JPH04264020A

JPH04264020A - 安定な凍結乾燥製剤

Info

Publication number: JPH04264020A
Application number: JP3109919A
Authority: JP
Inventors: Kanehito Kamikama; 兼人上釜; Fumitoshi Hirayama; 文俊平山; Masanobu Yamamoto; 政信山本
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-02-18
Filing date: 1991-02-18
Publication date: 1992-09-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、分岐シクロデキストリ
ンを配合した水性液を凍結乾燥してなる保存安定性に欠
ける薬物の安定な凍結乾燥製剤及びその製造法に関する
。

【０００２】

【従来の技術】保存安定性に欠ける薬物の安定性を高め
る方法の一つとして、薬物溶液とシクロデキストリン溶
液を混合して、包接化合物を形成させ、これを沈澱化し
、あるいは溶媒を除去し、乾燥する方法は公知である（
例えば特公昭５２−３１４０４号等）。なお、この包接
化の際の溶媒乾燥手段として、凍結乾燥を使用しうるも
のであることも知られている。

【０００３】また、特公昭５４−４３５７０号公報には
、プロスタグランジンＥやプロスタグランジンＥ類似化
合物とシクロデキストリンとの包接化合物は凍結乾燥す
るだけでは安定性に欠け、その包接化合物の水溶液に４
倍モル以下のビタミンＣやクエン酸を添加して凍結乾燥
することにより、これらプロスタグランジンＥなどの凍
結乾燥品における安定性が顕著に改善されたことが開示
されている。一方、特開昭６４−６３３４２号公報には
、薬物がグルタチオン含有組成物である場合は、αやβ
−シクロデキストリンでは安定化の効果はないが、γ−
シクロデキストリンを１重量％添加して初めてグルタチ
オンが安定に保持されたことが開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】シクロデキストリンは
、Ｄ−グルコピラノース基がα−１，４−グリコシド結
合により環状に結合したオリゴ糖であって、重合度６の
α−シクロデキストリン、７のβ−シクロデキストリン
、８のγ−シクロデキストリンがよく知られている。しかしながら、このシクロデキストリンは、α、βやγ
に限らずいずれも水溶性に劣り、なかでもβ−シクロデ
キストリンは不安定薬物の安定化効果では一般に最も優
れているものの、水に対する溶解性が２５℃で１．８％
と極めて悪く、注射剤には適さない。因みに現在、プロ
スタグランジンＥ１は、安定化効果ではβ−シクロデキ
ストリンが最も優れているにも拘らず、α−シクロデキ
ストリンと包接化合物を形成させた凍結乾燥注射剤とし
て、臨床上の使用に提供されている。

【０００５】しかし、α−シクロデキストリンも、β−
シクロデキストリンほどではないが、γ−シクロデキス
トリンと同様、水に対する溶解性に劣る点において変わ
りなく、薬物を高濃度に含有させた凍結乾燥製剤とする
ことが困難であった。しかも、α−シクロデキストリン
は、現在ＰＧＥ１で使用されている含有量では問題とは
ならないが、投与量が多く（１００ｍｇ／ｍｌ）なると
刺激性が生ずる難点があった。従って、凍結乾燥しても
安定性に欠ける薬物について、安全性の点で問題がなく
、かつ保存安定性に優れた凍結乾燥製剤の開発が要望さ
れていた。

【０００６】このことは、グルタチオン凍結乾燥製剤に
おいても同様であり、特開昭６４−６３３４２号公報記
載の方法では、グルタチオンを安定化する点においては
優れているものの、水に対する溶解性の点で劣るγ−シ
クロデキストリンのみに限定されており、水性液から薬
物を高濃度に含有する凍結乾燥製剤を製造することは困
難であり、その解決が要望されていた。なお、前者のク
エン酸などの安定化剤を添加する技術は、グルタチオン
に対しては必ずしも有効ではない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】このような技術水準下に
、本発明者らは、上記の課題を解決し、凍結乾燥しても
保存安定性に欠ける薬物の安全でかつ安定な凍結乾燥製
剤の提供を目的として、分岐シクロデキストリンに着目
して鋭意研究した結果、分岐シクロデキストリンが優れ
た安全性及び水に対する溶解性を有することを確認し、
該薬物と分岐シクロデキストリンとの配合水性液を凍結
乾燥すると、凍結乾燥製剤であっても該薬物が安定に保
持されていることを見出し本発明を完成させるに至った
ものである。

