]
抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む組成物の侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬としての使用。
本発明によれば、侵入的認知的情動を有するうつ病治療用の特定の化合物、特にペロスピロン又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬を提供することができる。
以下に、本発明の実施形態を詳細に説明する。
本発明にかかる医薬は、抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病、いわゆる不安うつ病、治療用の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする。
本発明において、「侵入的認知的情動を有するうつ病」とは、臨床的症状としての不安・抑うつ発作を有するうつ病と定義され、不安うつ病ともいう。不安うつ病には、典型的な疾患として非定型うつ病(Atypical
Depression:AD)(「新型うつ病」ともいう。)及び心的外傷ストレス障害(Posttraumatic Stress
Disorder:PTSD)が含まれる。これらのうつ病は、度々パニック障害又は社交不安障害を併発することが知られている。
Depression:AD)(「新型うつ病」ともいう。)及び心的外傷ストレス障害(Posttraumatic Stress
Disorder:PTSD)が含まれる。これらのうつ病は、度々パニック障害又は社交不安障害を併発することが知られている。
本発明者は、上記経緯及び更なる自らの臨床経験に基づき、非定型うつ病の三大徴候が拒絶過敏性、PTSD症状(特にフラッシュバック)、及び不安・抑うつ発作であるとの仮説を提唱している(非特許文献1参照)。本仮説においては、不安障害(恐怖症、パニック障害、社交不安障害)が、人間関係におけるストレスを介して「拒絶過敏性」を獲得し、気分障害としての軽傷「心的外傷性ストレス障害」不全型である「非定型うつ病」が発症し、「不安・抑うつ発作」を含む症状が現れるとされる(図1参照)。
前記非定型うつ病のもつ三大徴候には、それぞれの遮断薬が存在する可能性が示唆されている。拒絶過敏症の遮断剤はドパミン受容体2遮断薬(以下、「D2遮断薬」ともいう。)であり、PTSD症状の遮断剤はセロトニン受容体遮断薬(以下、「5HT遮断剤」ともいう。)、ドパミン遮断薬、およびノルアドレナィン遮断薬であり、不安・抑うつ発作の遮断剤はドパミン遮断薬およびノルアドレナリン遮断薬(以下、「NA遮断薬」ともいう。)であることが、以下のように示唆されている。
D2遮断薬はドパミン(以下、「DA」ともいう。)2受容体を遮断する薬剤のことであり、このD2受容体にはD2SとD2Lの2クラスが存在することが知られている。5HT遮断剤はセロトニン受容体遮断剤のことであり、5HT1〜5HT7とあり11種類に分類されている。NA遮断薬はアドレナリン受容体遮断薬のことであり、α及びβタイプの2クラスが知られている。
Ponnusamyら(2005年)は、D2遮断剤の全身投与により条件づけ恐怖の消去学習が促進されることを報告した(Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Systemic blockade of D2-like dopamine receptors facilitates extinction
of conditioned fear in mice. Learn Mem. 2005 Jul-Aug;12(4):399-406.)。非定型うつ病やPTSDは、トラウマやミニトラウマに対する恐怖条件づけ状態とみることもできるとの考えもある。また、前頭前野のドパミン活性増加は消去学習を促進することが動物で確かめられている。これらの点から、D2遮断作用又は前頭前野におけるDA増加作用のような抗ドパミン作用により拒絶過敏症が抑制されている可能性がある。
of conditioned fear in mice. Learn Mem. 2005 Jul-Aug;12(4):399-406.)。非定型うつ病やPTSDは、トラウマやミニトラウマに対する恐怖条件づけ状態とみることもできるとの考えもある。また、前頭前野のドパミン活性増加は消去学習を促進することが動物で確かめられている。これらの点から、D2遮断作用又は前頭前野におけるDA増加作用のような抗ドパミン作用により拒絶過敏症が抑制されている可能性がある。
PTSDの基本症状をターゲットとした精神疾患薬の使用効果についての報告は非常に限定的なものである。しかし、以下のようにPTSDの基本症状への効果に触れた報告を参照することができる。
Bakerら(2009年)によれば、症例数が少なく、PTSDの基本症状がターゲットとなっていないものの、リスペリドンがサプリメンタリーに使用されてわずかに効果があったと報告されている(Baker DG, Nievergelt CM, Risbrough VB. Post-traumatic stress disorder: emerging
concepts of pharmacotherapy. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Jun;14(2):251-72)。
concepts of pharmacotherapy. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Jun;14(2):251-72)。
Ahearnら(2011)によれば、リスペリドンとクエチアピンでは侵入症状と過覚醒症状の評価点数が低下し、PTSDに限定的ながら効果があったと報告している(Ahearn EP, Juergens T, Cordes T, Becker T, Krahn D. A review of atypical
antipsychotic medications for posttraumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol.
