JPWO2010095487A1 - 生体観測装置及び生体断層画像生成方法 - Google Patents

生体観測装置及び生体断層画像生成方法 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2010095487A1
JPWO2010095487A1 JP2010526877A JP2010526877A JPWO2010095487A1 JP WO2010095487 A1 JPWO2010095487 A1 JP WO2010095487A1 JP 2010526877 A JP2010526877 A JP 2010526877A JP 2010526877 A JP2010526877 A JP 2010526877A JP WO2010095487 A1 JPWO2010095487 A1 JP WO2010095487A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phase component
light
illumination light
timing
nth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2010526877A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4603100B2 (ja
Inventor
五十嵐 誠
誠 五十嵐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Olympus Medical Systems Corp
Original Assignee
Olympus Medical Systems Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Olympus Medical Systems Corp filed Critical Olympus Medical Systems Corp
Application granted granted Critical
Publication of JP4603100B2 publication Critical patent/JP4603100B2/ja
Publication of JPWO2010095487A1 publication Critical patent/JPWO2010095487A1/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
    • A61B5/0073Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by tomography, i.e. reconstruction of 3D images from 2D projections
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/41Detecting, measuring or recording for evaluating the immune or lymphatic systems
    • A61B5/414Evaluating particular organs or parts of the immune or lymphatic systems
    • A61B5/415Evaluating particular organs or parts of the immune or lymphatic systems the glands, e.g. tonsils, adenoids or thymus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/41Detecting, measuring or recording for evaluating the immune or lymphatic systems
    • A61B5/414Evaluating particular organs or parts of the immune or lymphatic systems
    • A61B5/418Evaluating particular organs or parts of the immune or lymphatic systems lymph vessels, ducts or nodes
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/47Scattering, i.e. diffuse reflection
    • G01N21/4795Scattering, i.e. diffuse reflection spatially resolved investigating of object in scattering medium
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/1717Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated with a modulation of one or more physical properties of the sample during the optical investigation, e.g. electro-reflectance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Endoscopes (AREA)

Abstract

本発明の生体観測装置は、被検体の内部の所定の領域に対して超音波を出力する超音波発生部と、超音波が入射された前記所定の領域に照明光を出射する照明光発生部と、所定の領域へ出射された照明光の戻り光に対し、第1番目のタイミングから第N番目のタイミングにかけて時間分解を行うことにより、各タイミングに応じた該戻り光の位相成分を第1個目から第N個目まで検出する位相成分検出部と、位相成分検出部において検出された各位相成分に基づき、第1個目から第N−1個目までの位相成分の和を、第N個目の位相成分から差し引く処理を行う演算部と、を有する。

