JPWO2013094546A1 - スルホン酸塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
式（６）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとを反応させて式（７）
で示されるスルホン酸塩を得る工程を含む、式（７）で示されるスルホン酸塩の製造方法により、癌治療剤前駆体として有用な式（７）で示されるスルホン酸塩を製造することができる。
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとを反応させて式（７）
で示されるスルホン酸塩を得る工程を含む、式（７）で示されるスルホン酸塩の製造方法により、癌治療剤前駆体として有用な式（７）で示されるスルホン酸塩を製造することができる。
Description
本発明は、スルホン酸塩の製造方法等に関する。
式（７Ａ）
で示されるスルホン酸塩は、癌治療剤前駆体として有用な化合物である（例えば、ＷＯ２００９／０１８２３８及びＷＯ２０１１／００９５４１参照。）
ＷＯ２０１１／００９５４１の実施例８ＳｔｅｐＡ及び実施例９には、以下に示されるスキームにより、式（７Ａ）で示されるスルホン酸塩を製造する方法が記載されている。
ＷＯ２０１１／００９５４１の実施例８ＳｔｅｐＡ及び実施例９には、以下に示されるスキームにより、式（７Ａ）で示されるスルホン酸塩を製造する方法が記載されている。
本発明は、以下のスキーム中に示される式（７）で示されるスルホン酸塩の新たな製造方法及びその製造方法に用いられる中間体を提供するものである。
本発明の製造方法の概略は以下のスキームで示される。
（スキーム中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立に塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
即ち、本発明によれば、上記の式（７）で示されるスルホン酸塩は式（６）で示されるスルホン酸エステルよりのＳｔｅｐＥにしたがって製造することができる。式（６）で示されるスルホン酸エステルは式（５）で示されるスルホン酸エステルよりＳｔｅｐＤにしたがって製造することができ、式（５）で示されるスルホン酸エステルは式（４）で示されるスルホン酸エステルよりＳｔｅｐＣにしたがって製造することができる。式（４）で示されるスルホン酸エステルは式（２）で示されるスルホン酸エステルよりＳｔｅｐＢ又はＳｔｅｐＢ’−１及びＳｔｅｐＢ’−２にしたがって製造することができる。式（２）で示されるスルホン酸エステルは式（１）で示されるスルホン酸ハライドよりＳｔｅｐＡにしたがって製造することができる。
さらに、本発明によれば、式（７）
で示されるスルホン酸塩は、式（１）で示されるスルホン酸ハライドより始めて、
（ＳｔｅｐＡ）
式（１）
（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立に塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表す。）
で示されるスルホン酸ハライドと式（１１）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるアルコールとを塩基の存在下に反応させて式（２）
（式中、Ｘ１は塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＢ）
式（２）で示されるスルホン酸エステルと塩基とを反応させて式（３）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを得（ＳｔｅｐＢ’−１）、これを式（３１）
（式中、Ｒ２は、水酸基の保護基を表す。）
で示されるエポキシ化合物と塩基の存在下に反応させて式（４）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表し、Ｒ２は、水酸基の保護基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルを得る（ＳｔｅｐＢ’−２）工程、又は
式（２）で示されるスルホン酸エステルと式（３１）で示されるエポキシ化合物とを塩基の存在下に反応させて式（４）で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＣ）
式（４）で示されるスルホン酸エステルを脱保護して式（５）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＤ）
式（５）で示されるスルホン酸エステルと式（５１）
（式中、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で示される２，２−ジアルコキシプロパンとを酸の存在下で反応させて式（６）
（式中、Ｒ１は、炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＥ）
式（６）で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとを反応させて式（７）
で示されるスルホン酸塩を得る工程、
を含む経路により製造される。
Ｘ１は塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、好ましくは、塩素原子である。
Ｒ１で表される炭素数４〜６の分岐アルキル基は、例えば、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルであり、好ましくは、イソブチル及びネオペンチルである。
Ｒ２で示される水酸基の保護基としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、２−メチル−１−フェニルプロピル基、１−フェニルペンチル基、２−メチル−１−フェニルブチル基、３−メチル−１−フェニルブチル基、ジフェニルメチル基、１，１−ジフェニルエチル基、トリフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等のベンジルエーテル系保護基；メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、トリフェニルメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等のアルキルエーテル系保護基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリブチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル系保護基；アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基、３，５−ジメトキシベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、３，５−ジフルオロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジブロモベンゾイル基、２，４−ジニトロベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基、２，４−ジメチルベンゾイル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，４−ジフルオロベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、２、４−ジブロモベンゾイル基、２，５−ジニトロベンゾイル基、２，５−ジメトキシベンゾイル基、２，５−ジメチルベンゾイル基、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，５−ジフルオロベンゾイル基、２，５−ジクロロベンゾイル基、２，５−ジブロモベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、２−フェニルベンゾイル基、４−メトキシカルボニルベンゾイル基、３−メトキシカルボニルベンゾイル基、２−メトキシカルボニルベンゾイル基等のエステル系保護基などが挙げられ、中でも、ベンジルエーテル系保護基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
Ｒ３で示される炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルが挙げられる。
次に、各工程についてより詳細に説明する。
（ＳｔｅｐＡ）
ＳｔｅｐＡに用いられる式（１）で示されるスルホン酸ハライド及び式（１１）で示されるアルコールは、市販品をそのまま使用でき、また、公知の方法により製造することができる。
本工程は無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒；及びアセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒が挙げられる。中でも、後処理がより簡便となる点から、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（１）で示されるスルホン酸ハライド１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．４〜２．０ｍＬの割合である。
式（１１）で示されるアルコールの使用量は、式（１）で示されるスルホン酸ハライド１ｍｏｌに対して、好ましくは０．８〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．９〜１．１ｍｏｌの割合である。
本工程に使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、２，６−ルチジン等のアミン化合物等の有機塩基が挙げられる。中でも、副反応を十分抑制し得る点から、弱塩基、特にアミン化合物が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
塩基の使用量は、式（１）で示されるスルホン酸ハライド１ｍｏｌに対して、好ましくは０．８〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．９〜１．１ｍｏｌの割合である。
本工程は、式（１１）で示されるアルコール、塩基及び溶媒の混合物中に式（１）で示されるスルホン酸ハライドを添加する方法；アルコール、スルホン酸ハライド及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法；スルホン酸ハライド、塩基及び溶媒の混合物中にアルコールを添加する方法等により行われるが、スルホン酸ハライドの反応性がより良好となる点から、アルコール、塩基及び溶媒の混合物中にスルホン酸ハライドを添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは０〜４０℃、より好ましくは０〜１０℃の範囲内である。
