JPWO2012026433A1 - 三環性ピラゾロピリミジン誘導体のフリー体結晶 - Google Patents

Abstract

ＨＳＰ９０の作用を阻害する三環性ピラゾロピリミジン化合物の結晶を提供すること。本発明は、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害し、抗腫瘍活性を有する、２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶およびそれらを含む医薬、抗癌剤等を提供する。

Description

本発明は、熱ショック蛋白質９０（ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０、ＨＳＰ９０）の作用を阻害する三環性ピラゾロピリミジン骨格を有する化合物の塩酸塩に関する。

ＨＳＰ９０は、細胞内の主要なシャペロン蛋白質である。シャペロン蛋白質とは、種々の蛋白質に結合し、結合した蛋白質のフォールディング（ｆｏｌｄｉｎｇ）を補助する蛋白質である。フォールディングにＨＳＰ９０を必要とする蛋白質群は、総称してＨＳＰ９０クライアント蛋白質（ＨＳＰ９０ ｃｌｉｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）と呼ばれている。

ＨＳＰ９０によるクライアント蛋白質のフォールディング機構には、ＨＳＰ９０以外にも、コシャペロン（ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ）、パートナー蛋白質（ｐａｒｔｎｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）およびイムノフィリン（Ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎ）等の複数の蛋白質が関与し、これらが協働してＨＳＰ９０クライアント蛋白質のフォールディングを補助すると考えられている（非特許文献１）が、その詳細は未だ十分に解明されていない。

ＨＳＰ９０クライアント蛋白質は、ＨＳＰ９０やコシャペロン等と複合体を形成し、その後コンフォメーション変化を起こし、成熟型になると考えられており、ＨＳＰ９０等によって正常にフォールディングされなかった場合は、ユビキチン化されプロテアソームにより分解されると考えられている（非特許文献１〜非特許文献４）。

近年、ＨＳＰ９０阻害剤は、種々の疾患（例えば、癌、アルツハイマー病等の神経変性疾患、心血管疾患、感染症、自己免疫疾患またはアポトーシスによる細胞傷害が関連する疾患等）の治療剤の候補として期待されている（非特許文献２）。

特に、抗癌剤分子標的を含む癌関連蛋白質の多くがＨＳＰ９０クライアント蛋白質であるので、ＨＳＰ９０阻害剤は、抗癌剤の候補として期待されている。例えば、Ｈｅｒ２、Ｒａｆ、Ａｋｔ、テロメラーゼなど癌の発生や亢進に関与する複数の蛋白質が、ＨＳＰ９０のクライアント蛋白質として知られている（非特許文献１）。これらの癌関連蛋白質は、ＨＳＰ９０をシャペロン蛋白質として利用することにより、それぞれ、未成熟型から成熟型の蛋白質となり、細胞の癌化に作用するようになると考えられている。ＨＳＰ９０は、癌細胞のみでなく正常細胞にも存在する蛋白質であるが、正常細胞の場合と比較して、癌細胞において、クライアント蛋白質との親和性が高く、そのシャペロン活性に必要なＡＴＰａｓｅ活性も活性化されていることが報告されている（非特許文献１〜３）。従って、ＨＳＰ９０阻害剤は、癌細胞特異的に、複数の癌関連蛋白質を同時に不活化することができると考えられ、強力かつ広範囲な抗腫瘍スペクトルを有する抗癌剤の候補として期待されている。

ＨＳＰ９０阻害剤として、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ａｌｌｙｌａｍｉｎｏｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ、１７−ＡＡＧ）等が旧来より知られている（非特許文献１〜非特許文献４）。これらの化合物は、ＨＳＰ９０のＮ末端側にあるＡＴＰ結合ポケットに結合し、ＨＳＰ９０とＡＴＰの結合を阻害することによってＨＳＰ９０のシャペロン蛋白質としての機能を阻害する。また、上記以外にもＨＳＰ９０を阻害する化合物として、種々の化合物が報告されており（特許文献１、特許文献２、特許文献３、非特許文献５および非特許文献６）、三環性ピラゾロピリミジン誘導体の報告もなされている（特許文献４）。

また、三環性ピラゾロピリミジン誘導体、および、同様に３つの複素環で構成された縮合環構造を有する化合物については、抗癌関連等の用途に関して複数の報告がなされている（特許文献５〜９、非特許文献７および非特許文献８）。

国際公開第２００５／２８４３４号パンフレット 国際公開第２００８／０４９１０５号パンフレット 国際公開第２００８／０９３０７５号パンフレット 国際公開第２００８／０３５６２９号パンフレット 国際公開第２００４／０４７７５５号パンフレット 国際公開第２００６／０１５２６３号パンフレット 国際公開第２００５／０２１５６８号パンフレット 国際公開第１９９８／０４３９９１号パンフレット 国際公開第２００８／１００４４７号パンフレット

Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００６）Ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．３、３１０−３３８ ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４）Ｖｏｌ．１０、Ｎｏ．６、２８３−２９０ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００５）１４６、７６９−７８０ ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００６）Ｍａｒ、３１（３）、１６４−１７２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）Ｖｏｌ．４８、Ｎｏ．１３、４２１２−４２１５ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）Ｖｏｌ．４９、Ｎｏ．１、３８１−３９０ Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３）Ｖｏｌ．１、Ｎｏ．２３、４１６６−４１７２ Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．９、１７２３−１７２９

三環性ピラゾロピリミジン誘導体は優れたＨＳＰ９０阻害活性を示し、医薬、特に抗癌剤としての利用が期待される。さらにこれら誘導体の結晶を見出すことは工業的に有意義である。

本発明者らは、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害し、抗腫瘍活性を有する三環性ピラゾロピリミジン誘導体の医療上の有用性を高めるため、溶解性、純度、安定性等を向上させるべく、鋭意検討した結果、下記式（１）に示す三環性ピラゾロピリミジン誘導体の結晶を見出した。

すなわち、本発明は、下記[１]〜[３４]に関する。
[１]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１に示すＸ線回折図を有する、下記式（１）

