JPWO2005123136A1 - 消炎鎮痛外用剤 - Google Patents

Abstract

本発明の課題は、非ステロイド系消炎鎮痛剤の皮膚への副作用を抑制するとともに、ＵＶＡ吸収剤としてジベンゾイルメタン誘導体を含有することにより非ステロイド系消炎鎮痛剤の経時的変性を、そして油性成分を含有することによりジベンゾイルメタン誘導体の結晶析出を防止しつつ、油相成分、乳化剤および粘稠剤による皮膚刺激性がなく、非ステロイド系消炎鎮痛剤の本来有する効果が十分に発揮される消炎鎮痛外用薬を提供することにある。前記課題は、油相成分を含有する外用基剤と、非ステロイド系消炎鎮痛剤およびジベンゾイルメタン誘導体を含有し、油相成分中の脂肪酸エステルの総量が前記ジベンゾイルメタン誘導体の少なくとも３倍量配合されている消炎鎮痛外用剤とすることにより、解決される。

Description

本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する外用剤、特に、非ステロイド系消炎鎮痛剤の光による影響を抑制するために紫外線吸収剤を配合した外用剤に関する。

ケトプロフェン等の非ステロイド系消炎鎮痛剤は、優れた抗炎症作用および鎮痛作用を有するため、パップ剤やプラスター剤等の貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤等の各種形態の外用経皮製剤に薬効成分として含有されている。しかし、光により薬物分解を生じたり、極めて稀に光線過敏症を発現することがあるため、製剤を紫外線遮蔽性とすることが望まれていた。

非ステロイド系消炎鎮痛剤の光による影響を抑制する試みとして、これまで、ケトプロフェン含有外用製剤にベンゾフェノン誘導体からなる紫外線吸収剤を配合し、ケトプロフェンの光分解を防止することで、光分解物の生成を抑制しようとした例（特許文献１参照）などが報告されてきた。

一方、紫外線吸収剤としてはジベンゾイルメタン誘導体が知られているが、皮膚外用剤基剤との相溶性が悪いため、ジベンゾイルメタン誘導体を配合した安定な製剤を提供することは困難であった。かかる問題点を解決すべく、特定のジエステル（特許文献２参照）を配合することなどが試みられてきた。また、紫外線防御剤と金属キレート剤とを併用することにより配合成分が変質することなく紫外線防御剤の効果が十分に発揮できる技術（特許文献３参照）等が提案されてきた。

しかしながら、非ステロイド系消炎鎮痛剤の光による影響を抑制すること、及びジベンゾイルメタン誘導体と上記エステル類等とを配合した皮膚外用剤は、配合成分の経時的安定性や有効性において、より一層の製剤的改善が望まれてきた。
特公平５-８１６９号（特開昭６０-１５５１１１号） 特開平９-２９１０１９号 特開２０００-１３６１２２号

したがって、本発明の課題は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する消炎鎮痛外用剤の皮膚への副作用を抑制し、油相成分、乳化剤および粘稠剤による皮膚刺激性がなく、かつ製剤の経時的変性を防止して非ステロイド系消炎鎮痛剤の本来有する効果が十分に発揮される消炎鎮痛外用薬を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねる中で、一般的に薬剤性の光線過敏症には、薬剤が日光照射を受けた際に非免疫学的機序により生ずる場合と、日光への曝露によりハプテン化した薬剤が免疫学的機序を介し組織・細胞に影響を与える場合とがあると考えられ、光線過敏症を確実に防止するにはこの両機序を抑制することによりさらに安全性が高い外用剤を提供できるということに着目した。

