JPWO2011118818A1 - アミジノアニリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有する新規アミジン誘導体、その製造方法、その製造中間体、および該アミジン誘導体を含有する医薬組成物を提供すること。下記の式（１−１）で表されるアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：〈式（１−１）中、各記号は明細書中で定義した通りである〉、ならびに該アミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。

Description

本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと略記することもある）阻害活性を有する新規アミジン誘導体、その製造方法、その製造中間体、および該アミジン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、低分子ＦＸａ阻害剤、特に血中半減期の短い低分子ＦＸａ阻害剤の血液体外循環回路における使用などにも関する。
血液体外循環とは、血液を、生体内から体外への人工血流路により、一定の処置を行う装置、例えば人工心肺装置、血液浄化装置等を経て、生体内に再送入する循環回路によって行われるものである。血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血漿交換などの血液浄化療法の際、開心術時における心肺バイパスの際などにおいて、血液体外循環処置が必要とされることがある。血液浄化装置としては、典型的には透析器などが挙げられる。
血液は、異物と接触すると、通常、内因系の血液凝固カスケードが活性化され、最終的には凝固し、流動性を失う。血液体外循環時における人工血流路や各種装置からなる血液体外循環回路は異物であり、血液はそれらに接触すると凝固することから、何らかの方法により血液体外循環回路における血液凝固を防ぐ処置が必要である。
従来、この血液体外循環回路における血液凝固予防を目的として、未分画ヘパリンや低分子ヘパリンなどの抗（血液）凝固薬（剤）（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ）が使用されている。
しかしながら、未分画ヘパリンはＦＸａ阻害活性に加えトロンビン阻害活性を有することから、出血傾向をきたす危険性が知られており、出血リスクの高い患者に使用することはできない。また、低分子ヘパリンは、ヘパリンに化学的な処理を施して、トロンビンに対しＦＸａをより選択的に阻害する薬剤であり、トロンビン阻害活性を持たないため、出血傾向の危険性が低下し、出血傾向を有する患者に対して使用されている。しかしながら、低分子ヘパリンは、消失半減期が長いため、出血症状が見られた際に、止血が困難である。
また、いくつかのセリンプロテアーゼ阻害剤もまた抗凝固作用を有しており、例えば、メシル酸ナファモスタットは、血液透析などの一部の血液体外循環時に使用されている。メシル酸ナファモスタットは、生体内における消失半減期が短いために、すでに出血病変を有する患者に対しても使用されている。しかしながら、メシル酸ナファモスタットは、ＦＸａやトロンビンに対する阻害活性が強力でなく、抗凝固効果が弱い。
以上のように、いずれの薬剤もまだ課題を抱えており、より有効かつ安全な薬剤が求められている。
なお、体外循環回路を設置された患者は、その回路を用いる場合にのみ血液凝固の問題を抱くのであって、常時、血液凝固を防止しなければならない患者とは異なることが多いものである。血中半減期の短い選択的低分子ＦＸａ阻害剤が血液体外循環回路用の血液凝固防止のための抗凝固薬として安全に都合よく使用でき、血液体外循環終了後の止血の処置や注意が明らかに少なくてすむ。更に、体内でも肝臓により代謝を受け、活性が速やかに消失する化合物であれば、万が一、体外循環回路を出て体内に暴露されたとしても、肝臓代謝により体内で活性本体が不活性化されると考えられ、出血リスク等の副作用がより軽減できると期待される点は、従来、全く予想されていなかった。
またＦＸａ選択的阻害作用に基づく抗凝固活性を発揮するアミジン化合物として、特許文献１〜９に記載された化合物が知られるが、本発明化合物とは構造的に明らかに異なるものである。
国際公開ＷＯ９８／３１６６１パンフレット 国際公開ＷＯ９９／６４３９２パンフレット 国際公開ＷＯ９９／５２８９５パンフレット 国際公開ＷＯ９９／１０３１６パンフレット 国際公開ＷＯ２０００／５９８７６パンフレット 国際公開ＷＯ２００２／２８８２７パンフレット 国際公開ＷＯ９６／１６９４０パンフレット 国際公開ＷＯ２００２／４２２７０パンフレット 国際公開ＷＯ２００６／０８３００３パンフレット
本発明は、新規アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の提供を目的とする。
本発明は、上記アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の製造方法と製造中間体の提供を目的とする。
本発明は、又、上記アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の提供を目的とする。
本発明は、又、上記アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する抗（血液）凝固（薬）剤の提供を目的とする。
本発明は、又、上記アミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物の提供を目的とする。
本発明は、又、新規な血液体外循環回路用の抗（血液）凝固薬（剤）あるいは医薬組成物の提供を目的とする。
本発明は、又、新規な血液体外循環回路における血栓形成の防止方法の提供を目的とする。
本発明者らは前記実情を鑑み種々研究を行った結果、分子内にエステル結合を有するある特定の新規アミジン誘導体、Ａ’−ＣＯＯ−Ｂ’［式中、Ａ’、Ｂ’は有機基を表し、少なくとも一方はアミジノ基あるいはグアニジノ基構造を含む］で表される化合物が優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有し、かつ血中半減期が短く、血液体外循環回路用の血液凝固防止剤として有用であることを見出し、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は、以下に示す通りである。
［１］ 下記の式（１−１）で表されるアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
〈式（１−１）中、
Ｘは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、
Ｙは水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアシル基を表し、
Ｗは水素原子、水酸基、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を表し、
ＸとＹは互いに結合して、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、
ＹとＷは互いに結合して、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１は下記式（２−１）又は（２−２）で表される基を示すが、Ｒ１が式（２−２）で表される基でＸが水素原子の場合を除く。
［式（２−１）、（２−２）中、
ｎ及びｍはそれぞれ０〜２の整数を表し、
Ｒ２は下記式（３）で表される基を示す。
｛式（３）中、
ｋは０〜２の整数を表し、
環Ａは炭素数６〜１０のアリール環、炭素数１〜１０のヘテロアリール環、炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル環を表し、
Ｖ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ３は下記式（４−１）又は（４−２）のいずれかで表される基を示す。
（式（４−１）において、
Ｚ１は−ＮＨ−、又は単結合を表し、
Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、又は窒素で結合した炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基を表し、
式（４−２）において、
環Ｂは炭素数１〜１０のヘテロアリール環、又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表し、
Ｚ２は単結合、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、又は−ＣＯ−を表し、
Ｖ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミジノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）｝］〉。
［２］ 式（１−１）において、Ｘ及びＹが、それぞれ置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す、上記［１］記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［３］ 下記の式（１−２）で表されるアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
〈式（１−２）中、
Ｒ１は上記［１］記載と同義であり、
環Ｃは、炭素数２〜１０の含窒素ヘテロアリール環、又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表し、
Ｔは、水素原子、水酸基、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のカルバモイルオキシ基を表す。〉。
［４］ 下記の式（１−３）で表されるアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
〈式（１−３）中、
Ｒ１は上記［１］記載と同義であり、
環Ｄは、炭素数２〜１０の含窒素へテロアリール環、又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表す。〉。
［５］ 式（３）において、
環Ａがベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ピペリジン環、又はピペラジン環を表し、
Ｖ１が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基を表す、上記［２］、［３］又は［４］に記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［６］ 式（４−１）において、
Ｒ４がアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、又は窒素で結合した炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基を表し、又は
式（４−２）において、
環Ｂが炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表し、
Ｚ２が酸素原子、硫黄原子又はメチレン基を表し、
Ｖ２が水素原子、ハロゲン原子、アミジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す、上記［５］記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［７］ 式（３）において、
環Ａがベンゼン環を表し、
Ｒ３が式（４−１）を表し、
Ｚ１が単結合を表し、
Ｒ４が窒素で結合した炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基を表す、上記［６］記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
［８］ 下記の式（１−１）で表されるアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
〈式（１−１）中、
Ｘは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、
Ｙは水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアシル基を表し、
Ｗは水素原子、水酸基、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を表し、
ＸとＹは互いに結合して、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、
ＹとＷは互いに結合して、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１は下記式（２−１）又は（２−２）で表される基を示すが、Ｒ１が式（２−２）で表される基でＸが水素原子の場合を除く。
［式（２−１）、（２−２）中、
ｎ及びｍはそれぞれ０〜２の整数を表し、
Ｒ２は下記式（３’）で表される基を示す。
｛式（３’）中、
ｋは０〜２の整数を表し、
環Ａは炭素数６〜１０のアリール環、炭素数１〜１０のヘテロアリール環、炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル環を表し、
Ｖ１およびＶ３は、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ３は下記式（４−１）又は（４−２）のいずれかで表される基を示す。
（式（４−１）において、
Ｚ１は−ＮＨ−、又は単結合を表し、
Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、又は窒素で結合した炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基を表し、
式（４−２）において、
環Ｂは炭素数１〜１０のヘテロアリール環、又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表し、
Ｚ２は単結合、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、又は−ＣＯ−を表し、
Ｖ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミジノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）｝］〉。
［９］ 上記［１］〜［８］のいずれかに記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
［１０］ 上記［１］〜［８］のいずれかに記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
［１１］ 抗血液凝固薬である上記［１０］記載の医薬組成物。
［１２］ 血液体外循環回路用の抗血液凝固薬である上記［１１］記載の医薬組成物。
［１３］ 血液透析用の抗血液凝固薬である上記［１１］記載の医薬組成物。
［１４］ 上記［１］〜［８］のいずれかに記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する透析液あるいは透析液濃縮物。
［１５］ 低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
［１６］ 低分子ＦＸａ阻害剤が、血液中からの消失が速やかである上記［１５］に記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
［１７］ 低分子ＦＸａ阻害剤がＦＸａ選択的阻害剤である上記［１６］記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
本発明は又、上記アミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、抗血液凝固剤、あるいは医薬組成物を提供する。
本発明は又、低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路の抗（血液）凝固薬（剤）を提供する。
本発明は又、低分子ＦＸａ阻害剤を血液体外循環回路の構成要素に組み込むことを含む、血液体外循環回路における血栓形成の防止方法を提供する。
本発明の化合物は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有し、かつ血中半減期が短く、血液体外循環回路用の血液凝固防止剤として有用である。
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「アリール環」は、単環〜２環式芳香族炭化水素環、あるいはベンゼン環に５〜８員のシクロアルキル環が縮環したものを示す。該「アリール環」としては、炭素数６〜１０のものが好ましく、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、インダン環及びテトラヒドロナフタレン環が挙げられ、ベンゼン環、ナフタレン環がより好ましく、特に好ましくはベンゼン環である。「炭素数６〜１０のアリール環」は、上記アリール環のうち、炭素数が６〜１０のものをいう。
「アリール基」は、単環〜２環式芳香族炭化水素環基、あるいはフェニル基に５〜８員のシクロアルキル環が縮環した基を示す。該「アリール基」としては、炭素数６〜１４のものが好ましく、例えば、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられ、フェニル基、ナフチル基がより好ましく、特に好ましくはフェニル基である。「炭素数６〜１４のアリール基」は、上記「アリール基」のうち、炭素数が６〜１４のものをいう。「炭素数６〜１０のアリール基」は、上記「炭素数６〜１４のアリール基」のうち、炭素数が６〜１０のものをいう。
「ヘテロアリール環」は、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含有する単環〜２環式の芳香族へテロ環を示す。該「ヘテロアリール環」としては、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インドリン環、イソインドリン環、ベンズオキサゾール環（＝ベンゾオキサゾール環）、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環（＝ベンゾイミダゾール環）、インダゾール環、ベンズイソオキサゾール環、ベンズイソチアゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾチアジアゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、キノキサリン環、プテリジン環、イミダゾオキサゾール環、イミダゾチアゾール環、イミダゾイミダゾール環等が挙げられる。炭素数１〜１０のものが好ましく、より好ましくは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環であり、さらに好ましくはピリジン環、チオフェン環である。「炭素数１〜１０のヘテロアリール環」は、上記「へテロアリール環」のうち、炭素数が１〜１０のものをいう。
「ヘテロアリール基」は、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個含有する単環〜２環式の芳香族へテロ環基を示す。該「ヘテロアリール基」としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ベンズオキサゾリル基（＝ベンゾオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基（＝ベンゾイミダゾリル基）、インダゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基等が挙げられる。炭素数１〜１０のものが好ましく、より好ましくは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基であり、さらに好ましくはピリジル基、チエニル基である。「炭素数１〜１０のヘテロアリール基」は、上記「へテロアリール基」のうち、炭素数が１〜１０のものをいう。「炭素数１〜９のヘテロアリール基」は、上記「炭素数１〜１０のヘテロアリール基」のうち、炭素数が１〜９のものをいう。
「含窒素非芳香族ヘテロ環」は、環原子として、少なくとも１つの窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を１つ以上有してもよい単環〜２環式の非芳香族ヘテロ環を示す。該「含窒素非芳香族ヘテロ環」としては、例えば、ピロリジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、ピロリン環、ピラゾリン環、イミダゾリン環、オキサゾリジン環、１，３−オキサゾリジン−２−オン環、チアゾリジン環、ピペリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、キヌクリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環、インドリン環、イソインドリン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環等が挙げられ、好ましくは、ピロリジン環、ピラゾリン環、イミダゾリン環、１，３−オキサゾリジン−２−オン環、チアゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環である。炭素数２〜８のものが好ましく、特にピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、チアゾリジン環、１，３−オキサゾリジン−２−オン環が好ましい。「炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環」は、上記「含窒素非芳香族ヘテロ環」のうち、炭素数が２〜８のものをいう。