で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．１０、４．０２、６．２２、８．５４、９．６２、１１．５８、１１．８４、１２．１６、１２．５６、１４．４６、１５．０２、１５．２６、１７．８６、２２．１４、２２．９６、２３．１０、２３．８２、２４．２６および２６．８２に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[３]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図２に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[４]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．０４、６．７８、７．７２、１０．１４、１１．１６、１３．２４、１３．６６、１５．３２、１８．５０、２０．４０、２２．３６、２２．９０、２５．１６、２６．６６、２７．９２、３０．９２および３１．７８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[５]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図３に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[６]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．３６、６．８０、１０．７８、１１．３０、１１．５６、１２．７６、１３．６６、１４．６８、１６．５８、１７．４４、１７．９６、２０．５８、２１．３０、２３．７０、２６．３４、２７．５８、２８．１２、２９．１４および３４．６８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[７]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図４に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[８]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．０８、６．７２、８．４２、１０．１６、１０．７２、１１．３２、１２．２２、１３．５０、１４．４４、１５．６８、１６．９６、１７．６８、２０．３６、２２．９２、２５．５８、２７．２６、２７．７６、３４．３０および３５．８８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[９]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図５に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１０]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．２４、６．８４、８．３０、１１．８０、１２．５８、１３．７４、１４．６２、１９．３６、１９．９４、２０．７４、２３．８６、２４．２６、２５．３８、２６．００、２７．４０、２７．７８、２９．３８、２９．５４および３０．６６に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１１]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図６に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１２]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．２６、４．６４、５．３０、６．０６、６．５４、９．８２、１１．４８、１３．１４、１３．９８、１４．５４、１５．０４、１８．３０、２０．６２、２２．４６、２３．２４、２３．６０、２４．４８、２５．３４、２６．８２および２８．１２に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１３]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図７に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１４]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．７２、５．５２、６．１８、９．４６、１０．４４、１２．３８、１４．２２、１５．２２、１５．９０、１９．４８、１９．７４、２０．６２、２１．００、２２．００、２２．２８、２５．２４、２６．２２および２７．３４に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１５]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図８に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１６]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．９２、１０．１０、１２．５０、１３．９４、１４．８４、１５．３６、１５．５０、１７．７０、１８．５６、１８．８４、２１．２６、２２．０２、２２．７０、２３．５６、２３．８８、２４．８０、２５．４０、２８．１４および２８．５８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１７]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図９に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１８]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．００、６．７０、７．７０、１０．０８、１０．７２、１４．４２、１５．６０、１８．９６、２０．４４、２２．３４、２３．１６、２３．３０、２５．１０、２５．４８および２８．１２に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[１９]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１０に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２０]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．７０、５．５０、９．３８、１０．４０、１２．３６、１４．１８、１５．２２、１５．９２、１９．７８、２０．６０、２１．００、２４．３０、２５．５６、２６．２４、２６．８０および２７．３０に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２１]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１１に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２２]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．８８、１０．０４、１３．８４、１５．４０、１５．５８、１８．５０、１９．６０、２０．１６、２０．８０、２１．５８、２１．９４、２２．３６、２２．６８、２３．２２、２３．４２、２４．８４、２５．３４、２６．２０、２７．１６、２７．４２、２８．０４および３１．８０に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２３]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１２に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２４]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．４６、１０．１８、１２．６８、１４．３０、１４．９６、１５．１０、１６．３４、２０．２６、２１．９４、２２．５２、２２．７０、２４．２８、２４．４８、２４．７８および２５．４８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２５]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１３に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２６]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．１２、９．７８、１０．８６、１３．６０、１３．９４、１５．８６、１６．３２、１７．１０、１８．４８、１９．５４、２０．０４、２０．３６、２０．６２、２３．１０、２４．２６、２４．６０、２４．９６、２５．３２、２５．６４および２６．７６に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２７]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１４に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２８]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．１０、４．００、６．２４、８．５４、９．６２、１１．５０、１１．８２、１２．１４、１３．５６、１４．４４、１４．９８、１５．２２、１７．１８、１７．６０、１７．８２、２０．７２、２２．１２および２４．１８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[２９]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１５に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[３０]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．０２、７．７０、８．２２、１０．１２、１４．０６、１５．２４、１５．５０、１６．５４、１７．３６、２０．３８、２２．３６、２２．７６、２３．３２、２５．０２、２５．６０、２６．９０、２７．５４、２８．０４および３０．７２に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[３１]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１６に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[３２]銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．０８、６．５６、７．９０、８．７２、１１．５８、１３．１８、１３．６４、１４．６４、１５．８６、１７．３４、１８．２０、１９．９４、２０．７２、２２．２４、２３．３２、２４．７８、２５．７６、２６．４８、２７．６４および２８．３４に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
[３３][１]から[３２]のいずれか１に記載の結晶を含有する医薬組成物。
[３４][１]から[３２]のいずれか１に記載の結晶を含有する抗癌剤。
に関する。

本発明によって、ＨＳＰ９０阻害活性を有する、２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶が提供される。本発明の結晶は、安定性に優れ、抗腫瘍剤として有用である。

実施例１で得られた結晶（A結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例２で得られた結晶（B結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例３で得られた結晶（C結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例４で得られた結晶（D結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例５で得られた結晶（E結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例６で得られた結晶（F結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例７で得られた結晶（G結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例８で得られた結晶（H結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例９で得られた結晶（I結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１０で得られた結晶（J結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１１で得られた結晶（K結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１２で得られた結晶（L結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１３で得られた結晶（M結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１４で得られた結晶（N結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１５で得られた結晶（O結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１６で得られた結晶（P結晶）の粉末X線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１で得られた結晶（Ａ結晶）の等温吸湿脱湿曲線図。図の縦軸は、化合物の重量変化（％）を示し、横軸は湿度（％ＲＨ）を示す。白丸破線は吸湿曲線、黒丸実線は脱湿曲線を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｂ結晶）の等温吸湿脱湿曲線図。図の縦軸は、化合物の重量変化（％）を示し、横軸は湿度（％ＲＨ）を示す。白丸破線は吸湿曲線、黒丸実線は脱湿曲線を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｃ結晶）の等温吸湿脱湿曲線図。図の縦軸は、化合物の重量変化（％）を示し、横軸は湿度（％ＲＨ）を示す。白丸破線は吸湿曲線、黒丸実線は脱湿曲線を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｄ結晶）の等温吸湿脱湿曲線図。図の縦軸は、化合物の重量変化（％）を示し、横軸は湿度（％ＲＨ）を示す。白丸破線は吸湿曲線、黒丸実線は脱湿曲線を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｆ結晶）の等温吸湿脱湿曲線図。図の縦軸は、化合物の重量変化（％）を示し、横軸は湿度（％ＲＨ）を示す。白丸破線は吸湿曲線、黒丸実線は脱湿曲線を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｇ結晶）の等温吸湿脱湿曲線図。図の縦軸は、化合物の重量変化（％）を示し、横軸は湿度（％ＲＨ）を示す。白丸破線は吸湿曲線、黒丸実線は脱湿曲線を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｎ結晶）の等温吸湿脱湿曲線図。図の縦軸は、化合物の重量変化（％）を示し、横軸は湿度（％ＲＨ）を示す。白丸破線は吸湿曲線、黒丸実線は脱湿曲線を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｏ結晶）の等温吸湿脱湿曲線図。図の縦軸は、化合物の重量変化（％）を示し、横軸は湿度（％ＲＨ）を示す。白丸破線は吸湿曲線、黒丸実線は脱湿曲線を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｐ結晶）の等温吸湿脱湿曲線図。図の縦軸は、化合物の重量変化（％）を示し、横軸は湿度（％ＲＨ）を示す。白丸破線は吸湿曲線、黒丸実線は脱湿曲線を示す。 実施例１で得られた結晶（Ａ結晶）のＤＳＣ曲線図。図の縦軸は、熱流（mW）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｂ結晶）のＤＳＣ曲線図。図の縦軸は、熱流（mW）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｃ結晶）のＤＳＣ曲線図。図の縦軸は、熱流（mW）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｄ結晶）のＤＳＣ曲線図。図の縦軸は、熱流（mW）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｆ結晶）のＤＳＣ曲線図。図の縦軸は、熱流（mW）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｇ結晶）のＤＳＣ曲線図。図の縦軸は、熱流（mW）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｎ結晶）のＤＳＣ曲線図。図の縦軸は、熱流（mW）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｏ結晶）のＤＳＣ曲線図。図の縦軸は、熱流（mW）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｐ結晶）のＤＳＣ曲線図。図の縦軸は、熱流（mW）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ａ結晶）の赤外吸収スペクトル。図の縦軸は、透過率（％Ｔ）を示し、横軸は照射した赤外線の波数（cm^-1）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｂ結晶）の赤外吸収スペクトル。図の縦軸は、透過率（％Ｔ）を示し、横軸は照射した赤外線の波数（cm^-1）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｃ結晶）の赤外吸収スペクトル。図の縦軸は、透過率（％Ｔ）を示し、横軸は照射した赤外線の波数（cm^-1）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｄ結晶）の赤外吸収スペクトル。図の縦軸は、透過率（％Ｔ）を示し、横軸は照射した赤外線の波数（cm^-1）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｆ結晶）の赤外吸収スペクトル。図の縦軸は、透過率（％Ｔ）を示し、横軸は照射した赤外線の波数（cm^-1）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｇ結晶）の赤外吸収スペクトル。図の縦軸は、透過率（％Ｔ）を示し、横軸は照射した赤外線の波数（cm^-1）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｎ結晶）の赤外吸収スペクトル。図の縦軸は、透過率（％Ｔ）を示し、横軸は照射した赤外線の波数（cm^-1）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｏ結晶）の赤外吸収スペクトル。図の縦軸は、透過率（％Ｔ）を示し、横軸は照射した赤外線の波数（cm^-1）を示す。 実施例１で得られた結晶（Ｐ結晶）の赤外吸収スペクトル。図の縦軸は、透過率（％Ｔ）を示し、横軸は照射した赤外線の波数（cm^-1）を示す。

