JPWO2006109642A1 - 医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
このような深在性真菌症の治療を適用とした薬剤は、抗菌剤と比較してはるかに少なく、アムホテリシンB、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールおよびミカファンギンなどにすぎない。
現在使用されている薬剤、たとえば、アムホテリシンBは、殺菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。フルシトシンは、耐性化などの問題があるため、現在では単独で使用されることは稀である。ミカファンギンは、クリプトコッカス属に活性を示さない。フルコナゾールおよびボリコナゾールなどのアゾールは、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されているが、真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシンBよりも劣る(非特許文献2、3)。
表在性真菌症の起因菌であるマラセチアは、癜風、脂漏性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の原因や増悪因子と考えられている真菌病原体である。したがって、これらの疾患に対する治療において抗真菌剤の使用は有益である。しかしながら、マラセチアに対する優れた抗真菌活性を有する抗真菌剤は、ケトコナゾールおよびイトラコナゾールなどの一部の抗真菌剤に限られていることに加え、治療の終了後の再燃が報告されており、必ずしも満足できる治療効果が得られていない。(非特許文献4)
抗真菌剤を組み合せて使用する方法が、治療効果の増強等を目的として使用されている(非特許文献5)。また、抗真菌剤の組合せについて、研究が進められている(特許文献1、2、3)。しかしながら、組合せに用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる治療効果が得られていない。
さらに、一般式[1]で表されるアリールアミジン誘導体またはその塩および免疫抑制剤を含有する医薬組成物が、強い抗真菌活性を有し、真菌感染症およびアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の治療に有用であること、これらを組み合せて使用する方法が真菌感染症およびアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
さらに、アリールアミジン誘導体またはその塩および免疫抑制剤を含有する医薬組成物は、強い抗真菌活性を有し、真菌感染症およびアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の治療に有用であり、これらを組み合せて使用する方法は、真菌感染症およびアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の優れた治療法として有用である。
本明細書において、特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を;アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−12アルキル基を;低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−6アルキル基を;アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のC2−12アルケニル基を;アリール基とは、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基を;アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルC1−6アルキル基を;
一般式[1]の化合物としては、R1が、ヒドロキシル基で置換されてもよいアミジノ基である化合物が好ましく、アミジノ基である化合物がより好ましい。
R2およびR3が、水素原子である化合物が好ましい。
具体的には、一般式[1]の化合物としては、以下の化合物が、好ましい。
一般式[1]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、塩酸塩が、より好ましい。
好ましいアゾール系抗真菌剤としては、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、BMS−379224、BAL−8557およびCS−758などのトリアゾール系抗真菌剤が挙げられ、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾールおよびイトラコナゾールが、より好ましく、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびイトラコナゾールがさらに好ましい。
好ましいポリエン系抗真菌剤としては、アムホテリシンBおよびそのリポソーム製剤(たとえば、アベルセット(商品名)およびアンビソーム(商品名)など)が挙げられる。
好ましいキャンディン系抗真菌剤としては、ミカファンギンが挙げられる。
好ましい免疫抑制剤としては、タクロリムスが挙げられる。
本発明の医薬組成物によって、より重篤な真菌感染症の治療が可能となる。また、使用する個々の薬剤量を減じて投与しても強い抗真菌作用を示すことより、各々の薬剤の副作用を減じることが可能となる。
また、免疫抑制剤を含有する医薬組成物は、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の原因や増悪因子の一つと考えられるマラセチア属などの表在性の真菌に優れた効果を示し、さらに、医薬組成物の成分である免疫抑制剤は、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患に効果を示す。免疫抑制剤を含有する医薬組成物は、抗真菌治療およびアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患治療の医薬組成物として有用である。
各略号は、以下の意味を有する。
FLCZ:フルコナゾール、MCFG:ミカファンギン、AMPH-B:アムホテリシンB、ITCZ:イトラコナゾール、5-FC:フルシトシン、VLCZ:ボリコナゾール、KCZ:ケトコナゾール、TAC:タクロリムス
液体希釈法を用いて、真菌に対する感受性試験を行った。
感受性試験に用いる培地は、0.165mol/Lモルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)および1.0mol/L水酸化ナトリウムにてpH7.0に調整したRPMI1640(シグマ社)(RPMI/MOPS)からなる。
試験化合物を、少量の0.1mol/L塩酸に溶解し、滅菌水で希釈後、RPMI/MOPSを用いて所定の濃度に調製した。
薬剤を、少量の滅菌水またはジメチルスルホキシドに溶解し、RPMI/MOPSを用いて所定の濃度に調製した。
