JPWO2012005343A1 - 置換ピリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
置換ピリジン化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物、好適には、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患(心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害、および、血管形成性再狭窄を含む)、脳血管疾患(脳卒中、および、脳梗塞を含む)、末梢血管疾患(糖尿病血管合併症を含む)、または、肥満症、より好適には、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患、さらに好適には、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患、さらにより好適には、低HDLコレステロール血症または動脈硬化症、の治療もしくは予防のための医薬組成物;
疾患(好適には、上記疾患)の治療もしくは予防(好適には、治療)のためのの医薬組成物の製造のための置換ピリジン化合物またはその薬理上許容される塩の使用;
置換ピリジン化合物またはその薬理上許容される塩の薬剤的な有効量を温血動物(好適には、ヒト)に投与することによる疾患(好適には、上記疾患)の治療もしくは予防(好適には、治療)のための方法;および、
置換ピリジン化合物またはその薬理上許容される塩あるいはその中間体の製造方法
を提供する。
(1A) 一般式(I)
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、ハロゲノ(C1−C6アルキル)基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノ(C1−C6アルコキシ)基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、カルボキシ基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示す。]
を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
(2A) 一般式(I-1)
(3A) R1が、水素原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基、[N−(C1−C6アルキル)−N−ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ]−(C1−C6アルキル)基、[N−(C1−C6アルキル)−N−(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ]−(C1−C6アルキル)基、カルボキシ(C1−C6アルキル)基、ハロゲノ(C1−C6アルキル)基、C2−C6アルケニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基、(C1−C6アルキル)スルホニル−(C1−C6アルコキシ)基、カルボキシ(C1−C6アルコキシ)基、ハロゲノ(C1−C6アルコキシ)基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、N−(C1−C6アルキル)−N−ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、または、ハロゲノ基である、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(4A) R1が、水素原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハロゲノ(C1−C4アルキル)基、C1−C4アルコキシ基、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基、または、(C1−C4アルキル)スルホニル−(C1−C4アルコキシ)基である、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(5A) R1が、C1−C4アルキル基、ハロゲノ(C1−C4アルキル)基、C1−C4アルコキシ基、または、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基である、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(6A) R1が、C1−C4アルキル基である、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(7A) R1が、ハロゲノ(C1−C4アルキル)基である、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(8A) R1が、C1−C4アルコキシ基である、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(9A) R1が、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基である、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(10A) R1が、(C1−C4アルキル)スルホニル−(C1−C4アルコキシ)基である、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(11A) R1が、置換フェニル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、置換5または6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、5または6員飽和ヘテロシクリル基、置換5または6員飽和ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、置換5または6員飽和ヘテロシクリルオキシ基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、または、5または6員飽和ヘテロシクリルカルボニル基であり、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、および、オキソ基からなる群を示す、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(12A) R1が、5または6員含窒素飽和ヘテロシクリル基、置換5または6員含窒素飽和ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群α2から選択される1乃至4個の基を示す)、置換5または6員含窒素飽和ヘテロシクリルオキシ基(当該置換基は、独立して置換基群α2から選択される1乃至4個の基を示す)、または、5または6員含窒素飽和ヘテロシクリルカルボニル基であり、
置換基群α2は、C1−C4アルキル基、および、ヒドロキシ基からなる群を示す、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(13A) R1が、置換ピロリジニル基、置換ピペラジル基、置換ピロリジニルオキシ基、または、置換ピペリジルオキシ基(当該ピロリジニル基、ピペラジル基、ピロリジニルオキシ基、および、ピペリジルオキシ基の置換基は、独立して置換基群α3から選択される1乃至2個の基を示す)、または、モルホリニルカルボニル基であり、
置換基群α3は、メチル基、および、ヒドロキシ基からなる群を示す、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(14A) R1が、置換フェニル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至2個の基を示す)である、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(15A) (5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−2−{1−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−2−{1−[5−(4−カルボキシブチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{1−[5−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[メチル(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[メチル(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−メチルチオピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(メチルスルホニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−2−{1−[5−(3−カルボキシフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、および、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
からなる群より選択される、(2A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(16A) (1A)乃至(15A)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(17A) 脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための(16A)に記載された医薬組成物。
(18A) 脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための(16A)に記載された医薬組成物。
(19A) 低HDLコレステロール血症の治療もしくは予防のための(16A)に記載された医薬組成物。
(20A) 動脈硬化症の治療もしくは予防のための(16A)に記載された医薬組成物。
(21A) HDLコレステロールの血中濃度の低下により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための(16A)に記載された医薬組成物。
(22A) LDLコレステロールの血中濃度の上昇により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための(16)に記載された医薬組成物。
(23A) (1A)乃至(15A)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するCETP阻害剤。
(24A) (1A)乃至(15A)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するHDLコレステロール濃度上昇剤。
(25A) (1A)乃至(15A)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するLDLコレステロール濃度低下剤。
(26A) 医薬組成物の製造のための、(1A)乃至(15A)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
(27A) 脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、(26A)に記載された使用。
(28A) 脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、(26A)に記載された使用。
(29A) 低HDLコレステロール血症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、(26A)に記載された使用。
(30A) 動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、(26A)に記載された使用。
(31A) 疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、(1A)乃至(15A)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(32A) 疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、(31A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(33A) 疾患が、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、(31A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(34A) 疾患が、低HDLコレステロール血症である、(31A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(35A) 疾患が、動脈硬化症である、(31A)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(36A) (1A)乃至(15A)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的有効量を温血動物に投与することによる、疾患の治療もしくは予防のための方法。
(37A) 疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、(36A)に記載された方法。
(38A) 疾患が、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、(36A)に記載された方法。
(39A) 疾患が、低HDLコレステロール血症である、(36A)に記載された方法。
(40A) 疾患が、動脈硬化症である、(36A)に記載された方法。
(41A) 温血動物が、ヒトである、(36A)乃至(40A)のいずれかに記載された方法。
(1) 一般式(I)
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、ハロゲノ(C1−C6アルキル)基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノ(C1−C6アルコキシ)基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、カルボキシ基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示す。]
を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
(2) R1が、水素原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、[N−(C1−C6アルキル)−N−ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ]−(C1−C6アルキル)基、[N−(C1−C6アルキル)−N−(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ]−(C1−C6アルキル)基、カルボキシ(C1−C6アルキル)基、ハロゲノ(C1−C6アルキル)基、C2−C6アルケニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基、(C1−C6アルキル)スルホニル−(C1−C6アルコキシ)基、カルボキシ(C1−C6アルコキシ)基、ハロゲノ(C1−C6アルコキシ)基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、N−(C1−C6アルキル)−N−ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、または、ハロゲノ基である、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(3) R1が、水素原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハロゲノ(C1−C4アルキル)基、C1−C4アルコキシ基、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基、または、(C1−C4アルキル)スルホニル−(C1−C4アルコキシ)基である、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(4) R1が、C1−C4アルキル基、ハロゲノ(C1−C4アルキル)基、C1−C4アルコキシ基、または、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基である、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(5) R1が、C1−C4アルキル基である、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(6) R1が、ハロゲノ(C1−C4アルキル)基である、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(7) R1が、C1−C4アルコキシ基である、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(8) R1が、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基である、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(9) R1が、置換フェニル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、置換5または6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、5または6員飽和ヘテロシクリル基、置換5または6員飽和ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、置換5または6員飽和ヘテロシクリルオキシ基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、または、5または6員飽和ヘテロシクリルカルボニル基であり、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、および、オキソ基からなる群を示す、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(10) R1が、5または6員含窒素飽和ヘテロシクリル基、置換5または6員含窒素飽和ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群α2から選択される1乃至4個の基を示す)、または、置換5または6員含窒素飽和ヘテロシクリルオキシ基(当該置換基は、独立して置換基群α2から選択される1乃至4個の基を示す)であり、
置換基群α2は、C1−C4アルキル基、および、ヒドロキシ基からなる群を示す、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(11) R1が、置換ピロリジニル基、置換ピペリジル基、置換ピペラジル基、置換チオモルホリニル基、置換ピロリジニルオキシ基、または、置換ピペリジルオキシ基(当該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジル基、チオモルホリニル基、ピロリジニルオキシ基、および、ピペリジルオキシ基の置換基は、独立して置換基群α3から選択される1乃至2個の基を示す)であり、
置換基群α3は、メチル基、および、ヒドロキシ基からなる群を示す、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(12) (−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−2−{1−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−2−{1−[5−(4−カルボキシブチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{1−[5−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[メチル(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[メチル(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−メチルチオピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(メチルスルホニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、および、