本発明は、下記式（１）

で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（以下、本明細書において、化合物（１）と記載する場合がある。）の結晶に関する。ここで、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形固体とは区別される。

同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。

また、下記に好適な結晶形態として示す本願発明の結晶は、当該結晶形態のみからなる場合、他の結晶との混合物中に含まれる場合、非晶質との混合物中に含まれる場合等、存在形態は問わない。

本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水が付く場合や通常の大気条件下において２５乃至１５０℃に加熱すること等により、水和物を形成する場合がある。さらには、本発明の結晶は付着残留溶媒または溶媒和物中に、結晶化時の溶媒を含む場合もある。

本明細書において、本発明の結晶を粉末X線回折のデータに基づき表すことがあるが、粉末Ｘ線回折は、通常、当該分野において用いられる手法により測定・解析を行えばよく、例えば、実施例に記載の方法により行うことができる。また、一般に、水和物や脱水物は結晶水の着脱によって、その格子定数が変化し、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）に変化を与えることがある。また、ピークの強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）等によって変化することもある。従って、本発明の結晶を粉末X線回折のデータに基づき表した場合、粉末X線回折におけるピークの回折角およびX線回折図が一致する結晶のほか、それらから得られる水和物および脱水物も本発明の範囲に包含される。

本発明の結晶の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１に示すＸ線回折図を有する結晶（A結晶）である。また、A結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．１０、４．０２、６．２２、８．５４、９．６２、１１．５８、１１．８４、１２．１６、１２．５６、１４．４６、１５．０２、１５．２６、１７．８６、２２．１４、２２．９６、２３．１０、２３．８２、２４．２６および２６．８２に主要ピークを有する。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１０以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図２に示すＸ線回折図を有する結晶（B結晶）である。また、B結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．０４、６．７８、７．７２、１０．１４、１１．１６、１３．２４、１３．６６、１５．３２、１８．５０、２０．４０、２２．３６、２２．９０、２５．１６、２６．６６、２７．９２、３０．９２および３１．７８に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図３に示す粉末Ｘ線回折図を有する結晶である（C結晶）。また、C結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．３６、６．８０、１０．７８、１１．３０、１１．５６、１２．７６、１３．６６、１４．６８、１６．５８、１７．４４、１７．９６、２０．５８、２１．３０、２３．７０、２６．３４、２７．５８、２８．１２、２９．１４および３４．６８に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図４に示すＸ線回折図を有する結晶（D結晶）である。また、D結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．０８、６．７２、８．４２、１０．１６、１０．７２、１１．３２、１２．２２、１３．５０、１４．４４、１５．６８、１６．９６、１７．６８、２０．３６、２２．９２、２５．５８、２７．２６、２７．７６、３４．３０および３５．８８に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図５に示すＸ線回折図を有する結晶（E結晶）である。また、E結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．２４、６．８４、８．３０、１１．８０、１２．５８、１３．７４、１４．６２、１９．３６、１９．９４、２０．７４、２３．８６、２４．２６、２５．３８、２６．００、２７．４０、２７．７８、２９．３８、２９．５４および３０．６６に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図６に示すＸ線回折図を有する結晶（F結晶）である。また、F結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．２６、４．６４、５．３０、６．０６、６．５４、９．８２、１１．４８、１３．１４、１３．９８、１４．５４、１５．０４、１８．３０、２０．６２、２２．４６、２３．２４、２３．６０、２４．４８、２５．３４、２６．８２および２８．１２に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１２以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図７に示すＸ線回折図を有する結晶（G結晶）である。また、G結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．７２、５．５２、６．１８、９．４６、１０．４４、１２．３８、１４．２２、１５．２２、１５．９０、１９．４８、１９．７４、２０．６２、２１．００、２２．００、２２．２８、２５．２４、２６．２２および２７．３４に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図８に示すＸ線回折図を有する結晶（H結晶）である。また、H結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．９２、１０．１０、１２．５０、１３．９４、１４．８４、１５．３６、１５．５０、１７．７０、１８．５６、１８．８４、２１．２６、２２．０２、２２．７０、２３．５６、２３．８８、２４．８０、２５．４０、２８．１４および２８．５８に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度８以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図９に示すＸ線回折図を有する結晶（I結晶）である。また、I結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．００、６．７０、７．７０、１０．０８、１０．７２、１４．４２、１５．６０、１８．９６、２０．４４、２２．３４、２３．１６、２３．３０、２５．１０、２５．４８および２８．１２に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１７以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１０に示すＸ線回折図を有する結晶（J結晶）である。また、J結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．７０、５．５０、９．３８、１０．４０、１２．３６、１４．１８、１５．２２、１５．９２、１９．７８、２０．６０、２１．００、２４．３０、２５．５６、２６．２４、２６．８０および２７．３０に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度７以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１１に示すＸ線回折図を有する結晶（K結晶）である。また、K結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．８８、１０．０４、１３．８４、１５．４０、１５．５８、１８．５０、１９．６０、２０．１６、２０．８０、２１．５８、２１．９４、２２．３６、２２．６８、２３．２２、２３．４２、２４．８４、２５．３４、２６．２０、２７．１６、２７．４２、２８．０４および３１．８０に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２１以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１２に示すＸ線回折図を有する結晶（L結晶）である。また、L結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．４６、１０．１８、１２．６８、１４．３０、１４．９６、１５．１０、１６．３４、２０．２６、２１．９４、２２．５２、２２．７０、２４．２８、２４．４８、２４．７８および２５．４８に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３８以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１３に示すＸ線回折図を有する結晶（M結晶）である。また、M結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．１２、９．７８、１０．８６、１３．６０、１３．９４、１５．８６、１６．３２、１７．１０、１８．４８、１９．５４、２０．０４、２０．３６、２０．６２、２３．１０、２４．２６、２４．６０、２４．９６、２５．３２、２５．６４および２６．７６に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１４に示すＸ線回折図を有する結晶（N結晶）である。また、N結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．１０、４．００、６．２４、８．５４、９．６２、１１．５０、１１．８２、１２．１４、１３．５６、１４．４４、１４．９８、１５．２２、１７．１８、１７．６０、１７．８２、２０．７２、２２．１２および２４．１８に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度８以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１５に示すＸ線回折図を有する結晶（O結晶）である。また、O結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．０２、７．７０、８．２２、１０．１２、１４．０６、１５．２４、１５．５０、１６．５４、１７．３６、２０．３８、２２．３６、２２．７６、２３．３２、２５．０２、２５．６０、２６．９０、２７．５４、２８．０４および３０．７２に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを意味する。

本発明の結晶の別の１つの好適な形態は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１６に示すＸ線回折図を有する結晶（P結晶）である。また、P結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．０８、６．５６、７．９０、８．７２、１１．５８、１３．１８、１３．６４、１４．６４、１５．８６、１７．３４、１８．２０、１９．９４、２０．７２、２２．２４、２３．３２、２４．７８、２５．７６、２６．４８、２７．６４および２８．３４に主要ピークを示す結晶でもある。ここで、「主要ピーク」とは、粉末Ｘ線回折図において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度７以上のピークを意味する。