「含窒素非芳香族ヘテロ環基」は、環原子として、少なくとも１つの窒素原子を有し、更に酸素原子又は硫黄原子を１つ以上有してもよい単環〜２環式の非芳香族ヘテロ環基を示す。該「含窒素非芳香族ヘテロ環基」としては、例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、チオモルホリノ基、チオモルホリニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基等が挙げられ、好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基である。炭素数２〜８のものが好ましく、特にピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基が好ましい。「炭素数１〜９の含窒素非芳香族ヘテロ環基」は、上記「含窒素非芳香族ヘテロ環基」のうち、炭素数が１〜９のものをいう。「炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基」は、上記「炭素数１〜９の含窒素非芳香族ヘテロ環基」のうち、炭素数が２〜８のものをいう。
「含窒素ヘテロ環」は、環原子として、少なくとも１つの窒素原子を有し、さらに酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜６個有していてもよい単環〜２環式のへテロ環を示す。該「ヘテロ環」としては、上記「ヘテロアリール環」のうち、環原子として窒素原子を有する「含窒素ヘテロアリール環」、および上記「含窒素非芳香族ヘテロ環」であり、該「含窒素ヘテロアリール環」としては、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、インドリン環、イソインドリン環、ベンズオキサゾール環（＝ベンゾオキサゾール環）、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環（＝ベンゾイミダゾール環）、インダゾール環、ベンズイソオキサゾール環、ベンズイソチアゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾチアジアゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、キノキサリン環、プテリジン環、イミダゾオキサゾール環、イミダゾチアゾール環、イミダゾイミダゾール環等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜１０のものであり、より好ましくは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環である。「炭素数２〜１０の含窒素ヘテロアリール環」は、上記「含窒素ヘテロアリール環」のうち、炭素数が２〜１０のものをいう。
ＸとＹが互いに結合して形成していてもよい「含窒素ヘテロ環」は、好ましくは上記「含窒素ヘテロ環」のうち、「炭素数２〜１０の含窒素ヘテロアリール環」、または、「炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環」であり、より好ましくはピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チアゾリジン環であり、さらに好ましくは、ピロリジン環、ピペリジン環である。
ＹとＷが互いに結合して形成していてもよい「含窒素ヘテロ環」は、好ましくは上記「含窒素ヘテロ環」のうち、「炭素数２〜１０の含窒素ヘテロアリール環」、または、「炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環」であり、より好ましくは、隣接するベンゼン環との縮環構造として、インドール環、ベンズイミダゾール環（＝ベンゾイミダゾール環）、インダゾール環、インドリン環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン環である。
「シクロアルキル環」とは、非芳香族炭化水素環を示し、二重結合を環内に含んでいてもよい。該「シクロアルキル環」としては、炭素数３〜１０のものが好ましく、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロヘキセン環、シクロペンテン環等が挙げられ、特に好ましくはシクロヘキセン環である。「炭素数３〜１０のシクロアルキル環」は、上記「シクロアルキル環」のうち、炭素数が３〜１０のものをいう。
「シクロアルキル基」とは、非芳香族炭化水素環基を示し、二重結合を環内に含んでいてもよい。該「シクロアルキル基」としては、炭素数３〜１０のものが好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基等が挙げられ、特に好ましくはシクロヘキシル基である。「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」は、上記「シクロアルキル基」のうち、炭素数が３〜１０のものをいう。「炭素数３〜８のシクロアルキル基」は、上記「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」のうち、炭素数が３〜８のものをいう。
「アルキル基」、あるいは、「アルキルアミノ基」、「アルキルチオ基」、「アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」等における「アルキル基部分」は、直鎖、分岐鎖、環状若しくは一部環状の非芳香族炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、１，１−ジメチル−プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、炭素数１〜１０のものが好ましく、より好ましくは炭素数１〜６であり、さらに好ましくは炭素数１〜３である。特に好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基である。
「炭素数１〜１０のアルキル基」は、上記「アルキル基」のうち、炭素数が１〜１０のものであり、「炭素数１〜６のアルキル基」は、上記「アルキル基」のうち、炭素数が１〜６のものをいう。
「炭素数１〜１０のアルキルチオ基」は、そのアルキル基部分が、上記「アルキル基部分」のうち炭素数が１〜１０のものをいい、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、デシルチオ基、１，１−ジメチル−プロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。「炭素数１〜６のアルキルチオ基」は、上記「炭素数１〜１０のアルキルチオ基」のうち、炭素数が１〜６のものをいう。
「炭素数１〜１０のアルキルアミノ基」は、上記「アルキル基部分」のうち炭素数が１〜１０のものでモノまたはジ置換されたアミノ基をいい、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、（１，１−ジメチル−プロピル）アミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基等のモノ（アルキル）アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジ（シクロプロピルメチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等のジ（アルキル）アミノ基が挙げられる。「炭素数１〜６のアルキルアミノ基」は、上記「炭素数１〜１０のアルキルアミノ基」のうち、炭素数が１〜６のものをいう。
「炭素数１〜１０のアルコキシ基」は、そのアルキル基部分が、上記「アルキル基部分」のうち炭素数が１〜１０のものをいい、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、１，１−ジメチル−プロポキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。「炭素数１〜６のアルコキシ基」は、上記「炭素数１〜１０のアルコキシ基」のうち、炭素数が１〜６のものをいう。
「炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基」は、そのアルキル基部分が、上記「アルキル基部分」のうち炭素数が１〜９のものをいい、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロプロピルメトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、（１，１−ジメチル−プロポキシ）カルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基等が挙げられる。「炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基」は、上記「炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基」のうち、炭素数が２〜７のものをいう。
「アルキルアミノ基」、あるいは「アルキル基で置換されたカルバモイル基」（「置換基を有していてもよいカルバモイル基」において置換基がアルキル基である場合）、「（炭素数１〜６の）アルキル基で置換されたアミジノ基」、「（炭素数１〜６の）アルキル基で置換されたグアニジノ基」等の成分としての「アルキルアミノ基部分」には、モノアルキルアミノ基もジアルキルアミノ基も含まれる。ジアルキルアミノ基において２つのアルキル基は互いに同じでも異なっていてもよく、互いに結合して環（例えば、上記「含窒素ヘテロ環」等（例、ピロリジン環、ピロリン環））を形成していてもよい。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
本明細書において「置換基を有してもよい」場合の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）アミノ基、
（４）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、
（５）炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ブタジエニル基、２−メチルアリル基、ヘキサトリエニル基、３−オクテニル基等）、
（６）炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基（例えば、エチニル基、２−プロピニル基、イソプロピニル基、ブチニル基、ｔｅｒｔ−ブチニル基、３−ヘキシニル基等）、
（７）フェニルで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、
（８）炭素数１〜６のアルキルアミノ基、
（９）シアノ基、
（１０）グアニジノ基、
（１１）カルボキシル基、
（１２）カルバモイル基、
（１３）炭素数６〜１４、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基、
（１４）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜９のヘテロアリール基、
（１５）炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、
（１６）炭素数１〜９、好ましくは炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基、
（１７）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基、
（１８）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアシルオキシ基、
（１９）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアシルアミノ基、
（２０）炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド基（例えば、メチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基、プロピルスルホンアミド基、イソプロピルスルホンアミド基、ブチルスルホンアミド基、イソブチルスルホンアミド基、ｓｅｃ−ブチルスルホンアミド基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド基、シクロプロピルメチルスルホンアミド基、ペンチルスルホンアミド基、イソペンチルスルホンアミド基、ネオペンチルスルホンアミド基、ヘキシルスルホンアミド基、ヘプチルスルホンアミド基、オクチルスルホンアミド基、ノニルスルホンアミド基、デシルスルホンアミド基、（１，１−ジメチル−プロピル）スルホンアミド基、シクロプロピルスルホンアミド基、シクロブチルスルホンアミド基、シクロペンチルスルホンアミド基、シクロヘキシルスルホンアミド基、シクロヘプチルスルホンアミド基、シクロオクチルスルホンアミド基等）、
（２１）炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、等が挙げられる。
「アシル基」、あるいは、「アシルオキシ基」、「アシルアミノ基」等の成分としての「アシル基部分」としては、ホルミル基、炭素数２〜１０のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、シクロプロピルメチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基、ヘプチルカルボニル基、オクチルカルボニル基、ノニルカルボニル基、（１，１−ジメチル−プロピル）カルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、シクロオクチルカルボニル基等）、炭素数７〜１１のアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基等）等の炭素数１〜１１のアシル基が挙げられる。なかでも、炭素数１〜１０のアシル基が好ましく、炭素数１〜７のアシル基がより好ましい。特に炭素数１〜６のアシル基が好ましい。
「炭素数１〜１０のアシルオキシ基」は、そのアシル基部分が、上記「アシル基部分」のうち炭素数が１〜１０のものをいい、具体的には、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、シクロプロピルメチルカルボニルオキシ基、ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ネオペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基、ヘプチルカルボニルオキシ基、オクチルカルボニルオキシ基、ノニルカルボニルオキシ基、（１，１−ジメチル−プロピル）カルボニルオキシ基、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、シクロヘプチルカルボニルオキシ基、シクロオクチルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。「炭素数１〜６のアシルオキシ基」は、上記「炭素数１〜１０のアシルオキシ基」のうち、炭素数が１〜６のものをいう。
「炭素数１〜１０のアシルアミノ基」は、そのアシル基部分が、上記「アシル基部分」のうち炭素数が１〜１０のものをいい、具体的には、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ基、ペンチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、ネオペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ基、ヘプチルカルボニルアミノ基、オクチルカルボニルアミノ基、ノニルカルボニルアミノ基、（１，１−ジメチル−プロピル）カルボニルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、シクロブチルカルボニルアミノ基、シクロペンチルカルボニルアミノ基、シクロヘキシルカルボニルアミノ基、シクロヘプチルカルボニルアミノ基、シクロオクチルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。「炭素数１〜６のアシルアミノ基」は、上記「炭素数１〜１０のアシルアミノ基」のうち、炭素数が１〜６のものをいう。
置換基として、好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）アミノ基、
（４）炭素数１〜６のアルキル基、
（５）炭素数２〜６のアルケニル基、
（６）炭素数２〜６のアルキニル基、
（７）フェニルで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、
（８）炭素数１〜６のアルキルアミノ基、
（９）シアノ基、
（１０）グアニジノ基、
（１１）カルボキシル基、
（１２）カルバモイル基、
（１３）炭素数１〜６のアシルオキシ基、
（１４）炭素数１〜６のアシルアミノ基、
（１５）炭素数３〜８のシクロアルキル基、
（１６）炭素数１〜６のアルキルチオ基、
（１７）炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド基、及び
（１８）炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基である。
置換基として、より好ましくは、フェニルで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）である。特に好ましくは、メトキシ基、ベンジルオキシ基である。
置換基の数および位置に特に限定はない。
また、本発明の式（１−１）、式（１−２）および式（１−３）で表される化合物（以下、化合物（１−１）、化合物（１−２）および化合物（１−３）と略記する場合がある。）には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種立体異性体の混合物や単離されたもの、及び安定同位体、放射性同位体が含まれる。
本明細書中、式（２−１）、（２−２）、（３）、（３’）、（４−１）及び（４−２）において、結合部位を＊で示している。
式（１−１）において、
Ｘとして好ましくは、水素原子、置換基（例、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール環）を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくは、水酸基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基またはフェニル基を有していてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基であり、
Ｙとして好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、アセチル基である。
ＸとＹは互いに結合して、好ましくは、置換基を有していてもよい、炭素数２〜１０の含窒素へテロアリール環又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成していてもよく、より好ましくは、置換基（例、水酸基、置換基（例、ハロゲン原子）を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基（例、炭素数６〜１０のアリール環）を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基）を有していてもよい、ピラゾール環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成していてもよく、特に好ましくは、水酸基、トリフルオロメチル基またはベンジルオキシ基を有していてもよい、ピラゾール環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成していてもよい。
Ｗとして好ましくは、水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソブトキシ基、２−ヒドロキシメトキシ基、シアノメトキシ基、カルボキシメトキシ基、２−カルボキシエチル基であり、特に好ましくは、水素原子、水酸基、２−ヒドロキシエトキシ基、シアノメトキシ基である。
ＹとＷは互いに結合して、好ましくは、置換基を有していてもよい、炭素数２〜１０の含窒素へテロアリール環又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を形成していてもよく、より好ましくは、隣接するベンゼン環との縮環構造として、インドール環、ベンズイミダゾール環（＝ベンゾイミダゾール環）、インダゾール環、インドリン環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン環を形成していてもよい。
式（２−１）において、ｎは０が好ましい。
式（２−２）において、ｍは１が好ましい。
式（３）および（３’）において、ｋは０または１が好ましい。
環Ａとして好ましくは、ベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、ピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環であり、特に好ましくはベンゼン環、ピリジン環、ピペリジン環であり、最も好ましくはベンゼン環である。