反応時間は、式（１）で示されるスルホン酸ハライド、式（１１）で示されるアルコール及び塩基の種類や反応温度にもよるが、通常１〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
このようにして得られた式（２）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、スルホン酸エステルを単離精製することができる。また、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
（ＳｔｅｐＢ）
式（４）で示されるスルホン酸エステルは、式（２）で示されるスルホン酸エステルと式（３１）で示されるエポキシ化合物とを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。
本工程は無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；及びジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。中でも、塩基がアルキルアルカリ金属である場合、当該アルキルアルカリ金属を著しく損なうことのない点から、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒及び脂肪族炭化水素溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、トルエン及びヘキサンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（２）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．５〜２．０ｍＬの割合である。
式（３１）で示されるエポキシ化合物の使用量は、式（２）で示されるスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、好ましくは０．８〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．９〜１．１ｍｏｌの割合である。
本工程で使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属；及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。中でも、反応性が良好である点から、強塩基、特にアルキルアルカリ金属が好ましく、アルキルリチウムがより好ましく、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。ｎ−ブチルリチウムは、通常ヘキサン溶液として使用される。
塩基の使用量は、式（２）で示されるスルホン酸エステル１当量に対して、好ましくは１．８〜３．０当量、より好ましくは２．０〜２．２当量の割合である。
本工程は、式（２）で示されるスルホン酸エステル、式（３１）で示されるエポキシ化合物及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法；スルホン酸エステル、塩基及び溶媒の混合物中にエポキシ化合物を添加する方法；エポキシ化合物、塩基及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル、エポキシ化合物及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは−８０〜０℃、より好ましくは−４０〜−２０℃の範囲内である。
反応時間は、式（２）で示されるスルホン酸エステル、式（３１）で示されるエポキシ化合物及び塩基の種類や反応温度にもよるが、通常０．５〜１５時間、好ましくは１〜５時間である。
このようにして得られた式（４）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、スルホン酸エステル化合物（４）を単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
式（４）で示されるスルホン酸エステルは、式（２）で示されるスルホン酸エステルと塩基とを反応させて、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを得る工程（ＳｔｅｐＢ’−１）、及び式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルと式（３１）で示されるエポキシ化合物とを塩基の存在下で反応させる工程（ＳｔｅｐＢ’−２）を経由する方法により製造することもできる。
（ＳｔｅｐＢ’−１）
本工程は、式（２）で示されるスルホン酸エステルと塩基とを反応させて、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを得る工程である。
本工程で使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属；及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。中でも、反応性が良好である点から、強塩基、特にアルキルアルカリ金属が好ましく、アルキルリチウムがより好ましく、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。ｎ−ブチルリチウムは、通常ヘキサン溶液として使用される。
塩基の使用量は、式（２）で示されるスルホン酸エステル１当量に対して、好ましくは０．９〜１．５当量、より好ましくは１．０〜１．２当量の割合である。
本工程は無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；及びジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。中でも、塩基が好ましいアルキルアルカリ金属である場合、当該アルキルアルカリ金属を著しく損なうことのない点から、エーテル溶媒及び脂肪族炭化水素溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン及びヘキサンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、スルホン酸エステル化合物（２）１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．５〜２．０ｍＬの割合である。
当該工程は、式（２）で示されるスルホン酸エステル及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法；塩基及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは−８０〜０℃、より好ましくは−８０〜−２０℃の範囲内である。
反応時間は、式（２）で示されるスルホン酸エステル及び塩基の種類や反応温度にもよるが、通常０．５〜１５時間、好ましくは１〜５時間である。
このようにして得られた式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程Ｂ’−２に供することもできる。
（ＳｔｅｐＢ’−２）
本工程は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルと式（３１）で示されるエポキシ化合物とを、塩基の存在下で反応させて、式（４）で示されるスルホン酸エステルを得る工程である。
本工程で使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属；及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。中でも、反応性が良好である点から、強塩基、特にアルキルアルカリ金属が好ましく、アルキルリチウムがより好ましく、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。ｎ−ブチルリチウムは、通常ヘキサン溶液として使用される。
塩基の使用量は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル１当量に対して、好ましくは０．９〜１．５当量、より好ましくは１．０〜１．２当量の割合である。
本工程は無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；及びジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。中でも、塩基が好ましいアルキルアルカリ金属である場合、当該アルキルアルカリ金属を著しく損なうことのない点から、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒及び脂肪族炭化水素溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、トルエン及びヘキサンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．５〜２．０ｍＬの割合である。
式（３１）で示されるエポキシ化合物の使用量は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、好ましくは０．８〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．９〜１．１ｍｏｌの割合である。
本工程は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル、塩基及び溶媒の混合物中に式（３１）で示されるエポキシ化合物を添加する方法；エポキシ化合物、塩基及び溶媒の混合物中にシクロプロパンスルホン酸エステルを添加する方法；シクロプロパンスルホン酸エステル、エポキシ化合物及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、シクロプロパンスルホン酸エステル、エポキシ化合物及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは−８０〜０℃、より好ましくは−８０〜−２０℃の範囲内である。
反応時間は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル、式（３１）で示されるエポキシ化合物及び塩基の種類や反応温度にもよるが、通常０．５〜１５時間、好ましくは１〜５時間である。