また、本発明のＡ〜Ｐの結晶について主要ピークとして上述したもののうち、下記表に示すピークがそれぞれの結晶多形に特徴的なピークと考えられた。したがって、下記表に示すピークによって、本発明のＡ〜Ｐの結晶をそれぞれ特定することができる。

本発明の結晶は、化合物（１）の各種塩を製造する際の中間体としても有用である。

本発明の別の態様は、本発明の結晶を有効成分として含有する医薬、本発明の結晶を含有する抗腫瘍剤である。また、本発明の結晶を含有する医薬組成物に関する。

本願発明の結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本発明の結晶と１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。

本発明の医薬組成物は、化合物（１）として本発明の結晶を少なくとも一部含む。当該医薬組成物には、化合物（１）として本願発明の結晶以外の結晶形が存在していてもよい。当該医薬組成物に含まれる本願発明の結晶の割合は、当該医薬組成物中の化合物（１）全体に対して、０．０１重量％〜９９．９重量％の範囲、例えば、０．０１重量％以上、０．０５重量％以上、０．１重量％以上、０．５重量％以上、１重量％以上、２重量％以上、３重量％以上、４重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、９０重量％以上、９５重量％以上、９６重量％以上、９７重量％以上、９８重量％以上、９９重量％以上、９９．５重量％以上、９９．６重量％以上、９９．７重量％以上、９９．８重量％以上または９９．９重量％以上含まれていればよい。本願発明の結晶が医薬組成物に含まれているかどうかは、本明細書に記載される機器分析方法（例えば、粉末Ｘ線回折、熱分析、赤外吸収スペクトル等）により確認することができる。

本発明の結晶は、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤、ＨＳＰ９０とＡＴＰの結合阻害剤として用いることができ、本発明の結晶を含有する医薬、特に好ましくは抗癌剤として用いることができる。

ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性は、当業者に通常用いられるＡＴＰａｓｅアッセイを用いて調べることができる。例えば、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性は、試験化合物の存在下または非存在下で、組換えＨＳＰ９０蛋白質およびＡＴＰを用いて検出することができる。あるいは、ＡＴＰａｓｅアッセイは、例えば、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２７，１７６−１８３（２００４）あるいはＮａｔｕｒｅ ４２５，４０７−４１０（２００３）に記載されている方法を実施すればよい。

ＨＳＰ９０の発現の阻害は、当業者に通常用いられるノーザンブロッティング、ウェスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡ等を用いて調べることができる。例えば、試験化合物の存在下または非存在下で培養した細胞からｍＲＮＡを回収してノーザンブロッティングを行い、試験化合物の非存在下と比較して試験化合物の存在下で培養した細胞から回収したｍＲＮＡにおけるＨＳＰ９０ ｍＲＮＡ量が減少している場合、該試験化合物をＨＳＰ９０の発現を阻害する化合物であると同定する。あるいは、例えば、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．６５，６４０１−６４０８（２００５）に記載されている方法でウェスタンブロッティングを実施し、ＨＳＰ９０の蛋白質量を調べればよい。

ＨＳＰ９０とクライアント蛋白質の結合の阻害は、例えば、当業者に通常用いられる免疫沈降およびウェスタンブロッティングを用いて調べることができる。免疫沈降およびウェスタンブロッティングは、例えば、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，１０３４６−１０３５３（２００２）に記載されている方法を実施すればよい。

ＨＳＰ９０とコシャペロンやイムノフィリン類の結合を阻害する化合物は、例えば、当業者に通常用いられる免疫沈降およびウェスタンブロッティングを用いて調べることができる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ ４２５，４０７−４１０（２００３）に記載されている方法を実施し、試験化合物の存在下または非存在下で、ＨＳＰ９０とコシャペロンやイムノフィリン類の結合を調べればよい。

ＨＳＰ９０とＡＴＰの結合の阻害は、例えば、標識したＡＴＰとＨＳＰ９０との結合試験を用いて調べることができる。例えば、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，１８６０８−１８６１３（１９９７）に記載されている方法を実施し、試験化合物の存在下または非存在下で、ＨＳＰ９０と標識ＡＴＰの結合を調べればよい。

ＨＳＰ９０のコンフォメーション変化の阻害は、例えば、ｂｉｓ−ＡＮＳ（１，１’−ｂｉｓ（４−ａｎｉｌｉｎｏ−５−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を利用したコンフォメーショナルアッセイ（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ）を用いて調べることができる。コンフォメーショナルアッセイは、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，３８６５−３８７３（２００４）に記載されている方法を実施すればよい。

細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例２に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［^３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。

また、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日〜数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。

本発明の塩酸塩または結晶は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌、睾丸腫瘍、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪性黒色腫等の皮膚癌、肉腫等の治療に使用することができる。

本発明の結晶は、ＨＳＰ９０阻害作用を有するので、ＨＳＰ９０への依存性が上昇している癌の治療に用いることができる。ＨＳＰ９０への依存性が上昇している癌としては、ＨＳＰ９０のクライアント蛋白質が過剰発現している癌、ＨＳＰ９０のクライアント蛋白質の変異がみられる癌等が挙げられ、より具体的には、例えば、Ｈｅｒ２、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ３等が過剰発現している癌やｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、Ｒａｆ等の変異がみられる癌が挙げられるがこれらに限定されない。

さらには、ＨＳＰ９０の下流には、癌に関与しているとされる因子群（ＲＡＳ−ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、テロメレース等）が多く存在し、ＨＳＰ９０を阻害すれば、これら因子へのシグナル伝達が阻害され、結果として上記因子の活性化をも阻害することとなるので、ＨＳＰ９０阻害剤である本発明の塩酸塩または結晶は、当該観点からも様々な癌の治療に好適に用いることができる。

本発明の医薬組成物は、本発明の結晶と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の塩酸塩または結晶または本発明の塩酸塩または結晶を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。

製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。

固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。

液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の結晶とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。

本発明の結晶は他の抗腫瘍剤と併用して用いることができる。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。

より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。

各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。

抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ３またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。

抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。

ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。

ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。

ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。

抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。

その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
本発明には、結晶を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。

本発明の結晶を有効成分として含む医薬組成物の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇ、さらにより好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇを、１日当り１回〜数回好ましくは１日当たり１回または２回、症状に応じて投与することが望ましい。

本発明の結晶の原料となる２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（フリー体）およびその塩は、例えば以下に述べる参考例に従って製造することができる。

以下に実施例を示し、本発明を詳細に説明する。

（参考例１） ２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（フリー体）の製造）
（１） １−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−３−ブテン−１−オール

市販の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（１．９２ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）からなる混合物に、インジウム粉末（０．２３ｇ）と亜鉛粉末（１．３１ｇ）を加えた後、室温でヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）とアリルブロミド（１．７３ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出物を濾取し、標題化合物（１．７５ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：２．５５−２．６９（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．０９（３Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．６７−５．７７（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｓ）．

（２） １−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）エタン−１−オール

１−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−３−ブテン−１−オール（５７．２４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１４７．６ｇ）、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）、アセトン（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）および四酸化オスミウム（６２ｍｇ）からなる混合物を室温で２日間撹拌した。原料消失を確認した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、反応混合物を減圧下で約１．５Ｌまで濃縮した。残渣に塩化ナトリウムを加えて飽和させ、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を留去した。得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（２１０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８．６１ｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水（１Ｌ）と水（１Ｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で約１００ｍｌまで濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出物を濾取し、標題化合物（５３．８８ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１．２２−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．７２−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．２，６．９Ｈｚ），４．２２−３．９２（２Ｈ，ｍ），５．０６−５．３６（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（３） １−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）エタン−１−オン