Ｖ１およびＶ３として好ましくは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、置換基（例、水酸基、置換基（例、炭素数６〜１０のアリール環）を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシル基）を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基）、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ基）、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）であり、特に好ましくは水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシメチル基、カルバモイル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基である。
式（４−１）において、
Ｚ１として好ましくは単結合であり、
Ｒ４として好ましくは、メチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジル基、ピロリル基である。
本発明の別の態様では、Ｒ４として好ましくは、窒素で結合した炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基である。
式（４−２）において、環Ｂとして好ましくは、ピリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環であり、特に好ましくはピリジン環、ピロリジン環、ピペリジン環である。
Ｚ２として好ましくは、単結合、−ＣＯ−、酸素原子、硫黄原子、メチレン基であり、特に好ましくは単結合、−ＣＯ−、酸素原子である。
Ｖ２として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、アミジノ基、１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、アミジノ基、１−イミノエチル基である。
本発明の式（１−１）で表される化合物のうち、上記各記号の好ましい基の任意の組み合わせからなる化合物が好ましい。
本発明の別の態様では、式（１−１）で表される化合物のうち、式（１−２）で表される化合物が好ましい。
式（１−２）において、環Ｃとして好ましくは、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、チアゾリジン環であり、特に好ましくはピロリジン環、ピペリジン環である。
Ｔとして好ましくは、水素原子、水酸基、置換基（例、ハロゲン原子）を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基）、置換基（例、炭素数６〜１０のアリール環）を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）、置換基（例、炭素数１〜６のアルキル基）を有していてもよい炭素数１〜６のカルバモイルオキシ基であり、特に好ましくは水素原子、水酸基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基である。
式（１−２）において、その他の各記号について好ましい例は、式（１−１）について上記で例示した通りである。
本発明の別の態様では、式（１−１）で表される化合物のうち、式（１−３）で表される化合物が好ましい。
式（１−３）において、環Ｄとして好ましくは、隣接するベンゼン環との縮環構造として、インドール環、ベンズイミダゾール環（＝ベンゾイミダゾール環）、インダゾール環、インドリン環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン環である。
式（１−３）において、その他の各記号について好ましい例は、式（１−１）について上記で例示した通りである。
より具体的には、これらに限定されるものではないが、実施例に記載の化合物が好ましい。
本発明である、低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗（血液）凝固薬（剤）、及び、低分子ＦＸａ阻害剤を血液体外循環回路の構成要素に組み込むことを含む血液体外循環回路における血栓形成の防止方法において、低分子ＦＸａ阻害剤とは、式（１−１）で表される化合物及びその医薬的に許容しうる塩、あるいは分子量１０００以下のＦＸａ阻害活性を有する化合物であり、好ましくは式（１−１）で表される化合物である。分子量１０００以下のＦＸａ阻害活性を有する化合物として、より具体的には、例えば、国際公開ＷＯ９９／５２８９５パンフレット、国際公開ＷＯ９９／１０３１６パンフレット、国際公開ＷＯ２０００／５９８７６パンフレット、国際公開ＷＯ２００２／２８８２７パンフレット、国際公開ＷＯ９６／１６９４０パンフレット、国際公開ＷＯ２００２／４２２７０パンフレット、国際公開ＷＯ２００６／０８３００３パンフレットに示される化合物が挙げられる。
また上記低分子ＦＸａ阻害剤として血液中からの消失が速やかであるものが好ましい。なお、ここで“血液中からの消失が速やかである”とは後述の試験例４に示す血漿中安定性試験における半減期で、１０分以下、好ましくは５分以下であること、更に好ましくは、体内での消失を示す肝Ｓ９中安定性試験（試験例５）において、上記低分子ＦＸａ阻害剤の残存率低下が観測できることを意味する。又、上記低分子ＦＸａ阻害剤としてＦＸａ選択的なものが好ましく、より具体的には後述の試験例１、２に示す阻害活性評価の系において、ｐＩＣ５０（ＦＸａ）とｐＩＣ５０（ＩＩａ）との差が大きいものが好ましい。
血液体外循環とは、生体外に造設された血液回路を通ずる人工的血液循環であり、血液体外循環回路とは、血液体外循環における血液回路である。例えば、人工臓器使用時に生体と人工臓器とをつないで作られた血液回路であり、より具体的には、例えば人工心肺利用時、血液透析時のものが挙げられ、本発明においては特に血液透析時の血液体外循環回路が好ましい。
以下に本発明化合物（１−１）の代表的な製造法を説明する。
一般式（１−１）において、式（３）における環Ａが炭素数６〜１０のアリール環又は炭素数１〜１０のヘテロアリール環であり、Ｒ３が式（４−１）で表される基であり、Ｚ１が単結合である場合、以下に示す方法で中間体としてのアミジン誘導体（６）及び（８）を得ることができる。すなわち、Ｒ１が式（２−１）で表される基の場合、例えば４−シアノフェノールなどのシアノアリールアルコール或いはシアノヘテロアリールアルコールを、溶媒として例えばメタノールやエタノールなどのアルコール：Ｒ５ＯＨ（式中、Ｒ５はアルキル基を示す。）に溶解し、酸として、例えば塩化水素ガスを吹き込むことによって、イミダート（５）を得ることができる。このようにして得られたイミダート（５）を、溶媒として、例えばメタノールやエタノールなどのアルコールを用い、例えば、アンモニア、炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩或いは１級又は２級アミン：Ｒ６Ｒ７ＮＨ（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基を示し、また、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基を形成してもよい。）を作用させることにより、一般式（１−１）において、Ｒ３が式（４−１）で表される基であり、Ｚ１が単結合である場合のアミジン誘導体（６）を得ることができる。また、Ｒ１が式（２−２）で表される基である場合も、同様にして、例えば４−シアノ安息香酸などのシアノアリールカルボン酸或いはシアノヘテロアリールカルボン酸を用いることにより、アミジン誘導体（８）を得ることができる。
［式中、各記号は上記に定義の通りである。］
一般式（１−１）において、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、環Ａが炭素数６〜１０のアリール環又は炭素数１〜１０のヘテロアリール環であり、Ｒ３が式（４−２）で表される基であり、環Ｂが炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環であり、Ｚ２が酸素原子であり、Ｖ２が１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である場合、以下に示す方法で中間体としてのアルコール酸誘導体（１０）及びカルボン酸誘導体（１２）を得ることができる。すなわち、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、ｋが０の場合、例えば４−ベンジルオキシフェノールなどの、２つの水酸基を有していて、その片方の水酸基がパラジウムによる接触還元により除去される適当な保護基（Ｐｒｏｔ）で保護されたアリールジアルコール又はヘテロアリールジアルコールと、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートなどの、水酸基を有していて、窒素上が酸性条件で除去される適当な保護基（Ｐｒｏｔ’）で保護された含窒素非芳香族ヘテロ環を、例えばテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）などの溶媒に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（以下、ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンを作用させることによって、エーテル誘導体（９）を得ることができる。このようにして得られたエーテル誘導体（９）を例えばエタノールなどの溶媒に溶解し、水素雰囲気下で、例えばパラジウム／炭素などのパラジウム触媒による接触還元を行うことにより、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、ｋが０の場合のアリールアルコール又はヘテロアリールアルコール誘導体（１０）を得ることができる。また、Ｒ１が式（２−２）で表される基である場合も、同様にして、例えば４−ヒドロキシ安息香酸エチルなどの、水酸基を有するアリールカルボン酸エステル又はヘテロアリールカルボン酸エステルを用いることにより、エーテル誘導体（１３）を得ることができる。こうして得られたエーテル誘導体（１３）を、塩基性条件下で加水分解することにより、Ｒ１が式（２−２）で表される基である場合のカルボン酸誘導体（１４）を得ることができる。こうして得られた中間体（１０）及び（１４）に、トリフルオロ酢酸、塩酸／１，４−ジオキサン溶液などの酸を作用させることにより、窒素上の保護基を除去した中間体（１１）及び（１５）を得ることができる。こうして得られた中間体（１１）及び（１５）をエタノールなどの溶媒に溶解し、必要に応じてジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、例えばエチル アセトイミダートなどの対応するイミダートを作用させることにより、アミジン誘導体（１２）及び（１６）を得ることができる。
［式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はアルキル基を示し、その他の記号は上記に定義の通りである。］
一般式（１−１）において、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基である場合、以下に示す方法で中間体としてのアミジン酸誘導体（２１）を得ることができる。すなわち、例えば、Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドなどの、窒素上をｏ−ニトロベンゼンスルホニル基などの保護基（Ｐｒｏｔ”）で保護されたアミノベンゾニトリルを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）などの溶媒に溶解し、炭酸セシウムなどの無機塩基存在下でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのハロゲン化酢酸エステルを作用させることにより、エステル誘導体（１７）を中間体として得ることができる。こうして得られた中間体（１７）を、ＤＭＦなどの溶媒に溶解し、炭酸セシウムなどの無機塩基存在下でｎ−ドデシルメルカプタン或いはチオフェノールなどのチオール（Ｒ’−ＳＨ）を作用させることにより、窒素上の保護基を除去した２級アミン誘導体（１８）を中間体として得ることができる。こうして得られた中間体（１８）を、例えばＤＭＦなどの溶媒に溶解し、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下でヨウ化メチルなどの対応するハロゲン化アルキル（Ｙ’−Ｅ２）を作用させることにより、３級アミン誘導体（１９）を中間体として得ることができる。こうして得られた中間体（１９）を、例えばエタノールなどのアルコール（Ｒ５−ＯＨ）に溶解し、酸として、例えば塩化水素ガスを吹き込むことによって、エステル結合が加水分解されたイミダート誘導体（２０）を中間体として得ることができる。こうして得られた中間体（２０）を、例えばエタノールなどの溶媒に溶解し、例えば、アンモニア又は炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を作用させることによって、アミジン誘導体（２１）を得ることができる。
［式中、Ｒ１１及びＹ’は適当なアルキル基を示し、Ｒ’は適当なアルキル基又はアリール基を示し、Ｅ１及びＥ２は臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン原子を示し、その他の記号は上記に定義のとおりである。］
一般式（１−１）において、Ｒ１が式（２−１）で表される基であり、Ｙが置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基である場合、又は、ＸとＹが互いに結合して含窒素環を形成している場合は、以下に示す方法で中間体としてのアミジン誘導体（２４）を得ることができる。すなわち、例えばＮ−メチルアラニンなどのアミノ酸を、例えばＤＭＦ、又はジメチルスルホキシドなどの溶媒に溶解し、例えば３−ヨードベンゾニトリルなどのハロゲン化ベンゾニトリルおよび触媒量のヨウ化銅を加えて加熱することにより、アミノベンゾニトリル誘導体（２２）を中間体として得ることができる。こうして得られた中間体（２２）を、例えばエタノールなどのアルコール（Ｒ５−ＯＨ）に溶解し、酸として、例えば塩化水素ガスを吹き込むことによって、イミダート誘導体（２３）を中間体として得ることができる。こうして得られた中間体（２３）を、例えばエタノールなどの溶媒に溶解し、例えば、アンモニア又は炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を作用させることによって、アミジン誘導体（２４）を得ることができる。
［式中、Ｅ３は臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン原子を示し、その他の記号は上記に定義のとおりである。］
一般式（１−１）において、Ｒ１が式（２−２）で表される基の場合、以下に示す方法で中間体としてのアミジン誘導体（２７）を得ることができる。すなわち、中間体（２２）を、例えばＴＨＦなどの溶媒に溶解し、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下で、例えばクロロ蟻酸エチルなどのハロホルムアルキルを作用させ、次いで例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させることによって、アルコール誘導体（２５）を中間体として得ることができる。こうして得られた中間体（２５）を、例えばエタノールなどのアルコール（Ｒ５−ＯＨ）に溶解し、酸として、例えば塩化水素ガスを吹き込むことによって、イミダート誘導体（２６）を中間体として得ることができる。こうして得られた中間体（２６）を、例えばエタノールなどの溶媒に溶解し、例えば、アンモニア又は炭酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を作用させることによって、アミジン誘導体（２７）を得ることができる。
［式中、Ｅ４は塩素原子又は臭素原子などのハロゲン原子を示し、Ｒ１２は適当なアルキル基を示し、その他の記号は上記に定義のとおりである。］
一般式（１−１）において、Ｒ１が式（２−１）で表される基の場合、以下の方法で化合物（２８）を得ることができる。すなわち、カルボン酸中間体（２２）をピリジン又はＮ−メチルピロリジノン（以下、ＮＭＰ）などの溶媒に溶解し、対応するアルコール（Ｒ２−ＯＨ）、及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）、又は、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下、ＥＤＣＩ）などの縮合剤、また必要に応じて触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰ）を作用させて、Ｒ１が式（２−１）（式中、ｎ＝０）で表される基である場合の化合物（２８）を得ることができる。同様にして、Ｒ１が式（２−２）で表される基の場合は、アルコール誘導体（２７）をピリジン又はＮＭＰなどの溶媒に溶解し、対応するカルボン酸（Ｒ２−ＣＯ２Ｈ）、及びＤＣＣ、又はＥＤＣＩなどの縮合剤、また必要に応じて触媒量のＤＭＡＰを作用させて、Ｒ１が式（２−２）（式中、ｍ＝１）で表される基である場合の化合物（２９）を得ることができる。
［式中、各記号は上記に定義のとおりである。］
本発明の一般式（１−１）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１−１）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明化合物は、一般式（１−１）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明化合物であるアミジノアニリン誘導体（１）、又はその医薬的に許容される塩は、そのまま、あるいは普通の製剤助剤を用いて常法に従って医薬組成物として製造し投与することができる。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、注射剤、凍結乾燥注射剤、あるいは、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点眼剤などが挙げられる。
本発明の化合物あるいは医薬組成物を血液体外循環用回路内に、または患者に投与する際の投与法として好ましくは、血液体外循環用回路内に直接投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与が挙げられ、また場合によっては、経口投与、直腸内投与、鼻内投与、舌下投与することも可能である。血液体外循環用回路内に直接投与する場合には、血液を体外に導き出す循環用回路の出来るだけ体内に近い部位において投与することが好ましいが、血液透析等においては、通常設けられている注入口が利用できる。
また本発明化合物あるいは医薬組成物を血液透析用の抗凝固薬として提供する形態として、使用時に透析液中に溶解または分散させることにより透析器で使用するＦＸａ阻害薬組成物そのままの形態のみならず、ＦＸａ阻害薬を含有する透析液あるいは透析液濃縮物の形態で提供することができる。透析液濃縮物は使用する前に適切な方法で希釈し透析液とする。
本発明化合物あるいは医薬組成物は、１回の血液体外循環施行にあたり、１回または必要に応じて数回に分割して、一度にあるいは持続的に投与される。本発明化合物あるいは医薬組成物の投与量は、１回の血液体外循環施行、または一日あたり有効成分である化合物の量として、０．０１ｍｇから１０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１，０００ｍｇであるが、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜増減することができる。また、透析液中の有効成分化合物の適切な濃度は、使用する化合物、治療する疾患の重症度および治療する患者の特質に依存するが、通常使用することのできる化合物の適切な平衡時の平均血漿中濃度は、０．０００１〜１０００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．００５〜２０μｍｏｌ／Ｌの範囲になる濃度を含む。
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルグリシネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の合成
４−シアノフェノール５．００ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール溶液（１２ｍＬ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１０８ｍＬ）を加えて密閉下室温で４日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に乾燥エタノール（１０００ｍＬ）を加えた後、ピロリジン５．２６ｍＬ（６３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にエタノール、酢酸エチル、ヘキサンの混合溶媒を加え撹拌し、析出した固体を濾取した。固体に１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を加えて撹拌し、固体を濾取、乾燥して表題化合物を得た。
収量：９．０３ｇ（３９．８ｍｍｏｌ） 収率：９５％
MS (ESI, m/z) 191 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.81-1.89 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.54 (t, 2H, J=6.8 Hz), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 8.67 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H).