接種菌液は、サブロー寒天培地にて35℃で二晩培養したクリプトコッカス・ネオフォルマンスATCC90112および胞子液を滅菌生理食塩水に懸濁したアスペルギルス・フミガーツスTIMM0063を各々RPMI/MOPSを用いて所定の濃度に希釈し、調製した(各終濃度:約1×103cells/mL、約1×104CFU/mL)。最終的に所定濃度の試験化合物および各薬剤、培地および菌体が含まれるマイクロプレートを作製した。そのプレートを35℃で48〜72時間培養した。培養前および培養終了後、630nmの吸光度を自動分光光度計で測定した。被験物質非添加の発育対照に比べ、50%以上の生育阻害が見られる最も低い濃度をIC50とした。
試験化合物と、フルコナゾール、ミカファンギン、アムホテリシンB、イトラコナゾールおよびフルシトシンについてそれぞれ単独の場合と組合せの場合のIC50を比較し、試験化合物とそれぞれの薬剤の組合せの抗真菌活性をチェッカー盤方法で評価し、FIC指標を計算した。FIC指標は、(試験化合物についての併用時IC50値/試験化合物についての単剤時IC50値)+(薬剤についての併用時IC50値/薬剤についての単剤時IC50値)によって求めた値の最小値とした。
FIC指標が0.5以下の場合を両薬剤の組合せによる強い相乗効果があると判定した(アンチミクロバイアル・エージェント・アンド・ケモテラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、第39巻、第1691頁、1995年)。
液体希釈法を用いて、真菌に対する感受性試験を行った。
感受性試験に用いる培地は、0.165mol/L 3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)および1.0mol/L水酸化ナトリウムにてpH7.0に調整したRPMI1640(シグマ社)、グルコース、牛胆汁、グリセロールおよびTween20(和光純薬)の混合物(m RPMI/MOPS)からなる。
試験化合物を少量の0.1mol/L塩酸に溶解し、滅菌水で希釈後、m RPMI/MOPSを用いて所定の濃度に調製した。イトラコナゾール、ケトコナゾールおよびタクロリムスをジメチルスルホキシドに溶解し、m RPMI/MOPSを用いて所定の濃度に調整した。
接種菌液は、103寒天培地(グルコース1%、ペプトン0.5%、イースト抽出物0.3%および麦芽抽出物0.3%の混合物を1.0mol/L塩酸でpH5.6に調整し、オリーブオイル1%および寒天末1.5%を加え、高圧蒸気滅菌した培地)にて30℃で二晩培養したマラセチア・ファーファーNBRC0656を m RPMI/MOPSを用いて所定の濃度に希釈し、調製した(終濃度:約1×103cells/mL)。最終的に所定濃度の試験化合物、各薬剤、培地および菌体が含まれるマイクロプレートを作製した。そのプレートを30℃で70〜72時間培養した。
培養終了後、菌の生育が認められない最も低い濃度をMICとした。
試験化合物と、イトラコナゾール、ケトコナゾールおよびタクロリムス、それぞれ単独の場合と組合せの場合のMICを比較し、試験化合物と薬剤の組合せの抗真菌活性をチェッカー盤方法で評価し、FIC指標を計算した。FIC指標は、(試験化合物についての併用時MIC値/試験化合物についての単剤時MIC値)+(薬剤についての併用時MIC値/薬剤についての単剤時MIC値)によって求めた値の最小値とした。
カンジダ・アルビカンスによるマウス全身感染モデルを用いてイン・ビボ活性を評価した。
マウス(ICR系雄性4週令(感染時)、一群10匹)にシクロフォスファミドを感染4日前(200mg/kg)および感染翌日(100mg/kg)に腹腔内投与した。接種菌液は、35℃で一夜培養したサブロー寒天平板上のカンジダ・アルビカンスTIMM1623を滅菌生理食塩液に懸濁し、生物顕微鏡にて細胞を計数後、滅菌生理食塩液で希釈し、調製した。マウスに接種菌液0.2mLを尾静脈内接種し、感染を惹起した(約3×104CFU/マウス)。
試験化合物を少量の0.1mol/L塩酸に溶解した後、滅菌生理食塩水で希釈した。
フルコナゾールおよびミカファンギンを滅菌生理食塩水で調製した。
アムホテリシンBを5%グルコースに溶解した。
感染2時間後および感染翌日から6日間、1日1回、計7回、試験化合物:0.0313mg/kg、フルコナゾール:0.25mg/kg、アムホテリシンB:0.1mg/kgおよびミカファンギン:0.25mg/kgを皮下投与した。試験は、それぞれの薬剤を単独投与する場合と、試験化合物の投与直後にそれぞれの薬剤を投与する組み合わせで行った。
試験化合物およびそれぞれの薬剤の単独投与群ならびに併用投与群の生存時間分布を薬剤非投与群の生存時間分布に対し、カプランマイヤー(Kaplan-Meier)法ログランク(log rank)検定(多群の比較)に準じ、有意水準両側5%で、有意差を検定した。試験結果を図1〜3に示す。
カンジダ・アルビカンスのマウス全身感染モデルにおいて、試験化合物およびフルコナゾール、試験化合物およびアムホテリシンBならびに試験化合物およびミカファンギンの組合せ投与は、優れた治療効果を示すことが認められた。
アスペルギルス・フミガーツスによるマウス全身感染モデルを用いてイン・ビボ活性を評価した。
接種菌液は、マウス(ICR系雄性4週令(感染時)、一群10匹)にシクロフォスファミドを感染4日前(200mg/kg)および感染翌日(100mg/kg)に腹腔内投与した。アスペルギルス・フミガーツスTIMM0063の胞子液を0.05%Tween80(Difco社製)を含む滅菌生理食塩液にて希釈し、接種菌液を調製した。マウスに接種菌液0.2mLを尾静脈内接種し、感染を惹起した(約4×104CFU/マウス)。
試験化合物を少量の0.1mol/L塩酸に溶解した後、滅菌生理食塩水で希釈した。
ボリコナゾールを50mg/mLのスルホブチルエーテルβシクロデキストリンナトリウム(サイデックス社)水溶液に溶解した。
フルシトシンを0.5%メチルセルロース液に懸濁した。
感染2時間後および感染翌日から6日間、1日1回、計7回、試験化合物:0.1mg/kg、ボリコナゾール:5mg/kgを皮下投与、フルシトシン:50mg/kgを経口投与した。試験は、それぞれの薬剤を単独投与する場合および試験化合物の投与直後にそれぞれの薬剤を投与する組み合わせで行った。感染実験での有効性は感染15日後の生存率で評価した。
クリプトコッカス・ネオフォルマンスよるマウス全身感染モデルを用いてイン・ビボ活性を評価した。
マウス(ICR系雄性4週令(感染時)、一群10匹)にシクロフォスファミドを感染4日前(200mg/kg)および感染翌日(100mg/kg)に腹腔内投与した。接種菌液は、35℃で一夜培養したSDA平板上のクリプトコッカス・ネオフォルマンスATCC90112を滅菌生理食塩液に懸濁し、生物顕微鏡にて細胞を計数後、滅菌生理食塩液で希釈し、接種菌液を調製した。マウスに接種菌液0.2mLを尾静脈内接種し、感染を惹起した(約8×104CFU/マウス)。
試験化合物を少量の0.1mol/L塩酸に溶解した後、滅菌生理食塩水で希釈した。
フルコナゾールを滅菌生理食塩水で調製した。
アムホテリシンBを5%グルコース水溶液に溶解した。