Description

本発明は、生体観測装置及び生体断層画像生成方法に関し、特に、音波と光とをあわせて用いつつ生体内部の情報を取得する生体観測装置及び生体断層画像生成方法に関するものである。
近年、生体の光断層イメージングを実現するものとして、例えば、光CT、光コヒーレンス断層影像法(Optical Coherence Tomography:以下OCT)及び光音響断層影像法等の様々な技術が提案されている。
光CTは、生体内部での光散乱の影響が比較的弱い波長域700nm〜1200nmの近赤外光を利用するため、粘膜下数cmまでの生体深部の断層像を得ることができる。
また、干渉を利用したOCTは2mm程度の深さまでの生体断層イメージを高分解能(数μm〜十数μm)かつ短時間で取得することが可能である。OCTは眼科領域での網膜疾患診断において既に実用化されている技術であり、その医学的関心度は非常に高い。
光CTは深部の情報は得られるが、空間分解能は数mm程度と非常に低い。一方、OCTは生体粘膜下約2mm以深を観察すること、更に、癌等の腫瘍組織に対して良好な画質を得ることは難しい。
これに対し、生体粘膜内部における光と超音波との相互作用の結果を光の位相成分の変化量として検出することにより、正常組織と癌等の腫瘍組織とを可視化するための技術が日本国特開2007−216001号公報に開示されている。
また、生体組織に出射された超音波により変調された光を検出することにより、光CTに比べてさらに高い空間分解能を具備する生体深部の断層像を得ることが可能な、超音波光変調トモグラフィ(Ultrasound−Modulated Optical Tomography)に関する技術がC.Kim,K.H.Song,L.V.Wang、「Sentinel lymph node detection ex vivo using ultrasound−modulated optical tomography.」、J.Biomed.Opt.13(2)、2008(以下、非特許文献と称する)に開示されている。
ところで、生体媒質内部の所望の位置に超音波及び照明光を出射し、該所望の位置において発生した物体光に基づいて生体情報を得る場合、該物体光の位相成分の観測量は、該照明光及び該物体光の経路上に存在する生体媒質から受けた位相成分の変化量に応じて変動する。そのため、例えば日本国特開2007−216001号公報に記載の技術のように、物体光の位相成分の観測量のみを用いて所望の領域の断層像を生成した場合、正常組織と癌等の腫瘍組織との識別が困難な(ぼやけた)画像が生成されてしまう場合がある。そして、日本国特開2007−216001号公報に記載の技術においては、このような課題に対する提案が何らなされていない。
また、上記非特許文献に記載の技術は、各種の生体媒質のうち、光を吸収する対象物に特化したイメージングを行うものである。そのため、上記非特許文献に記載の技術によれば、正常組織と癌等の腫瘍組織とを明確に識別可能な画像を生成することができない、という課題が生じている。
本発明は、前述した事情に鑑みてなされたものであり、正常組織と癌等の腫瘍組織とを高コントラストにより可視化可能な生体観測装置及び生体断層画像生成方法を提供することを目的としている。
本発明における生体観測装置は、被検体の内部の所定の領域に対して超音波を出力する超音波発生部と、前記超音波が入射された前記所定の領域に照明光を出射する照明光発生部と、前記所定の領域へ出射された前記照明光の戻り光に対し、第1番目のタイミングから第N番目のタイミングにかけて時間分解を行うことにより、各タイミングに応じた該戻り光の位相成分を第1個目から第N個目まで検出する位相成分検出部と、前記位相成分検出部において検出された各位相成分に基づき、第1個目から第N−1個目までの位相成分の和を、第N個目の位相成分から差し引く処理を行う演算部と、を有することを特徴とする。
本発明における生体断層画像生成方法は、被検体の内部の所定の領域に対して超音波を出力し、前記超音波が入射された前記所定の領域に照明光を出射し、前記所定の領域へ出射された前記照明光の戻り光に対し、第1番目のタイミングから第N番目のタイミングにかけて時間分解を行うことにより、各タイミングに応じた該戻り光の位相成分を第1個目から第N個目まで検出し、前記位相成分検出部において検出された各位相成分に基づき、第1個目から第N−1個目までの位相成分の和を、第N個目の位相成分から差し引く処理を行い、前記処理における処理結果を画素成分として用いることにより、前記所定の領域の断層画像を生成することを特徴とする。
本発明の実施形態に係る光イメージング装置の要部の構成の一例を示す図。 図1の光イメージング装置において行われる処理の一例を示すフローチャート。 生体組織の表面から数えてj+1番目の深さ位置において物体光が発生した場合を示す模式図。 本発明の実施形態に係る光イメージング装置の要部の構成の、図1とは異なる例を示す図。 図4の光カプラ周辺における詳細な構成を示す図。 図4の光イメージング装置が有する光ファイバの端部の構成の一例を示す図。 図4の光イメージング装置において行われる処理の一例を示すフローチャート。
以下、図面を参照して本発明の実施形態を説明する。
図1から図7は、本発明の実施形態に係るものである。図1は、本発明の実施形態に係る光イメージング装置の要部の構成の一例を示す図である。図2は、図1の光イメージング装置において行われる処理の一例を示すフローチャートである。図3は、生体組織の表面から数えてj+1番目の深さ位置において物体光が発生した場合を示す模式図である。図4は、本発明の実施形態に係る光イメージング装置の要部の構成の、図1とは異なる例を示す図である。図5は、図4の光カプラ周辺における詳細な構成を示す図である。図6は、図4の光イメージング装置が有する光ファイバの端部の構成の一例を示す図である。図7は、図4の光イメージング装置において行われる処理の一例を示すフローチャートである。
生体観測装置としての光イメージング装置1は、図1に示すように、被検体としての生体組織101へ超音波及び照明光を出射するとともに、該照明光が該生体組織101において反射及び散乱した光である物体光を受光可能なユニット2と、スキャニング信号発生部9から出力されるスキャニング信号に応じてユニット2の位置(スキャン位置)を変更しつつ該超音波及び該照明光を出射させるスキャニングドライバ3と、任意波形発生部4と、増幅部5と、信号処理部6と、端末装置7と、モニタ等により構成される表示部8と、スキャニング信号発生部9と、を有している。
ユニット2は、照明光発生部21と、ハーフミラー22と、参照ミラー25と、中央部に開口部が形成された超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aと、光検出部27と、を有して構成されている。
照明光発生部21は、生体組織101の内部における検査対象位置に到達可能な照明光として、コヒーレント光を発することが可能なレーザ光源、または、SLD(Super Luminescent Diode)または白色光源と干渉フィルタとの組み合わせ等により構成されている。なお、照明光発生部21から発せられる照明光は、連続光に限るものではなく、例えばパルス光であっても良い。
ハーフミラー22は、照明光発生部21からの照明光の一部を反射して参照ミラー25側へ出射するとともに、該照明光の他の一部を超音波トランスデューサ26側へ透過させる。
ハーフミラー22から参照ミラー25側へ出射された照明光は、参照ミラー25において反射した後、ハーフミラー22に参照光として入射される。
ハーフミラー22から超音波トランスデューサ26側へ透過した照明光は、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aの中央部に設けられた開口部を通過した後、生体組織101に対して出射される。
なお、本実施形態において、ユニット2(の音響レンズ26a側)と生体組織101との間は、光イメージング装置1の各部により生体組織101の生体情報を得るための処理等が行われる事前に、水等の超音波伝達媒体により満たされているものであるとする。
一方、超音波トランスデューサ26は、任意波形発生部4からの超音波駆動信号に応じ、開口部を通過する照明光の光軸に沿って、連続波である所定の超音波を生体組織101へ出射する。そして、超音波トランスデューサ26から出射された所定の超音波は、音響レンズ26aにより収束されつつ、周期的な粗密波として生体組織101の内部を伝播した後、生体組織101の深さ方向(図1のz軸方向)における所定の領域において収束する。
音響レンズ26aは、例えばスキャニングドライバ3の制御により、生体組織101の深さ方向(図1のz軸方向)において所定の超音波が収束する領域を適宜変更可能な構成を有している。
