JPWO2013081094A1 - イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体及びその医薬用途に関する。
代謝型グルタミン酸受容体は、中枢神経系における重要な興奮性伝達物質であるグルタミン酸の受容体であり、これまでに8種類のサブタイプが同定されている。これらのサブタイプの一つである代謝型グルタミン酸受容体5(以下、mGluR5)は、様々な生体機能に深く関与しており、mGluR5のシグナル伝達が過剰となった場合には、様々な疾患の原因となることが知られている。
mGluR5の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患としては、例えば、パーキンソン病におけるL−DOPA誘発性ジスキネジア、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症若しくは脆弱X症候群等の神経変性障害、胃食道逆流症(GERD)、過敏性腸症候群(IBS)、機能的胃腸障害や術後イレウス等の胃腸障害、片頭痛、内臓痛、術後痛、炎症性疼痛や神経障害性疼痛等の種々の疼痛、パニック障害、社会不安障害、特異的恐怖症、強迫性障害(OCD)、外傷後ストレス障害(PTSD)や全般性不安障害(GAD)等の不安障害、うつや双極性障害等の気分障害、過活動膀胱や切迫性失禁等の排尿障害、薬物依存症等が報告されている(非特許文献1〜7)。
このため、mGluR5の過剰なシグナル伝達を阻害する薬剤は、上記疾患の治療薬として有用であると考えられており、パーキンソン病におけるL−DOPA誘発性ジスキネジア、脆弱X症候群及び胃食道逆流症(GERD)においては、実際にヒトでの有効性が確認されている(非特許文献8〜10)。
Gregoryら、Neuropharmacology、2011年、第60巻、p.66−81
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Lindstormら、Pain、2008年、第137巻、p.295−305
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しかしながら、特許文献1で開示された化合物は、3位が無置換のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体であり、3位に置換基を有する化合物については開示されていない。また、ピリジンで置換されたイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体がmGluR5のシグナル伝達に対して阻害的に作用する可能性については、これまで示唆も開示もされていない。
そこで本発明は、mGluR5に選択的に作用し、mGluR5のシグナル伝達を阻害する化合物を提供することを目的とする。
上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、mGluR5のシグナル伝達を強力に阻害する新規なイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体を見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、一般式(I)
[式中、R1〜R3は、それぞれ独立して、水素、炭素数1〜6のアルキル又はハロゲンを表し、R4及びR7は、それぞれ独立して、水素又は炭素数1〜6のアルキルを表し、R5は、炭素数1〜6のアルキルを表し、R6は、水素又はハロゲンを表す。]
で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。
で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。
上記のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、R6が、水素、フルオロ又はクロロであり、R7が、水素又はメチルであることが好ましく、さらにR1〜R3が、それぞれ独立して、水素、メチル又はフルオロであり、R4が、水素又はメチルであり、R5が、メチル、エチル又はプロピルであることがより好ましい。
これらの化合物は、mGluR5に選択的に作用することによりmGluR5のシグナル伝達を顕著に阻害し、mGluR5の阻害剤として有用である。
さらにR1及びR3は、それぞれ独立して、水素又はフルオロであり、R2が、水素、メチル又はフルオロであることがさらに好ましく、R2が水素又はフルオロであり、R5がプロピルであり、R6がフルオロ又はクロロであり、R7がメチルであることが特に好ましい。
これらの化合物は、mGluR5に選択的に作用することによりmGluR5のシグナル伝達をより顕著に阻害し、mGluR5の阻害剤として特に有用である。
また本発明は、上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬を提供する。
さらに本発明は、上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有するmGluR5の阻害剤を提供する。
本発明のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩は、mGluR5のシグナル伝達を阻害する活性を有しており、mGluR5の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する治療薬として用いることができる。
本発明のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体は、以下の一般式(I)で示されることを特徴としている。
[式中、R1〜R3は、それぞれ独立して、水素、炭素数1〜6のアルキル又はハロゲンを表し、R4及びR7は、それぞれ独立して、水素又は炭素数1〜6のアルキルを表し、R5は、炭素数1〜6のアルキルを表し、R6は、水素又はハロゲンを表す。]
「炭素数1〜6のアルキル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が1〜6個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はヘキシルが挙げられる。また、「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
上記の一般式(I)におけるR1〜R7の好ましい具体例を以下に示す。
R1〜R3としては、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ又はクロロが好ましく、水素、メチル又はフルオロがより好ましく、水素又はフルオロがさらに好ましい。R4としては、水素、メチル、エチル又はプロピルが好ましく、水素又はメチルがより好ましい。R5としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルが好ましく、メチル、エチル又はプロピルがより好ましく、プロピルがさらに好ましい。R6としては、水素、フルオロ、クロロ又はブロモが好ましく、水素、フルオロ又はクロロがより好ましく、フルオロ又はクロロがさらに好ましい。R7としては、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが好ましく、水素又はメチルがより好ましく、メチルがさらに好ましい。
上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に入手でき、公知の方法により合成することができる。
(製造法1)
上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体は、例えば、以下のスキーム1に示すように、一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体と一般式(III)で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応により製造することができる。
[式中、R1〜R7は、上記定義に同じであり、Xは、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。]
上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体は、例えば、以下のスキーム1に示すように、一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体と一般式(III)で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応により製造することができる。
上記の一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体と上記の一般式(III)で示されるアミノピリジン誘導体とのカップリング反応は、パラジウム触媒とともに、配位子及び塩基を用いる方法が一般的であり、例えば、Tsujiの方法(Palladium Reagent and Catalysts、2004年、p.373−391(Wiley))又はWolfeらの方法(The Journal of Organic Chemistry、2000年、第65巻、p.1144−1157)に準じて実施可能である。
カップリング反応において、上記の一般式(III)で示されるアミノピリジン誘導体の当量は、上記の一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体に対して0.5〜20当量が好ましく、0.5〜5当量がより好ましく、1〜2当量がさらに好ましい。
カップリング反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は酢酸パラジウムが挙げられるが、酢酸パラジウムが好ましい。該パラジウム触媒の当量は、上記の一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体に対して0.01〜1当量が好ましく、0.01〜0.1当量がより好ましい。
カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン又は2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(以下、BINAP)が挙げられるが、BINAPが好ましい。該配位子の当量は、上記のパラジウム触媒に対して1〜10当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert−ブトキシナトリウム又はtert−ブトキシカリウムが挙げられるが、炭酸セシウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体に対して1〜20当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。
カップリング反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(以下、THF)、ジメトキシエタン(以下、DME)若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒又はベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒が挙げられるが、芳香族系溶媒が好ましく、トルエンがより好ましい。