【０００８】すなわち、本発明は凍結乾燥しても保存安
定性に欠ける薬物と分岐シクロデキストリンとの配合水
性液を凍結乾燥してなる該薬物の安定な凍結乾燥製剤及
びその製造法を発明の構成とし、その提供を目的とする
ものである。

【０００９】以下に、本発明につき詳述する。本発明に
おいて、凍結乾燥製剤とされる薬物は、分岐シクロデキ
ストリンとの配合物の水溶液を凍結乾燥することにより
得られる凍結乾燥製剤が、従来知られている凍結乾燥製
剤あるいは包接化合物の製剤に比較して、安全でかつ優
れた保存安定化を示す薬剤であれば特に限定はない。な
お、グルタチオンの分岐シクロデキストリンによる安定
化効果は、相対湿度が高い保存条件下で顕著であるので
、本発明の薬物としては、特に相対湿度の高い保存条件
下において凍結乾燥しても保存安定性に欠ける薬物が好
適なものとして例示される。

【００１０】このような薬物としては、グルタチオン、
Ｎ−（２−アゼチジノン−４−カルボニル）ヒスチジル
プロリンアミド、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ
）、成長ホルモン−放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）やデス
モプレッシン、カルシトニン、インシュリンなどの種々
のペプチド類、プロスタグランジンＥ１やＥ２などのプ
ロスタグランジンＥ類などの種々の生理活性物質が挙げ
られる。

【００１１】また、本発明の分岐シクロデキストリンと
しては、好ましくはグルコシルシクロデキストリンやマ
ルトシルシクロデキストリンが挙げられる。分岐シクロ
デキストリンは、シクロデキストリンの分子中、特にそ
の外側の水酸基において、１〜３個のグルコースやマル
トースと、α−１，６−グリコシド結合した化合物であ
って、具体的にはマルトシル−α−シクロデキストリン
、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−
γ−シクロデキストリン（以上マルトシルシクロデキス
トリン）、グルコシル−α−シクロデキストリン、グル
コシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−γ−シ
クロデキストリン（以上グルコシルシクロデキストリン
）、ジマルトシル−α−シクロデキストリン、ジマルト
シル−β−シクロデキストリン、ジマルトシル−γ−シ
クロデキストリン（以上ジマルトシルシクロデキストリ
ン）、ジグルコシル−α−シクロデキストリン、ジグル
コシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−γ−
シクロデキストリン（以上ジグルコシルシクロデキスト
リン）、トリマルトシル−α−シクロデキストリン、ト
リマルトシル−β−シクロデキストリン、トリマルトシ
ル−γ−シクロデキストリン（以上トリマルトシルシク
ロデキストリン）、トリグルコシル−α−シクロデキス
トリン、トリグルコシル−β−シクロデキストリン、ト
リグルコシル−γ−シクロデキストリン（以上トリグル
コシルシクロデキストリン）などが挙げられるが、中で
もマルトシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−
β−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデ
キストリンやジグルコシル−β−シクロデキストリンが
本発明の目的を達成する上で好ましい。

【００１２】なお、これらの分岐シクロデキストリンは
、特開昭６１−７０９９６号、同６１−９２５９２号、
同６１−１９７６０２号、同６１−２１２２９７号、同
６１−２３６８０２号、同６１−２８７９０１号、同６
１−２８７９０２号、同６２−３７９５号、６２−６６
９６号、同６２−１０６９０１号、同６２−１６４７０
１号、同６３−３６７９３号、同６３−１５０３０１号
、同６３−１５４７０３号、特開平１−１７９６９７号
公報などに記載された方法に基づき、あるいは市販品を
購入することにより、容易に入手することができる。