2011 Jul;26(4):193-200.)。
antipsychotic medications for posttraumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol.
2011 Jul;26(4):193-200.)。
また、Richardsonら(2011)によれば、アリピプラゾールの12週間の治療でレトロスペクティブに検討した研究では、Beck Depression Inventoryの点数は30.44から20.67に減少し、その点数が20%以上減少したのは、27人中10人(37%)であり、PTSDのうつ状態に対する効果があったと報告している(Richardson JD, Fikretoglu D, Liu A, McIntosh D. Aripiprazole
augmentation in the treatment of military-related PTSD with major depression: a
retrospective chart review. BMC Psychiatry. 2011 May 17;11:86)。
augmentation in the treatment of military-related PTSD with major depression: a
retrospective chart review. BMC Psychiatry. 2011 May 17;11:86)。
限定的ながらPTSDに効果を示したと報告されているリスペリドン、クエチアピン、及びアリピプラゾールは、程度にばらつきがあるものの、いずれもD2受容体および5HT1A受容体の遮断剤である。したがって、PTSDの基本症状の基本症状は、5HT1A受容体の拮抗剤による、セロトニン受容体1A部分アゴニスト作用により抑制される可能性があるものと考えられた。また、Meyerら(2003年)は、5−HT2受容体の増加がうつ病で観察されることを報告した(Meyer JH, McMain S, Kennedy SH, Korman L, Brown GM, DaSilva JN, et al. Dysfunctional Attitudes and 5-HT2
Receptors During Depression and Self-Harm. Am J Psychiatry 2003;160:90-99)。5−HT2受容体が、PTSD及びADなどにおけるうつ症状に関連する可能性がある。
Receptors During Depression and Self-Harm. Am J Psychiatry 2003;160:90-99)。5−HT2受容体が、PTSD及びADなどにおけるうつ症状に関連する可能性がある。
Suzukiら(2011年)は、血中ノルアドレナリン値の上昇が診断のきっかけとなった副腎髄質腫瘍に不安・抑うつ発作がみられ、腫瘍摘出により完全に消失したことを報告している(Suzuki M, Konno C, Takahashi S, Uchiyama M. Hidden harm.
Lancet 2011; 377: 874)。この点から、不安・抑うつ発作がNA遮断薬による抗ノルアドレナリン作用で抑制できる可能性がある。
Lancet 2011; 377: 874)。この点から、不安・抑うつ発作がNA遮断薬による抗ノルアドレナリン作用で抑制できる可能性がある。
以上の点から、抗ドパミン作用、5−HT受容体作用(特に抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用)、及び抗ノルアドレナリン作用を併せもつ薬物が、前記非定型うつ病のもつ三大徴候を抑制する可能性が考えられた。
幾つかの統合失調症に適応される向精神薬が、これら抗ドパミン作用、5−HT受容体作用(特に抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用)及び抗ノルアドレナリン作用の全ての作用を有する可能性が考えられた。
ペロスピロンは統合失調症の治療薬として従来使用されてきており、D2受容体に強い親和性を持ち、受容体に直接作用する効果とは別に前頭前野の遊離ドパミン(DA)を増加させる作用があり、ラットの脳還流実験によりペロスピロンは前頭前野のDAを約2倍に増加させたと報告されている(村崎光邦ら、臨床精神薬理、第11巻、第5号、845−854頁、2008年)。