氷浴冷却下、１−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）エタン−１−オール（７４．７０ｇ）とジメチルスルホキシド（６００ｍｌ）からなる混合物に無水酢酸（１４９ｍｌ）を室温で１５分かけて滴下し、同温で１８時間撹拌した。原料消失を確認した後、反応液を氷水にあけ、析出する固体を濾取し、標題化合物（６８．２６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（４） ４−クロロ−３−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン

氷浴冷却下、１−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）エタン−１−オン（６１．２３ｇ）、米国特許ＵＳ２００３／１８１９７号に記載の方法により製造した（４−メトキシベンジル）−ヒドラジン 塩酸塩（４１．５０ｇ）およびジクロロメタン（６００ｍｌ）からなる混合物に、トリエチルアミン（８３．６８ｍｌ）を３０分間かけて加えた。徐々に昇温させて１７時間撹拌した後、反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して得られた残渣に５％クエン酸水溶液を加え、析出物を濾取、水で洗浄して、標題化合物（７３．８４ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．１Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．２Ｈｚ），３．７３−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．０Ｈｚ），４．５４−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（５） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−クロロ−３−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝イミドジカーボネート

４−クロロ−３−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（７２．８３ｇ）とテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）からなる混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（２．２０ｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８６．５９ｇ）を加えた後、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（７０．００ｇ）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４４−１．４６（１８Ｈ，ｍ），３．２１−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（４Ｈ，ｍ），４．０９−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６６（１Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１５．１Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（６） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］イミドジカーボネート

ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−クロロ−３−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝イミドジカーボネート（５３．８５ｇ）をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶かし、塩化銅（ＩＩ）二水和物（３０．３９ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（３７．７０ｇ）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（１８Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．２３−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．８２（５Ｈ，ｍ），４．２６−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（７） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［８−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル］イミドジカーボネート

氷浴冷却下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］イミドジカーボネート（２８．００ｇ）、２，４，６−コリジン（１６．５３ｍｌ）および脱水ジクロロメタン（４００ｍｌ）からなる混合物に、メタンスルホニルクロリド（４．２３ｍｌ）を滴下して加えた後、４℃で１５時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶解させ、氷浴冷却下、硫化水素ナトリウム一水和物（５．５２ｇ）を加えた後、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（１０．２９ｍｇ）を加え、５０℃に加熱してさらに５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、標題化合物（２０．５９ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（１８Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２９−３．５１（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．４２−５．４９（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（８） ４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル アセテート

窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［８−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル］イミドジカーボネート（８．１７ｇ）、ジメチルスルホキシド（７４ｍｌ）およびピリジン（１２ｍｌ）からなる混合物に無水酢酸（１４ｍｌ）を氷冷下で滴下し、３０分間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した。原料消失を確認した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、標題化合物（６．１５ｇ）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（１８Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（９） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−メトキシベンジル）−８−オキソ−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル］イミドジカーボネート

氷浴冷却下、４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル アセテート（６．１５ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）および炭酸カリウム（０．７３ｇ）の混合物を１．５時間撹拌した。原料消失を確認した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して標題化合物（５．７０ｇ）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（１８Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（１０） エチル ｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝アセテート

ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−メトキシベンジル）−８−オキソ−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル］イミドジカーボネート（５．１９ｇ）、エチル（トリフェニルホスファニリデン）アセテート（３．５１ｇ）およびトルエン（３００ｍｌ）からなる混合物を６５℃にて１３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−へキサン）で精製することにより、標題化合物（３．７８ｇ）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７１（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１０−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

（１１） ２−（４−アミノ−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−Ｎ−メチルアセタミド トリフルオロ酢酸塩

エチル ｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−メトキシベンジル）−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝アセテート（２．２ｇ）を４０％メチルアミン／メタノール溶液（４０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応完結をＬＣ−ＭＳにて確認し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にアニソール（２ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加え、６５℃で１５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル−エーテル混合液を加え、析出物を濾取し、標題化合物（１．５３ｇ）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（１２） ５−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチニック アシッド

市販の４−ヒドロキシ−６−メチル−ニコチニック アシッド（３００ｍｇ）をアセトニトリル３ｍｌに懸濁し、Ｎ−クロロスクシンイミド（３８０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、４５分間加熱還流した。原料消失を確認した後、反応液を氷冷し、析出物を濾取し標題化合物（３２４ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋

（１３） メチル ４，５−ジクロロ−６−メチルニコチネート

５−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチニック アシッド（３２０ｍｇ）にオキシ塩化リン（１．１３ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に氷冷下メタノール（３ｍｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を氷冷中加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して標題化合物の粗体（４３６ｍｇ）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋

（１４） メチル ５−クロロ−４−メトキシ−６−メチルニコチネート

粗メチル ４，５−ジクロロ−６−メチルニコチネート（３８０ｍｇ）をメタノール３ｍｌに溶解し、窒素気流下、氷冷にてナトリウムメトキシド（１２０ｍｇ）を加えた。徐々に室温まで昇温し、１８時間撹拌した。原料消失を確認した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去してシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し標題化合物（２１０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６７（３Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋

（１５） （５−クロロ−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール

メチル ５−クロロ−４−メトキシ−６−メチルニコチネート（１．０ｇ）をメタノール３０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．７５ｇ）を加え、１時間加熱還流した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して標題化合物（０．９２ｇ）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋

（１６） ３−クロロ−５−（クロロメチル）−４−メトキシ−２−メチルピリジン

（５−クロロ−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（５２０ｍｇ，）をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル（０．３８ｍｌ）を加え、同温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去してシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、標題化合物（５５０ｍｇ）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋

（１７） ３−クロロ−４−メトキシ−２，５−ジメチルピリジン

３−クロロ−５−（クロロメチル）−４−メトキシ−２−メチルピリジン（５５０ｍｇ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ炭素（５０ｍｇ）を加え、氷冷下、３時間常圧接触水素添加を行った。触媒を濾別し、メタノールを減圧下留去した。クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去してシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、標題化合物（３６５ｍｇ）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７２（Ｍ＋Ｈ）＋

（１８） ３−クロロ−４−メトキシ−２，５−ジメチルピリジン １−オキシド

３−クロロ−４−メトキシ−２，５−ジメチルピリジン（１８１ｍｇ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、過酸化尿素（１６９ｍｇ）と無水フタル酸（２１９ｍｇ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した。氷冷にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで希釈し、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して標題化合物（１８１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋

（１９） （３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール

３−クロロ−４−メトキシ−２，５−ジメチルピリジン １−オキシド（５３０ｍｇ）をジクロロメタン１５ｍｌに懸濁し、氷冷にて無水トリフルオロ酢酸（０．３９ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。クロロホルムで希釈し飽和重曹水で洗浄し、水槽をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して標題化合物（５２１ｍｇ）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７２−４．７４（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋

（２０） ３−クロロ−２−（クロロメチル）−４−メトキシ−５−メチルピリジン 塩酸塩

（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（５３０ｍｇ）をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル（１．０３ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、エーテル−へキサンの混合溶媒洗浄により標題化合物（４１０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），４．３２（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋

（２１） ２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド

２−（４−アミノ−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル）−Ｎ−メチルアセタミド トリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ）、３−クロロ−２−（クロロメチル）−４−メトキシ−５−メチルピリジン 塩酸塩（３６ｍｇ）および炭酸カリウム（６９ｍｇ）にジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え、６０℃で２時間３０分撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を窒素気流下留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解して分取逆相ＨＰＬＣにて精製し、溶媒を減圧留去することにより標題化合物（２７．０ｍｇ）を固体（非晶質）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２４（４Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（参考例２）２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド１塩酸塩
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトアアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル}−Ｎ−メチルアセタミド（５２７．５２ｍｇ，１．１８３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）懸濁液に２５℃で攪拌しながら、３規定塩酸（０．７８６ｍｌ，２．３５８ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。析出固体を濾過し、エタノール（６ｍｌ）で洗浄後、減圧下４０℃にて３０分間乾燥し、表題化合物（５３１．０９ｍｇ，１．１０１ｍｍｏｌ）を得た。
元素分析値 Ｃ_１９Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ_２Ｓ として
計算値：Ｃ，４７．３１；Ｈ，４．３９；Ｎ，２０．３３；Ｏ，６．６３；Ｃｌ，１４．７０；Ｓ，６．６５．
実測値：Ｃ，４７．２９；Ｈ，４．４０；Ｎ，２０．０２；Ｏ，６．８７；Ｃｌ，１４．９９；Ｓ，６．８３．