【００１３】本発明の凍結乾燥製剤を製造するには、分
岐シクロデキストリンが水溶性に優れているので、分岐
シクロデキストリンの水溶液と、上記薬物をそのまま添
加する（薬物と分岐シクロデキストリンの配合物を水に
溶解又は懸濁する）か、あるいは分岐シクロデキストリ
ンの水溶液と、薬物の水溶液若しくは水懸濁液、若しく
は該薬物の水と親和性のある有機溶媒溶液とを混合し、
必要ならばさらにその他の添加剤あるいはその溶液若し
くは懸濁液とを混合し、必要により洗浄した後、凍結乾
燥することによって行なわれる。これらの工程は、いう
までもなく、無菌的に処理される。

【００１４】薬物の使用量は、分岐シクロデキストリン
の使用量に対し、等モル程度が特に好ましいが、等モル
程度のみに限定されるものではなく、等モルより適宜増
減して使用することもできる。なお、分岐シクロデキス
トリンは、５０〜１００％の高濃度水溶液として調製さ
れ、使用するのが有利である。

【００１５】薬物は、薬物をそのまま添加してもよいが
、通常溶液あるいは懸濁液として調製し、使用するのが
有利であり、溶媒としては水の他、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトン
、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル
など水と親和性のある有機溶媒を用いることができる。従って、本発明において水性液とは、水溶液、水懸濁液
だけでなく、上記有機溶媒と水との混合溶媒による溶液
や懸濁液が含まれる。

【００１６】本発明の凍結乾燥製剤に必要により加えて
もよい添加剤としては、食塩（塩化ナトリウム）、塩化
カリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナト
リウムその他無機塩類、ブドウ糖などの等張化剤、リン
酸、炭酸、ホウ酸、クエン酸、バルビツール酸やアミノ
酸などの緩衝液やトリス塩酸緩衝液などを形成する緩衝
化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテートなど
のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンモノ
ステアレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン縮合物等の
界面活性剤、蔗糖、ブドウ糖、乳糖、グルコース、ガラ
クトース、マルトース、フラクトース、ソルビット、マ
ンニット、キシリットなどの糖類やセルロース、メチル
セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース等
の賦形剤、ベンジルアルコール、塩酸プロカイン、塩酸
リドカイン、クロロブタノール、ブドウ糖、イノシット
などの無痛化剤、メチルパラベン、エチルパラベン、プ
ロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、チメロサール
などの保存剤などが挙げられる。ただし、等張化剤、緩
衝化剤その他の添加剤は、用時溶解する蒸留水などの溶
剤の方に添加してもよい。また、本発明によれば、安定
化剤は添加しなくても上記薬物の安定化を充分発揮する
ものであるが、さらに安定性を強化できるならば、ＢＨ
Ａ、トコフェロール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナト
リウムやロンガリットなどの抗酸化剤やＥＤＴＡなどの
キレート剤、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、β
−アラニンなどのアミノ酸、その塩やそのエステル、ジ
エタノールアミンなどのエタノールアミン類や前記糖類
等の安定化剤を更に添加することを妨げるものではない
。

【００１７】薬物と分岐シクロデキストリンとの水性液
の混合は、撹拌、振盪、超音波処理のいずれであっても
よい。また、本発明の凍結乾燥はそれ自体公知の方法を
適用することにより行なわれる。

【００１８】このようにして、製造された凍結乾燥製剤
において、薬物と分岐シクロデキストリンとが包接化合
物を形成しているかどうかについては、凍結乾燥品のＸ
線回折、熱分析や固体ＮＭＲなどを分析して、単なる物
理的混合物ではないことを確認すればよい。