カップリング反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(以下、THF)、ジメトキシエタン(以下、DME)若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒又はベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族系溶媒が挙げられるが、芳香族系溶媒が好ましく、トルエンがより好ましい。
カップリング反応の反応温度は、0〜150℃が好ましく、20〜130℃がより好ましく、80〜110℃がさらに好ましく、カップリング反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、1〜72時間が好ましく、10〜24時間がより好ましい。
カップリング反応における、上記の一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、0.1mM〜1Mが好ましく、0.01〜0.8Mがより好ましい。また、カップリング反応における上記の一般式(III)で示されるアミノピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、0.1mM〜1Mが好ましく、0.01〜0.8Mがより好ましく、0.05〜0.5Mがさらに好ましい。なお、カップリング反応に用いる上記の一般式(III)で示されるアミノピリジン誘導体は、市販品でも良く、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
上記の製造法1により得られた一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体を適当な溶媒に溶解し、そこへ酸を添加することで、一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体の酸付加塩を得ることができる。該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン若しくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン若しくは酢酸エチル等の炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、クロロホルム、メタノール、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒が好ましい。添加する酸の当量は、上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体に対して1〜30当量が好ましく、1〜10当量がより好ましく、1〜5当量がさらに好ましい。該反応の反応温度は、0〜50℃が好ましく、0〜30℃がより好ましい。該反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、5分〜5時間が好ましく、5分〜1時間がより好ましい。
(製造法2)
上記の製造法1における出発物質である、上記の一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体は、例えば、スキーム2に示すように、市販品の、又は、公知の方法で合成できる一般式(IV)で示されるアミノピリジン誘導体と、市販品の、又は、例えば、国際公開第2005/040156号に記載の方法で合成できる一般式(V)で示されるα−ブロモケトン誘導体との縮合環化反応により製造することができる。
[式中、R1〜R6及びXは、上記定義に同じである。]
上記の製造法1における出発物質である、上記の一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体は、例えば、スキーム2に示すように、市販品の、又は、公知の方法で合成できる一般式(IV)で示されるアミノピリジン誘導体と、市販品の、又は、例えば、国際公開第2005/040156号に記載の方法で合成できる一般式(V)で示されるα−ブロモケトン誘導体との縮合環化反応により製造することができる。
上記の一般式(IV)で示されるアミノピリジン誘導体と上記の一般式(V)で示されるα−ブロモケトン誘導体との縮合環化反応は、例えば、米国特許第4727145号明細書に記載の方法に準じて実施可能である。
縮合環化反応において、上記の一般式(IV)で示されるアミノピリジン誘導体の当量は、上記の一般式(V)で示されるα−ブロモケトン誘導体に対して0.5〜20当量が好ましく、1〜2当量がより好ましい。
縮合環化反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、THF、DME若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール系溶媒が好ましく、エタノールがより好ましい。
縮合環化反応の反応温度は、0〜200℃が好ましく、25〜180℃がより好ましく、80〜150℃がさらに好ましく、縮合環化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、0.1〜72時間が好ましく、0.3〜24時間がより好ましい。
縮合環化反応における上記の一般式(IV)で示されるアミノピリジン誘導体の反応開始時の濃度は、0.1mM〜5Mが好ましく、0.01〜3Mがより好ましく、0.1〜2Mがさらに好ましい。また、該反応における上記の一般式(V)で示されるα−ブロモケトン誘導体の反応開始時の濃度は、0.1mM〜1Mが好ましく、0.01〜0.8Mがより好ましい。
縮合環化反応においては、反応を促進させるために塩基を加えることが好ましい場合があるが、該塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられるが、炭酸水素ナトリウムが好ましい。該塩基の当量は、上記の一般式(V)で示されるα−ブロモケトン誘導体に対して1〜20当量が好ましく、1〜3当量がより好ましい。なお、縮合環化反応に用いる上記の一般式(IV)で示されるアミノピリジン誘導体は、市販品、又は、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
(製造法3)
上記の製造法1における出発物質である、上記の一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体のうち、特にR5が炭素数1〜6のアルキル基である場合は、例えば、Chernyakらの方法(Angewandte Chemie International Edition、2010年、第49巻、p.2743−2746)に準じて製造することができる。
上記の製造法1における出発物質である、上記の一般式(II)で示されるハロピリジン誘導体のうち、特にR5が炭素数1〜6のアルキル基である場合は、例えば、Chernyakらの方法(Angewandte Chemie International Edition、2010年、第49巻、p.2743−2746)に準じて製造することができる。
mGluR5は、中枢神経系に広く分布するGタンパク質共役型受容体であり、グルタミン酸が結合することにより活性化され、細胞内でGタンパク質と共役したシグナル伝達を引き起こす。「mGluR5の阻害剤」とは、このmGluR5のシグナル伝達を阻害する化合物又は該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。
上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩がmGluR5のシグナル伝達を阻害する活性を有することは、例えば、mGluR5安定発現細胞にグルタミン酸を処置することによりmGluR5を活性化したときに細胞内に産生されるイノシトール−1−リン酸の産生抑制を指標として評価することができる。細胞内のイノシトール−1−リン酸の測定方法は、例えば、Brandishらの方法(Analytical Biochemistry、2003年、第313巻、p.311−318)で実施できるが、市販のイノシトール−1−リン酸の測定キットを用いることもできる。
上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、mGluR5のシグナル伝達を阻害する活性を有するため、医薬として用いることができ、特に、mGluR5の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する治療薬として用いることができる。
mGluR5の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患としては、例えば、パーキンソン病L−DOPA誘発ジスキネジア、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症若しくは脆弱X症候群等の神経変性障害、胃食道逆流症(GERD)、過敏性腸症候群(IBS)、機能的胃腸障害若しくは術後イレウス等の胃腸障害、片頭痛、内臓痛、術後痛、炎症性疼痛若しくは神経障害性疼痛等の種々の疼痛、パニック障害、社会不安障害、特異的恐怖症、強迫性障害(OCD)、外傷後ストレス障害(PTSD)若しくは全般性不安障害(GAD)等の不安障害、うつ若しくは双極性障害等の気分障害、過活動膀胱若しくは切迫性失禁等の排尿障害又は薬物依存症が挙げられる。
上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ及びサルに対しても有効である。
上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、医薬として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基又はその酸付加塩自体でもよく、また、例えば、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤といった添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等による局所投与が挙げられる。
上記の医薬は、上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、有効成分として0.00001〜90重量%含有することが好ましく、0.0001〜70重量%含有することがより好ましい。その投与用量は、患者者の症状、年齢及び体重並びに投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、有効成分量として、注射剤の場合は1日0.1μg〜1g、経口剤の場合は1日1μg〜10g、貼付剤の場合は1日1μg〜10gが好ましく、それぞれ1回又は複数回に分けて投与することができる。
以下、参考例及び実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(参考例1)2−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−5−メチル−3−((トリメチルシリル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
5,6−ジクロロピリジン−3−カルボキシアルデヒド(140mg、0.80mmol)及び2−アミノ−6−メチルピリジン(95.0mg、0.88mmol)のトルエン(3.6mL)溶液に、トリメチルシリルアセチレン(0.40mL、2.89mmol)、塩化銅(I)(7.9mg、0.08mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(28.8mg、0.08mmol)を加え、120℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−5−メチル−3−((トリメチルシリル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例1の化合物)を得た(148mg、収率51%)。