このようにして得られた式（４）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、式（４）で示されるスルホン酸エステルを単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
式（４）で示されるスルホン酸エステルにおける＊を付した炭素原子の立体配置は、Ｓ配置でもＲ配置でもどちらでもよい。
光学活性な式（４）で示されるスルホン酸エステルを得るには、上記の式における＊を付した炭素原子の所望の立体配置に応じて、式（３１）で示されるエポキシ化合物（３１）における＊を付した炭素原子の立体配置のものを原料として選択すればよい。
（ＳｔｅｐＣ）
式（５）で示されるスルホン酸エステルは、式（４）で示されるスルホン酸エステルを脱保護することにより製造できる。
式（５）で示されるスルホン酸エステルを脱保護する方法は、Ｒ２の水酸基の保護基に応じて選択されるが、Ｒ２がベンジルエーテル系保護基の場合、接触還元により行うことができる。接触還元は、式（４）で示されるスルホン酸エステルを金属触媒及び水素源の存在下、溶媒中で反応させることによって行われる。
使用される金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、及びラネーコバルトが挙げられる。中でも、式（４）で示されるスルホン酸エステルの反応性の点から、パラジウム−炭素が好ましい。
金属触媒の使用量は、式（４）で示されるスルホン酸エステルに対して、通常０．０１〜０．３０重量倍、好ましくは０．０３〜０．１０重量倍である。
使用される水素源としては、例えば、水素ガスが挙げられる。
本工程は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
本工程で使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；及びジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。中でも、反応性の点から、アルコール溶媒が好ましく、エタノールが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（４）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．５〜２．０ｍＬの割合である。
本工程は、式（４）で示されるスルホン酸エステル、金属触媒及び溶媒の混合物中に水素源を添加する方法により行われる。
反応温度は、好ましくは１０〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃の範囲内である。
反応時間は、式（４）で示されるスルホン酸エステルの種類や反応温度にもよるが、例えば、１〜１０時間、好ましくは３〜５時間である。
このようにして得られた式（５）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、スルホン酸エステル化合物（５）を単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
スルホン酸エステル化合物（５）における＊を付した炭素原子の立体配置は、Ｓ配置でもＲ配置でもどちらでもよい。
光学活性な式（５）で示されるスルホン酸エステルを得るには、上記の式における＊を付した炭素原子の所望の立体配置に応じて、式（４）で示されるスルホン酸エステルにおける＊を付した炭素原子の立体配置のものを原料として選択すればよい。
（ＳｔｅｐＤ）
式（６）で示されるスルホン酸エステルは、式（５）で示されるスルホン酸エステルと式（５１）で示される２，２−ジアルコキシプロパンとを酸の存在下で反応させることにより製造できる。
本工程は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；及び酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒が挙げられる。中でも、反応性の点から、ケトン溶媒が好ましく、アセトンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（５）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜１０ｍＬ、より好ましくは１〜５ｍＬの割合である。
式（５１）で示される２，２−ジアルコキシプロパンの使用量は、式（５）で示されるスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、通常１．０〜２．０ｍｏｌ、好ましくは１．３〜１．７ｍｏｌの割合である。
本工程で使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸及び酢酸が挙げられる。中でも、式（５）で示されるスルホン酸エステルの反応性に優れる硫酸が好ましい。酸の使用量は、式（５）で示されるスルホン酸エステル１当量に対して、通常０．０００１〜０．０１当量、好ましくは０．０００５〜０．００２当量の割合である。
本工程は、式（５）で示されるスルホン酸エステル、式（５１）で示される２，２−ジアルコキシプロパン及び溶媒の混合物中に酸を添加する方法；スルホン酸エステル、酸及び溶媒の混合物中に２，２−ジアルコキシプロパンを添加する方法；２，２−ジアルコキシプロパン、酸及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル、２，２−ジアルコキシプロパン及び溶媒の混合物中に酸を添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃の範囲内である。
反応時間は、式（５）で示されるスルホン酸エステル、式（５１）で示される２，２−ジアルコキシプロパン及び酸の種類や反応温度にもよるが、通常１〜２０時間、好ましくは２〜１０時間である。
このようにして得られた式（６）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、式（６）で示されるスルホン酸エステルを単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
式（６）で示されるスルホン酸エステルにおける＊を付した炭素原子の立体配置は、Ｓ配置でもＲ配置でもどちらでもよい。
光学活性な式（６）で示されるスルホン酸エステルを得るには、上記の式における＊を付した炭素原子の所望の立体配置に応じて、式（５）で示されるスルホン酸エステルにおける＊を付した炭素原子の立体配置のものを原料として選択すればよい。
（ＳｔｅｐＥ）
式（７）で示されるスルホン酸塩は、式（６）で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウムとを反応させることにより製造できる。
本工程は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒及び水が挙げられる。中でも、反応性の点から、ケトン溶媒が好ましく、アセトンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（６）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜１０ｍＬ、より好ましくは１〜５ｍＬの割合である。
ヨウ化ナトリウムの使用量は、式（６）で示されるスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、通常１．０〜２．０ｍｏｌ、好ましくは１．１〜１．７ｍｏｌの割合である。
本工程は、式（６）で示されるスルホン酸エステル及び溶媒の混合物中にヨウ化ナトリウムを添加する方法；ヨウ化ナトリウム及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル及び溶媒の混合物中にヨウ化ナトリウムを添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは３０〜５５℃、より好ましくは４５〜５５℃の範囲内である。
反応時間は、式（６）で示されるスルホン酸エステルの種類や反応温度にもよるが、通常２０〜４０時間、好ましくは２０〜３０時間である。
式（７）で示されるスルホン酸塩は、式（６）で示されるスルホン酸エステルと水酸化ナトリウムとを反応させることにより製造することもできる。
本工程は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒及び水が挙げられる。中でも、反応性の点から、ケトン溶媒が好ましく、アセトンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（６）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜１０ｍＬ、より好ましくは１〜５ｍＬの割合である。
水酸化ナトリウムの使用量は、式（６）で示されるスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、通常１．０〜２．０ｍｏｌ、好ましくは１．１〜１．７ｍｏｌの割合である。
本工程は、式（６）で示されるスルホン酸エステル及び溶媒の混合物中に水酸化ナトリウムを添加する方法；水酸化ナトリウム及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル及び溶媒の混合物中に水酸化ナトリウムを添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは０〜５５℃、より好ましくは０〜３０℃の範囲内である。
反応時間は、式（６）で示されるスルホン酸エステルの種類や反応温度にもよるが、通常１〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
このようにして得られた式（７）で示されるスルホン酸塩は、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、スルホン酸塩を単離精製することができる。
式（７）で示されるスルホン酸塩における＊を付した炭素原子の立体配置は、Ｓ配置でもＲ配置でもどちらでもよい。
光学活性な式（７）で示されるスルホン酸塩を得るには、上記の式における＊を付した炭素原子の所望の立体配置に応じて、式（６）で示されるスルホン酸エステルにおける＊を付した炭素原子の立体配置のものを原料として選択すればよい。
本発明の製造方法の概略は以下のスキームで示される。