【００１９】

【発明の効果】本発明の凍結乾燥製剤は、保存安定性に
欠ける薬物の単なる凍結乾燥製剤や、該薬物のシクロデ
キストリン包接化合物の凍結乾燥製剤と比較して、安全
性が改善されているだけでなく、水溶性に優れ、かつ上
記薬物の安定な凍結乾燥製剤を提供できた点に産業上顕
著な効果を奏するものである。特に、グルタチオンにお
いては、還元型グルタチオンが、相対湿度約６０％以上
（５０％では比較的安定、７５％では不安定）では不安
定であり、そのような高い相対湿度の保存条件下におい
ては、還元型グルタチオンの減少に伴って、酸化型グル
タチオンが増加するが、次第にそれも減少し、還元型、
酸化型のいずれも分解することが確認されている。本発
明は、この還元型グルタチオンの分解を、分岐シクロデ
キストリンとの配合物の水性液を凍結乾燥製剤とするこ
とによって高い相対湿度保存条件下において保存安定性
を大幅に向上させることを可能にしたものである。本発
明のこの安定化効果は、シクロデキストリンではαやβ
のものではグルタチオンを安定化することができないと
認識されていた技術水準下に見いだされたものであり、
分岐シクロデキストリンを用いることにより、α、β、
γのいずれにも限定されず、特に分岐−β−シクロデキ
ストリンにおいて最も安定化効果に優れていたことは、
特開昭６４−６３３４２号公報記載の知見に反し、全く
の予想外の結果であった。

【００２０】かかる効果は、以下に示す実験によって確
認されたものである。実験例１実施例１及び比較例１によって製造された凍結乾燥サン
プルは、試験管を開封状態にし、恒温（６０℃）、恒湿
［相対湿度（以下Ｒ．Ｈ．と略記する）０、５０、７５
％］下で、デシケーター中で保存し、安定性試験を行な
った。デシケーター内の相対湿度は、塩類飽和溶液（５
０％Ｒ．Ｈ．では臭化ナトリウム、７５％Ｒ．Ｈ．では
塩化ナトリウム）で一定に保ち、０％Ｒ．Ｈ．の場合は
、試験管を密封状態にして行なった。保存した試験管を
経時的に採取し、定量まで冷凍保存した。定量には高速
液体クロマトグラフイー（以下ＨＰＬＣという）を使用
し、試験管に移動相であるリン酸緩衝液（ｐＨ２．８）
を０．５ｍｌ加えて溶解し、ＨＰＬＣ用の試料とした。ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りである。ポンプ　　：日立６５５Ａ−１１液体クロマトグラフ検
出器　　：日立６５５Ａ　　ＵＶ可変モニター検出波長
：２２０ｎｍカラム　　：シムパック（Ｓｈｉｍｐａｃｋ）　　ＣＬ
Ｃ−ＯＤＳ（６ｍｍφｘ１５０ｍｍ、島津製作所）移動
相　　：０．０２５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ２．８）流速
　　　　：１．０ｍｌ／ｍｉｎ内部標準：Ｄ−α−フェニルグリシン

【００２１】比較例１グルタチオン１０ｍｇのみ、及びグルタチオン１０ｍｇ
とマンニトール１０ｍｇを、各々試験管に秤量し、精製
水０．２ｍｌを加え溶解した。それを、ドライアイス−
アセトン中で予備凍結（１０〜１５分）し、ヤマト科学
杜製ＮＥＯＣＯＯＬで凍結乾燥した。凍結乾燥は、最初
の２〜３時間はサンプルをドライアイス−アセトンで低
温に保ちながら行い、その後３時間、室温で行なった。

【００２２】実験結果上記の方法により、還元型グルタチオンの凍結乾燥後の
各種相対湿度下における安定性について実験した結果を
図１に示す。この実験結果から明らかなように、還元型
グルタチオンは、５０％Ｒ．Ｈ．で比較的安定であるの
に対し、７５％Ｒ．Ｈ．では５０％Ｒ．Ｈ．に比較して
著しく不安定となり、高い相対湿度下において保存安定
性に欠ける薬物である。しかも、この不安定性は、凍結
乾燥製剤において安定化剤として汎用されているマンニ
トールを添加してもそれほど改善されないが、本発明の
マルトシルシクロデキストリンを添加して凍結乾燥した
系においては安定性が著しく改善されていることは明白
である。なお、この安定化効果は、γ−シクロデキスト
リンとともに凍結乾燥した製剤とほぼ同等程度であるこ
とも確認されている。従って、本発明の凍結乾燥製剤は
、安全性、水溶性の点で優れているだけでなく、安定性
の点で従来最も優れていたγ−シクロデキストリンと同
等であるから、実用的凍結乾燥注射薬製剤として有用で
ある。