5,6−ジクロロピリジン−3−カルボキシアルデヒド(140mg、0.80mmol)及び2−アミノ−6−メチルピリジン(95.0mg、0.88mmol)のトルエン(3.6mL)溶液に、トリメチルシリルアセチレン(0.40mL、2.89mmol)、塩化銅(I)(7.9mg、0.08mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(28.8mg、0.08mmol)を加え、120℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−5−メチル−3−((トリメチルシリル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例1の化合物)を得た(148mg、収率51%)。
(参考例2)2−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例1の化合物(50.0mg、0.14mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1.0M、0.41mL、0.41mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例2の化合物)を得た(38.5mg、収率96%)。
参考例1の化合物(50.0mg、0.14mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1.0M、0.41mL、0.41mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例2の化合物)を得た(38.5mg、収率96%)。
(実施例1)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例2の化合物(38.5mg、0.13mmol)のトルエン(2.0mL)溶液に、3−アミノ−6−メチルピリジン(15.5mg、0.14mmol)、酢酸パラジウム(2.9mg、0.01mmol)、BINAP(16.2mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(85.0mg、0.26mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=98:2)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例1の化合物)を得た(37.6mg、収率79%)。
参考例2の化合物(38.5mg、0.13mmol)のトルエン(2.0mL)溶液に、3−アミノ−6−メチルピリジン(15.5mg、0.14mmol)、酢酸パラジウム(2.9mg、0.01mmol)、BINAP(16.2mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(85.0mg、0.26mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=98:2)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例1の化合物)を得た(37.6mg、収率79%)。
(実施例2)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例1の化合物(104 mg、0.26mmol)の酢酸エチル(3.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.26mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例2の化合物)を得た(94.3mg、収率91%)。
実施例1の化合物(104 mg、0.26mmol)の酢酸エチル(3.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.26mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3,5−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例2の化合物)を得た(94.3mg、収率91%)。
(参考例3)5,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルニコチン酸アミドの合成:
5,6−ジクロロニコチン酸(5.00g、26mmol)の 1,2−ジクロロエタン(20mL)溶液に、塩化チオニル(3.8mL、52mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(以下、DMF)(30μL)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン(20mL)溶液を、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(3.05g、31mmol)及びトリエチルアミン(8.7mL、63mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に0℃で滴下し、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、再結晶(n−ヘキサン−酢酸エチル)し、白色固体として表題化合物(4.32g、収率71%)を得た。さらに、ろ液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)により精製し、白色固体として5,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルニコチン酸アミド(以下、参考例3の化合物)を得た(1.46g、収率24%)。
5,6−ジクロロニコチン酸(5.00g、26mmol)の 1,2−ジクロロエタン(20mL)溶液に、塩化チオニル(3.8mL、52mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(以下、DMF)(30μL)を加え、85℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン(20mL)溶液を、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(3.05g、31mmol)及びトリエチルアミン(8.7mL、63mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に0℃で滴下し、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、再結晶(n−ヘキサン−酢酸エチル)し、白色固体として表題化合物(4.32g、収率71%)を得た。さらに、ろ液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)により精製し、白色固体として5,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルニコチン酸アミド(以下、参考例3の化合物)を得た(1.46g、収率24%)。
(参考例4)1−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オンの合成:
参考例3の化合物(3.00g、13mmol)のTHF(40mL)溶液に、−15℃で塩化n−ブチルマグネシウムのTHF溶液(0.91M、28mL、26mmol)を20分間かけて滴下し、続いて5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、続いて有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、白色固体として1−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例4の化合物)を得た(1.83g、収率62%)。
参考例3の化合物(3.00g、13mmol)のTHF(40mL)溶液に、−15℃で塩化n−ブチルマグネシウムのTHF溶液(0.91M、28mL、26mmol)を20分間かけて滴下し、続いて5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、続いて有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、白色固体として1−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例4の化合物)を得た(1.83g、収率62%)。
(参考例5)2−ブロモ−1−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オンの合成:
参考例4の化合物(3.06g、13mmol)の1,2−ジクロロエタン(50mL)溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド(4.43g、14mmol)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応混合物に30%臭化水素酢酸溶液(2.0mL)を加え、50℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、n−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液(n−ヘキサン:ジエチルエーテル=1:1)で抽出し、続いて有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、無色油状物として2−ブロモ−1−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例5の化合物)を得た(3.79g、収率81%)。
参考例4の化合物(3.06g、13mmol)の1,2−ジクロロエタン(50mL)溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド(4.43g、14mmol)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応混合物に30%臭化水素酢酸溶液(2.0mL)を加え、50℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、n−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液(n−ヘキサン:ジエチルエーテル=1:1)で抽出し、続いて有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、無色油状物として2−ブロモ−1−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例5の化合物)を得た(3.79g、収率81%)。
(参考例6)2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例5の化合物(3.70g、10mmol)のエタノール(20mL)溶液に、2−アミノピリジン(1.18g、13mmol)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)により精製し、白色綿状アモルファスとして2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例6の化合物)を得た(2.32g、収率64%)。