工程２ ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］グリシネートの合成
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド１．７ｇ（５．６ｍｍｏｌ）に炭酸セシウム１．８３ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）１２ｍＬに懸濁させた。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル０．８３ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチル５０ｍＬ、１Ｎ塩酸５０ｍＬを加え、定法に従い後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：６５２ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ） 収率：２８％
MS (ESI, m/z) 418 [M+H]+
工程３ ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−シアノフェニル）グリシネートの合成
工程２で得られた化合物６５２ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍＬに溶解し、ｎ−ドデシルメルカプタン３７５μＬ（１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム５０８．８ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。定法により処理した後、得られた残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲル（以下、ＯＤＳ）を充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：１５１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ） 収率：４２％
工程４ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチルグリシネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
工程３で得られた化合物１５１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム１７９．５ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２ｍＬを加え、そこへヨウ化メチル８０９μＬ（１３．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間半撹拌した。反応が完結するまで適宜ヨウ化メチルを４０５μＬずつ追加し、反応終了を確認した後、酢酸エチル、クエン酸水溶液を用いて定法に従い後処理した。得られた残渣１５１ｍｇに４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液４．５ｍＬ、乾燥エタノール０．５ｍＬを加え、室温にて1日間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に炭酸アンモニウム８７９ｍｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を加え、乾燥エタノール１０ｍＬに懸濁させ、終夜撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥させて得られた固体５０ｍｇ（約０．２１ｍｍｏｌ）と工程１で得られた４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩４６．５ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）にピリジン２ｍＬを加え、ＤＣＣ５０．８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰを加え、５０℃で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２．４ｍｇ（０．００３９５ｍｍｏｌ） 収率：３％
MS (ESI, m/z) 380 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.85-1.91 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 4.66 (s, 2H),7.09-7.16 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.75-8.90 (m, 2H), 9.23 (br s, 2H), 9.27 (br s, 1H).
実施例２
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチルフェニル Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝グリシネート ２トリフルオロ酢酸塩
６０％水素化ナトリウム１２８ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁させ、氷冷した後ＤＭＦ３ｍｌに溶解したＮ−（３−シアノフェニル）アセトアミド４２６ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、再び氷冷し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４３３μＬを加えた。５０℃で３時間撹拌した後、溶媒を留去、酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて定法に従い後処理し、粗生成物を７１０ｍｇ得た。得られた粗生成物に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液１８ｍＬ、エタノール２ｍＬを加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物に炭酸アンモニウム３．７３ｇ、エタノール２０ｍＬを加え室温で４日間攪拌した。不溶物を濾別後、溶媒を留去、得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥して得られた固体に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液６ｍＬ、水３ｍＬを加え、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え凍結乾燥し、Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝グリシン 塩酸塩の粗生成物６６ｍｇを得た。得られた粗生成物と実施例１の工程１で得られた４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩５５．６ｍｇにピリジン２ｍＬを加え、ＤＣＣ６０．７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰを加え、５０℃で３０分撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３．１３ｍｇ（０．００４９２ｍｍｏｌ）収率：０．２％
MS (ESI, m/z) 408 [M+H]+
実施例３
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−エチルグリシネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例１と同様の工程を、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：６．１ｍｇ（０．０００９８１ｍｍｏｌ）
MS (ESI, m/z) 394 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.17 (t, 3H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.03-7.05 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.70 (d, 2H, J=9.0 Hz), 8.76 (br s, 1H), 8.90 (br s, 2H), 9.25 (br s, 1H).
実施例４
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ Ｎ−（３−シアノフェニル）−メチル−Ｌ−アラニンの合成
３−ヨードベンゾニトリル９１６ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン６１８ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．９５ｇ（６．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅７６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．２ｍＬ、ＤＭＳＯ０．８ｍＬの混合溶媒に懸濁した。密閉容器中マイクロ波を照射して１６０℃で４５分撹拌した後、反応溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１００ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンで洗浄した。水相にｐＨ３程度になるまで３Ｎ塩酸を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で精製して表題化合物を得た。
収量：６６０ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ） 収率：８１％
MS (ESI, m/z) 205 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 300MHz)δ1.55 (d, 3H, J=7.2 Hz), 2.93 (s, 3H), 4.51 (q, 1H, J=7.2Hz), 6.70-7.05 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 1H).
工程２ Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物６５７ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液９ｍＬと乾燥エタノール１ｍＬに懸濁し、密閉下で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に乾燥エタノール１０ｍＬおよび炭酸アンモニウム１．５５ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製して得られた固体を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液に懸濁し、溶媒を留去した後０．１Ｎ塩酸に溶解し、凍結乾燥して表題化合物を得た。
収量：２９６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ） 収率：３６％
MS (ESI, m/z) 222 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.39 (d, 3H, J=6.8 Hz), 2.85 (s, 3H), 4.76 (q, 1H, J=6.8 Hz), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=8.4 Hz), 9.15 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H).
工程３ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた化合物７７．３ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）、実施例１の工程１で得られた４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩６８．０ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）とＤＣＣ６１．９ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍＬとＮ−メチル−２−ピロリジノン（以下、ＮＭＰ）０．５ｍＬの混合溶媒に懸濁し、５０℃で１．５時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３４．４ｍｇ（０．０５５３ｍｍｏｌ） 収率：１８％
MS (ESI, m/z) 394 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.57 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.86 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.05 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.97 (s, 3H), 3.37 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.53 (t, 2H, J=6.8 Hz), 5.21 (q, 1H, J=6.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J=8 Hz), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.80 (br s, 1H), 9.11 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H), 9.29 (br s, 1H).
実施例５
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン 塩酸塩の合成
実施例４の工程１〜２と同様の操作をＮ−メチル−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−メチル−Ｄ−アラニンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２９３ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ） 収率：２４％
MS (ESI, m/z) 222 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.39 (d, 3H, J=6.8 Hz), 2.85 (s, 3H), 4.75 (q, 1H, J=6.8 Hz), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.14-7.15 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=8.0, 7.6 Hz), 9.13 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H).
工程２ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作をＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 394 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.57 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.86 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.05 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.97 (s, 3H), 3.37 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.53 (t, 2H, J=6.8 Hz), 5.21 (q, 1H, J=7.2 Hz), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.80 (br s, 1H), 9.06 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H), 9.28 (br s, 1H).
実施例６
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート１．５１ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェノール１．５０ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン１．９７ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、氷冷下４０％ジエチルアゾジカルボン酸−トルエン溶液３．２７ｍＬ（７．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。減圧下濃縮した後、定法に従い後処理を行い、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：２．００ｇ（５．２２ｍｍｏｌ） 収率：７０％
工程２ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
工程１で得られた化合物２．００ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−炭素約２００ｍｇを加えて水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を無精製にて得た。
収量：１．５８ｇ 収率：定量的
MS (ESI, m/z) 294 [M+H]+
工程３ ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェノール 塩酸塩の合成
工程２で得られた化合物５００ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液１５ｍＬを加えて室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を乾燥エタノール２０ｍＬに懸濁し、エチル アセトイミデート 塩酸塩３１５ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１８ｍＬ（６．８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製して得られた固体を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液に懸濁し、溶媒を留去した後０．１Ｎ塩酸に溶解し、凍結乾燥して表題化合物を得た。
収量：３４５ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ） 収率：７４％
MS (ESI, m/z) 235 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.64-1.77 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.67-6.71 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 2H), 6.80-6.84 (m, 2H), 8.78 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H).
工程４ ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに工程３で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９３．１ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ） 収率：４７％
MS (ESI, m/z) 438 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.54 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.69-1.80 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 2H), 4.65-4.69 (m, 1H), 5.14 (q, 1H, J=7.2 Hz), 7.03 (br s, 4H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 9.08 (br s, 2H), 9.14 (br s, 1H), 9.24 (br s, 2H).
実施例７
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例６の工程４と同様の操作をＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに実施例５の工程１で得られたＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３３．４ｍｇ（０．０５０２ｍｍｏｌ） 収率：１７％
MS (ESI, m/z) 438 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.54 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 4.64-4.69 (m, 1H), 5.13 (q, 1H, J=6.8 Hz), 7.03 (br s, 4H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 9.05 (br s, 2H), 9.13 (br s, 1H), 9.23 (br s, 2H).
実施例８
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｌ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ １−（３−シアノフェニル）−Ｌ−プロリンの合成
実施例４の工程１と同様の操作をＮ−メチル−Ｌ−アラニンの代わりにＬ−プロリンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：６９２ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ） 収率：８０％
MS (ESI, m/z) 217 [M+H]+
工程２ １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｌ−プロリン 塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物１．１８ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液１４ｍＬと乾燥エタノール１．６ｍＬに懸濁し、密閉下で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に乾燥エタノール１５ｍＬおよび炭酸アンモニウム２．６２ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製して得られた固体に水４ｍＬと４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液８ｍＬを加え、８０℃で３．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、水で希釈し凍結乾燥を行い表題化合物を得た。
収量：５０３ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ） 収率：３４％
MS (ESI, m/z) 234 [M+H]+
工程３ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｌ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の反応を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程２で得られた化合物を用いて行い、精製は実施例１の工程３と同様の方法を、カラムの充填剤としてＯＤＳ及びフェニル基結合型シリカゲルを用いて逆相ＨＰＬＣにて行い、表題化合物を得た。
収量：１９．３ｍｇ（０．０３０５ｍｍｏｌ） 収率：８．７％
MS (ESI, m/z) 203 [M+H]2+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.81-1.90 (m, 2H), 1.99-2.18 (m, 4H), 2.42-2.49 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 6H), 4.75-4.79 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.81 (br s, 1H), 9.14 (br s, 2H), 9.25 (br s, 2H), 9.29 (br s, 1H).
