JPWO2014061419A1 - 新規癌マーカーおよびその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド。
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。
(3)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチド。(4)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドのアンチセンス鎖。
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列からなるポリヌクレオチド。
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド。
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。
(3)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチド。
(4)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドのアンチセンス鎖。
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列からなるポリヌクレオチド。
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド。
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。
(3)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチド。
(4)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドのアンチセンス鎖。
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列からなるポリヌクレオチド。
本発明者らの独自の検討によって、ユビキリン2が、尿路上皮癌(腎盂癌、尿管癌、膀胱癌)および扁平上皮癌(食道癌、子宮頸癌等)の病変組織において特異的に高発現していることを見出した。そして、このユビキリン2が、尿路上皮癌および扁平上皮癌の癌マーカー(「腫瘍マーカー」ともいう。)として利用することができるということを、本発明者らが初めて明らかにした。つまり、本発明は、ユビキリン2を尿路上皮癌や扁平上皮癌の癌マーカーとして利用することを要旨としている。
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド。
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。
なお、ユビキリン2特異抗体の説明については既述のとおりである。「(1)の部分ポリペプチド」とは、(1)に記載されているポリペプチドの全長を除く、部分断片を意味する。
(3)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(4)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドのアンチセンス鎖;および、
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列からなるポリヌクレオチド。
本発明者らは、後述の実施例2および3に示すように、尿路上皮癌においてユビキリン2の発現を抑制することによって、(i)尿路上皮癌のアポトーシスを誘導し得ること、および(ii)尿路上皮癌の抗癌剤に対する感受性を高めることができることを、in vitro(試験管内実験)において確認した。
またユビキリン2特異抗体を用いることにより、生体内の尿路上皮癌または扁平上皮癌の病変組織の局在を調べることができる。そして、この技術を応用すれば、尿路上皮癌または扁平上皮癌の病変組織が局在している患部に対して的確な治療を施すことができ、効率的な治療を実現することができる。例えば、従来の腫瘍切除手術においては、腫瘍の範囲が明確でない場合に、腫瘍を完全に切除するため、腫瘍の疑いのある範囲を含めて比較的広範囲を切除せざるを得ない場合があったが、ユビキリン2特異抗体を利用することによって切除範囲を明確に特定することができ、標的の腫瘍のみを効率的に切除することが可能となる。
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド。
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。
(3)配列番号2に示される塩基配列を有するポリヌクレオチド。
(4)配列番号2に示される塩基配列を有するポリヌクレオチドのアンチセンス鎖。
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列。
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド。
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。
(3)配列番号2に示される塩基配列を有するポリヌクレオチド。
(4)配列番号2に示される塩基配列を有するポリヌクレオチドのアンチセンス鎖。
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列。
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド。
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。
(3)配列番号2に示される塩基配列を有するポリヌクレオチド。
(4)配列番号2に示される塩基配列を有するポリヌクレオチドのアンチセンス鎖。
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列。
(1)実験方法
<ユビキリン2特異抗体の作製>
ユビキリン1特異抗体、ユビキリン2特異抗体、およびユビキリン2特異抗体は、Santa Cruz社より購入されたものを使用した。各特異抗体は500倍に希釈したものを実験に使用した。
患者検体(手術にて摘出した組織サンプル)をホルマリンで固定した後、パラフィンで包埋を行った。切片を作製し、脱パラフィン化、再水和して一次抗体(ユビキリン2特異抗体)と反応させた(4℃、18時間)。続いてペルオキシダーゼ標識2次抗体(ニチレイ社製)をアプライし、酵素特異基質を添加した後に、発色試薬を用いて検体を染色した。
患者から採取した尿検体を用いて塗抹標本を作製した(液状化細胞診標本の作製)。尿検体を95%(v/v)アルコールで固定(室温30分)し、さらに検体を0.5%過酸化水素添加メタノールおよび動物血清と反応させた後に、一次抗体(ユビキリン2特異抗体)と反応させた(室温で30分間)。その後、ビオチン化二次抗体およびペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンと反応させ、発色試薬を用いて染色した。
尿検体をスライドグラスに塗抹し、95%(v/v)エタノールで固定した。核染色(ヘマトキシリン染色)、および細胞質染色(OG100染色液およびEA100染色液にて染色)を行い、カバーガラスにて検体を封入した。核および細胞質の所見や構造異型から、癌細胞と非腫瘍細胞とを識別した。
図1にユビキリン2特異抗体を用いて免疫組織染色を行った結果を示す。図1の(a)および(b)は正常尿路上皮の結果であり、(c)および(d)は非浸潤性尿路上皮癌(低悪性度)の結果であり、(e)および(f)は浸潤性尿路上皮癌(高悪性度)の結果である。