感染2時間後および感染翌日から6日間、1日1回、計7回、試験化合物:0.125mg/kg、フルコナゾール:5mg/kg、アムホテリシンB:0.25mg/kgを皮下投与した。試験は、それぞれの薬剤を単独投与する場合と、試験化合物の投与直後に、それぞれの薬剤を投与する組み合わせで行った。感染実験での有効性は感染22日後の生存率で評価した。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、B.W.シリカゲル、BW−127ZHである。
各略号は、以下の意味を有する。
Ac:アセチル、Boc:tert−ブトキシカルボニル、Et:エチル、DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
tert−ブチル=4−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンカルボキシラート10.7gのテトラヒドロフラン110mL溶液に、水冷下、四臭化炭素19.0gを加えた後、トリフェニルホスフィン15.0gを13分間を要して加えた。この混合物を室温で2時間30分間攪拌し、13時間静置した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1]で精製し、無色油状のtert−ブチル=4−(3−ブロモプロピル)−1−ピペリジンカルボキシラート13.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.00-1.20(2H,m),1.20-1.50(3H,m),1.45(9H,s),1.60-1.70(2H,m),1.80-1.95(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.40(2H,t,J=6.8Hz),3.90-4.25(2H,m)
tert−ブチル=4−(3−ブロモプロピル)−1−ピペリジンカルボキシラート13.2gのジメチルスルホキシド130mL溶液に、室温で4−シアノフェノール5.13gおよび炭酸カリウム11.9gを加え、同温度で26時間攪拌した。反応混合物をトルエンおよび水の混液に加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のtert−ブチル=4−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−1−ピペリジンカルボキシラート14.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.05-1.20(2H,m),1.40-1.50(3H,m),1.46(9H,s),1.65-1.75(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.60-2.80(2H,m),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.00-4.20(2H,m),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.7Hz)
tert−ブチル=4−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−1−ピペリジンカルボキシラート14.0gのクロロホルム100mL溶液に、水冷下、トリフルオロ酢酸40mLを10分間を要して滴下した。同温度で20分間攪拌した後、室温で35分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムおよび水を加えた。水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH13.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の4−[3−(4−ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾニトリル10.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.05-1.20(2H,m),1.35-1.45(3H,m),1.65-1.90(4H,m),2.50-2.65(2H,m),3.00-3.15(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.78(1H,s),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.58(2H,d,J=9.0Hz)
4−[3−(4−ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾニトリル10.2gのN,N−ジメチルホルムアミド150mL溶液に、室温で、炭酸カリウム11.2gおよび4−(3−ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル9.72gを順次加え、同温度で18時間攪拌した。反応混合物にトルエンおよび水を加えた。析出物を濾取し、白色固体の4−(3−{4−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−1−ピペリジニル}プロポキシ)ベンゾニトリル13.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz)
2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル0.50gおよび炭酸カリウム0.56gの2−ブタノン7.0mL混液に、tert−ブチル=4−(3−ブロモプロピル)−1−ピペリジンカルボキシラート1.12gの2−ブタノン7.6mL溶液を加え、6時間30分間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の混液に加えた。有機層を分取し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1]で精製し、無色油状のtert−ブチル=4−[3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)プロピル]−1−ピペリジンカルボキシラート0.72gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.05-1.20(2H,m),1.35-1.45(3H,m),1.46(9H,s),1.65-1.75(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.00-4.20(2H,m),6.65-6.80(2H,m),7.45-7.54(1H,m)