実施例９
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｄ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｄ−プロリン 塩酸塩の合成
実施例８の工程１及び２と同様の操作をＬ−プロリンの代わりにＤ−プロリンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１８９ｍｇｍｇ（０．７０１ｍｍｏｌ） 収率：１８％
MS (ESI, m/z) 234 [M+H]+
工程２ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｄ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の反応を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、精製は実施例１の工程３と同様の方法を、カラムの充填剤としてＯＤＳの代わりにフェニル基結合型シリカゲルを用いて逆相ＨＰＬＣにて行い、表題化合物を得た。
収量：３１．４ｍｇ（０．０４９５ｍｍｏｌ） 収率：１７％
MS (ESI, m/z) 406 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.81-1.90 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.42-2.49 (m, 2H), 3.36-3.60 (m, 6H), 4.75-4.79 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.39-7.46 (m 3H), 7.70-7.73 (m, 3H), 8.81 (br s, 1H), 9.12 (br s, 2H), 9.25 (br s, 2H), 9.29 (br s, 1H).
実施例１０
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｌ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［（１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｌ−プロリル）オキシ］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例８の工程３と同様の反応を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに実施例６の工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて行い、精製は実施例１の工程３と同様の方法を、カラムの充填剤としてＯＤＳの代わりにフェニル基結合型シリカゲルを用いて逆相ＨＰＬＣにて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．３ｍｇ（０．０３４２ｍｍｏｌ） 収率：９．８％
MS (ESI, m/z) 509 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.40 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 2H), 3.11-3.22 (m, 2H), 3.40-3.67 (m, 4H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 7H), 7.43 (t, 1H, J=7.8 Hz), 8.89 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H).
工程２ ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｌ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程３と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１５ｍｇ（０．０２２１ｍｍｏｌ） 収率：６５％
MS (ESI, m/z) 225 [M+H]2+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.67-1.82 (m, 2H), 1.97-2.16 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.34-2.45 (m, 2H), 3.40-3.59 (m, 4H), 3.67-3.80 (m, 2H), 4.63-4.71 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 5H), 7.43 (t, 1H, J=7.8 Hz), 8.60 (br s, 1H), 9.10 (br s, 2H), 9.15 (br s, 1H), 9.25 (br s, 2H).
実施例１１
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｄ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例９の工程２と同様の操作を４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに実施例６の工程３で得られた４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェノール 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２５．７ｍｇ（０．０３７９ｍｍｏｌ） 収率：６５％
MS (ESI, m/z) 225 [M+H]2+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.67-1.82 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.34-2.45 (m, 2H), 3.40-3.59 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.63-4.71 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 5H), 7.43 (t, 1H, J=7.8 Hz), 8.59 (br s, 1H), 9.07 (br s, 2H), 9.14 (br s, 1H), 9.25 (br s, 2H).
実施例１２
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｄ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｛４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール 塩酸塩の合成
実施例１の工程１と同様の操作を、４−シアノフェノールの代わりに４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルを用いて行い、精製を実施例１の工程３と同様の方法で逆相ＨＰＬＣにて行い、表題化合物を得た。
収量：１．５１ｇ（４．７７ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 205 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.86 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.05 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 3.40 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.57 (t, 2H, J=6.8 Hz), 4.59 (s, 2H), 7.56 (dd, 4H, J=27, 8.4 Hz), 8.88-8.96 (m, 1H), 9.29 (br s, 1H).
工程２ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｄ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９の工程２と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１３．４ｍｇ（０．０２０７ｍｍｏｌ） 収率：７％
MS (ESI, m/z) 420 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.82-1.89 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 5H), 2.27-2.36 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 3H), 3.49-3.57 (m, 3H), 4.54-4.57 (m, 1H), 5.21-5.30 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.37 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.59 (dd, 4H, J=27 Hz, 8.1 Hz), 8.82 (br s, 1H), 9.23-9.27 (m, 5H).
実施例１３
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （４Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−４−（ベンジルオキシ）−Ｌ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ （４Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−４（ベンジルオキシ）−Ｌ−プロリン 塩酸塩の合成
実施例８の工程１及び２と同様の操作を、Ｌ−プロリンの代わりに（４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｌ−プロリンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１０７ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ） 収率：９．４％
MS (ESI, m/z) 340 [M+H]+
工程２ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （４Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−４−（ベンジルオキシ）−Ｌ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の反応を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、精製は実施例１の工程３と同様の方法を、カラムの充填剤としてＯＤＳ及びフェニル基結合型シリカゲルを用いて逆相ＨＰＬＣにて行い、表題化合物を得た。
収量：１３．９ｍｇ（０．０１８７ｍｍｏｌ） 収率：１４％
MS (ESI, m/z) 512 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.86 (quint, 2H, J=6.9 Hz), 2.05 (quint, 2H, J=6.9 Hz), 2.64-2.68 (m, 2H), 3.38 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.54 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.56-4.65 (m, 2H), 4.88 (t, 1H, J=6.9 Hz), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.45 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 8.79-8.84 (m, 2H), 9.25-9.30 (m, 5H).
実施例１４
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル （４Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−４−（ベンジルオキシ）−Ｌ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例１３の工程２と同様の反応を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに実施例１２の工程１で得られた｛４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール 塩酸塩を用いて行い、精製は実施例１の工程３と同様の方法を、カラムの充填剤としてＯＤＳ及びフェニル基結合型シリカゲルを用いて逆相ＨＰＬＣにて行い、表題化合物を得た。
収量：５．５２ｍｇ（０．００７３２ｍｍｏｌ） 収率：５．４％
MS (ESI, m/z) 526 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.87 (quint, 2H, J=6.9 Hz), 2.06 (quint, 2H, J=6.9 Hz), 2.33-2.41 (m, 2H), 3.36 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 2H), 4.64-4.68 (m, 1H), 5.20-5.30 b(m, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.29-7.40 (m, 6H), 7.58 (dd, 4H, J=27 Hz, 8.1 Hz), 8.82 (br s, 1H), 9.19-9.26 (m, 5H).
実施例１５
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （４Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例１３で得られた４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （４Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−４−（ベンジルオキシ）−Ｌ−プロリネート ２トリフルオロ酢酸塩１２．６ｍｇ（０．０１７０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３ｍＬ）に触媒量の水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で希釈して凍結乾燥し、表題化合物を無精製で得た。
収量：１０．７ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌ） 収率：９７％
MS (ESI, m/z) 422 [M+H]+
実施例１６
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ （２Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成
実施例４の工程１と同様の操作を、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンの代わりに（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７０３ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ） 収率：７６％
MS (ESI, m/z) 231 [M+H]+
工程２ （２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボン酸 塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物７０３ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）にヒドロキシルアミン 塩酸塩５３０ｍｇ（７．６３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム４２８ｍｇ（７．６３ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液に無水酢酸０．７２１ｍＬ（７．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。更に無水酢酸を０．２８８ｍＬ加えて室温で２時間撹拌した後、触媒量の１０％パラジウム−炭素を加え水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、得られた固体を０．１Ｎ塩酸に溶解して凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：１７０ｍｇ（０．５９２ｍｍｏｌ） 収率：１９％
MS (ESI, m/z) 248 [M+H]+
工程３ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程２で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：６．９ｍｇ（０．０１０７ｍｍｏｌ） 収率：３．８％
MS (ESI, m/z) 420 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.40-1.70 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 4H), 1.98-2.07 (m, 3H), 2.38-2.43 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.34 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.51 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.73-3.77 (m, 1H), 5.22-5.23 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.79 (br s, 1H), 9.17-9.25 (m, 5H).
実施例１７
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル （２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに実施例１６の工程２で得られた（２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボン酸 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２９．３ｍｇ（０．０４２４ｍｍｏｌ） 収率：９．２％
MS (ESI, m/z) 464 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.35-2.10 (m, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.33-2.37 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 3H), 4.60-4.68 (m, 1H), 5.12-5.15 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 4H), 7.15 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J=7.5 Hz), 8.59 (br s, 1H), 9.10-9.22 (m, 5H).
実施例１８
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボン酸 塩酸塩の合成
実施例１６の工程１及び２と同様の操作を、（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりに（２Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３５２ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ） 収率：２５％
MS (ESI, m/z) 248 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.22-1.35 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.64-1.83 (m, 3H), 2.15-2.22 (m, 1H), 3.12 (td, 1H, J=12, 3.2 Hz), 3.64-3.71 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.38 (t, 1H, J=8.0 Hz), 9.02 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H).
工程２ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１０．８ｍｇ（０．０１６６ｍｍｏｌ） 収率：６．１％
MS (ESI, m/z) 420 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.40-1.69 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 4H), 1.93-2.09 (m, 3H), 2.38-2.43 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.36 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.53 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.75-3.79 (m, 1H), 5.24-5.25 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.81 (br s, 1H), 9.15-9.32 (m, 5H).
実施例１９
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例６の工程４と同様の反応を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに実施例１８の工程１で得られた（２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボン酸 塩酸塩を用いて行い、精製は実施例１の工程３と同様の方法を、カラムの充填剤としてＯＤＳ及びフェニル基結合型シリカゲルを用いて逆相ＨＰＬＣにて行い、表題化合物を得た。
収量：１０．２ｍｇ（０．０１４７ｍｍｏｌ） 収率：５．３％
MS (ESI, m/z) 464 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.35-2.10 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.32-2.42 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 3H), 4.62-4.69 (m, 1H), 5.11-5.18 (m, 1H), 6.94-7.03 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.43 (t, 1H, J=7.5 Hz), 8.63 (br s, 1H), 9.17-9.24 (m, 5H).
実施例２０
２−クロロ−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ２−クロロ−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の合成
実施例１の工程１で得られた４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩６６４ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１０ｍＬとＮ−クロロコハク酸イミド（以下、ＮＣＳ）１９６ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。更にＮＣＳ１９６ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した後、３０分置きにＮＣＳ９８ｍｇ（０．７３３ｍｍｏｌ）を２回加え、４０℃で１時間撹拌した後室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を、実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、得られた固体を０．２Ｎ塩酸に溶解して凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：７１．７ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ） 収率：９．４％
MS (ESI, m/z) 225 [M+H]+
工程２ ２−クロロ−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８の工程２と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１１．９ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ） 収率：６．３％
MS (ESI, m/z) 454 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.40-1.69 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 4H), 1.94-2.07 (m, 3H), 2.38-2.46 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.35 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.49 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.73-3.83 (m, 1H), 5.28-5.32 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.34-7.49 (m, 4H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.90-7.91 (m, 1H), 8.87 (br s, 1H), 9.09 (br s, 2H), 9.21 (br s, 2H), 9.31 (br s, 1H).
実施例２１
２−フルオロ−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ２−フルオロ−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の合成
実施例１の工程１と同様の反応を、４−シアノフェノールの代わりに３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを用いて行い、精製を実施例１の工程３と同様の方法で逆相ＨＰＬＣにて行い、得られた固体を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液に懸濁し、減圧下濃縮することにより表題化合物を得た。
収量：１．３４ｇ（５．４８ｍｍｏｌ） 収率：７８％
MS (ESI, m/z) 209 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.85 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.03 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 3.47 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.52 (t, 2H, J=6.8 Hz), 7.21 (t, 1H, J=8.4, 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=12, 2.0 Hz), 8.78 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 11.02 (br s, 1H).
工程２ ２−フルオロ−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８の工程２と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：８５．２ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ） 収率：４０％
MS (ESI, m/z) 438 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.33-1.50 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 3H), 2.36-2.42 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.37 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.52 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.73-3.83 (m, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.74-7.78 (m, 1H), 8.89 (br s, 1H), 9.13 (br s, 2H), 9.23 (br s, 2H), 9.34 (br s, 1H).
実施例２２
（（２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メチル ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゾニトリルの合成
実施例８の工程１で得られた１−（３−シアノフェニル）−Ｌ−プロリン６９２ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に氷冷下トリエチルアミン０．４４６ｍＬ（３．２０ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル０．３０６ｍＬ（３．２０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で３０分撹拌した。不溶物を濾別し、氷冷下で濾液に氷片約１ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム１２１ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて室温で３０分撹拌した後、減圧下濃縮して得られた残渣を定法に従い後処理し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。
収量：３８４ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ） 収率：５９％
MS (ESI, m/z) 203 [M+H]+
工程２ ３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゼンカルボキシイミドアミド 塩酸塩の合成
実施例４の工程２と同様の操作を、Ｎ−（３−シアノフェニル）−メチル−Ｌ−アラニンの代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３３９ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ） 収率：６４％
MS (ESI, m/z) 220 [M+H]+
工程３ （（２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メチル ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程２で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２５．４ｍｇ（０．０３９２ｍｍｏｌ） 収率：２０％
MS (ESI, m/z) 420 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.82-1.92 (m, 2H), 1.98-2.21 (m, 6H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 3H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.46-4.53 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 3H), 7.41 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.12-8.16 (m, 2H), 8.98 (br s, 1H), 9.23 (br s, 2H), 9.30 (br s, 2H), 9.41 (br s, 1H).