一方、ユニット2から出射された照明光は、生体組織101の深さ方向(図1のz軸方向)の各位置のうち、所定の超音波が収束した領域に相当する位置において反射し、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aの開口部を通過した後、物体光(戻り光)としてハーフミラー22に入射される。すなわち、ハーフミラー22を透過した照明光は、生体組織101の内部の、前記所定の超音波により密度が増大された位置において反射した後、物体光としてハーフミラー22に入射される。
そして、ハーフミラー22は、参照ミラー25側から入射される参照光と、超音波トランスデューサ26側から入射される物体光との2束の光を各々干渉させつつ、該2束の光の干渉後に生じる干渉光を光検出部27側へ出射する。
光検出部27は、ハーフミラー22から出射される干渉光をヘテロダイン検出した後、検出した該干渉光を電気信号としての干渉信号に変換して信号処理部6へ出力する。
スキャニングドライバ3は、スキャニング信号発生部9からのスキャニング信号が入力される毎に、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aの位置を図1のx軸方向またはy軸方向のいずれかに変更する。
任意波形発生部4は、所定の波長(または所定の周波数)を有する所定の超音波を超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aから出力させるための超音波駆動信号を増幅部5へ出力する。また、任意波形発生部4は、超音波駆動信号を増幅部5へ出力したタイミングを示すタイミング信号をスキャニング信号発生部9へ出力する。さらに、任意波形発生部4は、スキャニングドライバ3におけるスキャン範囲の終端に達した際に、トリガ信号を端末装置7及びスキャニング信号発生部9へ出力する。さらに、任意波形発生部4は、前述のタイミング信号を所定の時間遅延させつつ信号処理部6へ出力する。
パワーアンプ等により構成される増幅部5は、任意波形発生部4から出力された超音波駆動信号を増幅するとともに、増幅後の超音波駆動信号を超音波トランスデューサ26に対して出力する。
図示しないスペクトラムアナライザまたはディジタルオシロスコープ等を具備する信号処理部6は、光検出部27から出力される干渉信号を検出する。そして、信号処理部6は、任意波形発生部4からのタイミング信号に基づく時間分解を前記干渉信号の検出結果に対して行うことにより位相成分の観測量を取得した後、該位相成分の観測量を端末装置7へ出力する。
コンピュータ等からなる端末装置7は、各種演算及び処理を行うCPU7aと、メモリ7bと、を有して構成されている。
CPU7aは、信号処理部6から出力される位相成分の観測量に基づき、生体組織101の最表層部以外の深さ方向の各位置における位相成分の相対量を各々算出する。
また、CPU7aは、生体組織101の最表層部における位相成分の観測量と、前記位相成分の相対量の算出結果とに基づき、生体組織101の深さ方向に沿ったN個の画素からなる画像データを1ライン分づつ生成した後、生成した1ライン分の画像データを順次メモリ7bに蓄積する。
そして、CPU7aは、任意波形発生部4から出力されるトリガ信号に基づいてスキャンが完了したことを検知すると、前回のトリガ信号入力時から今回のトリガ信号入力時までにメモリ7bに蓄積されたMライン分の画像データを読み込むことにより、垂直方向の画素数N及び水平方向の画素数Mのサイズを具備する1画面分の画像データを生成する。その後、CPU7aは、前記1画面分の画像データを映像信号に変換して表示部8へ出力する。これにより、表示部8には、図1に示す各座標軸のうち、例えばxz平面における生体組織101の内部の像(断層像)が画像表示される。
スキャニング信号発生部9は、任意波形発生部4からのタイミング信号及びトリガ信号が入力されるタイミング毎に、スキャン位置を変更させるためのスキャニング信号をスキャニングドライバ3に対して出力する。
次に、本実施形態の光イメージング装置1の作用について説明を行う。
まず、ユーザは、光イメージング装置1の各部の電源を投入した後、一のスキャン位置における図1のz軸方向(生体組織101の深さ方向)に超音波及び照明光が出射されるように超音波トランスデューサ26(及び音響レンズ26a)を配置するとともに、超音波トランスデューサ26(及び音響レンズ26a)と生体組織101との間を水等の超音波伝達媒体により満たす。
その後、ユーザは、例えば、図示しない操作部が有するスイッチ等をオンすることにより、生体組織101における生体情報の取得を開始させるための指示を行う。
任意波形発生部4は、図示しない操作部からの前記指示に基づき、所定の超音波を出力させるための超音波駆動信号を、増幅部5を介して超音波トランスデューサ26へ出力する。
超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aは、入力される超音波駆動信号に応じ、照明光の出射方向に沿うように、生体組織101の表面から数えてj番目(j=1、2、…、N)の深さ位置へ所定の超音波を出射する(図2のステップS1)。これにより、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aから出射された所定の超音波は、周期的な粗密波として生体組織101の内部を内部を伝播した後、生体組織101の表面から数えてj番目の深さ位置において収束する。なお、本実施形態において、生体組織101の表面から数えた場合の深さ位置のインデックス値jは、出力画像の1画素に対して1つずつ設定される値であるとする。
一方、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aから所定の超音波が出射された後、照明光発生部21からの照明光がハーフミラー22に対して出射される(図2のステップS2)。
照明光発生部21から出射された照明光は、ハーフミラー22及び参照ミラー25等を経た後、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aに設けられた開口部から図1のz軸方向(生体組織101の深さ方向)に出射される。なお、以降においては、前記開口部から出射される照明光の位相が0であるとして説明を進めるものとする。
生体組織101に対して出射された照明光は、生体組織101の表面から数えてj番目の深さ位置において反射し、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aの開口部を通過した後、物体光としてハーフミラー22に入射される。
超音波トランスデューサ26側から入射した物体光は、ハーフミラー22において参照ミラー25側から入射した参照光と干渉した後、干渉光として光検出部27に入射される。
光検出部27は、ハーフミラー22から出射される干渉光をヘテロダイン検出した後、検出した該干渉光を電気信号としての干渉信号に変換して信号処理部6へ出力する。
そして、位相成分検出部としての機能を有する信号処理部6は、生体組織101の表面から数えてj番目の深さ位置において発生した物体光の位相成分をφjとして取得し(図2のステップS3)、任意波形発生部4からのタイミング信号の入力タイミングに応じた時間分解を行うことにより、深さ位置のインデックス値jとの関連付けを行った後、該位相成分φjの値を一時的に蓄積する。
その後、光イメージング装置1の各部は、生体組織101の表面から数えてN番目の深さ位置において発生した物体光の位相成分φNが取得されるまでの間、図2のステップS1からステップS3までの動作を繰り返し行う(図2のステップS4及びS5)。
すなわち、図2のステップS1からステップS3までの動作が繰り返し行われることにより、生体組織101の表面から数えて第1番目から第N番目までのそれぞれ異なる深さ位置に超音波が入射され、第1番目から第N番目までのそれぞれ異なるタイミングにおいて照明光発生部21から順次照明光が出射され、深さ位置のインデックス値1、2、・・・、N−1、Nと関連付けられた位相成分φ1、φ2、・・・、φN-1、φNの各値が信号処理部6に一時的に蓄積される。
ここで、生体組織101の表面から数えて1番目の深さ位置、すなわち、生体組織101の最表層部において反射した照明光は、位相成分φ1を具備する物体光としてハーフミラー22に入射される。生体組織101の表面から数えて1番目の深さ位置における屈折率をn1とし、生体組織101の表面から1番目の深さ位置までの距離(物理長)をl1とし、照明光の波長をλとした場合、位相成分φ1は、下記数式(1)のように示される。