参考例5の化合物(3.70g、10mmol)のエタノール(20mL)溶液に、2−アミノピリジン(1.18g、13mmol)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)により精製し、白色綿状アモルファスとして2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例6の化合物)を得た(2.32g、収率64%)。
(実施例3)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例6の化合物(1.50g、4.3mmol)のトルエン(15mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(0.51g、4.7mmol)、酢酸パラジウム(38.0mg、0.17mmol)、BINAP(0.27g、0.43mmol)及び炭酸セシウム(2.09g、6.4mmol)を加え、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=98:2)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例3の化合物)を得た(1.46g、収率90%)。
参考例6の化合物(1.50g、4.3mmol)のトルエン(15mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(0.51g、4.7mmol)、酢酸パラジウム(38.0mg、0.17mmol)、BINAP(0.27g、0.43mmol)及び炭酸セシウム(2.09g、6.4mmol)を加え、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=98:2)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例3の化合物)を得た(1.46g、収率90%)。
(実施例4)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例3の化合物(1.33g、3.5mmol)の酢酸エチル−メタノール混合(酢酸エチル:メタノール=4:1)(30mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(10mL)を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(エタノール−ジエチルエーテル)し、淡黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例4の化合物)を得た(1.58g、定量的)。
実施例3の化合物(1.33g、3.5mmol)の酢酸エチル−メタノール混合(酢酸エチル:メタノール=4:1)(30mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(10mL)を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(エタノール−ジエチルエーテル)し、淡黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例4の化合物)を得た(1.58g、定量的)。
(参考例7)6−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルニコチン酸アミドの合成:
6−ブロモニコチン酸(2.00g、9.9mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1.06g、11mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.09g、11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(1.67g、11mmol)及びトリエチルアミン(1.8mL、13mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、n−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)により精製し、無色油状物として6−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルニコチン酸アミド(以下、参考例7の化合物)を得た(2.05g、収率84%)。
6−ブロモニコチン酸(2.00g、9.9mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1.06g、11mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.09g、11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(1.67g、11mmol)及びトリエチルアミン(1.8mL、13mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、n−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)により精製し、無色油状物として6−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルニコチン酸アミド(以下、参考例7の化合物)を得た(2.05g、収率84%)。
(参考例8)1−(6−ブロモピリジン−3−イル)ペンタン−1−オンの合成:
参考例7の化合物(2.00g、8.2mmol)のTHF(40mL)溶液に、0℃で塩化n−ブチルマグネシウムのTHF溶液(0.91M、13.5mL、13mmol)を20分間かけて加え、続いて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、続いて有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、白色固体として1−(6−ブロモピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例8の化合物)を得た(1.44g、収率73%)。
参考例7の化合物(2.00g、8.2mmol)のTHF(40mL)溶液に、0℃で塩化n−ブチルマグネシウムのTHF溶液(0.91M、13.5mL、13mmol)を20分間かけて加え、続いて1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、続いて有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、白色固体として1−(6−ブロモピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例8の化合物)を得た(1.44g、収率73%)。
(参考例9)2−ブロモ−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)ペンタン−1−オンの合成:
参考例8の化合物(500mg、2.1mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド(727mg、2.3mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、n−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液(n−ヘキサン:ジエチルエーテル=1:1)で抽出し、続いて有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、無色油状物として2−ブロモ−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例9の化合物)を得た(647mg、収率97%)。
参考例8の化合物(500mg、2.1mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド(727mg、2.3mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、n−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液(n−ヘキサン:ジエチルエーテル=1:1)で抽出し、続いて有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)により精製し、無色油状物として2−ブロモ−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例9の化合物)を得た(647mg、収率97%)。
(参考例10)2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例9の化合物(640mg、2.0mmol)のエタノール(8.0mL)溶液に、2−アミノピリジン(206mg、2.2mmol)を加え、マイクロ波照射下、150℃で25分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3)により精製し、黄色固体として2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例10の化合物)を得た(375mg、収率60%)。
参考例9の化合物(640mg、2.0mmol)のエタノール(8.0mL)溶液に、2−アミノピリジン(206mg、2.2mmol)を加え、マイクロ波照射下、150℃で25分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3)により精製し、黄色固体として2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例10の化合物)を得た(375mg、収率60%)。
(実施例5)
2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例10の化合物(200mg、0.63mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(96.0mg、0.89mmol)、酢酸パラジウム(7.1mg、0.03mmol)、BINAP(51.2mg、0.08mmol)及び炭酸セシウム(309mg、0.95mmol)を加え、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=96:4)により精製し、白色固体として2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例5の化合物)を得た(151mg、収率69%)。
2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例10の化合物(200mg、0.63mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(96.0mg、0.89mmol)、酢酸パラジウム(7.1mg、0.03mmol)、BINAP(51.2mg、0.08mmol)及び炭酸セシウム(309mg、0.95mmol)を加え、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=96:4)により精製し、白色固体として2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例5の化合物)を得た(151mg、収率69%)。