また、ペロスピロンは5HT2受容体及び5HT1受容体に強い親和性を持っている。Drevetsら(2008)は、うつ病で5−HT1受容体の減少がみられることを報告している(Drevets et
al.; Nucl Med Biol. 2007 Oct;34 (7): 865-77)。また、Nashら(2008)は、パニック障害で5−HT1受容体の減少がみられることを報告している。さらに、Lanzenbergerら(2007)は社交不安障害で5−HT1受容体の減少がみられることを報告している(Lanzenberger RR et al.; Biol Psychiatry. 2007 May 1; 61 (9):
1081-9)。これらの点から、ペロスピロンの5HT受容体1A部分拮抗作用はこれらの精神疾患に対しての治療効果があると考えられる。
al.; Nucl Med Biol. 2007 Oct;34 (7): 865-77)。また、Nashら(2008)は、パニック障害で5−HT1受容体の減少がみられることを報告している。さらに、Lanzenbergerら(2007)は社交不安障害で5−HT1受容体の減少がみられることを報告している(Lanzenberger RR et al.; Biol Psychiatry. 2007 May 1; 61 (9):
1081-9)。これらの点から、ペロスピロンの5HT受容体1A部分拮抗作用はこれらの精神疾患に対しての治療効果があると考えられる。
さらに、Ishibashi及びOhno(2004)は、ペロスピロンはリスペリドンほどではないが、α1受容体遮断作用も併せ持つことを報告している(村崎光邦ら、臨床精神薬理、第11巻、第5号、845−854頁、2008年)。
ペロスピロンの、D2受容体、5HT2受容体、5HT1A受容体及びα1受容体に対する結合親和性Kiは、それぞれ0.874、0.252、2.21、及び0.132nMであることが報告されている(村崎光邦ら、臨床精神薬理、第11巻、第5号、845−854頁、2008年)。これらの結合親和性Kiにより、ペロスピロンは、D2受容体、5HT2受容体、5HT1A受容体及びα1受容体に対する拮抗が、従来の各種精神疾患用薬であるリスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、オランザピン等に比較して、揃って良好であることが判明した。
ペロスピロンと同様に、前記非定型うつ病のもつ三大徴候を抑制する可能性のある化合物としてルラシドンなどのセロトニン−ドパミン拮抗薬を挙げることができる(Ishiobashiら、The Journal of Pharmacology and Experimantal
Therapeutics, Vol. 334, No. 1, 2010)。これらの化合物の一般名は以下の通りである。
Therapeutics, Vol. 334, No. 1, 2010)。これらの化合物の一般名は以下の通りである。
ぺロスピロン:シス−N−[4−[4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]シクロヘキサン−1,2−ジカルボキサミド、及び
ルラシドン:(3aR,4S,7R,7aS)−2−{(1R,2R)−2−[4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−1,3−ジオン。
ルラシドン:(3aR,4S,7R,7aS)−2−{(1R,2R)−2−[4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−4,7−メタノ−2H−イソインドール−1,3−ジオン。
また、上記化合物のそれぞれの化学構造を以下に示す。ペロスピロンについては、市販のルーラン(登録商標)錠4mg等に含有されるペロスピロン塩酸塩・2水和物の化学構造式を示す。ルラシドンについては、ラトゥーダ(Latuda)錠に含まれるルラシドン塩酸塩を示す。
上記ペロスピロン塩酸塩・2水和物及びルラシドン塩酸塩は、既知の製造方法により製造することができる。また、これらのうち少なくとも1つの化合物を有効成分として含有する錠剤を含む製剤も既知の方法により製造することができる。例えば、ペロスピロンは、大野ら(2001年)によりその製造方法が開示されている(住友化学2001−I、38頁〜45頁)。