即ち、本発明によれば、上記の式（７）で示されるスルホン酸塩は式（６）で示されるスルホン酸エステルよりのＳｔｅｐＥにしたがって製造することができる。式（６）で示されるスルホン酸エステルは式（５）で示されるスルホン酸エステルよりＳｔｅｐＤにしたがって製造することができ、式（５）で示されるスルホン酸エステルは式（４）で示されるスルホン酸エステルよりＳｔｅｐＣにしたがって製造することができる。式（４）で示されるスルホン酸エステルは式（２）で示されるスルホン酸エステルよりＳｔｅｐＢ又はＳｔｅｐＢ’−１及びＳｔｅｐＢ’−２にしたがって製造することができる。式（２）で示されるスルホン酸エステルは式（１）で示されるスルホン酸ハライドよりＳｔｅｐＡにしたがって製造することができる。
さらに、本発明によれば、式（７）
（ＳｔｅｐＡ）
式（１）
で示されるスルホン酸ハライドと式（１１）
で示されるアルコールとを塩基の存在下に反応させて式（２）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＢ）
式（２）で示されるスルホン酸エステルと塩基とを反応させて式（３）
で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを得（ＳｔｅｐＢ’−１）、これを式（３１）
で示されるエポキシ化合物と塩基の存在下に反応させて式（４）
で示されるスルホン酸エステルを得る（ＳｔｅｐＢ’−２）工程、又は
式（２）で示されるスルホン酸エステルと式（３１）で示されるエポキシ化合物とを塩基の存在下に反応させて式（４）で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＣ）
式（４）で示されるスルホン酸エステルを脱保護して式（５）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＤ）
式（５）で示されるスルホン酸エステルと式（５１）
で示される２，２−ジアルコキシプロパンとを酸の存在下で反応させて式（６）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＥ）
式（６）で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとを反応させて式（７）
を含む経路により製造される。
Ｘ１は塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、好ましくは、塩素原子である。
Ｒ１で表される炭素数４〜６の分岐アルキル基は、例えば、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルであり、好ましくは、イソブチル及びネオペンチルである。
Ｒ２で示される水酸基の保護基としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、２−メチル−１−フェニルプロピル基、１−フェニルペンチル基、２−メチル−１−フェニルブチル基、３−メチル−１−フェニルブチル基、ジフェニルメチル基、１，１−ジフェニルエチル基、トリフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等のベンジルエーテル系保護基；メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、トリフェニルメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等のアルキルエーテル系保護基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリブチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル系保護基；アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２−フルオロベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基、３，５−ジメトキシベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、３，５−ジフルオロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジブロモベンゾイル基、２，４−ジニトロベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基、２，４−ジメチルベンゾイル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，４−ジフルオロベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、２、４−ジブロモベンゾイル基、２，５−ジニトロベンゾイル基、２，５−ジメトキシベンゾイル基、２，５−ジメチルベンゾイル基、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、２，５−ジフルオロベンゾイル基、２，５−ジクロロベンゾイル基、２，５−ジブロモベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、２−フェニルベンゾイル基、４−メトキシカルボニルベンゾイル基、３−メトキシカルボニルベンゾイル基、２−メトキシカルボニルベンゾイル基等のエステル系保護基などが挙げられ、中でも、ベンジルエーテル系保護基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
Ｒ３で示される炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルが挙げられる。
次に、各工程についてより詳細に説明する。
（ＳｔｅｐＡ）
ＳｔｅｐＡに用いられる式（１）で示されるスルホン酸ハライド及び式（１１）で示されるアルコールは、市販品をそのまま使用でき、また、公知の方法により製造することができる。
本工程は無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒；及びアセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒が挙げられる。中でも、後処理がより簡便となる点から、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（１）で示されるスルホン酸ハライド１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．４〜２．０ｍＬの割合である。
式（１１）で示されるアルコールの使用量は、式（１）で示されるスルホン酸ハライド１ｍｏｌに対して、好ましくは０．８〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．９〜１．１ｍｏｌの割合である。
本工程に使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、２，６−ルチジン等のアミン化合物等の有機塩基が挙げられる。中でも、副反応を十分抑制し得る点から、弱塩基、特にアミン化合物が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
塩基の使用量は、式（１）で示されるスルホン酸ハライド１ｍｏｌに対して、好ましくは０．８〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．９〜１．１ｍｏｌの割合である。
本工程は、式（１１）で示されるアルコール、塩基及び溶媒の混合物中に式（１）で示されるスルホン酸ハライドを添加する方法；アルコール、スルホン酸ハライド及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法；スルホン酸ハライド、塩基及び溶媒の混合物中にアルコールを添加する方法等により行われるが、スルホン酸ハライドの反応性がより良好となる点から、アルコール、塩基及び溶媒の混合物中にスルホン酸ハライドを添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは０〜４０℃、より好ましくは０〜１０℃の範囲内である。
反応時間は、式（１）で示されるスルホン酸ハライド、式（１１）で示されるアルコール及び塩基の種類や反応温度にもよるが、通常１〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
このようにして得られた式（２）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、スルホン酸エステルを単離精製することができる。また、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
（ＳｔｅｐＢ）
式（４）で示されるスルホン酸エステルは、式（２）で示されるスルホン酸エステルと式（３１）で示されるエポキシ化合物とを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。
本工程は無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；及びジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。中でも、塩基がアルキルアルカリ金属である場合、当該アルキルアルカリ金属を著しく損なうことのない点から、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒及び脂肪族炭化水素溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、トルエン及びヘキサンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（２）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．５〜２．０ｍＬの割合である。
式（３１）で示されるエポキシ化合物の使用量は、式（２）で示されるスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、好ましくは０．８〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．９〜１．１ｍｏｌの割合である。
本工程で使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属；及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。中でも、反応性が良好である点から、強塩基、特にアルキルアルカリ金属が好ましく、アルキルリチウムがより好ましく、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。ｎ−ブチルリチウムは、通常ヘキサン溶液として使用される。
塩基の使用量は、式（２）で示されるスルホン酸エステル１当量に対して、好ましくは１．８〜３．０当量、より好ましくは２．０〜２．２当量の割合である。