tert−ブチル=4−[3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)プロピル]−1−ピペリジンカルボキシラート0.66gの塩化メチレン5.5mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1.8mLを2分間を要して滴下し、室温で6時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムおよび1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=4:1]で精製し、微黄色油状の2−フルオロ−4−[3−(4−ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾニトリル0.28gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.05-1.20(2H,m),1.30-1.45(3H,m),1.50-1.75(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.50-2.65(2H,m),3.00-3.15(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),6.69(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),6.75(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.50(1H,dd,J=8.5,8.5Hz)
2−フルオロ−4−[3−(4−ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾニトリル0.10gのN,N−ジメチルホルムアミド2.0mL溶液に、室温で、炭酸カリウム0.10gおよび4−(3−ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル0.13gを順次加え、同温度で13時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水およびトルエンを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=4:1]で精製し、白色固体の4−(3−{1−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−4−ピペリジニル}プロポキシ)−2−フルオロベンゾニトリル68mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.69(1H,dd,J=11.0,2.4Hz),6.74(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),7.45-7.55(1H,m),7.57(2H,d,J=8.7Hz)
4−[3−(4−ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾニトリル0.12gおよび4−(3−ブロモプロポキシ)−2−フルオロベンゾニトリル0.15gを用い、製造例7と同様にして、白色固体の4−(3−{4−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−1−ピペリジニル}プロポキシ)−2−フルオロベンゾニトリル0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.35(3H,m),1.35-1.45(2H,m),1.60-2.05(8H,m),2.40-2.50(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.70-6.80(2H,m),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.45-7.55(1H,m),7.57(2H,d,J=9.0Hz)
2−フルオロ−4−[3−(4−ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾニトリル0.26gおよび4−(3−クロロプロポキシ)−2−フルオロベンゾニトリル0.21gのジメチルスルホキシド4.0mL溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン0.88mLを加え、80〜90℃で8時間15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、褐色固体の4−(3−{1−[3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)プロピル]−4−ピペリジニル}プロポキシ)−2−フルオロベンゾニトリル0.25gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.50(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.65-6.80(4H,m),7.45-7.55(2H,m)
4−(3−{4−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−1−ピペリジニル}プロポキシ)ベンゾニトリル12.6gのジメチルスルホキシド126mL懸濁液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液19.1mLを加え、50℃で19時間攪拌した。室温まで冷却し、水260mLを50分間を要して滴下し、室温で30分間、水冷下で2時間攪拌した。析出物を濾取し、白色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}−N’−ヒドロキシベンズアミジン15.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.05-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.90(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),5.65-5.75(4H,m),6.85-6.95(4H,m),7.55-7.65(4H,m),9.43(1H,s),9.43(1H,s)
4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}−N’−ヒドロキシベンズアミジン14.9gの酢酸150mL懸濁液に、室温で、無水酢酸5.97mLを加え、室温で1時間20分間攪拌した。この混合物に5%パラジウム−炭素1.50gを加え、水素雰囲気下で4時間40分間攪拌した。不溶物を濾去し、6.0mol/L塩酸55mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にエタノールを加えた。固形物を濾取し、白色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩14.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.30-1.45(2H,m),1.45-1.70(3H,m),1.70-1.90(4H,m),2.15-2.30(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.19(2H,t,J=6.1Hz),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.16(2H,d,J=8.4Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.86(2H,d,J=8.4Hz),8.90-9.00(4H,m),9.15-9.30(4H,m),10.60-10.80(1H,broad)