実施例２３
（（２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メチル ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゼンカルボキシイミドアミド 塩酸塩の合成
実施例２２の工程１及び２と同様の操作を、１−（３−シアノフェニル）−Ｌ−プロリンの代わりに１−（３−シアノフェニル）−Ｄ−プロリンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３６０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ） 収率：５１％
MS (ESI, m/z) 220 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.84-2.07 (m, 4H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 3H), 7.36 (t, 1H, J=8.1 Hz), 9.04 (br s, 2H), 9.19 (br s, 2H).
工程２ （（２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メチル ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１３．２ｍｇ（０．０２０４ｍｍｏｌ） 収率：１０％
MS (ESI, m/z) 420 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.83-1.92 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 6H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 3H), 7.41 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.93 (br s, 1H), 9.07 (br s, 2H), 9.21 (br s, 2H), 9.38 (br s, 1H).
実施例２４
（（２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メチル ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−｛［（（２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］カルボニル｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１０の工程１及び２と同様の操作を、１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｌ−プロリン 塩酸塩の代わりに３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゼンカルボキシイミドアミド 塩酸塩を、またＤＣＣの代わりにＥＤＣＩを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：６．１ｍｇ（０．００９５８ｍｍｏｌ） 収率：１．７％
MS (ESI, m/z) 523 [M+H]+
工程２ （（２Ｓ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メチル ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程３と同様の操作を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：６．９１ｍｇ（０．００９９９ｍｍｏｌ） 収率：８７％
MS (ESI, m/z) 464 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.71-1.87 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 3H), 3.71-3.84 (m, 2H), 4.11-4.26 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.81-4.88 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 5H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 8.66 (br s, 1H), 9.14-9.31 (m, 5H).
実施例２５
（（２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピロリジン−２−イル）メチル ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンゾエート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例２４の工程１及び２と同様の操作を、３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゼンカルボキシイミドアミド 塩酸塩の代わりに３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ベンゼンカルボキシイミドアミド 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９．２ｍｇ（０．０１３３ｍｍｏｌ） 収率：２．４％
MS (ESI, m/z) 464 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ1.68-1.84 (m, 2H), 1.95-2.18 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 3.21-3.22 (m, 1H), 3.36-3.81 (m, 6H), 4.08-4.22 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 6.98-7.12 (m, 5H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.59 (br s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 9.14 (br s, 2H), 9.19 (br s, 2H).
実施例２６
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２−メトキシフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２−メトキシフェノール 塩酸塩の合成
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル５．００ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール溶液（１０ｍＬ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を加えて密閉下室温で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に乾燥エタノール（５０ｍＬ）を加えた後、ピロリジン５．５５ｍＬ（６６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノールを加えた後、アセトンを加え撹拌し、析出した固体を濾取した。固体に１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を加えて撹拌し、固体を濾取、乾燥して表題化合物を得た。
収量：３．１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ） 収率：３６％
MS (ESI, m/z) 221 [M+H]+
工程２ Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン 塩酸塩の合成
実施例４の工程１及び２と同様の操作を、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−メチル−Ｌ−バリンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４２０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ） 収率：２４％
MS (ESI, m/z) 250 [M+H]+
工程３ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２−メトキシフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程２で得られた化合物を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３７．４ｍｇ（０．０５５０ｍｍｏｌ） 収率：１６％
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.94 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.14 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.85 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.05 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.40 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.53 (d, 1H, J=10.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.30-9.24 (m, 3H).
実施例２７
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２−メトキシフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン 塩酸塩の合成
実施例４の工程１及び２と同様の操作を、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−メチル−Ｌ−ロイシンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３７５ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ） 収率：２１％
MS (ESI, m/z) 264 [M+H]+
工程２ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２−メトキシフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例２６の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５．６ｍｇ（０．００８７ｍｍｏｌ） 収率：２．３％
MS (ESI, m/z) 466 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.90 (d, 3H, J=6.6 Hz), 0.99 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 3H), 2.13-1.96 (m, 3H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.01 (dd, 1H, J=10.2, 5.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.45 (t, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.39-9.21 (m, 3H).
実施例２８
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２２．７ｍｇ（０．０３４９ｍｍｏｌ） 収率：１０％
MS (ESI, m/z) 422 [M+H]+
実施例２９
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例４の工程３と同様の操作をＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１２．８ｍｇ（０．０１９３ｍｍｏｌ） 収率：５．５％
MS (ESI, m/z) 436 [M+H]+
実施例３０
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：８４．５ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ） 収率：４１％
MS (ESI, m/z) 466 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.93 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.11 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.82-1.65 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 4.48 (d, 1H, J=10.4 Hz), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.19-9.06 (m, 3H), 9.26 (s, 2H).
実施例３１
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１２３ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ） 収率：５８％
MS (ESI, m/z) 480 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.89 (d, 3H, J=6.6 Hz), 0.97 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.92-1.66 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.98 (dd, 1H, J=10.3, 5.0 Hz), 7.06-6.97 (m, 4H), 7.11 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H, J=8.5, 2.3 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.6 Hz), 8.60 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 9.24 (s, 2H).
実施例３２
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシン 塩酸塩の合成
実施例４の工程１及び２と同様の操作を、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−メチル−Ｌ−イソロイシンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５２０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ） 収率：２９％
MS (ESI, m/z) 264 [M+H]+
工程２ ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３５．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ） 収率：１３％
MS (ESI, m/z) 480 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.88(t, 3H, J=8.0 Hz) 1.07(d, 1H, J=4.0 Hz), 1.09-1.15(m, 1H), 1.44-1.51(m, 1H), 1.67-1.79(m, 2H), 2.01-2.06(m, 2H), 2.17-2.25(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.48-3.55(m, 2H), 3.69-3.76(m, 2H), 4.53(d, 1H, J=12.0 Hz), 4.64-4.69(m, 1H), 6.92-7.48(m, 8H), 8.55-9.26(m, 6H).
実施例３３
４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３３．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ） 収率：１６％
MS (ESI, m/z) 436 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.89(t, 3H, J=8.0Hz), 1.09(d, 3H, J=8.0Hz), 1.10-1.15(m, 1H), 1.45-1.53(m, 1H), 1.81-1.89(m, 2H), 2.00-2.09(m, 2H), 2.19-2.28(m, 1H), 2.98(s, 3H), 3.36(dd, 2H, J=4.0Hz, 8.0Hz), 3.52(t, 2H, J=8.0Hz), 4.61(d, 1H, J=8.0Hz), 7.13-7.49(m, 6H), 7.66-7.72(m, 2H), 8.77-9.27(m, 6H).
実施例３４
２−フルオロ−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例２１の工程２と同様の操作を、（２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボン酸 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１３１ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ） 収率：４５％
MS (ESI, m/z) 440 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.95 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.13 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.85 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.04 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.37 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.56-3.47 (m, 2H), 4.64 (d, 1H, J=10.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H, J=10.4, 1.8 Hz), 8.90 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 9.35 (s, 1H).
実施例３５
４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]−２−メトキシフェニル Ｎ−{３−[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例２６の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２５．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ） 収率：１１％
MS (ESI, m/z) 466 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.91(dd, 3H, J=4.0Hz, 8.0Hz), 1.10(d, 3H, J=4.0Hz), 1.10-1.16(m, 1H), 1.47-1.54(m, 1H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.01-2.10(m, 2H), 2.17-2.25(m, 1H), 2.96(s, 3H), 3.39(t, 2H, J=8.0Hz), 3.52(dd, 2H, J=4.0Hz, 8.0Hz), 3.72(s, 3H), 4.58(d, 1H, J=8.0Hz), 7.00-7.50(m, 7H), 8.61-9.28(m, 6H).
実施例３６
４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]−２−メトキシフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例４の工程３と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２−メトキシフェノール 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５．０ｍｇ（０．００７６３ｍｍｏｌ） 収率：２．５％
MS (ESI, m/z) 424 [M+H]+
実施例３７
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２，６−ジメチルフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ２,３−ジメチル−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−フェノール 塩酸塩の合成
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル２．００ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール溶液（４ｍＬ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１６ｍＬ）を加えて密閉下室温で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に乾燥エタノール（３０ｍＬ）を加えた後、ピロリジン２．２５ｍＬ（２７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノールを加えた後、アセトンを加え撹拌し、析出した固体を濾取した。固体に１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を加えて撹拌し、固体を濾取、乾燥して表題化合物を得た。
収量：１．１ｇ（４．３ｍｍｏｌ） 収率：３２％
MS (ESI, m/z) 220 [M+H]+
工程２ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２，６−ジメチルフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１７．４ｍｇ（０．０２６８ｍｍｏｌ） 収率：８．６％
MS (ESI, m/z) 422 [M+H]+
実施例３８
２−フルオロ−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例２１の工程２と同様の操作を、（２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボン酸 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７６．３ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ） 収率：４２％
MS (ESI, m/z) 454 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.90 (d, 3H, J=6.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.38 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 5.13 (dd, 1H, J=10.3, 4.9 Hz), 7.14 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.23 (br s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=8.5, 2.3 Hz), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J=11.1 Hz), 8.90 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.25 (s, 2H), 9.36 (s, 1H).
実施例３９
２−フルオロ−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例２１の工程２と同様の操作を、（２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボン酸 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７６．９ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ） 収率：４２％
MS (ESI, m/z) 454 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.89 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.18-1.06 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.85 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.04 (quint, 2H, J=6.8 Hz), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.37 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.55-3.49 (m, 2H), 4.69 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H, J=8.4, 2.2 Hz), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H, J=10.4, 1.8 Hz), 8.90 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 9.35 (s, 1H).
実施例４０
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−セリネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−セリン 塩酸塩の合成
実施例１６の工程１及び２と同様の操作を、（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−セリンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２４６ｍｇ（０．７４６ｍｍｏｌ） 収率：１７％
MS (ESI, m/z) 294 [M+H]+
工程２ ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−セリネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２７．５ｍｇ（０．０３７３ｍｍｏｌ） 収率：９．８％
MS (ESI, m/z) 510 [M+H]+
実施例４１
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシン 塩酸塩の合成
実施例４の工程１及び２と同様の操作を、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−メチル−Ｌ−ノルロイシンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４５０ｍｇ（１．５００ｍｍｏｌ） 収率：２８％
MS (ESI, m/z) 247 [M+H]+
工程２ ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９８．７ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ） 収率：４２％
MS (ESI, m/z) 480 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.92-0.83 (m, 3H), 1.41-1.25 (m, 4H), 1.81-1.65 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.96 (dd, 1H, J=9.7, 5.4 Hz), 7.04-6.97 (m, 4H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H, J=8.4, 2.4 Hz), 7.47-7.38 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 9.24 (s, 2H).
実施例４２
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−セリネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例４０で得られた４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−セリネート ２トリフルオロ酢酸塩１８ｍｇ（０．０２４４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加え室温で５時間撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を、氷冷下水で希釈し凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：１７．８ｍｇ（０．０２６１ｍｍｏｌ） 収率：定量的
MS (ESI, m/z) 454 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.83-1.66 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.64-3.34 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 5.04 (t, 1H, J=6.1 Hz), 7.07-6.98 (m, 4H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 9.06 (br s, 2H), 9.14 (br s, 1H), 9.24 (br s, 2H).
実施例４３
４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]−２−メトキシフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−N−メチル−L−ノルロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例２６の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：７５ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ） 収率：３２％
MS (ESI, m/z) 466 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.93-0.84 (m, 3H), 1.42-1.28 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 2.13-1.93 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.00 (dd, 1H, J=9.5, 5.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 2H), 8.82 (br s, 1H), 9.10 (br s, 2H), 9.33-9.20 (m, 3H).
実施例４４
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリン 塩酸塩の合成
実施例１６の工程１及び２と同様の操作を、（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにＮ−メチル−Ｌ−ノルバリンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９７．９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ） 収率：１８％
MS (ESI, m/z) 250 [M+H]+
工程２ ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５９．１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ） 収率：２５％
MS (ESI, m/z) 467 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.93(dd, 3H, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 1.28-1.44(m, 2H), 1.67-1.81(m, 2H), 1.97-2.06(m, 2H), 2.03-2.08(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.94(s, 3H), 3.49-3.60(m, 2H), 3.69-3.80(m, 2H), 4.63-4.69(m, 1H), 4.98(dd, 1H, J=12.0 Hz, 4.0 Hz), 6.98-7.46(m, 8H), 8.60-9.25(m, 6H).