そして、紫外線のうち特に長波長紫外線（ＵＶＡ：波長３２０〜４００ｎｍ）を吸収するＵＶＡ吸収剤として、特にジベンゾイルメタン誘導体を製剤中に配合することによって、非ステロイド系消炎鎮痛剤に起因する上記免疫学的機序と非免疫学的機序による影響の両方をより顕著に抑制することが可能となることを見出した。ところが、かかる抑制のためには、ジベンゾイルメタン誘導体を所定量使用するところ、ジベンゾイルメタン誘導体の結晶析出を抑制するため、多量の油相成分を配合することが不可欠であることを見出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、外用基剤と非ステロイド系消炎鎮痛剤とを含む消炎鎮痛外用剤であって、前記外用基剤が油相成分とジベンゾイルメタン誘導体とを含有し、前記油相成分中の脂肪酸エステルの総量が前記ジベンゾイルメタン誘導体の少なくとも３倍量配合されている、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明はまた、外用基剤が水中油型に乳化している、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明はさらに、非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、ロキソプロフェン、トリメチン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、フェルビナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ジフルニサール、アザプロパゾン、エトドラック、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明はまた、ジベンゾイルメタン誘導体が、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンである、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明はさらに、ジベンゾイルメタン誘導体の含有量が、製剤全量の０．５〜１０重量％である、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明はまた、外用剤を構成する油相成分が、クロタミトン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンならびに常温で液体の脂肪酸エステルであるセバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソオクタン酸セチルおよびアジピン酸ジイソプロピルからなる群から選択される１種または２種以上である、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明はまた、外用基剤が、ＨＬＢ値１２〜１６の非イオン性界面活性剤を乳化剤としてさらに含有する、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明はさらに、非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテルおよびポリオキシエチレン（１２）セトステアリルエーテルから選択される１種または２種以上である、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明はまた、外用基剤が、水溶性高分子を粘稠剤としてさらに含有する、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明はさらに、水溶性高分子が、カルボキシビニルポリマーである、前記消炎鎮痛外用剤に関する。

本発明の消炎鎮痛外用剤は、ＵＶＡ吸収剤としてジベンゾイルメタン誘導体を高濃度で含有することにより、非ステロイド系消炎鎮痛剤に起因する光線過敏症を顕著に抑制することができる。すなわち、本発明の消炎鎮痛外用剤は、ジベンゾイルメタン誘導体の配合量に依存して紫外線吸収効果を発揮することによって、非ステロイド系消炎鎮痛剤の免疫学的機序および非免疫学的機序の影響の両者を顕著に抑制することができる。

さらに、本発明の消炎鎮痛外用剤は、油相成分中の脂肪酸エステルの総量が前記ジベンゾイルメタン誘導体の少なくとも３倍量になるよう、油相成分を配合することにより、従来、他の基剤との相溶性が悪いために安定な製剤とすることが困難であったジベンゾイルメタン誘導体を、製剤中に極めて安定に高濃度で配合することができる。

また、本発明の消炎鎮痛外用剤は、ＨＬＢ値１２〜１６の非イオン性界面活性剤を乳化剤として配合し、さらに水溶性高分子を粘稠剤として配合することにより、多量の油相成分を配合した場合にも、水相成分と油相成分の分離を引き起こすことなく、乳化状態に優れた物性を有することができる。

すなわち、本発明の消炎鎮痛外用剤は、非ステロイド系消炎鎮痛剤の免疫学的機序または非免疫学的機序に起因する光線過敏症の発現をより確実に抑制しつつ、製剤中に配合されている成分が経時的に変質することなく安定に存在でき、かつ油相成分、乳化剤および粘稠剤による皮膚刺激性がなく、非ステロイド系消炎鎮痛剤の消炎鎮痛効果を十分に奏することができるものであって、かかる効果を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤含有の外用消炎鎮痛剤は、本発明において初めて実現されたものである。

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

本発明の消炎鎮痛外用剤で用いる非ステロイド系消炎鎮痛剤は、光線過敏症を発現する可能性のある公知の非ステロイド系消炎鎮痛剤であれば、特に限定されなることなく、いずれであっても本発明の対象とすることができる。このような非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、ロキソプロフェン、トルメチン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、フェルビナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ジフルニサール、アザプロパゾン、エトドラック、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよび／またはそれらの薬学的に許容できる塩が挙げられ、中でも構造中にベンゾフェノン類似骨格を有するケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、トルメチンが好ましく、ベンゾフェノン骨格を有するケトプロフェンが特に好ましい。このような非ステロイド系消炎鎮痛剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の消炎鎮痛外用剤における上記非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として０．１〜１０重量％であることが好ましく、０．５〜８重量％であることがより好ましく、１〜５重量％であることがさらに好ましい。