本工程は、式（２）で示されるスルホン酸エステル、式（３１）で示されるエポキシ化合物及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法；スルホン酸エステル、塩基及び溶媒の混合物中にエポキシ化合物を添加する方法；エポキシ化合物、塩基及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル、エポキシ化合物及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは−８０〜０℃、より好ましくは−４０〜−２０℃の範囲内である。
反応時間は、式（２）で示されるスルホン酸エステル、式（３１）で示されるエポキシ化合物及び塩基の種類や反応温度にもよるが、通常０．５〜１５時間、好ましくは１〜５時間である。
このようにして得られた式（４）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、スルホン酸エステル化合物（４）を単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
式（４）で示されるスルホン酸エステルは、式（２）で示されるスルホン酸エステルと塩基とを反応させて、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを得る工程（ＳｔｅｐＢ’−１）、及び式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルと式（３１）で示されるエポキシ化合物とを塩基の存在下で反応させる工程（ＳｔｅｐＢ’−２）を経由する方法により製造することもできる。
（ＳｔｅｐＢ’−１）
本工程は、式（２）で示されるスルホン酸エステルと塩基とを反応させて、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを得る工程である。
本工程で使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属；及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。中でも、反応性が良好である点から、強塩基、特にアルキルアルカリ金属が好ましく、アルキルリチウムがより好ましく、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。ｎ−ブチルリチウムは、通常ヘキサン溶液として使用される。
塩基の使用量は、式（２）で示されるスルホン酸エステル１当量に対して、好ましくは０．９〜１．５当量、より好ましくは１．０〜１．２当量の割合である。
本工程は無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；及びジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。中でも、塩基が好ましいアルキルアルカリ金属である場合、当該アルキルアルカリ金属を著しく損なうことのない点から、エーテル溶媒及び脂肪族炭化水素溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン及びヘキサンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、スルホン酸エステル化合物（２）１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．５〜２．０ｍＬの割合である。
当該工程は、式（２）で示されるスルホン酸エステル及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法；塩基及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは−８０〜０℃、より好ましくは−８０〜−２０℃の範囲内である。
反応時間は、式（２）で示されるスルホン酸エステル及び塩基の種類や反応温度にもよるが、通常０．５〜１５時間、好ましくは１〜５時間である。
このようにして得られた式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程Ｂ’−２に供することもできる。
（ＳｔｅｐＢ’−２）
本工程は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルと式（３１）で示されるエポキシ化合物とを、塩基の存在下で反応させて、式（４）で示されるスルホン酸エステルを得る工程である。
本工程で使用される塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属；及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。中でも、反応性が良好である点から、強塩基、特にアルキルアルカリ金属が好ましく、アルキルリチウムがより好ましく、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。ｎ−ブチルリチウムは、通常ヘキサン溶液として使用される。
塩基の使用量は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル１当量に対して、好ましくは０．９〜１．５当量、より好ましくは１．０〜１．２当量の割合である。
本工程は無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；及びジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。中でも、塩基が好ましいアルキルアルカリ金属である場合、当該アルキルアルカリ金属を著しく損なうことのない点から、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒及び脂肪族炭化水素溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、トルエン及びヘキサンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．５〜２．０ｍＬの割合である。
式（３１）で示されるエポキシ化合物の使用量は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、好ましくは０．８〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．９〜１．１ｍｏｌの割合である。
本工程は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル、塩基及び溶媒の混合物中に式（３１）で示されるエポキシ化合物を添加する方法；エポキシ化合物、塩基及び溶媒の混合物中にシクロプロパンスルホン酸エステルを添加する方法；シクロプロパンスルホン酸エステル、エポキシ化合物及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、シクロプロパンスルホン酸エステル、エポキシ化合物及び溶媒の混合物中に塩基を添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは−８０〜０℃、より好ましくは−８０〜−２０℃の範囲内である。
反応時間は、式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル、式（３１）で示されるエポキシ化合物及び塩基の種類や反応温度にもよるが、通常０．５〜１５時間、好ましくは１〜５時間である。
このようにして得られた式（４）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、式（４）で示されるスルホン酸エステルを単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
式（４）で示されるスルホン酸エステルにおける＊を付した炭素原子の立体配置は、Ｓ配置でもＲ配置でもどちらでもよい。
式（５）で示されるスルホン酸エステルは、式（４）で示されるスルホン酸エステルを脱保護することにより製造できる。
式（５）で示されるスルホン酸エステルを脱保護する方法は、Ｒ２の水酸基の保護基に応じて選択されるが、Ｒ２がベンジルエーテル系保護基の場合、接触還元により行うことができる。接触還元は、式（４）で示されるスルホン酸エステルを金属触媒及び水素源の存在下、溶媒中で反応させることによって行われる。
使用される金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、及びラネーコバルトが挙げられる。中でも、式（４）で示されるスルホン酸エステルの反応性の点から、パラジウム−炭素が好ましい。
金属触媒の使用量は、式（４）で示されるスルホン酸エステルに対して、通常０．０１〜０．３０重量倍、好ましくは０．０３〜０．１０重量倍である。
使用される水素源としては、例えば、水素ガスが挙げられる。
本工程は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
本工程で使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；及びジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。中でも、反応性の点から、アルコール溶媒が好ましく、エタノールが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（４）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．３〜１０ｍＬ、より好ましくは０．５〜２．０ｍＬの割合である。
本工程は、式（４）で示されるスルホン酸エステル、金属触媒及び溶媒の混合物中に水素源を添加する方法により行われる。
反応温度は、好ましくは１０〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃の範囲内である。
反応時間は、式（４）で示されるスルホン酸エステルの種類や反応温度にもよるが、例えば、１〜１０時間、好ましくは３〜５時間である。
このようにして得られた式（５）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、スルホン酸エステル化合物（５）を単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
スルホン酸エステル化合物（５）における＊を付した炭素原子の立体配置は、Ｓ配置でもＲ配置でもどちらでもよい。