実施例４５
４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]−２−メチルフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]−２−メチルフェノール 塩酸塩の合成
４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル１．５３ｇ(１１．５ｍｍｏｌ)のエタノール８ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン５８ｍＬを加え、室温で１日間攪拌した。この反応液を減圧濃縮してエタノールをある程度除去した後、濾取して得られた固体にトルエン８ｍＬ、ピロリジン１．９ｍＬを加えて室温で終夜攪拌した。この反応液を減圧濃縮して、濃塩酸と水を加えて加温しながら攪拌した。均一液になったところで減圧濃縮し、得られた残渣をアセトンで再結晶して表題化合物を得た。
収量：１．８７ｇ（７．７８ｍｍｏｌ） 収率：７８％
MS (ESI, m/z) 205 [M+H]+
工程２ ４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]−２−メチルフェニル Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルロイシネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４１の工程２と同様の操作を、４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェノール 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１８．８ｍｇ（０．０２７７ｍｍｏｌ） 収率：８．７％
MS (ESI, m/z) 450 [M+H]+
実施例４６
４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]フェニル Ｎ−{３−[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニネート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ Ｎ−{３−[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン 塩酸塩の合成
実施例１６の工程１及び２と同様の操作を、（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸の代わりにＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１２０．０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ） 収率：１０％
MS (ESI, m/z) 298 [M+H]+
工程２ ４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]フェニル Ｎ−{３−[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニネート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりにＮ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３７．８mｇ（０．０５ｍｍｏｌ） 収率：１５％
MS (ESI, m/z) 470 [M+H]
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.81-1.90(m, 2H), 2.01-2.09(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.30-3.34(m, 1H), 3.37(dd, 2H, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 3.53(t, 2H, J=8.0 Hz), 5.41-5.47(m, 1H), 7.04-7.39(m, 11H), 7.68-7.74(m, 2H), 8.78-9.30(m, 6H).
実施例４７
４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]フェニル ２−[{３−[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノアート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ２−[{３−[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタン酸 塩酸塩の合成
実施例４の工程１及び２と同様の操作を、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンの代わりに２−(メチルアミノ)ブタン酸を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３３０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ） 収率：１１％
MS (ESI, m/z) 236 [M+H]+
工程２ ４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]フェニル ２−[{３−[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノアート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５９．６mｇ（０．０９ｍｍｏｌ） 収率：２６％
MS (ESI, m/z) 408 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.96 (t, 2H, J=8.0 Hz), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.37 (dd, 2H, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 3.53 (dd, 2H, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 4.96-5.02 (m, 1H), 7.10-7.47 (m, 6H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.78-9.29 (m, 6H).
実施例４８
２−フルオロ−４−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]フェニル ２−[{３−[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノアート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例２１の工程２と同様の操作を、（２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボン酸 塩酸塩の代わりに２−[{３−[アミノ(イミノ)メチル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタン酸 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３４．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ） 収率：１４％
MS (ESI, m/z) 426 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ0.97 (t, 3H, J=8.0 Hz), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.38 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.52 (t, 2H, J=8.0 Hz), 5.06-5.11 (m, 1H), 7.12-7.58 (m, 6H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.91-9.38 (m, 6H).
実施例４９
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２，６−ジメチルフェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例１８の工程２と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の合成の代わりに２,３−ジメチル−４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−フェノール 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１３．５ｍｇ（０．０２００ｍｍｏｌ) 収率：５．７％
MS (ESI, m/z) 448 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.34-1.50 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 3H), 1.95-2.22 (m, 8H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.19 (ddd, 1H, J=12 Hz, 12 Hz, 2.5 Hz), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H, J=5.9 Hz, 2.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.1Hz), 7.36-7.49 (m, 5H), 8.77 (s, 1H), 9.18-9.32 (m, 5H).
実施例５０
６−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ６−[イミノ(ピロリジン−１−イル)メチル]ピリジン−３−オール 塩酸塩の合成
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル１．００ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）にメタノール１３．０ｍＬを加え、Ｌ−Ｎ−アセチルシステイン１．４３ｇ（８．７６ｍｍｏｌ）、ピロリジン２．１ｍＬ（２５．６ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で２時間攪拌した後、室温で１日間攪拌した。この反応液を減圧濃縮して得られた残渣を、実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、得られた固体に濃塩酸と水を加えて減圧濃縮し、メタノール、アセトン、トルエンで再結晶して表題化合物を得た。
収量：０．８０ｇ（３．５４ｍｍｏｌ） 収率：４３％
MS (ESI, m/z) 192 [M+H]+
工程２ ６−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８の工程２と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の合成の代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２９．４ｍｇ（０．０４５３ｍｍｏｌ） 収率：１３％
MS (ESI, m/z) 421 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.40-1.54 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.76-1.93 (m, 4H), 1.94-2.11 (m, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.28-3.68 (m, 4H), 3.72-3.82 (m, 1H), 5.24-5.31 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H, J=9.1 Hz, 7.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.92 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.58 (dd, 1H, J=2.5 Hz, 0.7 Hz), 8.95 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.45 (s, 1H).
実施例５１
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２−（メトキシカルボニル）フェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ５−シアノ−２−ヒドロキシ安息香酸の合成
ギ酸２５ｍＬに５−ホルミルサリチル酸２．０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）とギ酸ナトリウム１．５６ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）と硫酸ヒドロキシルアミン１．１９ｇ（７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を８０℃で６時間攪拌した後、室温に冷却した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：１．９５ｇ（１１．９ｍｍｏｌ） 収率：９９％
MS (ESI, m/z) 164 [M+H]+
工程２ ２−ヒドロキシ−５−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］安息香酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程１と同様の反応を、４−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、精製を実施例１の工程３と同様の方法で逆相ＨＰＬＣにて行い表題化合物を得た。
収量：７１６ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ） 収率：３５％
MS (ESI, m/z) 235 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.81-1.90 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.6 Hz, 2.2 Hz), 8.05 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.69 (s, 1H), 9.19 (s, 1H).
工程３ メチル ２−ヒドロキシ−５−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた化合物７１６ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、２Ｎ ジアゾメタン／ジエチルエーテル溶液２．０ｍＬ（４．００ｍｏｌ）を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、得られた残渣を実施例１の工程３と同様に逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。
収量：１９６ｍｇ（０．５４１ｍｍｏｌ） 収率：２６％
MS (ESI, m/z) 249 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.80-1.91 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.19 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.75 (dd, 1H, J= 8.3 Hz, 2.2 Hz), 8.02 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.75 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
工程４ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］−２−（メトキシカルボニル）フェニル （２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１８の工程２と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の合成の代わりに工程３で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：６１．６ｍｇ（０．０８７３ｍｍｏｌ） 収率：３３％
MS (ESI, m/z) 478 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.41-1.70 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 4H), 1.92-2.10 (m, 3H), 2.42-2.56 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 5.22-5.27 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.92 (dd, 1H, J=8.3 Hz, 2.2 Hz), 8.15 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.85 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.32 (s, 1H).
実施例５２
２−｛［（（２Ｒ）−１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝ピペリジン−２−イル）カルボニル］オキシ｝−５−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］安息香酸 ２トリフルオロ酢酸塩
実施例１８の工程２と同様の操作を、４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェノール 塩酸塩の合成の代わりに２−ヒドロキシ−５−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］安息香酸 トリフルオロ酢酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１７．０ｍｇ（０．０８７３ｍｍｏｌ） 収率：１７％
MS (ESI, m/z) 464 [M+H]+
実施例５３
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル ［５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセテート ２トリオフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル （５−シアノ−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテートの合成
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル７１１ｍｇ（５．３０ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール８６０ｍｇ（５．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１８ｍＬに溶解し、室温で４時間３０分撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム１．１０ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート０．９３３ｍＬ（６．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、４５℃で１時間撹拌した。更に炭酸カリウム４８４ｍｇ（５．３０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート０．７７７ｍＬ（５．３０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより表題化合物を得た。
収量：８６７ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ） 収率：６０％
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.50 (s, 9H), 4.48 (s, 2H), 7.16 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.50 (dd, 1H, J=8.3, 1.6 Hz).
工程２ エチル ［５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセテート トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程２と同様の操作を、Ｎ−（３−シアノフェニル）−メチル−Ｌ−アラニンの代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４６８ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ） 収率：５７％
MS (ESI, m/z) 264 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.24 (t, 2H, J=7.1 Hz), 4.20 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.81 (s, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J=1.2 Hz), 9.14 (br s, 2H), 9.30 (br s, 2H).
工程３ ［５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸 塩酸塩の合成
工程２で得られた化合物４６５ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）に水２．０ｍＬ及び４Ｎ 塩酸／１，４−ジオキサン溶液８．０ｍＬを加え、８０℃で１時間撹拌した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を水で希釈し、凍結乾燥することにより表題化合物を無精製で得た。
収量：３４２ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ） 収率：定量的
MS (ESI, m/z) 236 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ4.69 (s, 2H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J=0.7 Hz), 9.17 (s, 2H), 9.37 (s, 2H), 13.51 (br s, 1H).
工程４ ４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル ［５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセテート ２トリオフルオロ酢酸塩の合成
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程３で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２０．３ｍｇ（０．０２９９ｍｍｏｌ） 収率：１０％
MS (ESI, m/z) 452 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.83-1.67 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.81-3.68 (m, 2H), 4.73-4.64 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J=1.1 Hz), 8.59 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 9.21 (br s, 2H), 9.34 (br s, 2H).
実施例５４
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル ｛６−［アミノ（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセテート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル （６−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートの合成
６−シアノインドール８５３ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム２．００ｇ（６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート０．８８０ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。更に炭酸セシウム４００ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート０．１７６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、０．５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより表題化合物を無精製で得た。
収量：１．６２ｇ（６．３２ｍｍｏｌ） 収率：定量的
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.46 (s, 9H), 4.76 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H, J=3.2, 0.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=8.2, 1.3 Hz), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.2 Hz).
工程２ エチル ｛６−［アミノ（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセテート トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程２と同様の操作を、Ｎ−（３−シアノフェニル）−メチル−Ｌ−アラニンの代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１．３６ｇ（３．７９ｍｍｏｌ） 収率：５９％
MS (ESI, m/z) 246 [M+H]+
工程３ ｛６−［アミノ（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸 塩酸塩の合成
実施例５３の工程３と同様の操作を、エチル ［５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾール−３（２Ｈ）−イル］アセテート トリフルオロ酢酸塩の代わりに工程２で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４４２ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ） 収率：定量的
MS (ESI, m/z) 218 [M+H]+
工程４ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル ｛６−［アミノ（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセテート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程３で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：５．５９ｍｇ（０．００９０５ｍｍｏｌ） 収率：３％
MS (ESI, m/z) 390 [M+H]+
実施例５５
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル ｛６−［アミノ（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセテート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに｛６−［アミノ（イミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２９．３ｍｇ（０．０４４３ｍｍｏｌ） 収率：１５％
MS (ESI, m/z) 434 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.80-1.66 (2H, m), 2.11-1.99 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.57-3.47 (2H, m), 3.81-3.69 (2H, m), 4.71-4.63 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.09-7.02 (2H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.82-7.73 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.61 (1H, br s), 9.05 (2H, br s), 9.23-9.12 (3H, m).
実施例５６
４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
工程１ ３−［５−（２−フリル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリルの合成
３−アミノベンゾニトリル１．１８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）に、濃塩酸（１０ｍＬ）および亜硝酸ナトリウム６９０ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を０℃で加え、そのままの温度で３０分撹拌した。反応液に塩化スズ・二水和物６．７７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（４ｍＬ）を加え、更に０℃で一晩撹拌した。析出した固体を濾取し、飽和食塩水および石油エーテルとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄し、乾燥させた。こうして得られた固体２．５６ｇに酢酸（３０ｍＬ）および４，４，４−トリフルオロ−１−（２−フリル）−１，３−ブタンジオン１．１７ｍＬ（７．９４ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で一晩、更に９０℃で４時間撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、表題化合物を得た。
収量：１．５２ｇ（５．０１ｍｍｏｌ） 収率：５０％
MS (ESI, m/z) 304 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ6.27 (dd, 1H, J=3.5, 0.7 Hz), 6.44 (dd, 1H, J=3.5, 1.8 Hz), 6.90 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J=1.8, 0.7 Hz), 7.60 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H).
工程２ １−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
工程１で得られた化合物１．５２ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）、四塩化炭素（１０ｍＬ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）１６０ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液に過ヨウ素酸ナトリウム４．８２ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。セライトを用いて濾過して得た濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、５％ チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水相に氷冷下濃塩酸を加えて酸性にした後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：２４４ｍｇ（０．８６８ｍｍｏｌ） 収率：１７％
MS (ESI, m/z) 282 [M+H]+
工程３ １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 塩酸塩の合成
実施例４の工程２と同様の操作を、Ｎ−（３−シアノフェニル）−メチル−Ｌ−アラニンの代わりに工程２で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２２４ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ） 収率：６９％
MS (ESI, m/z) 299 [M+H]+
工程４ ４−［イミノ（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程３と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに工程３で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１０．９ｍｇ（０．０１５６ｍｍｏｌ） 収率：４．４％
MS (ESI, m/z) 471 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.86 (quint, 2H), 2.05 (quint, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.80 (t, 1H, J=8.0 Hz), 8.01-7.97 (m, 1H), 8.04 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.17-8.10 (m, 2H), 8.81 (br s, 1H), 9.31-9.25 (m, 3H), 9.44 (br s, 2H).