本発明の消炎鎮痛外用剤に用いられるジベンゾイルメタン誘導体は、ＵＶＡ領域に吸収を持つ化合物であれば特に限定されないが、例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−(４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸ｎ−ヘキシルエステルなどが挙げられ、中でも特に好ましいジベンゾイルメタン誘導体は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンである。４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンは約３３０〜３６０ｎｍに最大吸収を有する優れたＵＶＡ吸収剤であり、市販品としてパルソール１７８９（Ｒｏｃｈｅ社製）などを用いることができる。

本発明の消炎鎮痛外用剤におけるジベンゾイルメタン誘導体の配合量は、特に制限されないが、非ステロイド系消炎鎮痛剤に起因する免疫学的機序および非免疫学的機序の影響に対する抑制効果を発揮させるためには、製剤全量を基準として０．５〜１０重量％であることが好ましく、1〜８重量％であることがより好ましく、２〜６重量％であることがさらに好ましい。

本発明においては、油相成分として、クロタミトンおよび常温で液体の脂肪酸エステルから選択される１種または２種以上を用いることができる。本発明に用いられる上記油相成分は、有効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性が良いものが好ましい。また、本発明に用いられる非ステロイド系消炎鎮痛剤がカルボキシル基を有する場合には、上記油相成分と非ステロイド系消炎鎮痛剤とでエステルを形成しないために、上記油相成分は水酸基を有さない化合物であることが好ましい。

本発明の消炎鎮痛外用剤におけるクロタミトン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンは、いずれも薬物の溶解性に優れる油相成分として使用できるが、中でもクロタミトンは、Ｎ−置換−Ｏ−トルイジン誘導体の一種であり、脂溶性薬物から親水性薬物まで広範な薬物の溶解性に優れるため、パップ剤やプラスター剤等の貼付剤、軟膏剤、クリーム剤等の製剤に好適に使用される。

本発明の消炎鎮痛外用剤に用いられる脂肪酸エステルは、常温で液体の脂肪酸エステルであればよく、特に限定されない。本発明に用いられる脂肪酸エステルの例としては、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソオクタン酸セチル、アジピン酸ジイソプロピルなどが挙げられる。これらのうち、特に好ましいものは、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピルである。なお、本発明において、常温とは摂氏１５度〜２５度をいう。

本発明の消炎鎮痛外用剤において、油相成分中の脂肪酸エステルから選択される１種または２種以上の配合総量は、ジベンゾイルメタン誘導体の溶解性の観点から、ジベンゾイルメタン誘導体の配合量に対して少なくとも３倍以上であることが好ましい。

本発明の消炎鎮痛外用剤に用いられる乳化剤は、乳化安定性および皮膚刺激性の観点から、ＨＬＢ値１２〜１６の非イオン性界面活性剤が好ましい。本発明に用いられる非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ＨＬＢ１５．０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ＨＬＢ１４．９）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（ＨＬＢ１５．６）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＬＢ１２．５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＬＢ１４．０）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル（ＨＬＢ１２．５）、ポリオキシエチレン（１２）セトステアリルエーテル（ＨＬＢ１３．５）などが挙げられる。このような非イオン性界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の消炎鎮痛外用剤に用いられる水溶性高分子は、粘稠剤として外用基剤の乳化安定性を高める化合物であれば特に限定されないが、ＨＬＢ値１２〜１６の非イオン性界面活性剤と共に使用して、水中油型の乳化状態を補助的に安定化させるという観点から、合成水溶性高分子であることが望ましい。本発明に用いられる合成水溶性高分子の例としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（部分けん化物）が挙げられ、特にカルボキシビニルポリマーは好適に用いられる。また、他の配合成分との均一性に優れるという点では、重量平均分子量が、1250000〜4000000であるカルボキシビニルポリマーがより好ましく、特に好ましいものとしては、重量平均分子量3000000のカルボキシビニルポリマーが挙げられる。

本発明の消炎鎮痛外用剤における上記水溶性高分子の配合量は、特に制限されないが、製剤全量を基準として、０．１〜５重量％であることが好ましく、０．５〜３重量％であることがより好ましく、１〜２重量％であることがさらに好ましい。

なお、本発明の製剤中にジベンゾイルメタン誘導体、油相成分、乳化剤および粘稠剤を含有することによって、非ステロイド系消炎鎮痛剤が変質することはなく、乳化安定性が確保され、また、非ステロイド系消炎鎮痛剤の本来有する効果を阻害することもない。