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
からなる群より選択される、(1)に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
(13) (1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(14) 脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための(13)に記載された医薬組成物。
(15) 脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための(13)に記載された医薬組成物。
(16) 低HDLコレステロール血症の治療もしくは予防のための(13)に記載された医薬組成物。
(17) 動脈硬化症の治療もしくは予防のための(13)に記載された医薬組成物。
(18) HDLコレステロールの血中濃度の低下により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための(13)に記載された医薬組成物。
(19) LDLコレステロールの血中濃度の上昇により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための(13)に記載された医薬組成物。
(20) (1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するCETP阻害剤。
(21) (1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するHDLコレステロール濃度上昇剤。
(22) (1)乃至(12)のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するLDLコレステロール濃度低下剤。
本発明の一般式(I)における各基は、下記の意味を有する。
(i)本発明の一般式(I)を有する化合物を溶媒(例えば、ジクロロメタン、アセトン、または、酢酸エチルなど)に溶解する;
(ii)反応溶液に酸または塩基を加え、反応混合物を撹拌する;
(iii)必要に応じて、反応混合物の加温および冷却、溶媒の留去、貧溶媒の添加、または、目的とする塩化合物の種結晶の添加を行う;および、
(iv)析出した固体を濾取する。
本発明の一般式(I)を有する化合物[以下、化合物(I)ともいう;他の式についても同様である]は、以下のA法(A法−1、2、3、および、4)、B法(B法−1および2)、C法、D法、E法、または、F法にしたがって製造することができる。
以下にA乃至F法の各工程の反応を説明する。
(A法)
A法は、化合物(I)に包含される化合物(Ia)および(Ib)を製造する方法である。
(A−1工程)
A−1工程は、化合物(1)を還元して、化合物(2)を製造する工程である。化合物(1)は、公知である。
(A−2工程)
A−2工程は、化合物(3)を塩基の存在下にてアセトニトリルと反応させて、化合物(4)を製造する工程である。化合物(3)は、公知である。
(A−3工程)
A−3工程は、化合物(2)および(4)を反応させ、次いで化合物(5)を反応させて、化合物(6)を製造する工程である。化合物(5)は、公知である。A−3工程において、過剰量の化合物(5)を用いることができる。
(A−4工程)
A−4工程は、化合物(6)を酸化して、化合物(7)を製造する工程である。
(A−5工程)
A−5工程は、化合物(7)を還元して、化合物(8)を製造する工程である。
(A−6工程)
A−6工程は、化合物(8)を塩基の存在下にてp−メトキシベンジルブロミドと反応させて、化合物(9)を製造する工程である。
(A−7工程)
A−7工程は、化合物(9)を4−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドと反応させて、化合物(10)を製造する工程である。4−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドは、4−トリフルオロメチルフェニルブロミドおよびマグネシウムから有機化学の分野で周知の方法により製造することができる。
(A−8工程)
A−8工程は、化合物(10)をフッ素化試薬と反応させて、化合物(11)を製造する工程である。
(A−9工程)
A−9工程は、化合物(11)を臭化亜鉛と反応させて、化合物(12)を製造する工程である。
(A−10工程)
A−10工程は、化合物(12)を光学活性カラムクロマトグラフィーによる光学分割に付し、単一のエナンチオマーである化合物(13)を得る工程である。
(A−11工程)
A−11工程は、化合物(13)を塩基の存在下にて5−ブロモ−2−クロロピリミジンと反応させて、化合物(14)を製造する工程である。
(A−12工程)
A−12工程は、化合物(14)をパラジウム触媒、リン試薬、および、塩基の存在下にてモルホリンと反応させて、化合物(15)を製造する工程である。
(A−13工程)
A−13工程は、化合物(15)を酸で処理して、化合物(Ia)を製造する工程である。
(A−14工程)
A−14工程は、化合物(Ia)を塩基の存在下にて化合物(16)と反応させて、化合物(Ib)を製造する工程である。
(B法)
B法は、化合物(I)に包含される化合物(Ic)を製造する方法である。
(B−1工程)
B−1工程は、化合物(13)を塩基の存在下にて2−クロロ−5−ホルミルピリミジンと反応させて、化合物(17)を製造する工程である。
(B−2工程)
B−2工程は、化合物(17)を還元して、化合物(18)を製造する工程である。
(B−3工程)
B−3工程は、化合物(18)を塩基の存在下にてメタンスルホニルクロリドと反応させ、次いで化合物(19)と反応させて、化合物(20)を製造する工程である。化合物(19)は、公知である。
(B−4工程)
B−4工程は、化合物(20)のp−メトキシベンジル基をアニソールおよび酸の存在下にて除去して、化合物(Ic)を製造する工程である。
(C法)
C法は、化合物(I)を製造する方法である。
(C−1工程)
C−1工程は、化合物(13)を塩基の存在下にて化合物(21)と反応させて、化合物(22)を製造する工程である。化合物(21)は、公知であるか、公知の化合物から容易に製造できるか、または、参考例にしたがって製造することができる。C−1工程は、A−12工程と同様のパラジウム触媒、リン試薬、および、塩基を用いて行うこともできる。
(C−2工程)
C−2工程は、化合物(22)のp−メトキシベンジル基をアニソールおよび酸の存在下にて除去して、化合物(I)を製造する工程である。
(D法)
D法は、化合物(I)に包含される化合物(Id)を製造する方法である。
(D−1工程)
D−1工程は、化合物(17)を化合物(23)と反応させて、化合物(24)を製造する工程である。化合物(23)は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に製造できる。
(D−2工程)
D−2工程は、
(D−2A工程)酸の存在下にて化合物(24)のp−メトキシベンジル基を除去する工程;および、
(D−2B工程)D−2A工程で得られた化合物を脱水反応、または、還元反応に付すことにより化合物(Id)を製造する工程からなる。
(E法)
E法は、化合物(I)に包含される化合物(Ie)を製造する方法である。
(E−1工程)
E−1工程は、化合物(17)を酸化して、化合物(25)を製造する工程である。
(E−2工程)
E−2工程は、化合物(25)を縮合剤の存在下にて、アルコール化合物またはアミン化合物と反応させて、化合物(26)を製造する工程である。
(E−3工程)
E−3工程は、化合物(26)のp−メトキシベンジル基をアニソールおよび酸の存在下にて除去して、化合物(Ie)を製造する工程である。
F法は、化合物(I)に包含される化合物(If)を製造する方法である。
(F−1工程)
F−1工程は、
(F−1A工程)化合物(17)のp−メトキシベンジル基をアニソールおよび酸の存在下にて除去する工程;および、
(F−1B工程)F−1A工程で得られた化合物を還元剤の存在下にてアミン化合物と反応させて、化合物(If)を製造する工程からなる。
(F−1A工程)
F−1A工程は、B−4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
(F−1B工程)
使用される還元剤は、ホルミル基の還元的アミノ化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または、水素化ホウ素ナトリウムである。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
PMB:p−メトキシベンジル
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 23=−120°(C=0.13,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 8.22 (2H, d, J = 5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 47 Hz), 6.39 (1H, t, J = 5 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.87-4.72 (1H, m), 4.57-4.43 (1H, m), 3.72-3.56 (1H, m), 2.91-2.55 (4H, m), 2.37-1.45 (15H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.71-0.55 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):632[M+]。
(実施例2)
2−[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた2−[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン63mg(0.076mmol)の1,4−ジオキサン0.5ml溶液に、メタノール1ml、および濃塩酸0.2mlを加え、50℃で7時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=70/30(V/V)]にて精製し、標記化合物46mgを白色固体として得た(収率85%)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.21 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 45 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6 Hz), 4.66-4.77 (1H, m), 4.38-4.49 (1H, m), 3.68-3.55 (1H, m), 2.85-2.60 (4H, m), 2.38-2.21 (2H, m), 2.19-2.04 (4H, m), 1.98-1.48 (9H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.68-0.58 (1H, m)。
(実施例3)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 27=−85°(C=0.13,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm:8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 48 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.72-4.61 (1H, m), 4.44-4.32 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.71-3.54 (1H, m), 2.91-2.57 (4H, m), 2.39-1.61 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.56 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):662[M+]。
(実施例4)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 28=−49°(C=0.30,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 7.92 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 47 Hz), 5.80 (1H, br s), 5.12 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.68-4.53 (1H, m), 4.39-4.23 (1H, m), 3.74-3.55 (1H, m), 2.93-2.50 (4H, m), 2.37-1.42 (15H, m), 1.10 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.65-0.52 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):648[M+]。
(実施例5)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン89mg(0.11mmol)の1,4−ジオキサン1.8ml溶液に4規定の塩化水素−1,4−ジオキサン溶液0.9mlを加え、50℃で5時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=70/30−50/50(V/V)]に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して、得られた固体にn−ヘキサンを加え、不溶物を濾取することにより、標記化合物63mgを白色固体として得た(収率83%)。
比旋光度:[α]D 23=−74°(C=0.12,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 46 Hz), 5.15-5.08 (1H, m), 4.73-4.63 (1H, m), 4.44-4.35 (1H, m), 3.84 (4H, t, J = 5 Hz), 3.67-3.56 (1H, m), 2.96 (4H, t, J = 5 Hz), 2.84-2.59 (4H, m), 2.36-1.50 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.59 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):717[M+]。
(実施例6)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.06 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 48 Hz), 5.16-5.08 (1H, m), 4.71-4.60 (1H, m), 4.43-4.33 (1H, m), 3.68-3.56 (1H, m), 2.92 (4H, t, J = 5 Hz), 2.84-2.60 (4H, m), 2.36-1.48 (21H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.67-0.59 (1H, m)。
比旋光度:[α]D 23=−70°(C=0.12,クロロホルム)。
マススペクトル(FAB,m/z):715[M+]。
(実施例7)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−(1−{5−[4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm: 8.05 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 53 Hz), 5.15-5.08 (1H, m), 4.72-4.62 (1H, m), 4.44-4.34 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 3.67-3.56 (1H, m), 3.34-3.25 (2H, m), 2.83-2.59 (6H, m), 2.41-1.52 (20H, m), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.60 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):787[M+]。
(実施例8)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 23=−61°(C=0.13,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm: 8.06 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.18-5.06 (1H, m), 4.73-4.60 (1H, m), 4.46-4.33 (1H, m), 3.67-3.55 (1H, m), 3.01 (4H, t, J = 4 Hz), 2.91-2.49 (4H, m), 2.57 (4H, t, J = 4 Hz), 2.41-1.51 (15H, m), 2.34 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.69-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):730[M+]。
(実施例9)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(チオモルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 23=−64°(C=0.22,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm: 8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 52 Hz), 5.15-5.07 (1H, m), 4.74-4.64 (1H, m), 4.46-4.36 (1H, m), 3.67-3.57 (1H, m), 3.22 (4H, t, J = 5 Hz), 2.84-2.58 (8H, m), 2.36-1.52 (15H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.60 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):733[M+]。
(実施例10)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{1−[5−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−67°(C=0.22,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.08 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 44 Hz), 5.16-5.08 (1H, m), 4.76-4.66 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 3.68-3.57 (1H, m), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5 Hz), 2.84-2.58 (4H, m), 2.36-1.52 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.67-0.59 (1H, m)。
(実施例11)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 25=−58°(C=0.14,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.06 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.16-5.07 (1H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.44-4.34 (1H, m), 3.86-3.74 (1H, m), 3.69-3.56 (1H, m), 3.29-3.20 (2H, m), 2.86-2.58 (6H, m), 2.36-1.48 (20H, m), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):731[M+]。