4−(3−{4−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−1−ピペリジニル}プロポキシ)ベンゾニトリル1.15gのエタノール20mL懸濁液に、氷冷下、塩化水素を導入した後、室温で24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール20mLに溶解した。酢酸アンモニウム1.54gを加え、3時間45分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、減圧下でエタノールを留去した。得られた残留物にクロロホルムを加え、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12.5に調整した。析出物を濾取し、白色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン1.13gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.30-7.20(4H,broad),6.85-7.00(4H,m),7.65-7.80(4H,m)
4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン0.50gのエタノール10mL懸濁液に、室温で、2.6mol/mL塩化水素/エタノール溶液1.77mLを加え、室温で4時間15分間攪拌した。析出物を濾取し、無色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩0.49gを得た。
d6-DMSO中における1H-NMRは、製造例11の値と一致した。
4−(3−{1−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−4−ピペリジニル}プロポキシ)−2−フルオロベンゾニトリル67mgのジオキサン3.0mL懸濁液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液1.0mLを加え、2時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水10mLを滴下し、氷冷下、30分間攪拌した。析出物を濾取し、淡黄色固体の4−{3−[1−(3−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−4−ピペリジニル]プロポキシ}−2−フルオロ−N’−ヒドロキシベンズアミジン63mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.4Hz),4.00(2H,t,J=6.0Hz),5.60-5.80(4H,m),6.70-6.85(2H,m),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.45(1H,m),7.58(2H,d,J=8.8Hz),9.43(1H,s),9.50(1H,s)
4−{3−[1−(3−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−4−ピペリジニル]プロポキシ}−2−フルオロ−N’−ヒドロキシベンズアミジン56mgの酢酸2.0mL懸濁液に、室温で無水酢酸0.043mLを加え、同温度で1時間攪拌した。この混合物に5%パラジウム−炭素5.0mgを加え、水素雰囲気下で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。6.0mol/L塩酸および水を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:YMC社製ODS−AM120−S50、溶離液;水]で精製した。得られた残留物を水5.0mLに溶解し、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12.2に調整した。氷冷下で20分間攪拌し、析出物を濾取し、白色固体の4−{3−[1−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−4−ピペリジニル]プロポキシ}−2−フルオロベンズアミジン43mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.05-1.40(5H,m),1.60-2.05(8H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.02(2H,t,J=6.3Hz),6.20-6.70(4H,broad),6.75-6.85(2H,m),6.92(2H,d,J=8.4Hz),7.45-7.55(1H,m),7.71(2H,d,J=8.4Hz)
4−(3−{4−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−1−ピペリジニル}プロポキシ)−2−フルオロベンゾニトリル0.10gを用い、製造例14と同様にして白色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}−2−フルオロ−N’−ヒドロキシベンズアミジン0.11gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.00-1.40(5H,m),1.60-1.75(4H,m),1.75-1.90(4H,m),2.30-2.40(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),5.65-5.80(4H,m),6.75-6.90(2H,m),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.35-7.45(1H,m),7.58(2H,d,J=8.9Hz),9.43(1H,s),9.50(1H,s)
4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}−2−フルオロ−N’−ヒドロキシベンズアミジン90mgを用い、製造例15と同様にして白色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}−2−フルオロベンズアミジン34mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値:1.05-1.40(5H,m),1.60-1.90(8H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.0Hz),6.30-6.75(4H,broad),6.75-6.85(2H,m),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.45-7.55(1H,m),7.71(2H,d,J=8.7Hz)