式（６）で示されるスルホン酸エステルは、式（５）で示されるスルホン酸エステルと式（５１）で示される２，２−ジアルコキシプロパンとを酸の存在下で反応させることにより製造できる。
本工程は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；及び酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒が挙げられる。中でも、反応性の点から、ケトン溶媒が好ましく、アセトンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（５）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜１０ｍＬ、より好ましくは１〜５ｍＬの割合である。
式（５１）で示される２，２−ジアルコキシプロパンの使用量は、式（５）で示されるスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、通常１．０〜２．０ｍｏｌ、好ましくは１．３〜１．７ｍｏｌの割合である。
本工程で使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸及び酢酸が挙げられる。中でも、式（５）で示されるスルホン酸エステルの反応性に優れる硫酸が好ましい。酸の使用量は、式（５）で示されるスルホン酸エステル１当量に対して、通常０．０００１〜０．０１当量、好ましくは０．０００５〜０．００２当量の割合である。
本工程は、式（５）で示されるスルホン酸エステル、式（５１）で示される２，２−ジアルコキシプロパン及び溶媒の混合物中に酸を添加する方法；スルホン酸エステル、酸及び溶媒の混合物中に２，２−ジアルコキシプロパンを添加する方法；２，２−ジアルコキシプロパン、酸及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル、２，２−ジアルコキシプロパン及び溶媒の混合物中に酸を添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃の範囲内である。
反応時間は、式（５）で示されるスルホン酸エステル、式（５１）で示される２，２−ジアルコキシプロパン及び酸の種類や反応温度にもよるが、通常１〜２０時間、好ましくは２〜１０時間である。
このようにして得られた式（６）で示されるスルホン酸エステルは、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、式（６）で示されるスルホン酸エステルを単離精製することができる。或いは、単離精製することなく次の工程に供することもできる。
式（６）で示されるスルホン酸エステルにおける＊を付した炭素原子の立体配置は、Ｓ配置でもＲ配置でもどちらでもよい。
式（７）で示されるスルホン酸塩は、式（６）で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウムとを反応させることにより製造できる。
本工程は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒及び水が挙げられる。中でも、反応性の点から、ケトン溶媒が好ましく、アセトンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（６）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜１０ｍＬ、より好ましくは１〜５ｍＬの割合である。
ヨウ化ナトリウムの使用量は、式（６）で示されるスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、通常１．０〜２．０ｍｏｌ、好ましくは１．１〜１．７ｍｏｌの割合である。
本工程は、式（６）で示されるスルホン酸エステル及び溶媒の混合物中にヨウ化ナトリウムを添加する方法；ヨウ化ナトリウム及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル及び溶媒の混合物中にヨウ化ナトリウムを添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは３０〜５５℃、より好ましくは４５〜５５℃の範囲内である。
反応時間は、式（６）で示されるスルホン酸エステルの種類や反応温度にもよるが、通常２０〜４０時間、好ましくは２０〜３０時間である。
式（７）で示されるスルホン酸塩は、式（６）で示されるスルホン酸エステルと水酸化ナトリウムとを反応させることにより製造することもできる。
本工程は、無溶媒下で行うこともできるが、溶媒中で行うのが、反応混合物が流動し易く取扱い性に優れる点から好ましい。
使用される溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒及び水が挙げられる。中でも、反応性の点から、ケトン溶媒が好ましく、アセトンが特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（６）で示されるスルホン酸エステル１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜１０ｍＬ、より好ましくは１〜５ｍＬの割合である。
水酸化ナトリウムの使用量は、式（６）で示されるスルホン酸エステル１ｍｏｌに対して、通常１．０〜２．０ｍｏｌ、好ましくは１．１〜１．７ｍｏｌの割合である。
本工程は、式（６）で示されるスルホン酸エステル及び溶媒の混合物中に水酸化ナトリウムを添加する方法；水酸化ナトリウム及び溶媒の混合物中にスルホン酸エステルを添加する方法等により行われるが、副反応を十分に抑制し得る点から、スルホン酸エステル及び溶媒の混合物中に水酸化ナトリウムを添加する方法が好ましい。
反応温度は、好ましくは０〜５５℃、より好ましくは０〜３０℃の範囲内である。
反応時間は、式（６）で示されるスルホン酸エステルの種類や反応温度にもよるが、通常１〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
このようにして得られた式（７）で示されるスルホン酸塩は、常法により単離精製することができる。例えば、抽出操作を行った後か、或いは反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付することにより、スルホン酸塩を単離精製することができる。
式（７）で示されるスルホン酸塩における＊を付した炭素原子の立体配置は、Ｓ配置でもＲ配置でもどちらでもよい。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１：式（２Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＡ）
窒素ガス雰囲気下、トルエン２４２．２ｇ、イソブチルアルコール３０．８ｇ（塩化３−クロロプロパンスルホニルの１．０５倍モル）及びトリエチルアミン４１．２ｇ（塩化３−クロロプロパンスルホニルの１．０３倍モル）を室温で混合し、得られた混合物を３℃まで冷却した。そこへ、塩化３−クロロプロパンスルホニル７０ｇを、得られた混合物の温度を３℃〜８℃の範囲に保ちながら滴下した。滴下には約３時間要した。滴下終了後、得られた混合物にトルエン３０．３ｇを加え、得られた混合物を２℃〜５℃の範囲で１時間撹拌した。反応終了後、得られた反応混合物に水１４０ｇを、得られた混合物の温度を０℃〜１０℃の範囲に保ちながら滴下し、さらに３５重量％塩酸２．１ｇを滴下した。得られた混合物の温度を２０℃〜２５℃の範囲に調整し、同温度で３０分間撹拌した後、分液して得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、分液した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、式（２Ａ）で示される化合物９０ｇを得た。得られた式（２Ａ）で示される化合物の化学純度は９５．１％であり、収率は１００％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｔ），３．３０（２Ｈ，ｔ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），０．９９（６Ｈ，ｄ）
実施例２：式（２）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＡ）
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１と同様の実験を行うことで、Ｘ１が塩素原子でＲ１がネオペンチル基である式（２）で示される化合物を製造することができる。
実施例３：式（３Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＢ’−１）
実施例１により得た式（２Ａ）で示される化合物１３０ｇ及びテトラヒドロフラン９２０ｍＬを室温で混合し、得られた混合物を−７２℃まで冷却した。そこへ２．５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（式（２Ａ）で示される化合物の１．１倍モルのｎ−ブチルリチウム）を−７２℃〜−６７℃の範囲で１時間かけて滴下した。滴下後、得られた混合物を−７７℃〜−７２℃の範囲で３時間撹拌し、得られた混合物を０℃付近まで昇温した。そこへ、水１３０ｍＬ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル６５０ｍＬ及び５重量％酢酸水１３０ｍＬを加え、−１８℃〜−１１℃の範囲で３０分間撹拌した。分液後、得られた水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３９０ｍＬと混合し、分液して得られた有機層を、先の分液で得た有機層と合一した。合一した有機層を減圧濃縮し、式（３Ａ）で示される化合物１０３ｇを得た。式（３Ａ）で示される化合物の化学純度は９６．７％であり、収率は９３％であった。
（１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（２Ｈ，ｄ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．０７（２Ｈ，ｍ），０．９９（６Ｈ，ｄ）
実施例４：式（３）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１及び３と同様の実験を行うことで、Ｒ１がネオペンチル基である式（３）で示される化合物を製造することができる。
実施例５：式（４Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＢ）