さらに本発明の消炎鎮痛外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、上記成分以外にも必要に応じて一般に外用剤として使用される添加剤を適宜配合することができる。配合してもよい成分としては、例えば保湿剤、防腐剤、抗酸化剤、無機系紫外線吸収剤、着香料等が挙げられる。

保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール等の炭素数３〜６の低級アルカントリオールや炭素数２〜５程度の低級アルカンジオールを挙げることができる。なかでも１，３−ブチレングリコールおよびプロピレンが好ましい。保湿剤は本発明の消炎鎮痛外用剤全体量１００重量％に対し、１〜６０％、好ましくは１０〜５０％配合することができる。

抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ステアリン酸エステル、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール(α-トコフェロ ール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δトコフェロール等のd体、l体、dl体)およびこれらのエステル誘導体、ノルジヒドログアセレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン没食子酸エステル（エチル、プロピル、イソアミル等のエステル）、１−オキソ−３−メチル−４−イソプロピルベンゼン等及びその他の抗酸化剤が挙げられる。抗酸化剤は本発明の消炎鎮痛外用全体量１００重量％に対し、０．０１〜５％、好ましくは０．１〜１％配合することができる。

防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等を用いることができ、本発明の消炎鎮痛外用全体量１００重量％に対し、０．０１〜５％、好ましくは０．１〜１％配合することができる。

無機系紫外線吸収剤としては、例えば、二酸化チタンや酸化亜鉛が挙げられ、ジベンゾイルメタン誘導体と併用して配合すると非ステロイド系消炎鎮痛剤の光による影響をより効果的に抑制することができる。無機系紫外線吸収剤は、本発明の消炎鎮痛外用全体量１００重量％に対し、０．０１〜５％、好ましくは０．１〜２％配合することができる。

着香料としては、例えば、Ｌ−メントール、ハッカ油、ユーカリ油、リモネン、イソプレゴールおよびその他の製油類が挙げられる。着香料は、本発明の消炎鎮痛外用全体量１００重量％に対し、０．０１〜５％、好ましくは０．１〜１％配合することができる。

本発明に係わる消炎鎮痛外用剤の剤型は、特に制限されるものではなく、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、スティック剤、エアゾール剤、プラスター剤等に調整することができる。ここで前述の外用製剤の各々について本願発明の処方例を示す。

まず始めにクリーム剤について述べる。クリーム基剤は本願発明の特徴であるジベンゾイルメタン誘導体のいずれか(例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン誘導体)と脂肪酸エステル類を含有し、これに公知あるいは通常使用される各種基剤から選択される。例えば、高級脂肪酸エステル類、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール、高級アルコール、乳化剤、防腐剤、吸収促進剤、抗酸化剤が挙げられる。以上の各基剤に薬効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤および必要に応じて、その他の添加物を適宜配合することにより、本願発明のクリーム剤を得ることができる。
以下、クリーム剤の製造例の一つを示す。

製造例１
ケトプロフェン3gにベンジルアルコール2g、セバシン酸ジイソプロピル5g、ミリスチン酸イソプロピル10gを加え、加熱溶解する。次いで得られた溶液に、ＢＭ−ＤＢＭ5g、セバシン酸ジエチル10g、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート5gを加え、加熱溶解する。さらに43.2gの精製水に1、3−ブチレングリコール5g、メチルパラベン0.2gを50℃で溶解した水相を加え、乳化する。この溶液にカルボキシビニルポリマー0.8gを加え、均一になるまで撹拌してケトプロフェン配合クリーム製剤を得る。

次にローション剤について述べる。ローション基剤は本願発明の特徴であるジベンゾイルメタン誘導体のいずれか(例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン誘導体)と脂肪酸エステル類を含有し、これに公知あるいは通常使用される各種基剤から選択される。例えば、アルコール類(エタノール、イソプロパノール等の一価アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール等)、水、界面活性剤等の基剤成分に、薬効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤および必要に応じて、その他の添加物を適宜配合することにより、本願発明のローション剤を得ることができる。