(実施例12)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(プロパン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.14 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 45 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6 Hz), 4.80-4.69 (1H, m), 4.52-4.41 (1H, m), 3.68-3. 56 (1H, m), 2.84-2.58 (4H, m), 2.34-2.05 (6H, m), 1.97-1.48 (10H, m), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.58 (1H, m)。
(実施例13)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6 Hz), 4.71-4.59 (1H,m), 4.43-4.32 (1H, m), 3.97 (2H, q, J = 7 Hz), 3.68-3.55 (1H, m), 2.85-2.58 (4H, m), 2.36-2.02 (6H, m), 2.00-1.56 (9H, m), 1.37 (3H, t, J = 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.67-0.58 (1H, m)。
(実施例14)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(プロパン−2−イルオキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−68°(C=0.26,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.01 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz ,), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 46 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6 Hz), 4.73-4.61 (1H, m), 4.46-4.33 (1H, m), 4.25 (1H, septet, J = 6 Hz), 3.70-3.56 (1H, m), 2.91-2.58 (4H, m), 2.36-2.04 (6H, m), 2.00-1.59 (9H, m), 1.29 (6H, d, J = 6 Hz), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.70-0.57 (1H, m)。
(実施例15)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた2−{1−[5−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール68mg(84μmol)のテトラヒドロフラン0.5ml溶液に1規定のフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液0.13ml(0.13mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=50/50(V/V)]にて精製し、標記化合物52mgを白色固体として得た(収率89%)。
比旋光度:[α]D 24=−70°(C=0.17,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.06 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1H, q, J = 7 Hz), 4.72-4.63 (1H, m), 4.44-4.33 (1H, m), 4.02 (2H, t, J = 5 Hz), 3.92 (2H, brs), 3.68-3.56 (1H, m), 2.84-2.58 (4H, m), 2.39-1.54 (16H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.70-0.58 (1H, m)。
(実施例16)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−ペンチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−71°(C=0.17,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm: 8.08 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 46 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6 Hz), 4.82-4.68 (1H, m), 4.53-4.41 (1H, m), 3.68-3.55 (1H, m), 2.94-2.58 (4H, m), 2.45-1.48 (19H, m), 1.36-1.21 (4H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 0.70-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):703[M+]。
(実施例17)
(−)−2−[1−(5−シアノピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−81°(C=0.21,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.42 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 47 Hz), 5.21-5.07 (1H, m), 4.95-4.82 (1H, m), 4.68-4.54 (1H, m), 3.71-3.55 (1H, m), 2.93-2.74 (3H, m), 2.63 (1H, d, J = 17 Hz), 2.38-1.59 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.77-0.62 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):658[(M+1)+]。
(実施例18)
(−)−2−{1−[5−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 25=−110°(C=0.050,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.27 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.99-5.93 (1H, m), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.84-4.70 (1H, m), 4.55-4.42 (1H, m), 3.72-3.56 (1H, m), 2.93-2.54 (4H, m), 2.38-1.55 (23H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.69-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):712[M+]。
(実施例19)
(−)−2−[1−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた残渣25mgに1,4−ジオキサン1ml、および6規定塩酸50μlを加え、60℃で1.5時間、室温で13時間、更に60℃で5時間撹拌した。加熱撹拌後、6規定塩酸50μlを加え、60℃で更に3.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5−70/30(V/V)]に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル、およびn−ヘキサンを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物22mgを白色固体として得た(収率27%)。
比旋光度:[α]D 25=−76°(C=0.045,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.04 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 48 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.78-4.66 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 3.72-3.56 (1H, m), 2.89-2.55 (4H, m), 2.36-1.55 (16H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.89-0.83 (2H, m), 0.67-0.50 (3H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):672[M+]。
(実施例20)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−[5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−[5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル]−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン89mg(0.11mmol)に1,4−ジオキサン0.5ml、水0.5ml、および4規定の塩化水素−1,4−ジオキサン溶液0.5mlを加え、50℃で6時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0−50/50(V/V)]に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物41mgを白色固体として得た(収率54%)。
比旋光度:[α]D 24=−81°(C=0.15,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.23 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 46 Hz), 5.16-5.06 (1H, m), 4.84-4.74 (1H, m), 4.56-4.44 (1H, m), 4.46 (2H, s), 3.71-3.54 (1H, m), 2.88-2.69 (3H, m), 2.63 (1H, d, J = 17 Hz), 2.37-1.50 (16H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):663[(M+1)+]。
(実施例21)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(2−メチルプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 27=−65°(C=0.15,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.01 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.71-4.59 (1H, m), 4.41-4.30 (1H, m), 3.70-3.57 (1H, m), 3.67 (2H, d, J = 7 Hz), 2.88-2.55 (4H, m), 2.37-1.57 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.99 (6H, d, J = 7 Hz), 0.66-0.55 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):704[M+]。
(実施例22)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 27=−69°(C=0.18,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.01 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 48 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.70-4.59 (1H, m), 4.42-4.30 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 7 Hz), 3.72-3.56 (1H, m), 2.86-2.55 (4H, m), 2.37-1.56 (18H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.94 (6H, d ,J = 7 Hz), 0.67-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):718[M+]。
(実施例23)
(−)−2−{1−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
2−{1−[5−(4−エトキシカルボニルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
(23−2)
(−)−2−{1−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−92°(C=0.13,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.01 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 48 Hz), 5.12 (1H, t, J = 5 Hz), 4.68-4.59 (1H, m), 4.40-4.30 (1H, m), 3.95-3.85 (2H , m), 3.67-3.55 (1H, m), 2.86-2.58 (4H, m), 2.46-1.58 (21H, m), 1.14 (3H ,s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.56 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):749[(M+1)+]。
(実施例24)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(2−メチルプロピル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−88°(C=0.050,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.05 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.80-4.68 (1H, m), 4.51-4.39 (1H, m), 3.72-3.55 (1H, m), 2.88-2.55 (4H, m), 2.37-1.49 (18H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 0.68-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):688[M+]。
(実施例25)
(−)−2−{1−[5−(4−カルボキシブチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 25=−68°(C=0.14,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm: 8.09 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.15-5.08 (1H, m), 4.78-4.68 (1H, m), 4.50-4.40 (1H, m), 3.67-3.57 (1H, m), 2.84-2.59 (4H, m), 2.47-1.49 (23H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.59 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):733[(M+1)+]。
(実施例26)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{1−[5−(エトキシメチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−65°(C=0.055,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.20 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.84-4.74 (1H, m), 4.55-4.44 (1H, m), 4.25 (2H, s), 3.71-3.56 (1H, m), 3.47 (2H, q, J = 7 Hz), 2.91-2.55 (4H, m), 2.36-1.55 (15H, m), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.68-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):690[M+]。
(実施例27)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(メトキシメチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−82°(C=0.090,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.19 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.86-4.74 (1H, m), 4.56-4.45 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.72-3.56 (1H, m), 3.30 (3H, s), 2.90-2.55 (4H, m), 2.37-1.48 (15H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.68-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):676[M+]。
(実施例28)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−92°(C=0.050,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.19 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.83-4.72 (1H, m), 4.56-4.43 (1H, m), 4.25 (2H, s), 3.72-3.56 (1H, m), 3.63 (1H, dq, J = 6, 6 Hz), 2.92-2.54 (4H, m), 2.38-1.44 (15H, m), 1.15 (6H, d, J = 6 Hz), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.67-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):704[M+]。
(実施例29)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(2−メチルプロポキシ)メチル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−110°(C=0.050,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.20 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.84-4.74 (1H, m), 4.56-4.45 (1H, m), 4.25 (2H, s), 3.71-3.57 (1H, m), 3.17 (2H, d, J = 7 Hz), 2.89-2.55 (4H, m), 2.36-1.56 (16H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 0.67-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):718[M+]。