【００２３】実験例２実施例２及び比較例２で製造された凍結乾燥サンプルは
、試験管を密封状態にして、６０℃の恒温器に保存し、
安定性試験を行なった。保存した試験管を経時的に採取
し、定量まで冷凍保存した。定量にはＨＰＬＣを使用し
、試験管に移動相である０．０１Ｍリン酸二水素カリウ
ム：アセトニトリル（容量比３：２）を５．０ｍｌ加え
て溶解し、ＨＰＬＣ用の試料とした。ＨＰＬＣの測定条
件は以下の通りである。ポンプ　　：日立Ｌ−６０００　　液体クロマトグラフ
検出器　　：日立Ｌ−４０００　　ＵＶ可変モニター検
出波長：２０ｌｎｍカラム　　：ＴＳＫ−ＧＥＬ　　ＯＤＳ−１２０Ｔ（４
．６ｍｍφｘ１５０ｍｍ、東ソー）移動相　　：０．０１Ｍリン酸二水素カリウム：アセト
ニトリル（３：２Ｖ／Ｖ）流速　　　　：１．０ｍｌ／ｍｉｎ内部標準：コルチゾン−２１−アセテート

【００２４】
比較例２プロスタグランジンＥ１（以下ＰＧＥ１という）のメタ
ノール溶液０．５ｍｌ（ＰＧＥ１２００μｇ含有）を試
験管に分注し、遠心エバポレーターで溶媒留去する。こ
れに、ＰＧＥ１単独には精製水０．５ｍｌを、クエン酸
の系はクエン酸０．４７４ｍｇ（ＰＧＥ１の４倍モル）
を含む水溶液０．５ｍｌを、添加剤（α−ＣｙＤ、β−
ＣｙＤ、マンニトール）の系は添加剤６．４ｍｇとクエ
ン酸０．４７４ｍｇを含む水溶液０．５ｍｌを加え、よ
く混合する。それを、ドライアイス−アセトン中で予備
凍結（１０〜１５分）し、ヤマト科学杜製ＮＥＯＣＯＯ
Ｌで凍結乾燥した。凍結乾燥は、最初の２〜３時間はサ
ンプルをドライアイス−アセトンで低温に保ちながら行
い、その後３時間、室温で行なった。

【００２５】実験結果実験結果を図２に示す。図２は６０℃における凍結乾燥
後のＰＧＥ１の安定性を示す。図からわかるように、Ｐ
ＧＥ１単独では７日目にほとんど分解したが、α−Ｃｙ
Ｄ、β−ＣｙＤ、マルトシル−β−シクロデキストリン
間では同等であり、安定化効果については従来のものと
同様であることが判明した。

【００２６】実験例３ＰＧＥ１の溶解度相図の実験実験方法試験管に４ｍｇのＰＧＥ１を秤量し、精製水又はマルト
シル−β−シクロデキストリンを各濃度に調製した水溶
液を３ｍｌ加えて、２５℃で２日間振盪した。ＰＧＥ１
の定量は、ＨＰＬＣで行なった。ＨＰＬＣの測定条件は
、実験例２と同様にした。水溶液中におけるＰＧＥ１と
マルトシル−β−シクロデキストリンとの複合体形成を
溶解度法により検討した。実験結果図３は、ＰＧＥ１とマルトシル−β−シクロデキストリ
ンとの相互作用を２５℃、水溶液中において溶解度法に
よって検討した結果を示す。図３から明らかなように、
ＰＧＥ１の溶解度が分岐シクロデキストリン濃度の増加
とともに直線的に上昇するＡＬ形溶解度相図を示し、溶
解度相図の初期直線部分の勾配（ｓｌｏｐｅ）と切片（
ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）の値を用いて、下式より算出した
見かけの安定度定数（Ｋ’）は１０６０（Ｍ−１）であ
り、包接化合物が形成されていること、水溶性及び安定
性に優れていることが確認された。