Figure 2010095487


これに倣い、例えば図3に示すように、生体組織101の表面から数えてj+1番目の深さ位置における屈折率をnj+1とし、生体組織101の表面から数えてj番目の深さ位置からj+1番目の深さ位置までの距離(物理長)をlj+1とし、照明光(及び物体光)の波長をλとした場合、生体組織101の表面から数えてj+1番目の深さ位置からの戻り光としての物体光が具備する位相成分φj+1は、下記数式(2)のように示される。

Figure 2010095487


すなわち、信号処理部6により取得される位相成分φj+1は、位相成分φ1、φ2、・・・、φjに相当する値を含んだものとなる。
そして、信号処理部6は、生体組織101の表面から数えてN番目の深さ位置において発生した物体光が具備する位相成分φNを取得した後、前述の時間分解を行うことにより、該位相成分φNとインデックス値Nとを関連付ける。その後、信号処理部6は、深さ位置のインデックス値1、2、・・・、N−1、Nと関連付けられた位相成分φ1、φ2、・・・、φN-1、φNの各値を、位相成分の観測量の取得結果として端末装置7へ出力する。
演算部としての機能を有するCPU7aは、信号処理部6から出力される位相成分の観測量に基づき、j+1番目の深さ位置において得られた位相成分φj+1から、該j+1番目の深さ位置に隣接するj番目の深さ位置において得られた位相成分φjを差し引くことにより、j番目の深さ位置に対するj+1番目の深さ位置の位相成分φj+1,jを、下記数式(3)に示すものとして算出する(図2のステップS6)。換言すると、CPU7aは、生体組織101の表面から入射された後j番目の深さ位置に達するまでの間に照明光が受けた位相成分の変化量と、該j番目の深さ位置を通過した後生体組織101の表面に達するまでの間に物体光が受けた位相成分の変化量との総和に相当する位相成分φjを、検査対象位置に相当するj+1番目の深さ位置において得られた位相成分φj+1から差し引く処理を行う。その結果、位相成分の相対量に相当するφ2,1、φ3,2、・・・、φN,N-1の各値が算出される。