そこで、上記化合物のうちペロスピロンを、侵入的認知的情動を有するうつ病に適用した。なごやメンタルクリニック(名古屋市中村区椿町1−16 井門名古屋ビル6F)と赤坂クリニック(東京都港区赤坂3−9−18 BIC赤坂ビル 6F)において、その効果を検討した。
上記検討の対象例32例(女性:24例、男性:8例;年齢17〜68歳;1日投与量4〜48mg)について、下記のCGI−I(Clinical global impression-improvement scale)を用いた臨床全般改善度により評価した。
評価結果は以下の表に示す通り、著名改善59%、中等度改善34%、軽度改善6%と全ての患者で改善を示した。したがって、本発明にかかるペロスピロン製剤が、不安・抑うつ発作のある症例に著効を示すことが判明した。
以上の通り、大部分の患者では不安・抑うつ発作が消失し、それに伴いうつ状態が軽快した。一方、10年以上不安・抑うつ発作があった患者では不安・抑うつ発作は消失するものの、うつ状態の改善には時間を要した。これらの治療効果は、併用薬剤がなくペロスピロン単独投与例でも確認できることから、併用投与の薬剤の効果ではなくペロスピロンによるものであることは確実である。
上記症例のうち3症例(症例1:患者SC、56歳、主婦、症例2、患者TM、26歳女性、元接待業及び症例3、患者OS、38歳男性、無職)について実施例に詳細に記載する。
以上より、侵入的認知的情動を有するうつ病患者において、ペロスピロンは不安・抑うつ発作を消失させ、不安・抑うつ発作の消失を通してうつ状態を改善することができた。非定型うつ病(新型うつ病や)やPTSDなどのでは、不安・抑うつ発作を持っている患者は多いため、これらの患者における疾患の治療に役立つ。
ペロスピロンなど上記化合物の副作用のうち、アカシジアは、ムズムズ、ソワソワが出てじっとしておられない不快な副作用であり、夜間に出ると不眠が生じる。
本発明にかかる医薬は、さらに抗コリン系抗パーキンソン剤またはベンゾジアゼピン系マイナートランキライザーなどの精神疾患用薬を含み、またはこれらの精神疾患用薬と併用することができる。これらの精神用薬をさらに含み、または併用することにより、スピロン化合物の副作用であるアカシジアを低減することができる。
前記抗コリン系抗パーキンソン剤としては、タスモリン(登録商標)錠(一般名:ビペリデン塩酸塩)、トレミン(登録商標)錠(一般名;トリヘキシフェニジール塩酸塩)ことができ、中でも作用が協力な点からタスモリン(登録商標)錠(一般名:ビペリデン塩酸塩)が好ましい。前記ベンゾジアゼピン系マイナートランキライザーとしては、ワイパックス(登録商標)錠(一般名:ロラゼパム)、ソラナックス(登録商標)錠(一般名;アルプラゾラム)などを挙げることができ、中でも即効性の点からワイパックス(登録商標)錠(一般名:ロラゼパム)が好ましい。
本発明にかかる医薬は、上記化合物、配合する上記抗コリン系抗パーキンソン剤及び/又はベンゾジアゼピン系マイナートランキライザー等の薬剤に加えて、賦形剤、結合剤、滑沢剤などの成分をさらに含有する医薬組成物とすることができる。
本発明にかかる医薬には、上記化合物を1日服用量として4mg乃至60mg含むことができる。また、上記の通り配合する場合には、ビペリデン塩酸塩を1日量3mg乃至6mg、ロラゼパムを1一日量1.5mg乃至3mg含むことができる。
このような医薬組成物は、経口剤、経皮投与剤、外用剤な様々な投与経路をとることができる。また、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、注射剤など様々な剤形をとることができるが、患者のQOLの点から錠剤が好ましい。
本発明にかかる医薬としての使用は、上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬の侵入的認知的情動を有するうつ病治療のための使用である。
症例1:患者SC、56歳、主婦
(主訴)疲労感が強く、家事が全くできない、セルフケアはほとんど不能であり、夫の介助で何とか生活している。