(実施例30)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm: 8.60 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 46 Hz), 5.89 (1H, br s), 5.15-5.08 (1H, m), 4.92-4.84 (1H, m), 4.65-4.56 (1H, m), 3.69-3.59 (1H, m), 2.97 (3H, d, J = 5 Hz), 2.89-2.47 (4H, m), 2.35-1.55 (15H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.62 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):690[M+]。
(実施例31)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{1−[5−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 25=−87°(C=0.12,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm: 8.40 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.15-5.09 (1H, m), 4.91-4.82 (1H, m), 4.62-4.55 (1H, m), 3.67-3.59 (1H, m), 3.08 (6H, s), 2.93-2.60 (4H, m), 2.35-1.54 (15H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.69-0.62 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):704[M+]。
(実施例32)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.37 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6 Hz), 4.90-4.82 (1H, m), 4.63-4.54 (1H, m), 3.78-3.54 (9H, m), 2.90-2.59 (4H, m), 2.36-1.56 (15H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.61 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):746[M+]。
(実施例33)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.09 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 45 Hz), 5.17-5.07 (1H, m), 4.81-4.71 (1H, m), 4.53-4.43 (1H, m), 3.68-3.57 (1H, m), 2.85-2.58 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7 Hz), 2.37-1.59 (19H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.68-0.59 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):743[(M+1)+]。
(実施例34)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(1E)−3−メチルブタ−1−エン−1−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−89°(C=0.15,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.24 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 47 Hz), 6.11 (1H, d, J = 16 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.85-4.71 (1H, m), 4.56-4.41 (1H, m), 3.73-3.56 (1H, m), 2.89-2.54 (4H, m), 2.49-1.55 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.06 (6H, d, J = 7 Hz), 0.99 (3H, s), 0.69-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):700[M+]。
(実施例35)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた粗生成物をN,N−ジメチルアセトアミド2mlに溶解し、120℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、および、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=97/3−4/1(V/V)]に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン57mg(0.068mmol)を得た。
得られた4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン57mg(0.068mmol)から実施例38と同様の反応を行ない、標記化合物35mgを白色固体として得た(収率72%)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.87 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.16-5.08 (1H, m), 4.99-4.90 (1H, m), 4.73-4.63 (1H, m), 3.69-3.57 (1H, m), 2.90-2.58 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.36-2.06 (6H, m), 1.98-1.58 (9H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.73-0.64 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):715[(M+1)+]。
(実施例36)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−ホルミルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
(36−2)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 25=−80°(C=0.11,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.15 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 49 Hz), 5.16-5.09 (1H, m), 4.83-4.74 (1H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.68-3.57 (3H,m), 3.38 (2H, s), 2.94-2.60 (5H, m), 2.57 (2H, t, J = 5 Hz), 2.37-1.56 (15H, m), 2.20 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.61 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):720[M+]。
(実施例37)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−(5−{[(2S)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール49mg(62μmol)のメタノール1.0ml溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物0.1mg(0.6μmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1−3/2(V/V)]に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物41mgを白色固体として得た(収率93%)。
比旋光度:[α]D 24=−64°(C=0.24,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 4.18-4.10 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 8, 9 Hz), 3.67-3.58 (1H, m), 2.91-2.62 (4H, m), 2.37-1.59 (16H, m), 1.25 (3H, d, J = 6 Hz), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.59 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):707[M+]。
(実施例38)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 46 Hz), 5.17-5.06 (1H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.45-4.34 (1H, m), 4.06-3.92 (1H, m), 3.70-3.56 (1H, m), 2.88-2.57 (6H, m), 2.38-1.53 (21H, m), 2.28 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.69-0.59 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):746[(M+1)+]。
(実施例39)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール400mg(0.524mmol)に、メタノール5.2ml、および2規定塩酸1.3mlを加え、60℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に2規定水酸化ナトリウム水溶液1.3ml、飽和塩化ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にn−ヘキサンを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物307mgを白色固体として得た(収率71%)
比旋光度:[α]D 27=−72°(C=0.12,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.05 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.72-4.60 (1H, m), 4.43-4.31 (1H, m), 4.07-3.90 (3H, m), 3.76 (1H, ddd, J = 11, 6, 4 Hz), 3.67 (1H, dt, J = 11, 5 Hz), 3.64-3.57 (1H, m), 2.85-2.56 (4H, m), 2.51 (1H, d, J = 5 Hz), 2.36-1.58 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):722[M+]。
(実施例40)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 27=−102°(C=0.14,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.05 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.72-4.60 (1H, m), 4.43-4.31 (1H, m), 4.07-3.90 (3H, m), 3.76 (1H, ddd, J = 11, 6, 4 Hz), 3.67 (1H, dt, J = 11, 6 Hz), 3.64-3.57 (1H, m), 2.86-2.56 (4H, m), 2.52 (1H, d, J = 4 Hz), 2.35-1.57 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.56 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):722[M+]。
(実施例41)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.99 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 48 Hz), 5.16-5.06 (1H, m), 4.72-4.57 (2H, m), 4.43-4.31 (1H, m), 3.70-3.55 (1H, m), 2.90-2.57 (6H, m), 2.47-1.57 (19H, m), 2,38 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):732[(M+1)+]。
(実施例42)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 24=−80°(C=0.14,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1H, q J = 6 Hz), 4.71-4.62 (1H, m), 4.43-4.34 (1H, m), 4.19-4.11 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 8, 9 Hz), 3.67-3.57 (1H, m), 2.93-2.60 (4H, m), 2.40-1.56 (16H, m), 1.25 (3H, d, J = 6 Hz), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.59 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):707[M+]。
(実施例43)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 20=−72.2°(C=1.03,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δ: 8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 46 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.74-4.61 (1H, m), 4.46-4.33 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 6 Hz), 3.70-3.54 (1H, m), 2.91-2.58 (4H, m), 2.40-1.62 (18H, m), 1.30 (6H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):734[M+]。
(実施例44)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{1−[5−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール61mg(0.083mmol)のジエチルエーテル5ml溶液に0℃で、1.1規定のメチルマグネシウムブロマイド−ジエチルエーテル溶液0.30ml(0.33mmol)を加えた。反応液を室温に昇温して1時間撹拌した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=5/6(V/V)]にて精製し、標記化合物18mgを白色固体として得た(収率30%)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.05 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.16-5.08 (1H, m), 4.71-4.63 (1H, m), 4.43-4.34 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.68-3.56 (1H, m), 2.84-2.59 (4H, m), 2.37-1.47 (16H, m), 1.32 (6H, s), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.67-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):721[(M+1)+]。
(実施例45)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 27=−74°(C=0.16,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.03 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.71-4.60 (1H, m), 4.43-4.31 (1H, m), 4.04 (2H, t, J = 6 Hz), 3.72-3.56 (1H, m), 3.20 (2H, dd, J = 9, 7 Hz), 2.91 (3H, s), 2.85-2.55 (4H, m), 2.35-1.57 (17H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.56 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):768[M+]。
(実施例46)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた2−{1−[5−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール71mg(87μmol)のテトラヒドロフラン1ml溶液に、1規定のフッ化テトラブチルアンモニウム−テロラヒドロフラン溶液0.5ml(0.5mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1(V/V)]に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物59mgを白色固体として得た(収率88%)。
比旋光度:[α]D 24=−74°(C=0.15,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J= 48 Hz), 5.16-5.07 (1H, m), 4.72-4.62 (1H, m), 4.43-4.33 (1H, m), 4.05 (2H ,t, J = 6 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6Hz), 3.68-3.55 (1H ,m), 2.93-2.57 (4H, m), 2.38-1.57 (18H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):707[(M+1)+]。
(実施例47)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 25=−69°(C=0.20,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 46 Hz), 5.17-5.07 (1H , m), 4.73-4.66 (1H ,m), 4.45-4.34 (1H ,m), 4.18-4.06 (2H, m), 3.69-3.56 (1H , m), 2.86-2.48 (6H, m), 2.30-1.54 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.69-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):745[(M+1)+]。