以下に実施例を記載するが、粉末X線回折の測定は、すべて株式会社リガク社製の反射型粉末Ｘ線回折装置（ＲＩＮＴ−ＴＴＲＩＩＩ）により、波長：ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、検体は無反射サンプルホルダーを用いて測定した（管電圧５０kV、管電流３００mA、走査速度 ２°または２０°/min、発散、散乱、受光の各スリットは０．５ｍｍ、発散縦制限スリット５ｍｍ、サンプリング幅０．０２°で入射側分光器（インシデントモノクロメータ）。

吸湿脱湿測定装置はＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ社製のＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍを用い、２５℃で、湿度を０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１０、０もしくは、１０、２０、３０、４０、５０、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１０とした。ステップ移行条件を０．００６ｗｔ．％以内設定で推移させた。尚最少曝露時間および最大曝露時間は１５ｍｉｎおよび１２０ｍｉｎとした。

示差走査熱量測定装置（ＤＳＣ装置）は、ＳＩＩナノテクノロジー（株）製のＥＸＳＴＡＲ６０００シリーズのＤＳＣ６２２０を用い、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で測定した。尚、窒素ガスの流速は１００ｍＬ／ｍｉｎとした。

赤外分光装置（ＩＲ装置）は日本分光（株）のフーリエ変換型赤外分光装置ＦＴ／ＩＲ−６３００ ｔｙｐｅＡを用い、ＳｅｎｓＩＲ製のデュラスコープを装着し、ＡＴＲ法で測定した。スキャン回数は３２回、分解能は４ｃｍ^−１、感度および干渉計速度はオートで実施した。
(実施例１）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ａ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（下記実施例２に記載した方法と同様の操作を行って得られたＢ結晶） （１０．０ｇ、２２．４３mmol）をアセトン（７５０ｍｌ）に懸濁させ、室温にて４日間撹拌した。析出物を濾取し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、６０℃にて一晩減圧乾燥し表記化合物Ａ結晶（８．１ｇ、１８．１６mmol）を得た。回収率８１％。

得られた結晶の元素分析測定値(理論値)を示す。
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド としてＣ； ４９．５５％（５１．１８％）、Ｈ； ４．３８％（４．５２％）、Ｏ； ７．７８％（７．１８％）、Ｎ； ２１．０９％（２１．９９％）、Ｃｌ； ７．７５％（７．９５％）、Ｓ； ７．０３％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図１に、図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１０以上のピークを表２に示す。

得られた結晶の水蒸気自動吸着量測定で得られる等温吸湿脱湿曲線図を図１７に示し、示差走査熱量測定により得られるＤＳＣ曲線図を図２６に、赤外吸収スペクトルを図３５に示す。

（実施例２）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｂ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記参考例１に記載した方法と同様の操作を行って得た非晶質固体）（２４．４ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５００ｍｌ）に懸濁させ、室温にて３時間撹拌した。析出物を濾取し、エタノール（５００ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）、エタノール（５００ｍｌ）、酢酸エチル（５００ｍｌ）、ｎ−へキサン（５００ｍｌ）の順で洗浄し、６０℃にて一晩減圧乾燥し表記化合物Ｂ結晶（１８．３ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）を得た。回収率７５％。

得られた結晶の元素分析測定値（理論値）を示す。
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドとしてＣ； ５０．５９％（５１．１８％）、Ｈ； ４．６３％（４．５２％）、Ｏ； ８．９９％（７．１８％）、Ｎ； ２１．４７％（２１．９９％）、Ｃｌ； ７．６３％（７．９５％）、Ｓ； ６．９０％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図２に、図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３以上のピークを表３に示す。

得られた結晶の水蒸気自動吸着量測定で得られる等温吸湿脱湿曲線図を図１８に示し、示差走査熱量測定により得られるＤＳＣ曲線図を図２７に、赤外吸収スペクトルを図３６に示す。

（実施例３）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｃ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記実施例１に記載した方法と同様の操作を行って得たＡ結晶）（３０８ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３００ｍＬ）を加え加熱溶解した。常圧還流下においてアセトニトリル（１５０ｍＬ）を除き、水（１５０ｍｌ）を加え再び常圧還流下においてアセトニトリルおよび水の混液（１５０ｍＬ）を除いた。この水（１５０ｍｌ）を加える操作を４回繰り返した後、常温で４日間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を２日間室温で減圧乾燥することにより、表記化合物Ｃ結晶（３０１ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を得た。回収率９８％。

得られた結晶の元素分析測定値（理論値）を示す。
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド としてＣ； ５０．００％（５１．１８％）、Ｈ； ４．５０％（４．５２％）、Ｏ； ８．９７％（７．１８％）、Ｎ； ２１．５４％（２１．９９％）、Ｃｌ； ７．８２％（７．９５％）、Ｓ； ７．１０％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図３に、図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを表４に示す。

得られた結晶の水蒸気自動吸着量測定で得られる等温吸湿脱湿曲線図を図１９に示し、示差走査熱量測定により得られるＤＳＣ曲線図を図２８に、赤外吸収スペクトルを図３７に示す。

（実施例４）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｄ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記実施例１に記載した方法と同様の操作を行って得たＡ結晶）（５０２ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）をアセト二トリル（５００ｍＬ）で加熱溶解させ、溶液を濾過した。濾液を常圧還流下において結晶が析出するまでアセトニトリルを除いた後、３日間室温で攪拌し、結晶を濾取した。１日間室温で減圧乾燥することにより、表記化合物Ｄ結晶（４６９ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を得た。回収率９３％。

得られた結晶の元素分析測定値（理論値）を示す。
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド としてＣ； ４９．６０％（５１．１８％）、Ｈ； ４．５４％（４．５２％）、Ｏ； ９．４７％（７．１８％）、Ｎ； ２１．４８％（２１．９９％）、Ｃｌ； ７．６６％（７．９５％）、Ｓ； ６．９１％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図４に、図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３以上のピークを表５に示す。

得られた結晶の水蒸気自動吸着量測定で得られる等温吸湿脱湿曲線図を図２０に示し、示差走査熱量測定により得られるＤＳＣ曲線図を図２９に、赤外吸収スペクトルを図３８に示す。

（実施例５）２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｅ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド １塩酸塩（上記参考例２に記載した方法と同様の操作を行って得た。）（２０８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を日本薬局方・溶出試験第２液（１００ｍｌ）に懸濁させ、４０℃にて一晩撹拌した。析出物を濾取し、室温にて一晩減圧乾燥し表記化合物Ｅ結晶（１６０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を得た。回収率８３％。

得られた結晶の元素分析測定値（理論値）を示す。２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド としてＣ； ５０．１４％（５１．１８％）、Ｈ； ４．４９％（４．５２％）、Ｏ； ８．６８％（７．１８％）、Ｎ； ２１．４２％（２１．９９％）、Ｃｌ； ８．０７％（７．９５％）、Ｓ； ７．０７％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図５に、図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを表６に示す。