(患者歴)3〜4歳:虫・注射恐怖、手洗い強迫、しかし人懐っこく愛想がよい子であった。小学校入学前後;母に敵意を抱く父方祖母が伯父夫婦に自分の悪口を言っているのを歯をくいしばって耐えて聞いた。この祖母にいじめられる母が子供ながら可哀そうだと思っていた。亭主関白の父から学生時代にしばしば身体的な暴力を受けた。小学校2〜5年生はたびたび悪口・いじめを受けた。16年前(40歳)夫と海外旅行中不安・抑うつ発作が初めて発症。自分でも驚くほどの叫び声をあげたという。その後、鉛様麻痺、対人過敏性が顕著で、リストカットは現在までに4回あった。気分が悪くなり満員電車を途中下車することはしばしばあった。14年前、42歳ごろから近所への買い物もできないほどの意欲低下と疲労感が出現し、終日椅子に座っている生活が続いた。それ以後、5か所の診療所を回ったが軽快しない。現在もその状態が続き入浴は1か月に2回、家事はすべて夫の仕事となっている。初診1週間まえに激しい不安・抑うつ発作があり、体が硬直した。現在、不安・抑うつ発作は月に4〜5回。その時は幼少時に祖母から悪口を言われている場面がフラッシュバックした。初診時人目を嫌いサングラスをかけ夫とともに来院。
(診断)診断:特定の恐怖症の既往、社交不安障害、広場恐怖、非定型うつ病不全型、不安・抑うつ発作1〜3/月、CGI−S:7であった。
(処方と経過)ルーラン(4mg)3錠、タスモリン(1mg)3錠、ワイパックス(0.5mg)3錠を毎食後に分3で投与した。初診11日後、不安・抑うつ発作は一回もなかった。サングラスなしで来院。入浴は1週間に3回。洗濯もした、美容院へも行けた。起床時のいやな気分もなかった。それまで処方されていた睡眠導入剤がなくなったので中途覚醒。アカシジアが出現した。CGI−S:5であった。ルーラン(4mg)3錠→4錠, タスモリン3mg→6mg、ワイパックス錠1.5mg→3mgへ増量した。レボトミン錠10mg、ハルシオン錠0.25mg、ロヒプノ−ル錠2mgを追加した。初診18日後、電話再診を行い、めまいによりルーラン4錠→3錠とし、レボトミンを中止した。初診21日後、不安・抑うつ発作が一回あったがすぐ消失した。副作用により日常機能はやや低下した。CGI−S:6であった。初診69日後、炊事は半分以上している。まだ気分のすぐれない日はあるが、全般的には良い。不安・抑うつ発作は完全消失した。CGI−S:4であった。
(初診から10週後の診断)心理検査とCGI−Sにより、症状が非常に改善したことがわかった。CGI−Sは7から4に改善し、CGI−1は非常に改善した。10週後の心理検査とCGI−Sを図2に示した。
(主訴)疲労感が強く、家事が全くできない、セルフケアはほとんど不能であり、夫の介助で何とか生活している。
(患者歴)3〜4歳:虫・注射恐怖、手洗い強迫、しかし人懐っこく愛想がよい子であった。小学校入学前後;母に敵意を抱く父方祖母が伯父夫婦に自分の悪口を言っているのを歯をくいしばって耐えて聞いた。この祖母にいじめられる母が子供ながら可哀そうだと思っていた。亭主関白の父から学生時代にしばしば身体的な暴力を受けた。小学校2〜5年生はたびたび悪口・いじめを受けた。16年前(40歳)夫と海外旅行中不安・抑うつ発作が初めて発症。自分でも驚くほどの叫び声をあげたという。その後、鉛様麻痺、対人過敏性が顕著で、リストカットは現在までに4回あった。気分が悪くなり満員電車を途中下車することはしばしばあった。14年前、42歳ごろから近所への買い物もできないほどの意欲低下と疲労感が出現し、終日椅子に座っている生活が続いた。それ以後、5か所の診療所を回ったが軽快しない。現在もその状態が続き入浴は1か月に2回、家事はすべて夫の仕事となっている。初診1週間まえに激しい不安・抑うつ発作があり、体が硬直した。現在、不安・抑うつ発作は月に4〜5回。その時は幼少時に祖母から悪口を言われている場面がフラッシュバックした。初診時人目を嫌いサングラスをかけ夫とともに来院。
(診断)診断:特定の恐怖症の既往、社交不安障害、広場恐怖、非定型うつ病不全型、不安・抑うつ発作1〜3/月、CGI−S:7であった。
(処方と経過)ルーラン(4mg)3錠、タスモリン(1mg)3錠、ワイパックス(0.5mg)3錠を毎食後に分3で投与した。初診11日後、不安・抑うつ発作は一回もなかった。サングラスなしで来院。入浴は1週間に3回。洗濯もした、美容院へも行けた。起床時のいやな気分もなかった。それまで処方されていた睡眠導入剤がなくなったので中途覚醒。アカシジアが出現した。CGI−S:5であった。ルーラン(4mg)3錠→4錠, タスモリン3mg→6mg、ワイパックス錠1.5mg→3mgへ増量した。レボトミン錠10mg、ハルシオン錠0.25mg、ロヒプノ−ル錠2mgを追加した。初診18日後、電話再診を行い、めまいによりルーラン4錠→3錠とし、レボトミンを中止した。初診21日後、不安・抑うつ発作が一回あったがすぐ消失した。副作用により日常機能はやや低下した。CGI−S:6であった。初診69日後、炊事は半分以上している。まだ気分のすぐれない日はあるが、全般的には良い。不安・抑うつ発作は完全消失した。CGI−S:4であった。