(実施例48)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{1−[5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 25=−77°(C=0.15,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.12 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H , d, J = 47 Hz), 6.36 (1H, t, J = 73 Hz), 5.16-5.08 (1H, m), 4.80-4.70 (1H, m), 4.52-4.43 (1H, m), 3.68-3.57 (1H, m), 2.86-2.59 (4H, m), 2.35-1.54 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.69-0.60 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):699[(M+1)+]。
(実施例49)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 28=−91°(C=0.21,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ: 8.04 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.71-4.59 (1H, m), 4.42-4.32 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 3.91-3.78 (4H, m), 3.71-3.57 (1H, m), 2.86-2.55 (4H, m), 2.36-1.58 (18H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):736[M+]。
(実施例50)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 27=−60.8°(C=0.530,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δ: 8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 46 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.72-4.60 (1H, m), 4.45-4.32 (1H, m), 3.92 (2H, s), 3.77 (2H, dd, J = 11, 5 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 11, 5 Hz), 3.66-3.54 (1H, m), 2.89-2.58 (4H, m), 2.38-1.57 (17H, m), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.94 (3H, s), 0.68-0.57 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):750[M+]。
(実施例51)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[メチル(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 25=−76°(C=0.16,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.22 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 48 Hz), 5.16-5.07 (1H, m), 4.85-4.76 (1H, m), 4.59-4.47 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.70-3.54 (1H, m), 2.88-2.71 (3H, m), 2.82 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.63 (1H, d, J = 17 Hz), 2.37-2.21 (2H, m), 2.21-2.07 (4H, m), 1.98-1.52 (9H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.72-0.61 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):754[(M+1)+]。
(実施例52)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[メチル(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.23 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 45 Hz), 5.21-5.06 (1H, m), 4.85-4.76 (1H, m), 4.59-4.47 (1H, m), 4.18 (2H, s), 3.71-3.55 (1H, m), 3.24 (1H, septet, J = 7 Hz), 2.87-2.70 (3H, m), 2.77 (3H, s), 2.63 (1H, d, J = 17 Hz), 2.42-1.56 (15H, m), 1.37 (6H, d, J = 7 Hz), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.71-0.59 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):782[(M+1)+]。
(実施例53)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−メチルチオピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 26=−89°(C=0.17,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.31 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.15-5.09 (1H, m), 4.83-4.74 (1H, m), 4.57-4.47 (1H, m), 3.68-3.57 (1H, m), 2.94-2.59 (4H, m), 2.42-1.47 (15H, m), 2.32 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.69-0.60 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):679[M+]。
(実施例54)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(メチルスルホニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 26=−88°(C=0.16,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.62 (2H, s), 7.65 (2H, d, J= 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, q, J = 6 Hz), 4.98-4.89 (1H, m), 4.72-4.63 (1H, m), 3.69-3.58 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.93-2.59 (4H, m), 2.36-1.55 (15H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.75-0.65 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):711[M+]。
(実施例55)
(−)−2−{1−[5−(3−カルボキシフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−(1−{5−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン351mgに、ジクロロメタン2ml、アニソール0.24ml、およびトリフルオロ酢酸1mlを加え、室温で12.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5−50/50(V/V)]に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール257mgを白色固体として得た。
得られた4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール257mgに、テトラヒドロフラン2ml、エタノール3ml、および2規定水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、室温で3.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に2規定塩酸1mlを加え、室温撹拌後、飽和塩化ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にn−ヘプタンを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物240mgを白色固体として得た(収率71%)。
比旋光度:[α]D 28=−67.8°(C=0.520,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δ: 8.44 (2H, s), 8.07 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, t, J = 6 Hz), 4.93-4.81 (1H, m), 4.65-4.52 (1H, m), 3.72-3.56 (1H, m), 3.01-2.61 (4H, m), 2.41-1.61 (15H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.72-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):752[M+]。
(実施例56)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
得られた4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン25mg(30μmol)のジクロロメタン1.0ml溶液に、ピリジン0.1ml、無水酢酸15μl(0.16mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン0.4mg(3μmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1−1/1(V/V)]に付し、目的を含む画分を減圧濃縮することにより、2−(1−{5−[(2−アセトキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン25mgを白色固体として得た(収率93%)。
得られた2−(1−{5−[(2−アセトキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン25mg(29μmol)から、実施例38、および実施例(23−2)と同様の反応を行ない、標記化合物13mgを白色固体として得た(収率65%)。ただし、実施例(23−2)に対応する工程において、1規定水酸化ナトリウム水溶液に代えて炭酸カリウム水溶液を用いた。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CD3OD)δppm:8.02 (2H, s), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 47 Hz), 5.20-5.12 (1H, m), 4.60-5.50 (1H, m), 4.28-4.18 (1H, m), 3.77-3.63 (3H, m), 3.36-3.23 (2H, m), 2.95-2.56 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.36-1.53 (14H, m), 1.13 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.64-0.55 (1H, m)。
マススペクトル(ES,m/z):706[M+]。
(実施例57)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
比旋光度:[α]D 26=−63°(C=0.13,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,DMSO−D6)δppm:7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.83 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 46 Hz), 5.19-5.11 (1H, m), 5.09-5.00 (1H, m), 4.93-4.90 (1H, m), 4.56-4.48 (1H, m), 4.39-4.34 (1H, m), 4.23-4.16 (1H, m), 3.75-3.67 (1H, m), 3.39-3.14 (4H, m), 3.00-2.95 (1H, m), 2.77-2.46 (4H, m), 2.24-1.39 (15H, m), 1.06 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.44-0.38 (1H, m)。
(実施例58)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(メチルアミノ)メチル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.23 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 49 Hz), 5.16-5.06 (1H, m), 4.83-4.72 (1H, m), 4.56-4.42 (1H, m), 3.71-3.50 (1H, m), 3.58 (2H, s), 2.87-2.49 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.34-1.54 (16H, m), 1.14 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.68-0.57 (1H, m)。
(参考例1)
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 9.68 (1H, d, J = 1 Hz), 2.42-2.28 (1H, m), 2.16-1.70 (8H, m)。
(参考例2)
4−(1−アミノ−2−シアノエテニル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 4.65 (2H, br s), 4.34-4.15 (2H, m), 3.87 (1H, s), 2.77-2.59 (2H, m), 2.16 (1H, tt, J = 12, 4 Hz), 1.84-1.73 (2H, m), 1.53-1.40 (2H, m), 1.46 (9H, s)。
マススペクトル(EI,m/z):251[M+]。
(参考例3)
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−シアノ−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−7,7−ジメチル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm : 6.27 (1H, s), 4.36-4.13 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 2 Hz), 3.03 (1H, tt, J = 12, 3 Hz), 2.91-2.73 (2H, m), 2.40-2.19 (5H, m), 2.17-1.98 (2H, m), 1.84-1.40 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 1.10 (3H, s), 1.09 (3H, s)。
マススペクトル(CI,m/z):504[(M+1)+]。
(参考例4)
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−シアノ−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−7,7−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 4.38-4.15 (2H, m), 4.13-3.97 (1H, m), 3.38 (1H, tt, J = 11, 4 Hz), 3.06 (2H, s), 2.97-2.80 (2H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.61 (2H, s), 2.33-2.17 (2H, m), 2.01-1.72 (8H, m), 1.48 (9H, s), 1.11 (6H, s)。
マススペクトル(EI,m/z):501[M+]。
(参考例5)
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−ホルミル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 10.81 (1H, s), 5.09 (1H, q, J = 6 Hz), 4.32-4.09 (2H, m), 3.53-3.37 (1H, m), 3.11 (1H, tt, J = 11, 4 Hz), 2.97-2.56 (2H, m), 2.88 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.31-1.50 (15H, m), 1.47 (9H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s)。
マススペクトル(CI,m/z):507[(M+1)+]。
(参考例6)
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−ホルミル−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 10.76 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9, 5 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11 Hz), 4.29-4.08 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.14-2.67 (3H, m), 3.08 (1H, tt, J = 11, 3 Hz), 2.92 (1H, d, J = 17 Hz), 2.67 (1H, d, J = 17 Hz), 2.26-1.50 (14H, m), 1.47 (9H, s), 1.19 (3H, s), 1.04 (3H, s)。
マススペクトル(CI,m/z):627[(M+1)+]。
(参考例7)
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
[ジアステレオマー1]
Rf値:0.29[n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3(V/V)]。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 6.43 (1H, s), 4.83 (1H, d, J = 11 Hz), 4.81 (1H, t, J = 5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25-4.02 (1H, m), 3.83-3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.24-2.42 (3H, m), 2.86 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.29-1.52 (15H, m), 1.41 (9H, s), 1.20 (3H, s), 1.09 (3H, s), 0.50-0.40 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):773[(M+1)+]。
[ジアステレオマー2]