窒素ガス雰囲気下、実施例１により得た式（２Ａ）で示される化合物４２．４ｇ、テトラヒドロフラン７１．３ｇ、（Ｓ）−ベンジルグリシジルエーテル３０．８ｇ（式（２Ａ）で示される化合物の１倍モル）及びトルエン６９．７ｇを室温で混合し、得られた混合物を−３０℃まで冷却した。そこへ１５重量％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液：１６７ｇ（式（２Ａ）で示される化合物の２．１倍モルのｎ−ブチルリチウム）を−３０℃〜−２５℃の範囲で約６時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた反応混合物を−３０℃〜−２５℃の範囲で約１．５時間保温した。得られた反応混合物を、酢酸１４．７ｇを水１４１ｇで希釈して調製した酢酸水に、３℃〜１０℃の範囲で２０分かけて滴下した。得られた混合物にトルエン５２ｇを加えて２０℃〜２５℃の範囲で３０分間撹拌し、分液して得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、式（４Ａ）で示される化合物を得た。式（４Ａ）で示される化合物の化学純度は８３％であり、収率は８７％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．３７（５Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ），２．６１（１Ｈ，ｄ），２．１３（１Ｈ，ｄｄ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｄ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２０（１Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｄ），０．９６（１Ｈ，ｍ）
実施例６：式（４）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１、３及び５と同様の実験を行うことで、Ｒ１がネオペンチル基でＲ２がベンジル基である式（４）で示される化合物を製造することができる。
実施例７：式（５Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＣ）
実施例５により得た式（４Ａ）で示される化合物６６．５ｇと、エタノール２６．３ｇと、シクロヘキサン８６．４ｇとを約２０℃で混合し、得られた混合物に、活性炭２．７８ｇをエタノール１７．５ｇに懸濁させて得た混合物を約２５℃で加えた。得られた混合物を約２５℃で１時間撹拌した後、濾過した。濾過により除去された固形物を、エタノール１１ｇとシクロヘキサン２２ｇとの混合液で洗浄し、得られた洗浄液と、先に得られた濾液とを混合した。オートクレーブ中、窒素ガス雰囲気下、得られた混合液を２０℃付近に調整し、そこへ、１０重量％パラジウムカーボン５．５５ｇを添加した。オートクレーブを密封した後、オートクレーブ内を水素ガスで０．２ＭＰａ〜０．３ＭＰａまで加圧した。混合物を、０．２ＭＰａ〜０．３ＭＰａの水素ガス加圧下、２３℃〜２６℃の範囲で約３．５時間撹拌した後、オートクレーブ内の気相部を窒素ガスで置換した。得られた反応混合物を濾過し、濾過により除去された固形物をエタノール１１ｇ及びシクロヘキサン２２ｇの混合液で洗浄し、得られた洗浄液と、先に得た濾液とを混合した。得られた混合液に、水及びトルエンを加えて分液した後、得られた水層をトルエンとシクロヘキサンとの混合液で抽出した。得られた水層に食塩を加え、さらに酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルで抽出した有機層を合一した後、減圧濃縮して式（５Ａ）で示される化合物を得た。式（５Ａ）で示される化合物の化学純度は９７％であり、収率は９９％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ），１．００（６Ｈ，ｄ），０．９６（１Ｈ，ｍ）
実施例８：式（５）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１、３、５及び７と同様の実験を行うことで、Ｒ１がネオペンチル基である式（５）で示される化合物を製造することができる。
実施例９：式（６Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＤ）
実施例７により得た式（５Ａ）で示される化合物８３．８ｇ、アセトン６４２ｇ及び２，２−ジメトキシプロパン５０．３ｇ（式（５Ａ）で示される化合物１モルに対して１．５モル）を混合し、得られた混合物を約２５℃に調整した。そこへ、濃硫酸３１．６ｍｇ（式（５Ａ）で示される化合物１モルに対して０．００１モル）を滴下し、得られた混合物を２４℃〜２８℃で８時間撹拌し、式（６Ａ）で示される化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４１（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｄ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．２３（１Ｈ，ｍ），０．９８（７Ｈ，ｍ）
実施例１０：式（６）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１、３、５、７及び９と同様の実験を行うことで、Ｒ１がネオペンチル基である式（６）で示される化合物を製造することができる。
実施例１１：式（７Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＥ）
実施例９により得た式（６Ａ）で示される化合物７７６ｇ（およそ１２重量％のアセトン溶液）と、トリエチルアミン６５．２ｍｇ（式（６Ａ）で示される化合物の０．００２倍モル）とを２５℃で混合し、得られた混合物にヨウ化ナトリウム７２．４ｇ（式（６Ａ）で示される化合物の１．５倍モル）を２５℃〜３０℃の範囲で添加した。得られた混合物を５０℃程度に調整し、２５時間撹拌した。得られた反応混合物を２０℃付近まで冷却し、そこへトリエチルアミンを添加して、混合物のｐＨを１０に調整した。ｐＨを調整した混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、濾過し、得られた固体をアセトンて洗浄した。洗浄した固体を減圧乾燥し、式（７Ａ）で示される化合物を得た。収率は７７％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４３（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），１．９６（１Ｈ，ｄｄ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），０．８４（２Ｈ，ｄｄ），０．４４（２Ｈ，ｍ）
実施例１２：式（７）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１、３、５、７、９及び１１と同様の実験を行うことで、式（７）で示される化合物を製造することができる。
実施例１：式（２Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＡ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（２Ｈ，ｄ），３．７０（２Ｈ，ｔ），３．３０（２Ｈ，ｔ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），０．９９（６Ｈ，ｄ）
実施例２：式（２）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＡ）
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１と同様の実験を行うことで、Ｘ１が塩素原子でＲ１がネオペンチル基である式（２）で示される化合物を製造することができる。
実施例３：式（３Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＢ’−１）
（１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（２Ｈ，ｄ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．０７（２Ｈ，ｍ），０．９９（６Ｈ，ｄ）
実施例４：式（３）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１及び３と同様の実験を行うことで、Ｒ１がネオペンチル基である式（３）で示される化合物を製造することができる。
実施例５：式（４Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＢ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．３７（５Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ），２．６１（１Ｈ，ｄ），２．１３（１Ｈ，ｄｄ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｄ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２０（１Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｄ），０．９６（１Ｈ，ｍ）
実施例６：式（４）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１、３及び５と同様の実験を行うことで、Ｒ１がネオペンチル基でＲ２がベンジル基である式（４）で示される化合物を製造することができる。
実施例７：式（５Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＣ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ），１．００（６Ｈ，ｄ），０．９６（１Ｈ，ｍ）
実施例８：式（５）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１、３、５及び７と同様の実験を行うことで、Ｒ１がネオペンチル基である式（５）で示される化合物を製造することができる。
実施例９：式（６Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＤ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４１（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｄ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．２３（１Ｈ，ｍ），０．９８（７Ｈ，ｍ）