(1)方法
ヒト尿路上皮癌細胞株 KU7(慶應義塾大学医学部泌尿器科学講座より供与された。)に、コントロールRNA(QIAGEN社製)またはユビキリン2のsiRNAを導入した。なお、ユビキリン2のsiRNAは、ユビキリン2遺伝子の5’-TCCCATAAAGAGACCCTAATA-3’(配列番号3)をTarget sequenceとして合成されたsiRNAを使用した。各RNAの導入はLipofectamineTMRNAimax(ライフテクノロジー・ジャパン社製)を使用し、Lipofection法によって行われた。
図15(a)はユビキリン2のsiRNAが導入された細胞をDAPI染色し、細胞の核染色を行った結果を示す。図15(b)はコントロールRNAが導入された細胞をDAPI染色し、細胞の核染色を行った結果を示す。図15(a)および(b)ともに、全細胞の核が青く染色されていることが分かる。なお図15(a)における矢印はDNAの断片化を示している。
(1)方法
実施例2と同様にしてRNAが導入された細胞を24時間培養した培養液に、小胞体ストレス剤である、タプシガルギン(シグマ社製)を所定の濃度(0.1μM、0.5μM、1μM、2.5μM)となるように添加した。
図16にタプシガルギン添加72時間後の細胞生存率を示す。ユビキリン2遺伝子を破壊(ノックダウン)しない場合、タプシガルギンは細胞毒性をほとんど発揮できない(コントロールRNAの結果を参照のこと。)。一方、ユビキリン2遺伝子を破壊(ノックダウン)した細胞では、タプシガルギンの細胞毒性が顕著に増強された。
Claims (24)
- 試料中のユビキリン2を検出するための試薬を含むことを特徴とする、尿路上皮癌および扁平上皮癌の検出キット。
- 上記ユビキリン2を検出するための試薬が、ユビキリン2特異抗体を含む、請求項1に記載の検出キット。
- 上記ユビキリン2特異抗体は、下記(1)または(2)に記載のポリペプチドを用いて誘導され、かつ当該ポリペプチドに特異的に結合する抗体である、請求項2に記載の検出キット:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。 - 上記ユビキリン2を検出するための試薬が、下記(3)〜(5)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、請求項1に記載の検出キット:
(3)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(4)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドのアンチセンス鎖;および
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列からなるポリヌクレオチド。 - 上記尿路上皮癌は、腎盂癌、尿管癌、および膀胱癌から選択されるいずれか1つ以上であり、上記扁平上皮癌は子宮頸癌および食道癌から選択されるいずれか1つ以上である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の検出キット。
- 試料中のユビキリン2を検出するためのユビキリン2検出部を備えることを特徴とする、尿路上皮癌および扁平上皮癌の自動診断装置。
- 上記ユビキリン2検出部は、ユビキリン2を検出するための試薬で処理された試料からの発色、発光または蛍光を検出し得る、請求項6に記載の自動診断装置。
- 上記ユビキリン2を検出するための試薬が、ユビキリン2特異抗体を含む、請求項7に記載の自動診断装置。
- 上記ユビキリン2特異抗体は、下記(1)または(2)に記載のポリペプチドを用いて誘導され、かつ当該ポリペプチドに特異的に結合する抗体である、請求項8に記載の自動診断装置:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。 - 上記ユビキリン2を検出するための試薬が、下記(3)〜(5)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、請求項7に記載の自動診断装置:
(3)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(4)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドのアンチセンス鎖;および
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列からなるポリヌクレオチド。 - 上記試料は生体から取得された試料である、請求項6〜10のいずれか1項に記載の自動診断装置。
- 上記尿路上皮癌は、腎盂癌、尿管癌、および膀胱癌から選択されるいずれか1つ以上であり、上記扁平上皮癌は子宮頸癌および食道癌から選択されるいずれか1つ以上である、請求項6〜11のいずれか1項に記載の自動診断装置。
- 生体から取得された試料中のユビキリン2を検出することを特徴とする、尿路上皮癌および扁平上皮癌の診断のためのデータ取得方法。
- ユビキリン2を検出するための試薬を用いて試料中のユビキリン2を検出する、請求項13に記載のデータ取得方法。
- 上記ユビキリン2を検出するための試薬が、ユビキリン2特異抗体を含む、請求項14に記載のデータ取得方法。
- 上記ユビキリン2特異抗体は、下記(1)または(2)に記載のポリペプチドを用いて誘導され、かつ当該ポリペプチドに特異的に結合する抗体である、請求項15に記載のデータ取得方法:
(1)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)上記(1)の部分ポリペプチド。 - 上記ユビキリン2を検出するための試薬が、下記(3)〜(5)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項14に記載のデータ取得方法:
(3)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチド;
(4)配列番号2に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドのアンチセンス鎖;および
(5)上記(3)または(4)の部分塩基配列からなるポリヌクレオチド。 - 上記生体から取得された試料は尿である、請求項13〜17のいずれか1項に記載のデータ取得方法。
- 上記尿路上皮癌は、腎盂癌、尿管癌、および膀胱癌から選択されるいずれか1つ以上であり、上記扁平上皮癌は子宮頸癌および食道癌から選択されるいずれか1つ以上である、請求項13〜18のいずれか1項に記載のデータ取得方法。
- 被験物質を接触させた尿路上皮癌細胞または扁平上皮癌細胞のユビキリン2の発現量と、被験物質を接触させていない尿路上皮癌細胞または扁平上皮癌細胞のユビキリン2の発現量とを比較し、
ユビキリン2の発現量を減少させる効果を有する被験物質を選択することを特徴とする、尿路上皮癌および扁平上皮癌に対する抗癌物質のスクリーニング方法。 - ユビキリン2の発現を阻害する物質を含む、尿路上皮癌および扁平上皮癌に対する抗癌剤。
- 上記ユビキリン2の発現を阻害する物質が、ユビキリン2遺伝子またはその部分ポリヌクレオチドのsiRNAである、請求項21に記載の抗癌剤。
- 尿路上皮癌および扁平上皮癌の抗癌剤と共に用いられ、該抗癌剤に対する癌細胞の感受性を高めるための抗癌剤用添加剤であって、
ユビキリン2の発現を阻害する物質を含むことを特徴とする、抗癌剤用添加剤。 - 上記ユビキリン2の発現を阻害する物質が、ユビキリン2遺伝子またはその部分ポリヌクレオチドのsiRNAである、請求項23に記載の抗癌剤用添加剤。
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