4−(3−{1−[3−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)プロピル]−4−ピペリジニル}プロポキシ)−2−フルオロベンゾニトリル0.10gのエタノール10mL懸濁液に、氷冷下、塩化水素を導入した後、同温度で1時間10分間、室温で17時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール5.0mLに懸濁し、酢酸アンモニウム44mgを加え、5時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を1.0mol/L塩酸8.0mLに溶解し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:YMC社製ODS−AM120−S50、溶離液;水]で精製し、白色固体の4−{3−[1−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]−3−フルオロフェノキシ}プロピル)−4−ピペリジニル]プロポキシ}−2−フルオロベンズアミジン塩酸塩46mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ値:1.30-1.45(2H,m),1.50-1.70(3H,m),1.70-1.90(4H,m),2.20-2.30(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.40-3.55(2H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),6.95-7.05(2H,m),7.05-7.15(2H,m),7.60-7.75(2H,m),9.20-9.50(8H,m),10.95-11.10(1H,broad)
製造例11で得られた化合物1.25gおよびD−マンニトール5.0gを注射用水に溶解し、全量を100mLとした。溶解液を0.22μmのメンブランフィルターでろ過し、得られた薬液10mLをアンプルに充填密封後、蒸気滅菌し、注射剤を得た。
Claims (30)
- 一般式
- R1が、ヒドロキシル基で置換されてもよいアミジノ基;R2およびR3が、水素原子である請求項1記載の医薬組成物。
- 薬剤が、アゾール系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、キャンディン系抗真菌剤およびフルオロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項1または2記載の医薬組成物。
- 薬剤が、アゾール系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項1〜3記載の医薬組成物。
- 薬剤が、ポリエン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項1〜3記載の医薬組成物。
- 薬剤が、キャンディン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項1〜3記載の医薬組成物。
- 薬剤が、フルオロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項1〜3記載の医薬組成物。
- アゾール系抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤である請求項1〜4記載の医薬組成物。
- トリアゾール系抗真菌剤が、フルコナゾール、ボリコナゾールまたはイトラコナゾールである請求項8記載の医薬組成物。
- ポリエン系抗真菌剤が、アムホテリシンBまたはそのリポソーム製剤である請求項1〜3または5記載の医薬組成物。
- キャンディン系抗真菌剤が、ミカファンギンである請求項1〜3または6記載の医薬組成物。
- 薬剤が、免疫抑制剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項1または2記載の医薬組成物。
- 免疫抑制剤が、タクロリムスである請求項1、2または12記載の医薬組成物。
- 真菌感染症が、カンジダ、クリプトコッカス、アスペルギルスおよびマラセチアから選ばれる真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症である請求項1〜13記載の医薬組成物。
- 真菌感染症が、カンジダ、クリプトコッカスおよびアスペルギルスから選ばれる真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症である請求項1〜13記載の医薬組成物。
- 一般式
- R1が、ヒドロキシル基で置換されてもよいアミジノ基;R2およびR3が、水素原子である請求項16記載の方法。
- 薬剤が、アゾール系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、キャンディン系抗真菌剤およびフルオロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項16または17記載の方法。
- 薬剤が、アゾール系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項16〜18記載の方法。
- 薬剤が、ポリエン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項16〜18記載の方法。
- 薬剤が、キャンディン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項16〜18記載の方法。
- 薬剤が、フルオロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項16〜18記載の方法。
- アゾール系抗真菌剤が、トリアゾール系抗真菌剤である請求項16〜19記載の方法。
- トリアゾール系抗真菌剤が、フルコナゾール、ボリコナゾールまたはイトラコナゾールである請求項23記載の方法。
- ポリエン系抗真菌剤が、アムホテリシンBまたはそのリポソーム製剤である請求項16〜18または20記載の方法。
- キャンディン系抗真菌剤が、ミカファンギンである請求項16〜18または21記載の方法。
- 薬剤が、免疫抑制剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項16または17記載の方法。
- 免疫抑制剤が、タクロリムスである請求項16、17または27記載の方法。
- 真菌感染症が、カンジダ、クリプトコッカス、アスペルギルスおよびマラセチアから選ばれる真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症である請求項16〜28記載の方法。
- 真菌感染症が、カンジダ、クリプトコッカスおよびアスペルギルスから選ばれる真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症である請求項16〜28記載の方法。
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