Figure 2010095487


そして、CPU7aは、生体組織101の表面から数えて1番目の深さ位置における位相成分φ1の値と、生体組織101の表面から数えて2番目〜N番目の深さ位置における位相成分φ2,1、φ3,2、・・・、φN,N-1の各値とを画素成分として用いつつ、生体組織101の深さ方向に沿ったN個の画素からなる1ライン分の画像データを生成した(図2のステップS7)後、該1ライン分の画像データを順次メモリ7bに蓄積する。
なお、本実施形態のCPU7aは、位相成分φ1の値と、位相成分φ2,1、φ3,2、・・・、φN,N-1の各値とを画素成分として用いることにより1ライン分の画像データを生成するものに限らず、該位相成分それぞれに含まれる屈折率n1、n2、・・・、nN-1、nNの値を画素成分として用いることにより1ライン分の画像データを生成するものであっても良い。
CPU7aは、任意波形発生部4からのトリガ信号が入力されたか否かに基づき、図2のステップS7の処理において1ライン分の画像データを取得した際の一のスキャンラインがスキャニングドライバ3におけるスキャン範囲の終端であるか否かを判定する(図2のステップS8)。
そして、CPU7aは、前記スキャンラインがスキャニングドライバ3におけるスキャン範囲の終端でない場合(スキャンが完了していない場合)には、スキャンラインを前記一のスキャンラインから(図1のx軸方向またはy軸方向のいずれかに対して異なる)他のスキャンラインへ変移させるための制御をスキャニング信号発生部9に対して行う(図2のステップS9)。そして、これ以降、スキャンラインがスキャニングドライバ3のスキャン範囲の終端に達するまでの間、作用として以上に述べた動作が光イメージング装置1の各部において繰り返し行われる。
また、CPU7aは、トリガ信号の入力によりスキャンが完了したことを検知すると、前回のトリガ信号入力時から今回のトリガ信号入力時までにメモリ7bに蓄積されたMライン分の画像データを読み込み、垂直方向の画素数N及び水平方向の画素数Mのサイズを具備する1画面分の画像データを生成する。その後、CPU7aは、前記1画面分の画像データを映像信号に変換して表示部8へ出力する(図2のステップS10)。これにより、表示部8には、図1に示す各座標軸のうち、例えばxz平面における生体組織101の内部の像(断層像)が画像表示される。
以上に述べたように、本実施形態の光イメージング装置1は、生体媒質内部の所望の位置に超音波及び照明光を出射し、該所望の位置において発生した物体光に基づいて生体情報を得る場合に、該照明光及び該物体光の経路上に存在する生体媒質から受けた位相成分の変化量を除去しつつ、該所望の位置の生体情報を得ることが可能な構成及び作用を有している。そのため、本実施形態の光イメージング装置1によれば、光の屈折率がそれぞれ異なる生体媒質である、正常組織と癌等の腫瘍組織とが高コントラストにより可視化される。
なお、本実施形態の光イメージング装置1は、生体組織101の深さ方向における一のスキャンライン上の位相成分φ1、φ2、・・・、φN-1、φNの各値を取得する場合に、生体組織101の表面側から深部側にかけて順番に超音波及び照明光を出射するように構成されたものでなくとも良い。
また、図1に示す光イメージング装置1は、前述した効果と同様の効果を得るための構成として、例えば図4に示すような光イメージング装置1Aとして構成されるものであっても良い。
具体的には、光イメージング装置1Aは、スキャニングドライバ3と、任意波形発生部4と、増幅部5と、信号処理部6と、端末装置7と、表示部8と、スキャニング信号発生部9と、照明光発生部21と、参照ミラー25と、超音波トランスデューサ26と、音響レンズ26aと、光検出部27と、に加え、光ファイバ52a、52b、52c及び52dと、光カプラ53と、コリメートレンズ56と、を有して構成されている。
また、光カプラ53は、図5に示すように、第1カプラ部53aと、第2カプラ部53bと、を有して構成されている。
光ファイバ52aは、図5及び図6に示すように、一端側が照明光発生部21に接続されているとともに、他端側が第1カプラ部53aに接続されている。
光ファイバ52bは、図6に示すように、受光用のファイババンドル60aと、送光用のファイババンドル60bと、を有している。また、ファイババンドル60aは、一端側が第2カプラ部53bに接続されているとともに、他端側が超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aの中央部に形成された開口部に挿通されつつ接続されている。さらに、ファイババンドル60bは、一端側が第1カプラ部53aに接続されているとともに、他端側が超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aの中央部に形成された開口部に挿通されつつ接続されている。なお、ファイババンドル60a及び60bの各端部は、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aの中央部に形成された開口部において、例えば図6に示すような状態として配置されている。
光ファイバ52cは、図5に示すように、受光用のファイババンドル60cと、送光用のファイババンドル60dと、を有している。また、ファイババンドル60cは、一端側が第2カプラ部53bに接続されているとともに、他端側がコリメートレンズ56からの光の入射が可能な位置に配置されている。さらに、ファイババンドル60dは、一端側が第1カプラ部53aに接続されているとともに、他端側がコリメートレンズ56への光の出射が可能な位置に配置されている。
光ファイバ52dは、図4及び図5に示すように、一端側が第2カプラ部53bに接続されているとともに、他端側が光検出部27に接続されている。
そして、前述した光イメージング装置1Aの構成によれば、照明光発生部21から発せられた照明光は、光ファイバ52a、第1カプラ部53a及びファイババンドル60bを介して生体組織101に対して出射されるとともに、光ファイバ52a、第1カプラ部53a及びファイババンドル60dを介してコリメートレンズ56に対して出射される。
コリメートレンズ56に入射された照明光は、平行な光束を有する光として出射され、参照ミラー25において反射し、再びコリメートレンズ56を通過した後、参照光としてファイババンドル60cに入射される。また、ファイババンドル60cに入射された参照光は、第2カプラ部53bへ出射される。
一方、ファイババンドル60bを介して出射された照明光は、生体組織101の深さ方向(図4のz軸方向)の各位置のうち、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aから出射された所定の超音波が収束した領域に相当する位置(生体組織101の表面から数えてj番目の深さ位置)において反射した後、物体光としてファイババンドル60aに入射される。
ファイババンドル60aから入射した物体光は、第2カプラ部53bにおいて、ファイババンドル60cから入射した参照光と干渉することにより干渉光となる。そして、前記干渉光は、光ファイバ52dを経て光検出部27に入射される。
なお、光イメージング装置1Aは、図6に示すようなファイババンドル60a及びファイババンドル60bを内蔵する光ファイバ52bを用いて構成されるものに限らず、送受光兼用の一本の光ファイバを用いて構成されるものであっても良い。
その後、図2のフローチャートに示す一連の処理として述べたものと同様の処理が行われることにより、N個の画素からなる画像データが1ライン分づつ生成され、垂直方向の画素数N及び水平方向の画素数Mのサイズを具備する1画面分の画像データが生成される。
以上に述べた構成及び作用を有することにより、光イメージング装置1Aにおいても、光イメージング装置1と同様に、正常組織と癌等の腫瘍組織とが高コントラストにより可視化される。
なお、前述した効果は、図1及び図4に例示したような干渉型のシステムにおいてのみではなく、非干渉型のシステムにおいても同様に得ることができる。
また、本実施形態によれば、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aから出射される所定の超音波は、連続波に限らず、パルス波であっても良い。