(実施例6)2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例5の化合物(100mg、0.29mmol)の酢酸エチル−メタノール混合(酢酸エチル:メタノール=5:2)(7.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(3.0mL)を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(エタノール−ジエチルエーテル)し、淡黄色固体として2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例6の化合物)を得た(115mg、収率95%)。
実施例5の化合物(100mg、0.29mmol)の酢酸エチル−メタノール混合(酢酸エチル:メタノール=5:2)(7.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(3.0mL)を加えた後濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(エタノール−ジエチルエーテル)し、淡黄色固体として2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例6の化合物)を得た(115mg、収率95%)。
(参考例11)6−クロロ−5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミドの合成:
6−クロロ−5−フルオロニコチン酸(1.00g、5.7mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、二塩化オキサリル(0.55mL、6.3mmol)及びDMF(0.01mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物のジクロロメタン(20mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(0.68g、6.8mmol)及びトリエチルアミン(2.38mL、17mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、白色固体として6−クロロ−5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(以下、参考例11の化合物)を得た(1.13g、収率91%)。
6−クロロ−5−フルオロニコチン酸(1.00g、5.7mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、二塩化オキサリル(0.55mL、6.3mmol)及びDMF(0.01mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物のジクロロメタン(20mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(0.68g、6.8mmol)及びトリエチルアミン(2.38mL、17mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、白色固体として6−クロロ−5−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(以下、参考例11の化合物)を得た(1.13g、収率91%)。
(参考例12)1−(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オンの合成:
参考例11の化合物(0.50g、2.3mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃で塩化n−ブチルマグネシウムのTHF溶液(0.91M、5.0mL、4.6mmol)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)により精製し、微黄色固体として1−(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例12の化合物)を得た(0.34g、69%)。
参考例11の化合物(0.50g、2.3mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃で塩化n−ブチルマグネシウムのTHF溶液(0.91M、5.0mL、4.6mmol)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)により精製し、微黄色固体として1−(6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例12の化合物)を得た(0.34g、69%)。
(参考例13)2−ブロモ−1−(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オンの合成:
参考例12の化合物(330mg、1.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(5.0mL)溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド(587mg、1.8mmol)及び30%臭化水素酢酸溶液(0.90mL、4.6mmol)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷及び1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を0.1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し、黄色油状物として2−ブロモ−1−(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例13の化合物)を得た(502mg、97%)。
参考例12の化合物(330mg、1.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(5.0mL)溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド(587mg、1.8mmol)及び30%臭化水素酢酸溶液(0.90mL、4.6mmol)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷及び1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を0.1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し、黄色油状物として2−ブロモ−1−(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イル)ペンタン−1−オン(以下、参考例13の化合物)を得た(502mg、97%)。
(参考例14)2−(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例13の化合物(180mg、0.53mmol)のエタノール(3.0mL)溶液に、2−アミノピリジン(100mg、1.1mmol)を加え、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)により精製し、微黄色固体として2−(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例14の化合物)を得た(146mg、82%)。
参考例13の化合物(180mg、0.53mmol)のエタノール(3.0mL)溶液に、2−アミノピリジン(100mg、1.1mmol)を加え、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)により精製し、微黄色固体として2−(6−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例14の化合物)を得た(146mg、82%)。
(実施例7)2−(5−フルオロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例14の化合物(100mg、0.30mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(49.0mg、0.45mmol)、酢酸パラジウム(6.7mg、0.03mmol)、BINAP(37.0mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)を加え、110℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=30:1)により精製し、微黄色固体として2−(5−フルオロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例7の化合物)を得た(121mg、93%)。
参考例14の化合物(100mg、0.30mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(49.0mg、0.45mmol)、酢酸パラジウム(6.7mg、0.03mmol)、BINAP(37.0mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)を加え、110℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=30:1)により精製し、微黄色固体として2−(5−フルオロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例7の化合物)を得た(121mg、93%)。
(実施例8)2−(5−フルオロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例7の化合物(120mg、0.28mmol)の酢酸エチル−クロロホルム混合(酢酸エチル:クロロホルム=6:1)(3.5mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.12mL)を加えた。析出した固体をろ取し、微黄色固体として2−(5−フルオロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例8の化合物)を得た(60.0mg、48%)。
実施例7の化合物(120mg、0.28mmol)の酢酸エチル−クロロホルム混合(酢酸エチル:クロロホルム=6:1)(3.5mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.12mL)を加えた。析出した固体をろ取し、微黄色固体として2−(5−フルオロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例8の化合物)を得た(60.0mg、48%)。
(実施例9)2−(5−クロロ−6−(3−ピリジル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例6の化合物(70.0mg、0.20mmol)のトルエン(1.0mL)溶液に、3−アミノピリジン(24.4mg、0.26mmol)、酢酸パラジウム(3.1mg、0.01mmol)、BINAP(18.7mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(98.0mg、0.30mmol)を加え、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=96:4)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(3−ピリジル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例9の化合物)を得た(40.0mg、収率55%)。