（実施例６）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｆ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記実施例１に記載した方法と同様の操作を行って得たＡ結晶）（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１８０ｍＬ）に加熱溶解させ、常圧還流下において２−プロパノール（１７１ｍＬ）を除き、３日間、室温で攪拌した後、析出物を濾取した。この析出物に、２−プロパノール（１．５ｍＬ）を加え、４０℃で２日間攪拌した後、濾取し、表記化合物Ｆ結晶（１４０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を得た。回収率７０％。

得られた結晶の元素分析測定値（理論値）を示す。２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド としてＣ； ４９．９５％（５１．１８％）、Ｈ； ４．７１％（４．５２％）、Ｏ； ７．７４％（７．１８％）、Ｎ； ２０．９９％（２１．９９％）、Ｃｌ； ７．６９％（７．９５％）、Ｓ； ６．８５％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図６に、図６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１２以上のピークを表７に示す。

得られた結晶の水蒸気自動吸着量測定で得られる等温吸湿脱湿曲線図を図２１に示し、示差走査熱量測定により得られるＤＳＣ曲線図を図３０に、赤外吸収スペクトルを図３９に示す。

（実施例７）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｇ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記実施例１に記載した方法と同様の操作を行って得たＡ結晶）（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を２−メチル−１−プロパノール（４０ｍＬ）で加熱溶解させ、常圧還流下において２−メチル−１−プロパノール（３２ｍＬ）を除き、５日間室温で攪拌した後、析出物を濾取し、表記化合物Ｇ結晶（１９０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を得た。回収率９５％。

得られた結晶の元素分析測定値（理論値）を示す。２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド としてＣ； ５０．６５％（５１．１８％）、Ｈ； ４．８２％（４．５２％）、Ｏ； ７．７４％（７．１８％）、Ｎ； ２０．９７％（２１．９９％）、Ｃｌ； ７．７１％（７．９５％）、Ｓ； ６．８７％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図７に、図７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを表８に示す。

得られた結晶の水蒸気自動吸着量測定で得られる等温吸湿脱湿曲線図を図２２に示し、示差走査熱量測定により得られるＤＳＣ曲線図を図３１に、赤外吸収スペクトルを図４０に示す。

（実施例８）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｈ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記参考例１に記載した方法と同様の操作を行って得た非晶質固体）（１５ｍｇ）を室温にてＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（５０μＬ）へ溶解させた後、析出物を濾取し、表記化合物Ｈ結晶を得た。

得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図８に、図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度８以上のピークを表９に示す。

（実施例９）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｉ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記参考例１に記載した方法と同様の操作を行って得た非晶質固体）（５ｍｇ）に室温でニトロメタン（２００μＬ）を加えた。４日間で５℃から６０℃までの昇温降温を６回繰り返しながらスラリー攪拌した後、濾取することにより、表記化合物Ｉ結晶を得た。

得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図９に、図９において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１７以上のピークを表１０に示す。

（実施例１０）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｊ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記参考例１に記載した方法と同様の操作を行って得た非晶質固体）（５ｍｇ）に室温でｔ−ブチルメチルエーテル（１０００μＬ）を加えた。４日間で５℃から６０℃までの昇温降温を６回繰り返しながらスラリー攪拌した後、濾取することにより、表記化合物Ｊ結晶を得た。

得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図１０に、図１０において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度７以上のピークを表１１に示す。

（実施例１１）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｋ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記参考例１に記載した方法と同様の操作を行って得た非晶質固体）（１５ｍｇ）に室温でジメチルスルホキシド（５０μＬ）を加えた。４日間で５℃から６０℃までの昇温降温を６回繰り返しながらスラリー攪拌した後、濾取することにより、表記化合物Ｋ結晶を得た。

得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図１１に、図１１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２１以上のピークを表１２に示す。

（実施例１２）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｌ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記参考例１に記載した方法と同様の操作を行って得た非晶質固体）（５ｍｇ）に室温でジエチルエーテル（２００μＬ）を加えた。４日間で５℃から６０℃までの昇温降温を６回繰り返しながらスラリー攪拌した後、濾取することにより、表記化合物Ｌ結晶を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図１２に、図１２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３８以上のピークを表１３に示す。

（実施例１３）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｍ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記参考例１に記載した方法と同様の操作を行って得た非晶質固体）（５ｍｇ）に室温でイソプロピルアセテート（２００μＬ）を加えた。４日間で５℃から６０℃までの昇温降温を６回繰り返しながらスラリー攪拌した後、濾取することにより、表記化合物Ｍ結晶を得た。

得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図１３に、図１３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを表１４に示す。

（実施例１４）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｎ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記実施例１に記載した方法と同様の操作を行って得たＡ結晶）（５４０ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（２０ｍｌ）に懸濁させ、上部にモレキュラーシーブス４Ａを入れた溶媒トラップをセットして窒素雰囲気下、１４時間加熱還流した。そのまま析出物を濾取し、熱い２−ブタノン（１０ｍｌ）、次いでアセトン（５ｍｌ）で洗浄し、８０℃にて一晩減圧乾燥し表記化合物Ｎ結晶（２２５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を得た。回収率４２％。

得られた結晶の元素分析測定値（理論値）を示す。
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド としてＣ； ５０．３４％（５１．１８％）、Ｈ； ４．５５％（４．５２％）、Ｏ； ８．７３％（７．１８％）、Ｎ； ２１．１９％（２１．９９％）、Ｃｌ； ７．６４％（７．９５％）、Ｓ； ６．９６％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図１４に、図１４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度８以上のピークを表１５に示す。

得られた結晶の水蒸気自動吸着量測定で得られる等温吸湿脱湿曲線図を図２３に示し、示差走査熱量測定により得られるＤＳＣ曲線図を図３２に、赤外吸収スペクトルを図４１に示す。

（実施例１５）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｏ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（上記実施例１に記載した方法と同様の操作を行って得たＡ結晶）（４０５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）をアセトン（７００ｍＬ）に加熱溶解させ、常圧還流下においてアセトン（４８１ｍＬ）を除き、−２０℃で１日間静置した後、析出物を濾取し、１時間減圧乾燥することにより、表記化合物Ｏ結晶（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を得た。回収率４９％。

得られた結晶の元素分析測定値（理論値）を示す。
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド としてＣ； ５０．６５％（５１．１８％）、Ｈ； ４．４９％（４．５２％）、Ｏ； ８．８７％（７．１８％）、Ｎ； ２１．８６％（２１．９９％）、Ｃｌ； ７．８８％（７．９５％）、Ｓ； ７．１５％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図１５に、図１５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５以上のピークを表１６に示す。

得られた結晶の水蒸気自動吸着量測定で得られる等温吸湿脱湿曲線図を図２４に示し、示差走査熱量測定により得られるＤＳＣ曲線図を図３３に、赤外吸収スペクトルを図４２に示す。

（実施例１６）
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｐ結晶
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド １塩酸塩（上記参考例２に記載した方法と同様の操作を行って得た。）（５０５ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）に水（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出物を濾取した後、室温で、３日間風乾することにより、表記化合物Ｐ結晶（４２６ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を得た。回収率８４％。

得られた結晶の元素分析測定値（理論値）を示す。
２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド としてＣ； ４６．３５％（５１．１８％）、Ｈ； ５．００％（４．５２％）、Ｏ； １４．４９％（７．１８％）、Ｎ； ２０．００％（２１．９９％）、Ｃｌ； ７．４１％（７．９５％）、Ｓ； ６．６８％（７．１９％）
得られた結晶の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）の回折パターンを図１６に、図１６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度７以上のピークを表１７に示す。

得られた結晶の水蒸気自動吸着量測定で得られる等温吸湿脱湿曲線図を図２５に示し、示差走査熱量測定により得られるＤＳＣ曲線図を図３４に、赤外吸収スペクトルを図４３に示す。