(初診から10週後の診断)心理検査とCGI−Sにより、症状が非常に改善したことがわかった。CGI−Sは7から4に改善し、CGI−1は非常に改善した。10週後の心理検査とCGI−Sを図2に示した。
症例2、患者TM、26歳女性、元接待業
(患者歴)機械工の父、母と兄姉の家族がある。小学生のころより過剰不安障害、小学生2年生から中学2年生のころまで選択性緘黙、高校生になり社交不安障害。小学校では友人に無視されたり、机に悪口を書かれたことが忘れられない。高校の2年生のころは友人の輪に入れなく、時々学校をずる休みしていた。18歳に医療専門学校を卒業し就職して間もなく(22歳)、激しいパニック発作が出現し遷延した。その後、不安・抑うつ発作が頻発するようになり、激しいリストカットを繰り返していた。来院の半年前から、不安・抑うつ発作と全身倦怠、意欲低下により仕事はできていない状態であった。郷里の母や姉から無心の電話がかかると激しく反応した。自分が一生懸命働いたお金を取られると思うと無性に腹が立ち、残酷なリストカットをした。傷を処置した医師から自殺の危険があると警察に通報され保護された。心療内科医にリストカットをする患者は見られないと診療拒否され来院した。初診時は大きなマスクで顔を隠して入室。孤立無援の状態を嘆き、自分のリストカットの跡を気持ちが悪いでしょうと言って見せようとする。腕首から左上腕まで無数の大きな瘢痕が見られた。現在パニック発作は著名ではないが、不安・抑うつ発作が毎日数回あり、リストカットの願望が絶えない。自分のリストカットの写真をこの1年間収集している。写真で血を見るとリストカットを我慢できるという。
(診断)心理検査所見では、広場恐怖尺度;65/100(高度)、社交不安障害尺度;131(最高度)、リーボビッツ社交不安障害尺度;94(最高度)、東大式エゴグラム;壁の花(依存型)、パニック障害問診票;最近のパニック発作 15症状、予期不安 中等度。社交不安障害、パニック障害、特定不能のうつ病性障害、回避性および依存性人格障害と診断。
(処方と経過)ルーラン8mg 1錠を夕食後、タスモリン(1mg)3錠 分3。1週後不安・抑うつ発作の頻度は変わらないが、内容の激しさはやや低下した。父に病気見舞いの電話をする余裕が出た。ルーラン8mg 2錠 分2、タスモリン(1mg)3錠 分3。2週後、不安・抑うつ発作は減っていないが持続時間が短縮。リスカットの渇望はあるが我慢できた。友人と外出できた。アカシジア出現。ルーラン4mg 3錠 分3、ワイパックス(0.5mg)3錠 分3。3週後、不安・抑うつ発作消失。しかし、漠然とした不安感や悲哀感は残る。夜人目を避け買い物に行った。他人とも話した。ルーラン4mg 3錠 分3、ワイパックス(0.5mg)3錠 分3。4週後、不安・抑うつ発作全くなし。指示通り毎朝散歩1時間後シャワーに入る。リストカットしたい気持ちは全く生じなかった。
(初診時から4週後への心理検査所見の変化)ベックうつ病インベントリー 56→35、自記式うつ病尺度 67→50、不安うつ病尺度 61→51、臨床全般印象尺度重症度 7(最も重度の病的症状)→4(中等度の病的症状)、(臨床全般印象尺度の改善度 1(著名に改善)
(患者歴)機械工の父、母と兄姉の家族がある。小学生のころより過剰不安障害、小学生2年生から中学2年生のころまで選択性緘黙、高校生になり社交不安障害。小学校では友人に無視されたり、机に悪口を書かれたことが忘れられない。高校の2年生のころは友人の輪に入れなく、時々学校をずる休みしていた。18歳に医療専門学校を卒業し就職して間もなく(22歳)、激しいパニック発作が出現し遷延した。その後、不安・抑うつ発作が頻発するようになり、激しいリストカットを繰り返していた。来院の半年前から、不安・抑うつ発作と全身倦怠、意欲低下により仕事はできていない状態であった。郷里の母や姉から無心の電話がかかると激しく反応した。自分が一生懸命働いたお金を取られると思うと無性に腹が立ち、残酷なリストカットをした。傷を処置した医師から自殺の危険があると警察に通報され保護された。心療内科医にリストカットをする患者は見られないと診療拒否され来院した。初診時は大きなマスクで顔を隠して入室。孤立無援の状態を嘆き、自分のリストカットの跡を気持ちが悪いでしょうと言って見せようとする。腕首から左上腕まで無数の大きな瘢痕が見られた。現在パニック発作は著名ではないが、不安・抑うつ発作が毎日数回あり、リストカットの願望が絶えない。自分のリストカットの写真をこの1年間収集している。写真で血を見るとリストカットを我慢できるという。