ここで、図4に示した光イメージング装置1Aにおいて、照明光発生部21から出射される照明光が連続光であり、かつ、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aから出射される所定の超音波がパルス波である場合を例に挙げて説明を行う。
まず、ユーザは、光イメージング装置1Aの各部の電源を投入した後、一のスキャン位置における図4のz軸方向(生体組織101の深さ方向)に超音波及び照明光が出射されるように超音波トランスデューサ26(及び音響レンズ26a)を配置するとともに、超音波トランスデューサ26(及び音響レンズ26a)と生体組織101との間を水等の超音波伝達媒体により満たす。
その後、ユーザは、例えば、図示しない操作部が有するスイッチ等をオンすることにより、生体組織101における生体情報の取得を開始させるための指示を行う。
照明光発生部21は、図示しない操作部からの前記指示に基づき、連続光を照明光として出射する(図7のステップS21)。
照明光発生部21から出射された照明光は、光ファイバ52a、第1カプラ部53a及びファイババンドル60bをを経た後、図4のz軸方向(生体組織101の深さ方向)に出射される。
一方、任意波形発生部4は、照明光発生部21から照明光が出射された後、所定の超音波をパルス出力させるための超音波駆動信号を、増幅部5を介して超音波トランスデューサ26へ出力する。
超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aは、入力される超音波駆動信号に応じ、照明光の出射方向に沿うように、生体組織101の表面から数えてj番目(j=1、2、…、N)の深さ位置へ所定の超音波をパルス出力する(図7のステップS22)。
これにより、超音波トランスデューサ26及び音響レンズ26aからパルス出力された所定の超音波は、周期的な粗密波として生体組織101の内部を内部を伝播した後、生体組織101の表面から数えてj番目の深さ位置において収束する。
一方、生体組織101に対して出射された照明光は、生体組織101の表面から数えてj番目の深さ位置において反射した後、物体光としてファイババンドル60aに入射される。
ファイババンドル60aから入射した物体光は、第2カプラ部53bにおいて、ファイババンドル60cから入射した参照光と干渉することにより干渉光となる。そして、前記干渉光は、光ファイバ52dを経て光検出部27に入射される。
光検出部27は、光ファイバ52dから出射される干渉光をヘテロダイン検出した後、検出した該干渉光を電気信号としての干渉信号に変換して信号処理部6へ出力する。
そして、信号処理部6は、生体組織101の表面から数えてj番目の深さ位置において発生した物体光の位相成分をφjとして取得する(図7のステップS23)。その後、信号処理部6は、任意波形発生部4からのタイミング信号の入力タイミングに応じた時間分解を行うことにより、位相成分φjと深さ位置のインデックス値jとを関連付けるとともに、該位相成分φjの値を一時的に蓄積する。
その後、光イメージング装置1Aの各部は、生体組織101の表面から数えてN番目の深さ位置において発生した物体光の位相成分φNが取得されるまでの間、図7のステップS22及びステップS23の動作を繰り返し行う(図7のステップS24及びS25)。
すなわち、図7のステップS22及びステップS23の動作が繰り返し行われることにより、生体組織101の表面から数えて第1番目から第N番目までのそれぞれ異なる深さ位置にパルス超音波が入射されるタイミング毎に物体光が発せられ、深さ位置のインデックス値1、2、・・・、N−1、Nと関連付けられた位相成分φ1、φ2、・・・、φN-1、φNの各値が信号処理部6に一時的に蓄積される。
そして、信号処理部6は、生体組織101の表面から数えてN番目の深さ位置において発生した物体光が具備する位相成分φNを取得し、前述の時間分解を行うことにより該位相成分φNとインデックス値Nとを関連付ける。その後、信号処理部6は、深さ位置のインデックス値1、2、・・・、N−1、Nと関連付けられた位相成分φ1、φ2、・・・、φN-1、φNの各値を、位相成分の観測量の取得結果として端末装置7へ出力する。
演算部としての機能を有するCPU7aは、信号処理部6から出力される位相成分の観測量に基づき、j+1番目の深さ位置において得られた位相成分φj+1から、該j+1番目の深さ位置に隣接するj番目の深さ位置において得られた位相成分φjを差し引くことにより、j番目の深さ位置に対するj+1番目の深さ位置の位相成分φj+1,jを、上記数式(3)に示すものとして算出する(図7のステップS26)。
そして、CPU7aは、生体組織101の表面から数えて1番目の深さ位置における位相成分φ1の値と、生体組織101の表面から数えて2番目〜N番目の深さ位置における位相成分φ2,1、φ3,2、・・・、φN,N-1の各値とを画素成分として用いつつ、生体組織101の深さ方向に沿ったN個の画素からなる1ライン分の画像データを生成した(図7のステップS27)後、該1ライン分の画像データを順次メモリ7bに蓄積する。
CPU7aは、任意波形発生部4からのトリガ信号が入力されたか否かに基づき、図7のステップS27の処理において1ライン分の画像データを取得した際の一のスキャンラインがスキャニングドライバ3におけるスキャン範囲の終端であるか否かを判定する(図7のステップS28)。
そして、CPU7aは、前記スキャンラインがスキャニングドライバ3におけるスキャン範囲の終端でない場合(スキャンが完了していない場合)には、スキャンラインを前記一のスキャンラインから(図4のx軸方向またはy軸方向のいずれかに対して異なる)他のスキャンラインへ変移させるための制御をスキャニング信号発生部9に対して行う(図7のステップS29)。そして、これ以降、スキャンラインがスキャニングドライバ3のスキャン範囲の終端に達するまでの間、作用として以上に述べた動作が光イメージング装置1Aの各部において繰り返し行われる。
また、CPU7aは、トリガ信号の入力によりスキャンが完了したことを検知すると、前回のトリガ信号入力時から今回のトリガ信号入力時までにメモリ7bに蓄積されたMライン分の画像データを読み込み、垂直方向の画素数N及び水平方向の画素数Mのサイズを具備する1画面分の画像データを生成する。その後、CPU7aは、前記1画面分の画像データを映像信号に変換して表示部8へ出力する(図7のステップS30)。これにより、表示部8には、図4に示す各座標軸のうち、例えばxz平面における生体組織101の内部の像(断層像)が画像表示される。
そして、図7に示す一連の処理が行われた場合においても、正常組織と癌等の腫瘍組織とを高コントラストに可視化することができる。
なお、本発明は、上述した各実施形態に限定されるものではなく、発明の趣旨を逸脱しない範囲内において種々の変更や応用が可能であることは勿論である。
本出願は、2009年2月23日に日本国に出願された特願2009−39709号を優先権主張の基礎として出願するものであり、上記の開示内容は、本願明細書、請求の範囲、図面に引用されたものとする。
本発明における生体観測装置は、被検体の内部の所定の領域に対して超音波を出力する超音波発生部と、前記超音波が入射された前記所定の領域に照明光を出射する照明光発生部と、前記所定の領域へ出射された前記照明光の戻り光に対し、第1番目のタイミングから第N番目のタイミングにかけて時間分解を行うことにより、各タイミングに応じた該戻り光の位相成分を第1個目から第N個目まで検出する位相成分検出部と、前記位相成分検出部において検出された各位相成分に基づき、第1個目から第N−1個目までの位相成分の和を、第N個目の位相成分から差し引くための処理を行う演算部と、を有する。
本発明における生体断層画像生成方法は、被検体の内部の所定の領域に対して超音波を出力し、前記超音波が入射された前記所定の領域に照明光を出射し、前記所定の領域へ出射された前記照明光の戻り光に対し、第1番目のタイミングから第N番目のタイミングにかけて時間分解を行うことにより、各タイミングに応じた該戻り光の位相成分を第1個目から第N個目まで検出し、前記位相成分検出部において検出された各位相成分に基づき、第1個目から第N−1個目までの位相成分の和を、第N個目の位相成分から差し引くための処理を行い、前記処理における処理結果を画素成分として用いることにより、前記所定の領域の断層画像を生成する。