Rf値:0.21[n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3(V/V)]。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.43 (1H, s), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 4.27-4.02 (1H, m), 3.84-3.70 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.23-2.47 (3H, m), 2.86 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.32-2.06 (4H, m), 2.03-1.50 (11H, m), 1.41 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.47-0.37 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):773[(M+1)+]。
(参考例8)
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(ジアステレオマー2)
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm:7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 49 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 4.20-4.01 (1H, m), 3.90-3.74 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.24-3.08 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 17 Hz), 2.68 (1H, d, J = 17 Hz), 2.68-2.46 (2H, m), 2.32-2.08 (3H, m), 2.00-1.37 (11H, m), 1.41 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.63-0.51 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):775[(M+1)+]。
(参考例9)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(ジアステレオマー2)
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.23-2.98 (2H, m), 2.95-2.55 (4H, m), 2.48 (1H, td, J = 12, 2 Hz), 2.33-2.08 (3H, m), 2.01-1.47 (11H, m), 1.22 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.62-0.51 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):675[(M+1)+]。
(参考例10)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
[標記化合物]
比旋光度:[α]D 24=−101°(C=0.25,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm:7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 47 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.09 (1H, m), 3.03-2.93 (1H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.75-2.53 (3H, m), 2.45 (1H, td, J = 12, 3 Hz), 2.30-2.11 (3H, m), 2.00-1.39 (11H, m), 1.20 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.61-0.51 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):675[(M+1)+]。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:
カラム:CHIRALPAK(商品名) AD−H(0.46cmID×25cm、ダイセル化学製)
溶離液:n−ヘキサン/2−プロパノール/イソプロピルアミン=80/20/0.1(V/V/V)
流速:1.0ml/min
カラム温度:40℃
検出波長:271nm
保持時間:5.5分。
[標記化合物の対掌体]
比旋光度:[α]D 24=100°(C=0.25,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm:7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 47 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.08 (1H, m), 3.04-2.92 (1H, m), 2.91-2.80 (1H, m), 2.76-2.53 (3H, m), 2.45 (1H, td, J = 12, 3 Hz), 2.28-2.10 (3H, m), 2.00-1.39 (11H, m), 1.20 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.61-0.50 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):675[(M+1)+]。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:
カラム:CHIRALPAK(商品名) AD−H(0.46cmID×25cm、ダイセル化学製)
溶離液:n−ヘキサン/2−プロパノール/イソプロピルアミン=80/20/0.1(V/V/V)
流速:1.0ml/min
カラム温度:40℃
検出波長:271nm
保持時間:4.0分。
(参考例11)
(−)−2−[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: δ: 8.22 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 46 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.75-4.63 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.26-3.07 (1H, m), 2.90-2.55 (4H, m), 2.32-1.35 (14H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.74-0.61 (1H, m)。
(参考例12)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
比旋光度:[α]D 28=−119°(C=0.645,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 46 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.70-4.60 (1H, m), 4.43-4.32 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.86-3.71 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.26-3.09 (1H, m), 3.02-2.89 (4H, m), 2.87-2.57 (4H, m), 2.33-1.45 (14H, m), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.72-0.59 (1H, m)。
(参考例13)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−(1−{5−[4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.05 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.86-4.76 (2H, m), 4.71-4.62 (1H, m), 4.43-4.34 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.34-3.08 (3H, m), 2.88-2.58 (6H, m), 2.42-1.49 (19H, m), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.70-0.60 (1H, m)。
マススペクトル(FAB,m/z):907[M+]。
(参考例14)
2−クロロ−5−(メチルスルホニル)ピリミジン
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:9.11 (2H, s), 3.19 (3H, s)。
(参考例15)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 8.22 (2H, d, J = 5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 46 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 6.39 (1H, t, J = 5 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81-4.72 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.56-4.44 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.26-3.10 (1H, m), 2.90-2.56 (4H, m), 2.32-2.02 (4H, m), 2.00-1.31 (10H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.74-0.62 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):753[(M+1)+]。
(参考例16)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−ホルミルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 9.71 (1H, s), 8.65 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 48 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 5.03-4.91 (1H, m), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.77-4.67 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.25-3.09 (1H, m), 2.92-2.74 (2H, m), 2.84 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.34-1.46 (14H, m), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.79-0.68 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):780[M+]。
(参考例17)
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−[5−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル]−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
比旋光度:[α]D 28=−125°(C=0.600,クロロホルム)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 8.25 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85-4.74 (1H, m), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.57-4.44 (3H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.25-3.08 (1H, m), 2.90-2.59 (4H, m), 2.33-2.06 (4H, m), 2.01-1.42 (11H, m), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.72-0.62 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):782[M+]。
(参考例18)
2−{1−[5−(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 8.27 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 45 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 6.02-5.91 (1H, m), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81-4.70 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.54-4.44 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.26-3.10 (1H, m), 2.91-2.54 (4H, m), 2.39-1.46 (22H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.74-0.61 (1H, m)。
(参考例19)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 8.18 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 45 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81-4.71 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.54-4.45 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 4.19 (1H, d, J = 7 Hz), 3.77 (3H, s), 3.26-3.10 (1H, m), 2.89-2.57 (4H, m), 2.29-1.44 (16H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 7 Hz), 0.79 (3H, d, J = 7 Hz), 0.72-0.63 (1H, m)。
(参考例20)
メチル 5−(2−クロロピリミジン−5−イル)ペンタノエート
得られたメチル 5−(2−クロロピリミジン−5−イル)−4−ペンチノエート337mg(1.50mmol)の酢酸エチル7ml溶液に10%パラジウム炭素70mgを加え、水素ガス雰囲気下、室温で20時間撹拌した。触媒を濾過により除去した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物177mgを無色油状物として得た(収率52%)。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm: 8.46 (2H, s), 3.68 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7 Hz), 1.74-1.63 (4H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):228[M+]。
(参考例21)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{1−[5−(エトキシメチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 8.22 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 48 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.87-4.73 (2H, m), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.56-4.46 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 11 Hz), 4.28 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.48 (2H, q, J = 7 Hz), 3.24-3.08 (1H, m), 2.91-2.59 (4H, m), 2.31-2.05 (4H, m), 2.02-1.47 (10H, m), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.70-0.60 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):810[M+]。
(参考例22)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−2−{1−[5−(メトキシメチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 8.19 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 48 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.89-4.72 (1H, m), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.56-4.46 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 4.20 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.24-3.09 (1H, m), 2.89-2.58 (4H, m), 2.29-2.03 (4H, m), 2.00-1.46 (10H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.72-0.63 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):796[M+]。
(参考例23)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(プロパン−2−イルオキシ)メチル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 8.22 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 48 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.86-4.72 (1H, m), 4.82 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.55-4.46 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 11 Hz), 4.28 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, dq, J = 6, 6 Hz), 3.22-3.08 (1H, m), 2.91-2.60 (4H, m), 2.31-2.05 (4H, m), 2.01-1.46 (10H, m), 1.19 (3H, s), 1.18 (6H, d, J = 6 Hz), 1.03 (3H, s), 0.70-0.59 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):824[M+]。