参考例6の化合物(70.0mg、0.20mmol)のトルエン(1.0mL)溶液に、3−アミノピリジン(24.4mg、0.26mmol)、酢酸パラジウム(3.1mg、0.01mmol)、BINAP(18.7mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(98.0mg、0.30mmol)を加え、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=96:4)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(3−ピリジル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例9の化合物)を得た(40.0mg、収率55%)。
(参考例15)2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−8−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例5の化合物(121mg、0.43mmol)のエタノール(4.0mL)溶液に、2−アミノ−3−メチルピリジン(93.0mg、0.86mmol)を加え、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル:=7:3)により精製し、黄色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−8−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例15の化合物)を得た(93.7mg、収率60%)。
参考例5の化合物(121mg、0.43mmol)のエタノール(4.0mL)溶液に、2−アミノ−3−メチルピリジン(93.0mg、0.86mmol)を加え、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル:=7:3)により精製し、黄色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−8−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例15の化合物)を得た(93.7mg、収率60%)。
(実施例10)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例15の化合物(93.7mg、0.26mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(33.3mg、0.31mmol)、酢酸パラジウム(2.9mg、0.01mmol)、BINAP(16.2mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(126mg、0.39mmol)加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=97:3)により精製し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例10の化合物)を得た(100mg、定量的)。
参考例15の化合物(93.7mg、0.26mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(33.3mg、0.31mmol)、酢酸パラジウム(2.9mg、0.01mmol)、BINAP(16.2mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(126mg、0.39mmol)加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=97:3)により精製し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例10の化合物)を得た(100mg、定量的)。
(実施例11)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例10の化合物(100mg、0.26mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(2.0mL)を加えた。析出した固体をろ取し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例11の化合物)を得た(106mg、収率89%)。
実施例10の化合物(100mg、0.26mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(2.0mL)を加えた。析出した固体をろ取し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例11の化合物)を得た(106mg、収率89%)。
(参考例16)2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−7−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例5の化合物(0.50g、1.4mmol)のエタノール(25mL)溶液に、2−アミノ−4−メチルピリジン(0.30g、2.8mmol)を加え、80℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル:=3:2)により精製し、白色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−7−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例16の化合物)を得た(0.41g、収率80%)。
参考例5の化合物(0.50g、1.4mmol)のエタノール(25mL)溶液に、2−アミノ−4−メチルピリジン(0.30g、2.8mmol)を加え、80℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル:=3:2)により精製し、白色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−7−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例16の化合物)を得た(0.41g、収率80%)。
(実施例12)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例16の化合物(100mg、0.27mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(44.0mg、0.41mmol)、酢酸パラジウム(6.2mg、0.03mmol)、BINAP(34.0mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(179mg、0.55mmol)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル:=1:9)により精製し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例12の化合物)を得た(76.0mg、収率71%)。
参考例16の化合物(100mg、0.27mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(44.0mg、0.41mmol)、酢酸パラジウム(6.2mg、0.03mmol)、BINAP(34.0mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(179mg、0.55mmol)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル:=1:9)により精製し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例12の化合物)を得た(76.0mg、収率71%)。
(実施例13)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例12の化合物(75.0mg、0.19mmol)の酢酸エチル−クロロホルム混合(酢酸エチル:クロロホルム=4:1)(2.5mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.12mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例13の化合物)を得た(49.0mg、収率56%)。
実施例12の化合物(75.0mg、0.19mmol)の酢酸エチル−クロロホルム混合(酢酸エチル:クロロホルム=4:1)(2.5mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.12mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例13の化合物)を得た(49.0mg、収率56%)。
(参考例17)2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例5の化合物(300mg、0.84mmol)のエタノール(4.0mL)溶液に、5−フルオロ−2−アミノピリジン(114mg、1.0mmol)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例17の化合物)を得た(112mg、収率36%)。
参考例5の化合物(300mg、0.84mmol)のエタノール(4.0mL)溶液に、5−フルオロ−2−アミノピリジン(114mg、1.0mmol)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例17の化合物)を得た(112mg、収率36%)。
(実施例14)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例17の化合物(110 mg、0.30mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(38.7mg、0.36mmol)、酢酸パラジウム(6.7 mg、0.03mmol)、BINAP(37.2mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(194mg、0.60mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=97:3)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例14の化合物)を得た(104mg、収率88%)。
参考例17の化合物(110 mg、0.30mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(38.7mg、0.36mmol)、酢酸パラジウム(6.7 mg、0.03mmol)、BINAP(37.2mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(194mg、0.60mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=97:3)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例14の化合物)を得た(104mg、収率88%)。