Claims (5)

  1. 被検体の内部の所定の領域に対して超音波を出力する超音波発生部と、
    前記超音波が入射された前記所定の領域に照明光を出射する照明光発生部と、
    前記所定の領域へ出射された前記照明光の戻り光に対し、第1番目のタイミングから第N番目のタイミングにかけて時間分解を行うことにより、各タイミングに応じた該戻り光の位相成分を第1個目から第N個目まで検出する位相成分検出部と、
    前記位相成分検出部において検出された各位相成分に基づき、第1個目から第N−1個目までの位相成分の和を、第N個目の位相成分から差し引く処理を行う演算部と、
    を有することを特徴とする生体観測装置。
  2. 前記演算部は、前記処理における処理結果を画素成分として用いることにより、前記所定の領域の断層画像を生成することを特徴とする請求項1に記載の生体観測装置。
  3. 前記照明光は、コヒーレント光であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の生体観測装置。
  4. 被検体の内部の所定の領域に対して超音波を出力し、
    前記超音波が入射された前記所定の領域に照明光を出射し、
    前記所定の領域へ出射された前記照明光の戻り光に対し、第1番目のタイミングから第N番目のタイミングにかけて時間分解を行うことにより、各タイミングに応じた該戻り光の位相成分を第1個目から第N個目まで検出し、
    前記位相成分検出部において検出された各位相成分に基づき、第1個目から第N−1個目までの位相成分の和を、第N個目の位相成分から差し引く処理を行い、
    前記処理における処理結果を画素成分として用いることにより、前記所定の領域の断層画像を生成する
    ことを特徴とする生体断層画像生成方法。
  5. 前記照明光は、コヒーレント光であることを特徴とする請求項4に記載の生体断層画像生成方法。
JP2010526877A 2009-02-23 2010-01-22 生体観測装置及び生体断層画像生成方法 Active JP4603100B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009039709 2009-02-23
JP2009039709 2009-02-23
PCT/JP2010/050801 WO2010095487A1 (ja) 2009-02-23 2010-01-22 生体観測装置及び生体断層画像生成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP4603100B2 JP4603100B2 (ja) 2010-12-22
JPWO2010095487A1 true JPWO2010095487A1 (ja) 2012-08-23

Family

ID=42633773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010526877A Active JP4603100B2 (ja) 2009-02-23 2010-01-22 生体観測装置及び生体断層画像生成方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20110021907A1 (ja)
EP (1) EP2399523A4 (ja)
JP (1) JP4603100B2 (ja)
CN (1) CN102307528B (ja)
WO (1) WO2010095487A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013195176A (ja) 2012-03-19 2013-09-30 Canon Inc 電磁波パルス測定装置及び方法、及びそれを用いた応用装置
CN110730903B (zh) * 2017-06-08 2023-02-28 优志旺电机株式会社 光谱测定方法、光谱测定装置以及宽波段脉冲光源单元
US10925628B2 (en) 2017-09-18 2021-02-23 Novuson Surgical, Inc. Tissue engagement apparatus for theapeutic ultrasound apparatus and method