(参考例24)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(2−メチルプロポキシ)メチル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 8.22 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.86-4.73 (2H, m), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.57-4.47 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 4.27 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.23-3.08 (1H, m), 3.17 (2H, d, J = 7 Hz), 2.91-2.59 (4H, m), 2.32-2.06 (4H, m), 1.99-1.49 (11H, m), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 0.71-0.61 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):838[M+]。
(参考例25)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
得られた粗生成物70mgのテトラヒドロフラン0.5ml溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール21mg(0.13mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。この反応溶液に、約40%メチルアミン水溶液0.5mlを加え、室温にて更に30分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより標記化合物の粗生成物を得た。
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm: 8.61 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J= 9 Hz), 5.88-5.79 (1H, m), 4.91-4.76 (2H, m), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.64-4.57 (1H, m), 4.39 (1H, d, J= 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.22-3.10 (1H, m), 2.97 (3H, d, J = 5 Hz), 2.89-2.59 (4H, m), 2.32-1.49 (14H, m), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.73-0.64 (1H, m)。
(参考例26)
2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリミジン
得られた2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−1−ブテン−1−イル)ピリミジン0.17g(0.78mmol)のエタノール7ml溶液に10%パラジウム炭素35mgを加え、水素ガス雰囲気下、室温で45分間撹拌した。触媒を濾過により除去した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物0.14gを無色油状物として得た(収率30%)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 8.49 (2H, s), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 2.23-2.09 (2H, m), 1.99-1.87 (2H, m)。
(参考例27)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 8.22 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 47 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.91-4.72 (1H, m), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.61-4.43 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.11 (1H, m), 2.89-2.57 (4H, m), 2.31-2.02 (4H, m), 1.99-1.42 (14H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.93 (6H, d, J = 6 Hz), 0.73-0.63 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):839[(M+1)+]。
(参考例28)
2−クロロ−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリミジン
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.22 (2H, s), 4.33 (1H, tt, J = 7.5, 3.8 Hz), 2.65-2.57 (2H, m), 2.30-2.22 (5H, m), 2.01-1.93 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m)。
(参考例29)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.03 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 47 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 4.88-4.77 (2H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.45-4.32 (2H, m), 4.05-3.95 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.22-3.10 (1H, m), 2.93-2.57 (6H, m), 2.37-1.52 (23H, m), 1.20 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.73-0.60 (1H, m)。
(参考例30)
2−クロロ−5−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ピリミジン
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.25 (2H, s), 4.89-4.84 (1H, m), 2.93-2.86 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 2.45-2.34 (5H, m), 2.05-1.97 (1H, m)。
(参考例31)
2−クロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリミジン
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.33 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.74-2.64 (2H, m)。
(参考例32)
2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.53 (2H, s), 6.62 (1H, t, J = 71 Hz)。
(参考例33)
2−クロロ−5−[(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メトキシ]ピリミジン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 8.34 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.73 (4H, s), 1.47 (3H, s), 1.41 (3H, s), 0.94 (3H, s)。
(参考例34)
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メトキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 8.04 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.82 (1H, t, J = 4 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.70-4.60 (1H, m), 4.43-4.33 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 11 Hz), 3.95 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 3.23-3.08 (1H, m), 2.91-2.61 (4H, m), 2.32-1.50 (14H, m), 1.45 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.70-0.60 (1H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):910[M+]。
(参考例35)
2−クロロ−5−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]ピリミジン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 8.87 (2H, s), 8.25 (1H, t, J = 2 Hz), 8.16 (1H, dt, J = 8, 2 Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 8, 2, 1 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8 Hz), 3.98 (3H, s)。
マススペクトル(CI,m/z):249[(M+1)+]。
(参考例36)
2−クロロ−5−メチルチオピリミジン
1H−NMRスペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:8.49 (2H, s), 2.54(3H, s)。
(参考例37)
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
参考例10と同様にして得られた(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン501mg(0.742mmol)に、(R)−D−(−)−マンデル酸113mg(0.743mmol)、ジイソプロピルエチルアミン255μl(1.46mmol)、及び、塩化メチレン5mlを加えた。次に、反応溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩143mg(0.746mmol)を加えて、室温で20時間撹拌した。更に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩143mg(0.746mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン133mg(1.09mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20(V/V)]に付し、標記化合物156mgを白色固体として得た(収率26%)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 7.61, 7.54 (合計2H, 各々d, J = 8 Hz), 7.42-6.98 (10H, m), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 5.11 (1H, d, J = 6 Hz), 4.88-4.28 (2H, m), 4.80, 4.78 (合計1H, 各々d, J = 10, 11 Hz), 4.71, 4.66 (合計1H, 各々d, J =6, 7 Hz), 4.38, 4.37 (合計1H, 各々d, J = 11 Hz), 3.76 (3H, s), 3.63-3.53, 3.45-3.34 (合計1H, 各々m), 3.24-3.05 (1H, m), 2.91-2.39 (4H, m), 2.29-2.06 (3H, m), 2.01-1.43 (11H, m), 1.19 (3H, s), 1.06, 1.05 (合計3H, 各々s), 0.76-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(APCI POSITIVE,m/z):809[(M+1)+]。
(37−2)標記化合物の絶対立体配置の決定
参考例(37−1)で得られた標記化合物3.5mgにメタノール800μlを加えて溶解した後、メタノールをゆっくり自然蒸発させることにより針状の単結晶を得た。得られた単結晶についてX線結晶構造解析を行った。
[表1]
[表1−1]
(1)再構成HDLの調製
コレステロール(1.125μmol)、ホスファチジルコリン(4.5μmol)、および、[14C]-標識コレステリルエステル(2.0μCi;40μl)をガラス試験管にとり、ボルテックスでよく混合し、窒素ガス気流下で薄膜状になるように乾燥させた。得られた混合物をエタノール(200μl)で溶解して溶液Aとした。PBS溶液[Na2HPO4(30 mM)、KH2PO4(8.8 mM)、NaCl(60 mM)、および、EDTA(pH 7.4;0.67 mM)の混合溶液;4 ml]をチューブにとり、窒素気流下でボルテックスにより激しく攪拌した。この混合物に上記溶液Aをシリンジで静かに注入し、窒素気流下で5分間、ボルテックスにより激しく攪拌した。得られた混合物にコール酸ナトリウム(200 mM;0.38 ml)を加え、2分間攪拌した。得られた混合物にApoA−Iタンパク質(3 mg)を加え、2分間攪拌した。得られた混合物をPBS溶液で5 mlに調製した後、PBS溶液で透析して、得られた混合物を再構成HDLとした。
(2)アクセプターリポタンパク質の調製
健常人の血漿にNaBrを加え、比重を1.019に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、16時間)を行い、比重が1.019未満の画分を除去した。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.063に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、18時間)を行い、IDL(中間比重リポタンパク質)およびLDLからなる画分(1.019<比重<1.063)を得た。得られた画分をPBS溶液で透析して、得られた混合物をアクセプターリポタンパク質とした。
(3)CETP阻害活性の測定
組み換え体ヒトCETPタンパク質(Roar Biomedical Inc.製;4.5 ng)、上記(2)のアクセプターリポタンパク質(32.5μg)、および、5,5'-dithio-bis-(2-nitrobenzoic acid)(7 mM,15μl)を96ウェルプレートに取り、PBS溶液で全量を48.5μlとした。各ウェルに試験化合物[DMSO溶液(濃度:0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、および、500μM;1.5μl]を加え、37℃の恒温槽中で60分間インキュベートした。各ウェルに上記(1)の再構成HDL(50μl)を加え、37℃の恒温槽中で、60分間反応させた。96ウェルプレートを氷上に移し、沈澱試薬[塩化マグネシウム(60 mM)、および、0.1%dextran sulfate[1/1(v/v)]の混合溶液;15μl]を各ウェルに加えた後、氷上で15分間放置した。各ウェルの反応液(80μl)をフィルタープレートに移し、1500 rpmで1分間遠心し、フィルターを通過した濾液をHDL画分として、その放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。試験化合物を加えない場合と比較した試験化合物を加えた場合の放射活性の低下率をCETP阻害率とした。CETP阻害率よりIC50値を算出した。
(4)結果
本発明の化合物の試験結果を表1に示す。
[表2]
_________________
実施例番号 IC50(nM)
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
1 83
2 150
3 51
4 73
5 250
6 66
8 19
9 122
10 49
11 46
12 103
13 92
14 97
15 37
16 243
17 217
18 177
19 198
20 255
21 99
22 111
23 37
24 54
25 19
26 45
27 40
28 78
29 62
30 32
31 29
32 19
33 48
34 54
35 88
36 35
37 25
38 10
39 32
40 11
41 16
42 22
43 9
44 21
45 13
46 16
47 31
48 42
49 8
50 13
51 6
52 6
53 34
54 32
55 59
56 28
57 33
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
本発明の化合物は、本試験において優れたCETP阻害活性を示し、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。
(試験例2)CETP阻害活性試験(in vitro, plasma系)
(1)ドナーリポタンパク質の調製
ヒトの血漿にNaBrを加え、比重を1.125に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、比重が1.125未満の画分を除去した。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、1.125<比重<1.21の画分を得た。得られた画分をPBS溶液で透析して、得られた混合物をHDL3画分とした。ホスファチジルコリン(5 mg)、および、 [3H]-標識コレステリルエステル(0.5 mCi;0.5 ml)をガラス試験管に取り、窒素気流下で乾燥させた。得られた混合物にPBS溶液(500μl)を加え、30分間超音波照射下にて混合した。得られた混合物にHDL3画分(1.75 mg)、および、リポタンパク質除去ヒト血清(LPDS; 12 mg)を加え、PBS溶液で全量が3.5 mlになるように調製した。得られた混合物を37°Cで48時間インキュベートした。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.063に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、18時間)を行い、比重が1.063未満の画分を除去した。得られた画分にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、1.063<比重<1.21の画分を得た。得られた画分をPBS溶液で透析し、混合物をドナーリポタンパク質とした。
(2)CETP阻害活性の測定
ヒト血漿、あるいは、ヒトApo BおよびヒトCETP遺伝子を導入されたダブルトランスジェニックマウス(以下、CETP/apoB Tgマウス;J. Lipid Res., 1995年,第36巻,p.1082-1091)より採取した血漿(37 μL)に、上記(1)のドナーリポタンパク質(2 μL)、および、試験化合物[DMSO溶液(濃度:0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、および500 μM;1 μL]を混合し、96ウェルV底プレートに添加した(計40μL)。軽く混合した後、37℃で2時間反応した。96ウェルV底プレートを氷上に移し、沈澱試薬[塩化マグネシウム(200 mM)、および、0.2%dextran sulfate[1/1(v/v)]の混合溶液;10 μl]を各ウェルに加えた後、氷上で15分間放置した。各ウェルの反応液(40 μl)をフィルタープレートに移し、1500 rpmで1分間遠心し、フィルターを通過した濾液をHDL画分、フィルター上に残った画分をLDL画分として、それぞれの放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。コレステリルエステル転送率は、未反応および37℃で反応後のHDL画分およびLDL画分の放射活性より、以下の式にしたがって算出した。
=[[LDL画分(反応後)の放射活性−LDL画分(未反応)の放射活性]/[LDL画分(反応後)の放射活性+HDL画分(反応後)の放射活性]]×100