(診断)心理検査所見では、広場恐怖尺度;65/100(高度)、社交不安障害尺度;131(最高度)、リーボビッツ社交不安障害尺度;94(最高度)、東大式エゴグラム;壁の花(依存型)、パニック障害問診票;最近のパニック発作 15症状、予期不安 中等度。社交不安障害、パニック障害、特定不能のうつ病性障害、回避性および依存性人格障害と診断。
(処方と経過)ルーラン8mg 1錠を夕食後、タスモリン(1mg)3錠 分3。1週後不安・抑うつ発作の頻度は変わらないが、内容の激しさはやや低下した。父に病気見舞いの電話をする余裕が出た。ルーラン8mg 2錠 分2、タスモリン(1mg)3錠 分3。2週後、不安・抑うつ発作は減っていないが持続時間が短縮。リスカットの渇望はあるが我慢できた。友人と外出できた。アカシジア出現。ルーラン4mg 3錠 分3、ワイパックス(0.5mg)3錠 分3。3週後、不安・抑うつ発作消失。しかし、漠然とした不安感や悲哀感は残る。夜人目を避け買い物に行った。他人とも話した。ルーラン4mg 3錠 分3、ワイパックス(0.5mg)3錠 分3。4週後、不安・抑うつ発作全くなし。指示通り毎朝散歩1時間後シャワーに入る。リストカットしたい気持ちは全く生じなかった。
(初診時から4週後への心理検査所見の変化)ベックうつ病インベントリー 56→35、自記式うつ病尺度 67→50、不安うつ病尺度 61→51、臨床全般印象尺度重症度 7(最も重度の病的症状)→4(中等度の病的症状)、(臨床全般印象尺度の改善度 1(著名に改善)
症例3、患者OS、38歳男性、無職
(主訴)やる気がない、集中力がない、人見知り
(患者歴)両親と妹の4人家族。未婚。大学を卒業後SEと営業の仕事をした。現在は家に引きこもって個人投資家として生計を立てている。幼稚園入園時、分離不安障害があった。選択性緘黙が5歳ごろからあり、小学校の運動会は人目にさらされることが嫌で休んでいた。5か月前から糖尿病治療薬を服用。平成23年6月から抑うつ気分、自己嫌悪感、焦燥感、腹立ちがあり心療内科に受診していた。まだ焦燥感と腹立ち、気分のむらがあり、過食も出て、元気が出ないので転医してきた。1時間に1回ほど不安抑うつ発作が頻発していた。最近は一日に数回ある。その内容は、父親との軋轢の状況、父親の部下の顔、嫌いな同級生の顔、小学校の担任の教師の顔などである。
(診断)検査所見では、社交不安障害尺度;87、リーボビッツの社交不安障害尺度;88、東大式エゴグラム;W型(マイナス思考)。社交不安障害、特定不能のうつ病性障害、回避性人格障害と診断。
(処方と経過)既に来院時服薬内容は、ドグマチール(50mg)2錠、デプロメール(25mg)2錠、ベザテート(200mg)2錠、分2、朝夕食後。初診時に、すでに服薬しているものに以下を追加処方、ルーラン(4mg)3錠、ワイパックス(0.5mg)3錠、タスモリン(1mg)3錠、分3、食後3回。2週後、家でのフラッシュバックは消えたが運転中にはまだ出る。その内容は自分が親に不平を言っている場面である。車は1日30分ほど乗るだけであるのでADFは激減した。処方はそのままで持続。4週後、フラッシュバックは完全に消えた。しかし非常に眠い。イライラもなくなったが、まだやる気が出ない。
(初診時から4週後の心理検査所見の変化)ベックうつ病インベントリー 16→6、自記式うつ病尺度 53→45、不安うつ病尺度 51→0、臨床全般印象尺度重症度 5(著明な病的症状)→3(軽度の病的症状)、臨床全般印象尺度
改善度 1(著名に改善)。
(主訴)やる気がない、集中力がない、人見知り
(患者歴)両親と妹の4人家族。未婚。大学を卒業後SEと営業の仕事をした。現在は家に引きこもって個人投資家として生計を立てている。幼稚園入園時、分離不安障害があった。選択性緘黙が5歳ごろからあり、小学校の運動会は人目にさらされることが嫌で休んでいた。5か月前から糖尿病治療薬を服用。平成23年6月から抑うつ気分、自己嫌悪感、焦燥感、腹立ちがあり心療内科に受診していた。まだ焦燥感と腹立ち、気分のむらがあり、過食も出て、元気が出ないので転医してきた。1時間に1回ほど不安抑うつ発作が頻発していた。最近は一日に数回ある。その内容は、父親との軋轢の状況、父親の部下の顔、嫌いな同級生の顔、小学校の担任の教師の顔などである。