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007216001A (ja) * 2006-01-20 2007-08-30 Olympus Medical Systems Corp 被検体情報分析装置、内視鏡装置及び被検体情報分析方法
JP2008039651A (ja) * 2006-08-09 2008-02-21 Univ Of Tsukuba 光断層画像の処理方法
JP2008170363A (ja) * 2007-01-15 2008-07-24 Olympus Medical Systems Corp 被検体情報分析装置、内視鏡装置及び被検体情報分析方法
JP2008168038A (ja) * 2007-01-15 2008-07-24 Olympus Medical Systems Corp 被検体情報分析装置、内視鏡装置及び被検体情報分析方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4138027B2 (ja) * 1997-06-02 2008-08-20 イザット,ジョーゼフ,エイ. 光学コヒーレンス断層撮影法を用いたドップラー流の撮像
US6245015B1 (en) * 1998-12-07 2001-06-12 General Electric Company Photosonic diffusion wave-based tumor detector
US7144370B2 (en) * 2004-05-12 2006-12-05 General Electric Company Method and apparatus for imaging of tissue using multi-wavelength ultrasonic tagging of light
US8498681B2 (en) * 2004-10-05 2013-07-30 Tomophase Corporation Cross-sectional mapping of spectral absorbance features
JP4619803B2 (ja) * 2005-01-26 2011-01-26 富士フイルム株式会社 蛍光断層画像取得装置
KR20080013919A (ko) * 2005-04-22 2008-02-13 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 스펙트럼 도메인 편광 민감형 광간섭 단층촬영을 제공할 수있는 장치, 시스템 및 방법
EP1810610B1 (en) * 2006-01-20 2016-09-14 Olympus Corporation Method and apparatus for analyzing characteristic information of object with the use of mutual interaction between ultrasound wave and light
US8838213B2 (en) * 2006-10-19 2014-09-16 The General Hospital Corporation Apparatus and method for obtaining and providing imaging information associated with at least one portion of a sample, and effecting such portion(s)
JP2009039709A (ja) 2007-07-17 2009-02-26 Asahi Kasei Chemicals Corp 油脂含有排水の処理装置および処理方法
US9375158B2 (en) * 2007-07-31 2016-06-28 The General Hospital Corporation Systems and methods for providing beam scan patterns for high speed doppler optical frequency domain imaging

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007216001A (ja) * 2006-01-20 2007-08-30 Olympus Medical Systems Corp 被検体情報分析装置、内視鏡装置及び被検体情報分析方法
JP2008039651A (ja) * 2006-08-09 2008-02-21 Univ Of Tsukuba 光断層画像の処理方法
JP2008170363A (ja) * 2007-01-15 2008-07-24 Olympus Medical Systems Corp 被検体情報分析装置、内視鏡装置及び被検体情報分析方法
JP2008168038A (ja) * 2007-01-15 2008-07-24 Olympus Medical Systems Corp 被検体情報分析装置、内視鏡装置及び被検体情報分析方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102307528B (zh) 2014-12-31
EP2399523A1 (en) 2011-12-28
EP2399523A4 (en) 2015-04-01
CN102307528A (zh) 2012-01-04
JP4603100B2 (ja) 2010-12-22
WO2010095487A1 (ja) 2010-08-26
US20110021907A1 (en) 2011-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5340648B2 (ja) 被検体情報算出装置及び被検体情報算出方法
JP5192846B2 (ja) 生体観測装置及び生体観測装置の作動方法
JP5009058B2 (ja) 被検体情報分析装置
US20050105096A1 (en) Acousto-optic monitoring and imaging in a depth sensitive manner
JP4939237B2 (ja) 被検体情報分析装置、内視鏡装置及び被検体情報分析方法
JP2010088627A (ja) 生体情報処理装置および生体情報処理方法
JP2010088873A (ja) 生体情報イメージング装置
JP4939236B2 (ja) 被検体情報分析装置、内視鏡装置及び被検体情報分析方法
JP2009066110A (ja) 測定装置
JP2005249704A (ja) 断層映像装置
JP6049215B2 (ja) 光音響計測装置並びにそれに利用される信号処理装置および信号処理方法
JP4704519B2 (ja) 被検体情報分析装置及び被検体情報分析方法
JP5134888B2 (ja) 生体観測装置
JP4603100B2 (ja) 生体観測装置及び生体断層画像生成方法
JP4763095B2 (ja) 生体観測装置
JP2006192059A (ja) 断層測定装置
JP2015000288A (ja) 被検体情報取得装置およびその制御方法ならびに音響信号取得装置およびその制御方法
JP2019517872A (ja) 流体分割を有する口腔内3d走査装置
JP2016067926A (ja) 光音響装置、情報処理方法、およびプログラム
US20190271638A1 (en) Photoacoustic image generation apparatus, photoacoustic image generation method, and photoacoustic image generation program
JP2019088346A (ja) 光音響装置および被検体情報取得方法
JP2010017375A (ja) 超音波変調光断層画像化装置、およびそれを用いた超音波変調光断層画像化方法

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100907

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100930

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131008

Year of fee payment: 3

R151 Written notification of patent or utility model registration

Ref document number: 4603100

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131008

Year of fee payment: 3

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250