（試験例１ 抗細胞試験）
２種類の細胞（ヒト乳癌由来細胞株ＳＫ−ＢＲ−３、ヒト肺癌由来細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０）を用いて抗細胞試験を実施した。

各細胞を、それぞれ培地に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートにＳＫ−ＢＲ−３は２０００細胞／１５０μＬ／ウェル、ＮＣＩ−Ｈ４６０は５００細胞／１５０μＬ／ウェルで播種した。化合物（１）をＤＭＳＯに溶解後、培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度 ０．５％以下）。播種の翌日、試験化合物を添加していないＤＭＳＯ入り培地（以下、ＤＭＳＯ希釈液と称する。ＤＭＳＯ濃度 ０．５％以下）または検体溶液を、５０μＬずつさらに添加した。検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加した直後と７２時間後に、ＭＴＴアッセイを実施した。ＭＴＴアッセイは以下のように実施した。

５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）溶液を各ウェルに２０μＬずつ添加した。その後、プレートを３７℃、５％ ＣＯ_２下で４時間培養した。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを攪拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をＯＤ ５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ６６０ｎｍの条件下、プレートリーダーを用いて測定した。

検体溶液添加の直後に測定したＯＤ値をＳとし、検体溶液添加の７２時間後に測定したＯＤ値をＴとし、ＤＭＳＯ希釈液添加の７２時間後に測定したＯＤ値をＣとし、下記の計算式より各濃度におけるＴ／Ｃ（％）を求めて用量反応曲線を描き、５０％増殖抑制濃度（ＧＩ_５０値）を算出した。
Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｓ）／（Ｃ−Ｓ）×１００
化合物（１）は、ＳＫ−ＢＲ−３細胞に対して１３（ｎＭ）、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞に対して２６（ｎＭ）のＧＩ_５０値を示した。
（製剤例１）＜カプセル剤＞
実施例１で得られた結晶５ｇ、乳糖１１５ｇ、トウモロコシデンプン５８ｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｇをV型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。
（製剤例２）＜錠剤＞
実施例１で得られた結晶５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇをV型混合機を用いて混合した後、１錠当り１５０ｍｇの質量で錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
（製剤例３）＜懸濁剤＞
メチルセルロースを精製水に分散、溶解させた分散媒を調製し、実施例１で得られた結晶を乳鉢に量りとり、前述した分散媒を少量ずつ加えながらよく練り合わせ、精製水を加えて懸濁液１００ｇを調製する。

Claims (34)

1. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１に示すＸ線回折図を有する、下記式（１）
   
   で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
2. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．１０、４．０２、６．２２、８．５４、９．６２、１１．５８、１１．８４、１２．１６、１２．５６、１４．４６、１５．０２、１５．２６、１７．８６、２２．１４、２２．９６、２３．１０、２３．８２、２４．２６および２６．８２に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
3. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図２に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
4. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．０４、６．７８、７．７２、１０．１４、１１．１６、１３．２４、１３．６６、１５．３２、１８．５０、２０．４０、２２．３６、２２．９０、２５．１６、２６．６６、２７．９２、３０．９２および３１．７８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
5. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図３に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
6. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．３６、６．８０、１０．７８、１１．３０、１１．５６、１２．７６、１３．６６、１４．６８、１６．５８、１７．４４、１７．９６、２０．５８、２１．３０、２３．７０、２６．３４、２７．５８、２８．１２、２９．１４および３４．６８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
7. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図４に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
8. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．０８、６．７２、８．４２、１０．１６、１０．７２、１１．３２、１２．２２、１３．５０、１４．４４、１５．６８、１６．９６、１７．６８、２０．３６、２２．９２、２５．５８、２７．２６、２７．７６、３４．３０および３５．８８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
9. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図５に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
10. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．２４、６．８４、８．３０、１１．８０、１２．５８、１３．７４、１４．６２、１９．３６、１９．９４、２０．７４、２３．８６、２４．２６、２５．３８、２６．００、２７．４０、２７．７８、２９．３８、２９．５４および３０．６６に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
11. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図６に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
12. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．２６、４．６４、５．３０、６．０６、６．５４、９．８２、１１．４８、１３．１４、１３．９８、１４．５４、１５．０４、１８．３０、２０．６２、２２．４６、２３．２４、２３．６０、２４．４８、２５．３４、２６．８２および２８．１２に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
13. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図７に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
14. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．７２、５．５２、６．１８、９．４６、１０．４４、１２．３８、１４．２２、１５．２２、１５．９０、１９．４８、１９．７４、２０．６２、２１．００、２２．００、２２．２８、２５．２４、２６．２２および２７．３４に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
15. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図８に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
16. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．９２、１０．１０、１２．５０、１３．９４、１４．８４、１５．３６、１５．５０、１７．７０、１８．５６、１８．８４、２１．２６、２２．０２、２２．７０、２３．５６、２３．８８、２４．８０、２５．４０、２８．１４および２８．５８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
17. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図９に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
18. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．００、６．７０、７．７０、１０．０８、１０．７２、１４．４２、１５．６０、１８．９６、２０．４４、２２．３４、２３．１６、２３．３０、２５．１０、２５．４８および２８．１２に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
19. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１０に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
20. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝４．７０、５．５０、９．３８、１０．４０、１２．３６、１４．１８、１５．２２、１５．９２、１９．７８、２０．６０、２１．００、２４．３０、２５．５６、２６．２４、２６．８０および２７．３０に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
21. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１１に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
22. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．８８、１０．０４、１３．８４、１５．４０、１５．５８、１８．５０、１９．６０、２０．１６、２０．８０、２１．５８、２１．９４、２２．３６、２２．６８、２３．２２、２３．４２、２４．８４、２５．３４、２６．２０、２７．１６、２７．４２、２８．０４および３１．８０に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
23. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１２に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
24. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝７．４６、１０．１８、１２．６８、１４．３０、１４．９６、１５．１０、１６．３４、２０．２６、２１．９４、２２．５２、２２．７０、２４．２８、２４．４８、２４．７８および２５．４８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
25. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１３に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
26. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝８．１２、９．７８、１０．８６、１３．６０、１３．９４、１５．８６、１６．３２、１７．１０、１８．４８、１９．５４、２０．０４、２０．３６、２０．６２、２３．１０、２４．２６、２４．６０、２４．９６、２５．３２、２５．６４および２６．７６に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
27. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１４に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
28. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝３．１０、４．００、６．２４、８．５４、９．６２、１１．５０、１１．８２、１２．１４、１３．５６、１４．４４、１４．９８、１５．２２、１７．１８、１７．６０、１７．８２、２０．７２、２２．１２および２４．１８に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
29. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１５に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
30. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．０２、７．７０、８．２２、１０．１２、１４．０６、１５．２４、１５．５０、１６．５４、１７．３６、２０．３８、２２．３６、２２．７６、２３．３２、２５．０２、２５．６０、２６．９０、２７．５４、２８．０４および３０．７２に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
31. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、図１６に示す回折図を有する、請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
32. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．０８、６．５６、７．９０、８．７２、１１．５８、１３．１８、１３．６４、１４．６４、１５．８６、１７．３４、１８．２０、１９．９４、２０．７２、２２．２４、２３．３２、２４．７８、２５．７６、２６．４８、２７．６４および２８．３４に主要ピークを示す請求項１に記載の式（１）で表される２−｛４−アミノ−２−［（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，７−ジヒドロ−６−チア−１，２，３，５−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−８−イル｝−Ｎ−メチルアセタミドの結晶。
33. 請求項１から３２のいずれか１項に記載の結晶を含有する医薬組成物。
34. 請求項１から３２のいずれか１項に記載の結晶を含有する抗癌剤。