(診断)検査所見では、社交不安障害尺度;87、リーボビッツの社交不安障害尺度;88、東大式エゴグラム;W型(マイナス思考)。社交不安障害、特定不能のうつ病性障害、回避性人格障害と診断。
(処方と経過)既に来院時服薬内容は、ドグマチール(50mg)2錠、デプロメール(25mg)2錠、ベザテート(200mg)2錠、分2、朝夕食後。初診時に、すでに服薬しているものに以下を追加処方、ルーラン(4mg)3錠、ワイパックス(0.5mg)3錠、タスモリン(1mg)3錠、分3、食後3回。2週後、家でのフラッシュバックは消えたが運転中にはまだ出る。その内容は自分が親に不平を言っている場面である。車は1日30分ほど乗るだけであるのでADFは激減した。処方はそのままで持続。4週後、フラッシュバックは完全に消えた。しかし非常に眠い。イライラもなくなったが、まだやる気が出ない。
(初診時から4週後の心理検査所見の変化)ベックうつ病インベントリー 16→6、自記式うつ病尺度 53→45、不安うつ病尺度 51→0、臨床全般印象尺度重症度 5(著明な病的症状)→3(軽度の病的症状)、臨床全般印象尺度
改善度 1(著名に改善)。
Claims (13)
- 抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬。
- 前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病又は心的外傷後ストレス障害である、請求項1に記載の医薬。
- 前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、非定型うつ病である、請求項1に記載の医薬。
- 前記侵入的認知的情動を有するうつ病が、パニック障害又は社交不安障害を併発した侵入的認知的情動を有するうつ病である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- 不安・抑うつ発作を抑止することによりうつ病を改善する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロン及びルラシドンからなる群から選択される少なくともいずれか1つの化合物を有効成分として含有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬が、ぺロスピロンを有効成分として含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記有効成分を1日服用量として4mg乃至48mg服用する、請求項6又は7に記載の医薬。
- 前記医薬の副作用であるアカシジアを低減するための追加の薬剤をさらに含む請求項1〜8のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記追加の薬剤が抗コリン系またはベンゾジアゼピン系の精神疾患用薬である、請求項9に記載の組み合わせ医薬。
- 賦形剤、結合剤、滑沢剤の成分をさらに含有する請求項1〜10のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
- 投与形態が錠剤である、請求項11に記載の医薬。
- 抗ノルアドレナリン作用、抗ドパミン作用、抗セロトニン受容体2作用及びセロトニン1A受容体部分アゴニスト作用を併せもつ、化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む組成物の侵入的認知的情動を有するうつ病治療用医薬としての使用。
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JP2003532621A (ja) * | 1999-04-09 | 2003-11-05 | タイタン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 精神***病の処置方法 |
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2013
- 2013-02-21 JP JP2015501155A patent/JPWO2014128882A1/ja active Pending
- 2013-02-21 WO PCT/JP2013/054344 patent/WO2014128882A1/ja active Application Filing
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