実施例１０：式（６）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１、３、５、７及び９と同様の実験を行うことで、Ｒ１がネオペンチル基である式（６）で示される化合物を製造することができる。
実施例１１：式（７Ａ）で示される化合物の製造（ＳｔｅｐＥ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４３（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ），１．９６（１Ｈ，ｄｄ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），０．８４（２Ｈ，ｄｄ），０．４４（２Ｈ，ｍ）
実施例１２：式（７）で示される化合物の製造
実施例１におけるイソブチルアルコールを、ネオペンチルアルコールに置き換える以外は、実施例１、３、５、７、９及び１１と同様の実験を行うことで、式（７）で示される化合物を製造することができる。
式（７）で示される化合物は、癌治療剤前駆体として有用な化合物である。本発明は、式（７）で示される化合物の製造に用いることのできる新規化合物及びその製造方法として産業上利用可能である。
Claims (10)
- （ＳｔｅｐＥ）
式（６）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとを反応させて式（７）
で示されるスルホン酸塩を得る工程、
を含む、式（７）で示されるスルホン酸塩の製造方法。 - （ＳｔｅｐＤ）
式（５）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルと式（５１）
（式中、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で示される２，２−ジアルコキシプロパンとを酸の存在下で反応させて式（６）
（式中、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＥ）
式（６）で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとを反応させて式（７）
で示されるスルホン酸塩を得る工程、
を含む請求項１に記載の製造方法。 - （ＳｔｅｐＢ）
式（２）
（式中、Ｘ１は塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルと式（３１）
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を表す。）
で示されるエポキシ化合物とを塩基の存在下に反応させて式（４）
（式中、Ｒ１及びＲ２は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＣ）
式（４）で示されるスルホン酸エステルを脱保護して式（５）
（式中、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＤ）
式（５）で示されるスルホン酸エステルと式（５１）
（式中、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で示される２，２−ジアルコキシプロパンとを酸の存在下で反応させて式（６）
（式中、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＥ）
式（６）で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとを反応させて式（７）
で示されるスルホン酸塩を得る工程、
を含む請求項１に記載の製造方法。 - （ＳｔｅｐＢ’−１）
式（２）
（式中、Ｘ１は塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステルと塩基とを反応させて式（３）
（式中、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＢ’−２）
式（３）で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルと式（３１）
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を表す。）
で示されるエポキシ化合物とを塩基の存在下に反応させて式（４）
（式中、Ｒ１及びＲ２は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＣ）
式（４）で示されるスルホン酸エステルを脱保護して式（５）
（式中、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＤ）
式（５）で示されるスルホン酸エステルと式（５１）
（式中、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で示される２，２−ジアルコキシプロパンとを酸の存在下で反応させて式（６）
（式中、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＥ）
式（６）で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとを反応させて式（７）
で示されるスルホン酸塩を得る工程、
を含む請求項１に記載の製造方法。 - （ＳｔｅｐＡ）
式（１）
（式中、Ｘ１は塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表す。）
で示されるスルホン酸ハライドと式（１１）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるアルコールとを塩基の存在下に反応させて式（２）
（式中、Ｘ１は塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＢ）
式（２）で示されるスルホン酸エステルと塩基とを反応させて式（３）
（式中、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるシクロプロパンスルホン酸エステルを得（ＳｔｅｐＢ’−１）、これを式（３１）
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を表す。）
で示されるエポキシ化合物と塩基の存在下に反応させて式（４）
（式中、Ｒ１及びＲ２は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る（ＳｔｅｐＢ’−２）工程、又は
式（２）で示されるスルホン酸エステルと式（３１）で示されるエポキシ化合物とを塩基の存在下に反応させて式（４）で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＣ）
式（４）で示されるスルホン酸エステルを脱保護して式（５）
（式中、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＤ）
式（５）で示されるスルホン酸エステルと式（５１）
（式中、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で示される２，２−ジアルコキシプロパンとを酸の存在下で反応させて式（６）
（式中、Ｒ１は上述の通り。）
で示されるスルホン酸エステルを得る工程、
（ＳｔｅｐＥ）
式（６）で示されるスルホン酸エステルと沃化ナトリウム又は水酸化ナトリウムとを反応させて式（７）
で示されるスルホン酸塩を得る工程、
を含む請求項１に記載の製造方法。 - 式（６）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステル。 - 式（５）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステル。 - 式（４）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表し、Ｒ２は水酸基の保護基を表す。）
で示されるスルホン酸エステル。 - 式（３）
（式中、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるシクロプロパンスルホン酸エステル。 - 式（２）
（式中、Ｘ１は塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表し、Ｒ１は炭素数４〜６の分岐アルキル基を表す。）
で示されるスルホン酸エステル。
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| WO2010145197A1 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Chemizon (Beijing), Ltd. | Novel 6-arylamino pyridone sulfonamides and 6-arylamino pyrazinone sulfonamdies as mek inhibitors |
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| US20080058340A1 (en) * | 2005-07-21 | 2008-03-06 | Ardea Biosciences, Inc. | Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of mek |
| WO2010145197A1 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Chemizon (Beijing), Ltd. | Novel 6-arylamino pyridone sulfonamides and 6-arylamino pyrazinone sulfonamdies as mek inhibitors |
| WO2011009541A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Ardea Biosciences, Inc. | Preparation of (r)- and (s)-n-(3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)--6-methoxyphenyl) -1- (2, 3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and protected derivatives thereof |
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