実施例５７
４−［（１−エタンイミドイルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル １−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩
実施例６の工程４と同様の操作を、Ｎ−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン 塩酸塩の代わりに１−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 塩酸塩を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：２１．４ｍｇ（０．０２８８ｍｍｏｌ） 収率：９．６％
MS (ESI, m/z) 515 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ1.82-1.67 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.80 (t, 1H, J=8.0 Hz), 8.02-7.94 (m, 2H), 8.12-8.06 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.62 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.50-9.37 (m, 4H).
実施例記載の化合物の構造式を表１〜表３に示す。式中ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。
試験例１ 活性化第Ｘ因子活性阻害活性の測定
96穴プレート（#3396、Costar社）を用い0.02% Tween20、0.1% PEG6000、0.2M NaClを含む100mM Tris-HCl緩衝液130μLに0.015 U/ml FXa 10μLと被験化合物10μLを10分間混和させた後、発色基質0.2 mM S-2222 50μLを添加した。マイクロプレートリーダーBenchmark Plus（BIO-RAD社）を用いて、吸光度405nmの経時変化から反応速度を測定した。コントロールの反応速度を100％とし、コントロールの反応速度が50%抑えられる濃度の負の対数値をpIC50値とした。結果を表４に示す。
試験例２ 活性化第II因子（FIIa, トロンビン）阻害活性の測定
96穴プレート（#3396、Costar社）を用い0.02% Tween20、0.1% PEG6000、0.2M NaClを含む100mM Tris-HCl緩衝液130μLに0.125 U/ml活性化第IIa因子（トロンビン） 10μLと被験化合物10μLを10分間混和させた後、発色基質0.1 mM S-2238 50μLを添加した。マイクロプレートリーダーBenchmark Plus（BIO-RAD社）を用いて、吸光度405nmの経時変化から反応速度を測定した。コントロールの反応速度を100％とし、コントロールの反応速度が50%抑えられる濃度の負の対数値をpIC50値とした。結果を表４に示す。
試験例３−１ 抗血液凝固活性の測定
実施例１、８、９、１１、１３、１６〜１９及び２２については、以下の方法で測定した。
全自動血液凝固時間測定装置Sysmex CA-1500を用いたaPTT測定法に準じた。サンプルチューブ(MS-18、日本メディカルサイエンス)に10mg/ml DDVP溶液（DDVP標準品、Wako社）を4μL及び被験化合物の溶液を20μL入れ、ヒト血漿（血液凝固試験用標準ヒト血漿、GCH-100A、Sysmex社）180μLを加えたものを被検サンプルとした。被検サンプル50μLを37℃で1分間保温し、データファイ・APTT（ウサギ脳由来セファリン、DADE Behiring社）50μLを添加し、さらに37℃で2分間保温した。そのサンプル溶液に0.02M塩化カルシウム50μLを添加し、血漿が凝固するまでの時間を自動測定した。
抗血液凝固活性はコントロールのaPTTを2倍に延長する濃度の負の対数値をpaPTT2として示した。結果を表４に示す。
試験例３−２ 抗血液凝固活性の測定
実施例４〜７、１５、２０、２１、２８、２９、３３、３６、３９〜４７、５０〜５２及び５７については、以下の方法で測定した。
全自動血液凝固時間測定装置Sysmex Cs-2000iを用いたaPTT測定法に準じた。サンプルチューブ(MS-18、日本メディカルサイエンス)に10mg/ml DDVP溶液（DDVP標準品、Wako社）を8μL及び被験化合物の溶液を40μL入れ、ヒト血漿（血液凝固試験用標準ヒト血漿、GCH-100A、Sysmex社）360μLを加えたものを被検サンプルとした。被検サンプル50μLを37℃で1分間保温し、データファイ・APTT（ウサギ脳由来セファリン、DADE Behiring社）50μLを添加し、さらに37℃で2分間保温した。そのサンプル溶液に0.02M塩化カルシウム50μLを添加し、血漿が凝固するまでの時間を自動測定した。
抗血液凝固活性はコントロールのaPTTを2倍に延長する濃度の負の対数値をpaPTT2として示した。結果を表４及び表５に示す。
試験例４ 血漿中安定性評価
ヒト血漿495μLに200μMに調製した被験化合物の溶液を5μL添加し（最終薬液濃度2μM）、37℃でインキュベートした。薬液添加0分、1分、2分、5分及び10分後に50μLずつサンプリングし、0.1 mg/mL DDVP含有アセトニトリル350μLを添加、混和し反応を停止させた。反応を停止後、15000回転、5分間の遠心操作にて除蛋白処理を行い、遠心上清350μLを37℃にて乾固、濃縮後、20%アセトニトリル0.1%ギ酸水溶液100μLにて溶解し、LC/MS/MSにて測定を行った。
半減期（Ｔ１／２）は初期3-4時点を用いて算出した。結果を表６に示す。
試験例５ 肝S9画分中安定性評価
代謝反応混液（０．１ｍＭ EDTA-１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、２ｍｇ／ｍＬ ヒト肝S9画分、０．５ｍＭ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型、５ｍＭ グルコース−６−リン酸、１unit／ｍＬ グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）を３７℃で５分プレウォーミングを行った。プレウォーミング後、最終薬液濃度が２μＭになるように基質のＤＭＳＯ溶液を添加し、３７℃で代謝反応を開始した。反応開始０分、５分、１０分及び３０分後に一定量サンプリングし、０．１ｍｇ／ｍＬ ジクロルボス含有アセトニトリルを添加、混和し反応を停止させた。反応を停止後、１５０００回転、５分間の遠心操作にて除蛋白処理を行い、遠心上清に０．３％ギ酸水溶液を添加、混和しＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて測定を行った。次に、３０分後の残存率（％）は０分時の濃度に対する割合を算出した。結果を表６に示す。
上述の試験例で示すように、式（１−１）、（１−２）又は（１−３）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、高いＦＸａ阻害活性と抗（血液）凝固作用を有し、抗（血液）凝固薬（剤）として、ＦＸａ依存性の凝固過程が病態に関与する種々の疾患、例えば血液体外循環時の血栓形成、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、急性および慢性心筋梗塞、不安定狭心症、肺塞栓、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、人工血管術および人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞および再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血管再建後の再閉塞および再狭窄の治療薬または予防薬として利用できる。
特に、式（１−１）、（１−２）又は（１−３）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、血液体外循環回路（例えば、血液透析器、人工心肺装置等）における抗（血液）凝固薬（剤）として有用である。
また、式（１−１）、（１−２）又は（１−３）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、血液中からの消失が速やかである、即ち、血中半減期が短いため、投与時に出血症状が見られた際の止血が容易であり、安全に用いることができる抗（血液）凝固薬（剤）として有用である。
さらに、式（１−１）、（１−２）又は（１−３）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、トロンビン阻害活性が低く、ＦＸａ選択的阻害剤であり、出血リスクの観点で安全に用いることができる抗（血液）凝固薬（剤）である。
また低分子ＦＸａ阻害剤、たとえば式（１−１）、（１−２）又は（１−３）で表される化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、血液体外循環時／血液体外循環回路に用いる抗（血液）凝固薬（剤）として有用である。
特に、血液中からの消失が速やかである、即ち、血中半減期の短い選択的低分子ＦＸａ阻害剤、たとえば式（１−１）、（１−２）又は（１−３）で表される化合物は、血液体外循環回路用の血液凝固防止のための抗（血液）凝固薬（剤）として安全に都合よく使用でき、血液体外循環終了後の止血の処置や注意が明らかに少なくてすみ、有用である。
また、本発明は、低分子ＦＸａ阻害剤を血液体外循環回路の構成要素に組み込むことを含む、血液体外循環回路における血栓形成の防止方法を提供することもできる。
本出願は、日本で出願された特願２０１０−０７３４４４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (17)

  1. 下記の式（１−１）で表されるアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
    〈式（１−１）中、
    Ｘは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、
    Ｙは水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアシル基を表し、
    Ｗは水素原子、水酸基、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を表し、
    ＸとＹは互いに結合して、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、
    ＹとＷは互いに結合して、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、
    Ｒ１は下記式（２−１）又は（２−２）で表される基を示すが、Ｒ１が式（２−２）で表される基でＸが水素原子の場合を除く。
    ［式（２−１）、（２−２）中、
    ｎ及びｍはそれぞれ０〜２の整数を表し、
    Ｒ２は下記式（３）で表される基を示す。
    ｛式（３）中、
    ｋは０〜２の整数を表し、
    環Ａは炭素数６〜１０のアリール環、炭素数１〜１０のヘテロアリール環、炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル環を表し、
    Ｖ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基を表し、
    Ｒ３は下記式（４−１）又は（４−２）のいずれかで表される基を示す。
    （式（４−１）において、
    Ｚ１は−ＮＨ−、又は単結合を表し、
    Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、又は窒素で結合した炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基を表し、
    式（４−２）において、
    環Ｂは炭素数１〜１０のヘテロアリール環、又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表し、
    Ｚ２は単結合、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、又は−ＣＯ−を表し、
    Ｖ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミジノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）｝］〉。
  2. 式（１−１）において、Ｘ及びＹが、それぞれ置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す、請求項１記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  3. 下記の式（１−２）で表されるアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
    〈式（１−２）中、
    Ｒ１は請求項１記載と同義であり、
    環Ｃは、炭素数２〜１０の含窒素ヘテロアリール環、又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表し、
    Ｔは、水素原子、水酸基、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のカルバモイルオキシ基を表す。〉。
  4. 下記の式（１−３）で表されるアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
    〈式（１−３）中、
    Ｒ１は請求項１記載と同義であり、
    環Ｄは、炭素数２〜１０の含窒素へテロアリール環、又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表す。〉。
  5. 式（３）において、
    環Ａがベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、ピペリジン環、又はピペラジン環を表し、
    Ｖ１が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基を表す、請求項２、３又は４に記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  6. 式（４−１）において、
    Ｒ４がアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、又は窒素で結合した炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基を表し、又は
    式（４−２）において、
    環Ｂが炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表し、
    Ｚ２が酸素原子、硫黄原子又はメチレン基を表し、
    Ｖ２が水素原子、ハロゲン原子、アミジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す、請求項５記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  7. 式（３）において、
    環Ａがベンゼン環を表し、
    Ｒ３が式（４−１）を表し、
    Ｚ１が単結合を表し、
    Ｒ４が窒素で結合した炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基を表す、請求項６記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
  8. 下記の式（１−１）で表されるアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩：
    〈式（１−１）中、
    Ｘは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、
    Ｙは水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアシル基を表し、
    Ｗは水素原子、水酸基、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアシルアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を表し、
    ＸとＹは互いに結合して、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、
    ＹとＷは互いに結合して、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロ環を形成していてもよく、
    Ｒ１は下記式（２−１）又は（２−２）で表される基を示すが、Ｒ１が式（２−２）で表される基でＸが水素原子の場合を除く。
    ［式（２−１）、（２−２）中、
    ｎ及びｍはそれぞれ０〜２の整数を表し、
    Ｒ２は下記式（３’）で表される基を示す。
    ｛式（３’）中、
    ｋは０〜２の整数を表し、
    環Ａは炭素数６〜１０のアリール環、炭素数１〜１０のヘテロアリール環、炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル環を表し、
    Ｖ１およびＶ３は、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基を表し、
    Ｒ３は下記式（４−１）又は（４−２）のいずれかで表される基を示す。
    （式（４−１）において、
    Ｚ１は−ＮＨ−、又は単結合を表し、
    Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、又は窒素で結合した炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環基を表し、
    式（４−２）において、
    環Ｂは炭素数１〜１０のヘテロアリール環、又は炭素数２〜８の含窒素非芳香族ヘテロ環を表し、
    Ｚ２は単結合、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、又は−ＣＯ−を表し、
    Ｖ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミジノ基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいグアニジノ基、又は１位にイミノ基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）｝］〉。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
  10. 請求項１〜８のいずれか１項記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
  11. 抗血液凝固薬である請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 血液体外循環回路用の抗血液凝固薬である請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 血液透析用の抗血液凝固薬である請求項１１記載の医薬組成物。
  14. 請求項１〜８のいずれか１項記載のアミジノアニリン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する透析液あるいは透析液濃縮物。
  15. 低分子ＦＸａ阻害剤を有効成分として含有する血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
  16. 低分子ＦＸａ阻害剤が、血液中からの消失が速やかである請求項１５記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
  17. 低分子ＦＸａ阻害剤がＦＸａ選択的阻害剤である請求項１６記載の血液体外循環回路用の抗血液凝固薬。
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