【００２７】

【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではな
い。

【００２８】実施例１グルタチオン１０ｍｇと、マルトシル−β−シクロデキ
ストリン１０ｍｇとを、試験管に秤量し、精製水０．１
ｍｌを加え溶解した。これを、ドライアイス−アセトン
中で２０分予備凍結し、ヤマト科学社製ＮＥＯＣＯＯＬ
で凍結乾燥した。凍結乾燥は、最初の３時間はサンプル
をドライアイスーアセトンで低温に保ちながら行い、そ
の後３時間室温で行なった。この凍結乾燥製剤を先の安
定性試験のサンプルとした。

【００２９】実施例２ＰＧＥ１のメタノール溶液０．５ｍｌ（ＰＧＥ１２００
μｇ含有）を試験管に分注し、遠心エバポレーターで溶
媒留去する。これに、マルトシル−β−シクロデキスト
リン６．４ｍｇとクエン酸０．４７４ｍｇを含む水溶液
０．５ｍｌを加え、よく混合する。それを、ドライアイ
ス−アセトン中で予備凍結（１０〜１５分）し、ヤマト
科学社製ＮＥＯＣＯＯＬで凍結乾燥した。凍結乾燥は、
最初の２〜３時間はサンプルをドライアイス−アセトン
で低温に保ちながら行い、その後３時間、室温で行なっ
た。この凍結乾燥製剤を先の安定性試験のサンプルとし
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】還元型グルタチオンの凍結乾燥後の各相対湿度
下における安定性試験の結果を示す。

【図２】６０℃における凍結乾燥後のＰＧＥ１の安定性
を示す。

【図３】ＰＧＥ１とマルトシル−β−シクロデキストリ
ンとの相互作用を２５℃、水溶液中において溶解度法に
よって検討した結果を示す。

【符号の説明】

ＧＳＨは還元型グルタチオンを、ＧＳＨ＋マンニトール
は還元型グルタチオンとマンニトールとの配合を、ＧＳ
Ｈ＋Ｇ２−β−ＣｙＤは還元型グルタチオンとマルトシ
ル−β−シクロデキストリンとの配合を、クエン酸はＰ
ＧＥ１とクエン酸との配合を、α−ＣｙＤ＋クエン酸は
、ＰＧＥ１とα−シクロデキストリンとクエン酸との配
合を、β−ＣｙＤ＋クエン酸はＰＧＥ１とβ−シクロデ
キストリンとクエン酸との配合を、Ｇ２−β−ＣｙＤ＋
クエン酸はＰＧＥ１とマルトシル−β−シクロデキスト
リンとクエン酸との配合を、マンニトール＋クエン酸は
、ＰＧＥ１とマンニトールとクエン酸との配合を、それ
ぞれ意味する。また、図２における＊はクエン酸に対し
、５％以下で有意であることを表わす。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】凍結乾燥しても保存安定性に欠ける薬物と
、分岐シクロデキストリンとの配合水性液を、凍結乾燥
してなる該薬物の安定な凍結乾燥製剤。
【請求項２】薬物が、グルタチオン及びプロスタグラン
ジンＥ類からなる群より選択された一種又は二種以上の
薬物である請求項１記載の安定な凍結乾燥製剤。
【請求項３】分岐シクロデキストリンが、グルコシルシ
クロデキストリン又はマルトシルシクロデキストリンで
ある請求項１又は２記載の安定な凍結乾燥製剤。
【請求項４】凍結乾燥しても保存安定性に欠ける薬物と
、分岐シクロデキストリンとの配合水性液を、凍結乾燥
することを特徴とする該薬物の安定な凍結乾燥製剤の製
造法。
【請求項５】薬物が、グルタチオン及びプロスタグラン
ジンＥ類からなる群より選択された一種又は二種以上の
薬物である請求項４記載の安定な凍結乾燥製剤の製造法
。
【請求項６】分岐シクロデキストリンが、グルコシルシ
クロデキストリン又はマルトシルシクロデキストリンで
ある請求項４又は５記載の安定な凍結乾燥製剤の製造法
。