(実施例15)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例14の化合物(104 mg、0.26mmol)の酢酸エチル(3.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.26mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例15の化合物)を得た(94.3mg、収率91%)。
実施例14の化合物(104 mg、0.26mmol)の酢酸エチル(3.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.26mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−6−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例15の化合物)を得た(94.3mg、収率91%)。
(参考例18)2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例5の化合物(320mg、0.90mmol)のエタノール(3.0mL)溶液に、4−フルオロ−2−アミノピリジン(151mg、1.35mmol)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例18の化合物)を得た(144mg、収率43%)。
参考例5の化合物(320mg、0.90mmol)のエタノール(3.0mL)溶液に、4−フルオロ−2−アミノピリジン(151mg、1.35mmol)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例18の化合物)を得た(144mg、収率43%)。
(実施例16)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例18の化合物(143mg、0.39mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(50.3mg、0.47mmol)、酢酸パラジウム(8.7mg、0.04mmol)、BINAP(48.3mg、0.08mmol)及び炭酸セシウム(253mg、0.78mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=97:3)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例16の化合物)を得た(117mg、収率76%)。
参考例18の化合物(143mg、0.39mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(50.3mg、0.47mmol)、酢酸パラジウム(8.7mg、0.04mmol)、BINAP(48.3mg、0.08mmol)及び炭酸セシウム(253mg、0.78mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=97:3)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例16の化合物)を得た(117mg、収率76%)。
(実施例17)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例16の化合物(117mg、0.30mmol)の酢酸エチル(6.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.29mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例17の化合物)を得た(106mg、収率90%)。
実施例16の化合物(117mg、0.30mmol)の酢酸エチル(6.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.29mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例17の化合物)を得た(106mg、収率90%)。
(参考例19)2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−8−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例5の化合物(320mg、0.90mmol)のエタノール(3.0mL)溶液に、3−フルオロ−2−アミノピリジン(151mg、1.35mmol)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−8−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例19の化合物)を得た(114mg、収率34%)。
参考例5の化合物(320mg、0.90mmol)のエタノール(3.0mL)溶液に、3−フルオロ−2−アミノピリジン(151mg、1.35mmol)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンを加えた後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、白色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−8−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例19の化合物)を得た(114mg、収率34%)。
(実施例18)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例19の化合物(113mg、0.31mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(39.8mg、0.37mmol)、酢酸パラジウム(6.9mg、0.03mmol)、BINAP(38.2mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(200mg、0.61mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=97:3)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例18の化合物)を得た(116mg、収率96%)。
参考例19の化合物(113mg、0.31mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(39.8mg、0.37mmol)、酢酸パラジウム(6.9mg、0.03mmol)、BINAP(38.2mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(200mg、0.61mmol)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=97:3)により精製し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例18の化合物)を得た(116mg、収率96%)。
(実施例19)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例18の化合物(116mg、0.29mmol)のクロロホルム(4.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.29mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例19の化合物)を得た(111mg、収率96%)。
実施例18の化合物(116mg、0.29mmol)のクロロホルム(4.0mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(0.29mL)を加えた。析出した固体をろ取し、白色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−8−フルオロ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例19の化合物)を得た(111mg、収率96%)。
(参考例20)2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例5の化合物(1.05g、3.0mmol)のエタノール(4.0mL)溶液に、2−アミノ−6−メチルピリジン(0.80g、7.4mmol)を加え、マイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)により精製し、黄色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例20の化合物)を得た(0.16g、収率15%)。
参考例5の化合物(1.05g、3.0mmol)のエタノール(4.0mL)溶液に、2−アミノ−6−メチルピリジン(0.80g、7.4mmol)を加え、マイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)により精製し、黄色固体として2−(6−ブロモ−5−クロロピリジン−3−イル)−5−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、参考例20の化合物)を得た(0.16g、収率15%)。
(実施例20)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−5−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
参考例20の化合物(228mg、0.63mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(101mg、0.94mmol)、酢酸パラジウム(9.8mg、0.04mmol)、BINAP(78.0mg、0.13mmol)及び炭酸セシウム(305mg、0.94mmol)を加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=98:2)により精製し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−5−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例20の化合物)を得た(184mg、収率75%)。
参考例20の化合物(228mg、0.63mmol)のトルエン(3.0mL)溶液に、5−アミノ−2−メチルピリジン(101mg、0.94mmol)、酢酸パラジウム(9.8mg、0.04mmol)、BINAP(78.0mg、0.13mmol)及び炭酸セシウム(305mg、0.94mmol)を加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを加えた後ろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=98:2)により精製し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−5−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、実施例20の化合物)を得た(184mg、収率75%)。