試験化合物を加えない場合と比較した試験化合物を加えた場合のコレステリルエステル転送率の低下率をCETP阻害率とした。CETP阻害率よりIC50値を算出した。
(試験例3)CETP阻害活性試験(in vitro、蛍光、plasma系)
Roar Biomedical Inc.製のEx vivo CETP Activity Assay(RB-EVAK)のReagent A(73 μl)に同Reagent B(311 μl)を混合してReagent Cを作成した。2.5 μlのReagent Cをヒト血漿、または、CETP/ApoB Tgマウスより採取した血漿(46.5 μl)に混合し、96ウェル黒色プレート(Half Area, Corning製No.3694)に添加した。各ウェルに試験化合物[DMSO溶液(濃度:0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、および500 μM;1 μl]を加え、軽く混合した。37℃の恒温槽中で90分間反応させ、各ウェル中のサンプルの蛍光強度を蛍光プレートリーダー(LJL Biosystems製;Analyst HT)にて測定した(励起波長:485 nm、蛍光波長:530 nm)。野生型マウスの血漿を用いた反応の蛍光強度をブランクとして差し引き、試験化合物を加えない場合と比較した試験化合物を加えた場合の蛍光強度の低下率をCETP阻害率とした。CETP阻害率よりIC50値を算出した。
(試験例4)マウス薬効試験(マウスin vivo、および、マウスex vivo)
(1)化合物の投与
試験化合物をpropylene glycol−Tween 80(商品名)混合溶媒[4/1(v/v)]に溶解し、CETP/apoB Tgマウスに、2または7日間経口投与した。投与2または7日目の投与前および投与14または24時間後に血液を採取した。
(2)血漿中コレステロール含有量の測定
血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット(コレステロール−Eワコー、和光純薬製)を用いて測定した。
(3)HDLコレステロール、および、non−HDLコレステロールの含有量の測定
リポタンパク質プロファイルを、HPLC(カラム:LipopropackXL、東ソー製)によって分析した。HDLコレステロール、および、non−HDLコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。
non−HDLコレステロール含有量 = 血漿中コレステロール含有量 × (non−HDLコレステロールのピーク面積 / 各ピーク面積の和)
(4)ドナーリポタンパク質の調製
ヒトの血漿にNaBrを加え、比重を1.125に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、比重が1.125未満の画分を除去した。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、1.125<比重<1.21の画分を得た。得られた画分をPBS溶液で透析して、得られた混合物をHDL3画分とした。ホスファチジルコリン(5 mg)、および、トリチウム標識コレステリルエステル(0.5 mCi;0.5 ml)をガラス試験管に取り、窒素気流下で乾燥させた。得られた混合物にPBS溶液(500μl)を加え、30分間超音波照射下にて混合した。得られた混合物にHDL3画分(1.75 mg)、および、リポタンパク質除去ヒト血清(12 mg)を加え、PBS溶液で全量が3.5 mlになるように調製した。得られた混合物を37℃で48時間インキュベートした。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.063に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、18時間)を行い、比重が1.063未満の画分を除去した。得られた画分にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、1.063<比重<1.21の画分を得た。得られた画分をPBS溶液で透析して、得られた混合物をドナーリポタンパク質とした。
(5)CETP阻害活性の測定(蛍光、ex vivo)
Roar Biomedical Inc.社のEx vivo CETP Activity Assay(RB-EVAK)のReagent A(73 μl)とReagent B(311 μl)を混合し、Reagent Cを作成した。1 μlのReagent Cと試験動物より採取した血漿(19 μl)を黒色384 ウェル丸底プレート(corning製No.3676)に添加した。37℃の恒温槽中で90分間反応させ、各ウェル中のサンプルの蛍光強度を蛍光プレートリーダー(LJL Biosystems製:Analyst HT)にて測定した(励起波長:485 nm、蛍光波長:530 nm)。野生型マウスの血漿を用いた反応の蛍光強度をブランクとして差し引き、試験化合物を投与しない場合と比較した試験化合物を投与した場合の蛍光強度の低下率をCETP阻害率とした。
(製剤例1)ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例1の化合物(100mg)、ラクト−ス(150mg)、セルロ−ス(50mg)、および、ステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。
(製剤例2)ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、実施例2の化合物の混合物を、100mgの活性成分を含有するようにゼラチン中に注入してソフトカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。
(製剤例3)錠剤
実施例3の化合物(100mg)、コロイド性二酸化ケイ素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.2mg)、微結晶性セルロ−ス(0.2mg)、デンプン(0.2mg)、および、ラクト−ス(98.8mg)を用いて、製剤学の分野で周知の方法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
Claims (41)
- 一般式(I)
[式中、R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基、[N−(C1−C6アルキル)−N−ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ]−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ−(C1−C6アルキル)基、[N−(C1−C6アルキル)−N−(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ]−(C1−C6アルキル)基、カルボキシ(C1−C6アルキル)基、ハロゲノ(C1−C6アルキル)基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルコキシ)基、(C1−C6アルキル)スルホニル−(C1−C6アルコキシ)基、カルボキシ(C1−C6アルコキシ)基、ハロゲノ(C1−C6アルコキシ)基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ基、N−(C1−C6アルキル)−N−ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、カルボキシ基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、ハロゲノ基、フェニル基、置換フェニル基(当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す)、5または6員芳香族ヘテロシクリル基、置換5または6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す)、5または6員飽和ヘテロシクリル基、置換5または6員飽和ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す)、5または6員飽和ヘテロシクリル−(C1−C6アルキル)基、置換5または6員飽和ヘテロシクリル−(C1−C6アルキル)基(当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す)、5または6員飽和ヘテロシクリルオキシ基、置換5または6員飽和ヘテロシクリルオキシ基(当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す)、5または6員飽和ヘテロシクリルカルボニル基、または、置換5または6員飽和ヘテロシクリルカルボニル基(当該置換基は、独立して置換基群αから選択される1乃至4個の基を示す)を示し、
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、ハロゲノ(C1−C6アルキル)基、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C6アルキル)基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノ(C1−C6アルコキシ)基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基、カルボキシ基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、ハロゲノ基、および、オキソ基からなる群を示す。]
を有する化合物またはその薬理上許容される塩。
- 一般式(I-1)
を有する、請求項1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、水素原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、(C1−C6アルキル)アミノ−(C1−C6アルキル)基、[N−(C1−C6アルキル)−N−ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ]−(C1−C6アルキル)基、[N−(C1−C6アルキル)−N−(C1−C6アルキル)スルホニルアミノ]−(C1−C6アルキル)基、カルボキシ(C1−C6アルキル)基、ハロゲノ(C1−C6アルキル)基、C2−C6アルケニル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルケニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基、(C1−C6アルキル)スルホニル−(C1−C6アルコキシ)基、カルボキシ(C1−C6アルコキシ)基、ハロゲノ(C1−C6アルコキシ)基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、N−(C1−C6アルキル)−N−ヒドロキシ(C1−C6アルキル)アミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、シアノ基、または、ハロゲノ基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、水素原子、C1−C4アルキル基、ヒドロキシ(C1−C4アルキル)基、(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)基、ハロゲノ(C1−C4アルキル)基、C1−C4アルコキシ基、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基、または、(C1−C4アルキル)スルホニル−(C1−C4アルコキシ)基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、C1−C4アルキル基、ハロゲノ(C1−C4アルキル)基、C1−C4アルコキシ基、または、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、C1−C4アルキル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、ハロゲノ(C1−C4アルキル)基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、C1−C4アルコキシ基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、ヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、(C1−C4アルキル)スルホニル−(C1−C4アルコキシ)基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、置換フェニル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、置換5または6員芳香族ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、5または6員飽和ヘテロシクリル基、置換5または6員飽和ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、置換5または6員飽和ヘテロシクリルオキシ基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至4個の基を示す)、または、5または6員飽和ヘテロシクリルカルボニル基であり、
置換基群α1は、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、および、オキソ基からなる群を示す、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、5または6員含窒素飽和ヘテロシクリル基、置換5または6員含窒素飽和ヘテロシクリル基(当該置換基は、独立して置換基群α2から選択される1乃至4個の基を示す)、置換5または6員含窒素飽和ヘテロシクリルオキシ基(当該置換基は、独立して置換基群α2から選択される1乃至4個の基を示す)、または、5または6員含窒素飽和ヘテロシクリルカルボニル基であり、
置換基群α2は、C1−C4アルキル基、および、ヒドロキシ基からなる群を示す、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、置換ピロリジニル基、置換ピペラジル基、置換ピロリジニルオキシ基、置換ピペリジルオキシ基(当該ピロリジニル基、ピペラジル基、ピロリジニルオキシ基、および、ピペリジルオキシ基の置換基は、独立して置換基群α3から選択される1乃至2個の基を示す)、または、モルホリニルカルボニル基であり、
置換基群α3は、メチル基、および、ヒドロキシ基からなる群を示す、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- R1が、置換フェニル基(当該置換基は、独立して置換基群α1から選択される1乃至2個の基を示す)である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- (5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−2−{1−[5−(4−カルボキシブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−2−{1−[5−(4−カルボキシブチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(メチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−{1−[5−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[メチル(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−{[メチル(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]メチル}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−[1−(5−メチルチオピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−{1−[5−(メチルスルホニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−2−{1−[5−(3−カルボキシフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール、および、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
からなる群より選択される、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至15のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための請求項16に記載された医薬組成物。
- 脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための請求項16に記載された医薬組成物。
- 低HDLコレステロール血症の治療もしくは予防のための請求項16に記載された医薬組成物。
- 動脈硬化症の治療もしくは予防のための請求項16に記載された医薬組成物。
- HDLコレステロールの血中濃度の低下により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための請求項16に記載された医薬組成物。
- LDLコレステロールの血中濃度の上昇により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための請求項16に記載された医薬組成物。
- 請求項1乃至15のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するCETP阻害剤。
- 請求項1乃至15のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するHDLコレステロール濃度上昇剤。
- 請求項1乃至15のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するLDLコレステロール濃度低下剤。
- 医薬組成物の製造のための、請求項1乃至15のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
- 脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項26に記載された使用。
- 脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項26に記載された使用。
- 低HDLコレステロール血症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項26に記載された使用。
- 動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項26に記載された使用。
- 疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、請求項1乃至15のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- 疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、請求項31に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- 疾患が、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、請求項31に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- 疾患が、低HDLコレステロール血症である、請求項31に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- 疾患が、動脈硬化症である、請求項31に記載された化合物またはその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至15のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩の薬理的有効量を温血動物に投与することによる、疾患の治療もしくは予防のための方法。
- 疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、請求項36に記載された方法。
- 疾患が、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、請求項36に記載された方法。
- 疾患が、低HDLコレステロール血症である、請求項36に記載された方法。
- 疾患が、動脈硬化症である、請求項36に記載された方法。
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