(実施例21)2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−5−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の合成:
実施例20の化合物(184mg、0.47mmol)の酢酸エチル−メタノール混合(酢酸エチル:メタノール=4:1)(10mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(4.0mL)を加えた。析出した固体をろ取し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−5−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例21の化合物)を得た(212mg、収率97%)。
実施例20の化合物(184mg、0.47mmol)の酢酸エチル−メタノール混合(酢酸エチル:メタノール=4:1)(10mL)溶液に、10%塩化水素メタノール溶液(4.0mL)を加えた。析出した固体をろ取し、黄色固体として2−(5−クロロ−6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−5−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(以下、実施例21の化合物)を得た(212mg、収率97%)。
(比較例1)2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
実施例3の化合物(40.0mg、0.11mmol)のメタノール(2.0mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(22.5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=19:1)により精製し、黄色固体として2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、比較例1の化合物)を得た(20.0mg、収率55%)。
実施例3の化合物(40.0mg、0.11mmol)のメタノール(2.0mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(22.5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、続いてろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=19:1)により精製し、黄色固体として2−(6−(6−メチルピリジン−3−イル)アミノピリジン−3−イル)−3−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、比較例1の化合物)を得た(20.0mg、収率55%)。
(比較例2)2−(3−ブロモフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンの合成:
2−アミノピリジン(94.1mg、1.0mmol)のエタノール(2.0mL)溶液に、2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノン(292mg、1.1mmol)を加え、80℃で22時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ別し、ろ液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、黄色固体として2−(3−ブロモフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、比較例2の化合物)を得た(181mg、66%)。
2−アミノピリジン(94.1mg、1.0mmol)のエタノール(2.0mL)溶液に、2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノン(292mg、1.1mmol)を加え、80℃で22時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ別し、ろ液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、黄色固体として2−(3−ブロモフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、比較例2の化合物)を得た(181mg、66%)。
実施例、参考例及び比較例の化合物のスペクトルデータ及び融点を以下の表3〜7に示す。
(実施例22)ヒトmGluR5安定発現細胞におけるmGluR5シグナル伝達阻害活性の評価:
本法は、mGluR5安定発現細胞にグルタミン酸を処置することによりmGluR5を活性化したときに細胞内に産生されるイノシトール−1−リン酸(以下、IP1)の産生抑制を指標として、被験化合物のmGluR5シグナル伝達阻害活性を評価した。具体的には、下記の通り実施した。
本法は、mGluR5安定発現細胞にグルタミン酸を処置することによりmGluR5を活性化したときに細胞内に産生されるイノシトール−1−リン酸(以下、IP1)の産生抑制を指標として、被験化合物のmGluR5シグナル伝達阻害活性を評価した。具体的には、下記の通り実施した。
mGluR5シグナル伝達阻害活性の評価に用いるヒトmGluR5安定発現細胞は、ヒトmGluR5をコードする遺伝子(NCBI Reference Sequence番号:NM_000842)を組み込んだ発現ベクター(pcDNA4/TO;Invitrogen社)を、T−REx−293細胞(Invitrogen社)へ導入することにより樹立した。樹立したヒトmGluR5安定発現細胞は、10%のウシ胎児血清(以下、FBS)、Blasticidin(5μg/mL)、Zeocin(200μg/mL)及びPenicillin/Streptomycinを含むダルベッコ変法イーグル培地(以下、DMEM)を使用し、37℃、5%CO2のインキュベーターにて培養し、継代維持した。
mGluR5シグナル伝達阻害活性の評価前日に、ヒトmGluR5安定発現細胞を培養フラスコから剥離した後、10%のDialyzed FBS(Invitrogen社)及びGlutaMAX‐1(Invitrogen社)を含むDMEMで懸濁した。その後、ヒトmGluR5安定発現細胞を96ウェルポリ−L−リジンプレートに60,000cells/100μL/ウェルとなるように播種し、37℃、5%CO2のインキュベーターで一晩(12時間以上)培養した。
細胞内のIP1産生量の測定には、IP−One Tb Kit(Cisbio社)を用いた。96ウェルポリ−L−リジンプレートで培養したヒトmGluR5安定発現細胞の培養液を除去した後、2.5μMグルタミン酸、1%ジメチルスルホキシド及び被験化合物を含むStimulation buffer(上記キットに添付)をウェルに40μL添加して、37℃、5%CO2のインキュベーターで60分間インキュベーションした。なお、コントロールとして、被験化合物を含まず、2.5μMグルタミン酸及び1%ジメチルスルホキシドを含むStimulation bufferを、ウェルに40μL添加し、同様に37℃、5%CO2のインキュベーターで60分間インキュベーションした。その後、Lysis buffer(上記キットに添付)を各ウェルに16.5μL添加して細胞を溶解し、細胞溶解液を得た。
IP1の検量線用のスタンダードとして、IP1 calibrator(上記キットに添付)の原液を、Stimulation buffer/Lysis buffer(40:16.5)混合液で段階希釈し、IP1の最終濃度が11,000、2,750、688、172、43及び11nMとなるように調製した。
上記の細胞溶解液及びIP1の検量線用のスタンダードをそれぞれ、384ウェル黒プレートのウェルに7μL添加した。Stimulation bufferでそれぞれ10倍に希釈した、IP1−d2 conjugate(上記キットに添付)及びAnti−IP1 Cryptate Tb conjugate(上記キットに添付)を、等量混合した後、その混合液を上記の384ウェル黒プレートの各ウェルに5μL添加し、室温にて60分間以上反応させた。その後、384ウェル黒プレートの各ウェルの蛍光強度(励起波長340nm、蛍光波長615及び665nm)をマルチラベルカウンター(Arvo;PerkinElmer社)を用いて測定した。
なお、上記の96ウェルポリ−L−リジンプレートでのヒトmGluR5安定発現細胞と被験化合物との反応は、例数2で実施した。また、上記の384ウェル黒プレートでの蛍光強度の測定は、例数2で実施した。蛍光強度の測定結果より、以下の式を用いて、Ratioを算出した。
Ratio=(A665nm/B615nm)×10,000
A665nm:665nmにおける測定値
B615nm:615nmにおける測定値
Ratio=(A665nm/B615nm)×10,000
A665nm:665nmにおける測定値
B615nm:615nmにおける測定値
IP1の検量線用のスタンダードのRatioを用いて検量線を作成し、各細胞溶解液中のIP1産生量を求めた。被験化合物のmGluR5シグナル伝達阻害活性は、コントロールである2.5μMグルタミン酸添加(被験化合物非添加)時の細胞内IP1産生量と比較して、被験化合物添加によりIP1産生量が減少した割合を抑制率(%)として算出した。算出された抑制率(%)を縦軸に、被験化合物濃度の対数値を横軸としてグラフを作成して得られるシグモイド曲線の変曲点にあたる被験化合物の濃度をIC50値とした。なお、その算出にはPrism 4.0又は5.0(GraphPad software)を用いた。
その結果を表8に示す。上記の一般式(I)で示されるイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、いずれも、ヒトmGluR5のシグナル伝達を阻害する活性を有することが示され、さらに、その阻害活性は比較例1及び比較例2の化合物の阻害活性に比べて顕著に強いことが示された。
本発明のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、mGluR5のシグナル伝達を強力に阻害する活性を有することから、それらを有効成分とする医薬、特に、mGluR5の過剰なシグナル伝達が原因となる疾患に対する治療薬として用いることができる。
Claims (7)
- R6は、水素、フルオロ又はクロロであり、R7は、水素又はメチルである、請求項1記載のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R1〜R3は、それぞれ独立して、水素、メチル又はフルオロであり、R4は、水素又はメチルであり、R5は、メチル、エチル又はプロピルである、請求項1又は2記載のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R1及びR3は、それぞれ独立して、水素又はフルオロであり、R2は、水素、メチル又はフルオロである、請求項1〜3のいずれか一項記載のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R2は、水素又はフルオロであり、R5は、プロピルであり、R6は、フルオロ又はクロロであり、R7は、メチルである、請求項1〜4のいずれか一項記載のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体5の阻害剤。
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