製造例２
フェルビナク1gにクロタミトン2g、ミリスチン酸イソプロピル5g、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート5g、マクロゴール400を5g、ＢＭ−ＤＢＭ0.5gを加え、加熱溶解した。これに66.1gの精製水に1,3−ブチレングリコール5gを溶解する水相を加え、撹拌し、フェルビナク配合ローション剤を得る。

次にゲル剤について述べる。ゲル基剤は本願発明の特徴であるジベンゾイルメタン誘導体のいずれか(例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン誘導体)と公知のゲル基剤である多価アルコール、水、ゲル化剤（例えばカルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール等）、及び中和剤（例えばトリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等）、界面活性剤（例えばセスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、吸収促進剤（例えばアザシクロアルカン誘導体）から選択された基剤を適宜配合し、非ステロイド系消炎鎮痛剤を配合することで本願発明のゲル剤を得ることができる。

製造例３
ケトプロフェン1gにセバシン酸ジイソプロピル2g、1,3−ブチレングリコール50gを加え加熱溶解した。さらにＢＭ−ＤＢＭ 0.5g、セバシン酸ジエチル5gを加え、加熱溶解する。これに0.7gのカルボキシビニルポリマーを精製水30.3gに膨潤した溶液を加え撹拌し、ケトプロフェン配合ゲル剤を得る。

次に軟膏剤について述べる。軟膏基剤は本願発明の特徴であるジベンゾイルメタン誘導体のいずれか(例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン誘導体)と公知あるいは通常使用されているものの中より選択されるが、例えば、高級脂肪酸エステル類、ロウ類、界面活性剤、高級アルコール、シリコーン油、炭化水素類、水、吸収促進剤、保湿剤、抗酸化剤が挙げられる。以上の各基剤に薬効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤および必要に応じて、その他の添加物を適宜配合することにより、本願発明の軟膏剤を得ることができる。

製造例４
ケトプロフェン3gにクロタミトン4g、セバシン酸ジイソプロピル5gを加え、加熱溶解する。得られた溶液にＢＭ−ＤＢＭ 5g、白色ワセリン68g、ポリソルベート80を5g、セバシン酸ジエチル5g、ミリスチン酸イソプロピル5gを加え、加熱撹拌しながら溶解し、ケトプロフェン軟膏剤を得る。

次にスティック剤について述べる。スティック基剤は本願発明の特徴であるジベンゾイルメタン誘導体のいずれか(例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン誘導体)と脂肪酸エステル類を含有し、これに公知あるいは通常使用されているものの中より選択されるが、例えば、脂肪酸金属塩、アルコール類、固形油脂、水が挙げられる。以上の各基剤に薬効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤および必要に応じて、界面活性剤、抗酸化剤、着香料等のその他の添加物を適宜配合することにより、本願発明のスティック剤を得ることができる。

製造例5
ジクロフェナクナトリウム2gにセバシン酸ジイソプロピル5g、セバシン酸ジエチル3g、イソオクタン酸セチル2g、ＢＭ−ＤＢＭ 2g、g、ステアリン酸ナトリウム7g、ポリエチレングリコール400を5g、プロピレングリコール13g、トリエタノールアミン1g及びイソプロパノール60ｇを加え、加熱溶解する。溶解した混合液を容器に充填し、ジクロフェナクナトリウムスティック剤を得る。

次にエアゾール剤について述べる。本願発明のエアゾール剤は、原液と噴射剤から構成される。エアゾール原液は、本願発明の特徴であるジベンゾイルメタン誘導体のいずれか(例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン誘導体)と脂肪酸エステル類を含有し、これに公知あるいは通常使用されているものの中より選択され、前記成分に加え、例えば、水、アルコール類、非イオン性界面活性剤を含有する。さらに、用途に応じて、pH調整剤、殺菌剤、清涼化剤、抗酸化剤、防腐剤、保存剤、香料等の製剤上許容される他の配合成分を適宜含有することができる。
また、本願発明のエアゾール剤の噴射剤としては、公知のものを用いることができ、例えば、ジメチルエーテル、液化石油ガス、窒素ガス、炭酸ガス、代替フロンガス等の通常のエアゾール剤に噴射剤として用いられるものを挙げることができる。

製造例６
ケトプロフェン0.5ｇをエタノールへ溶解し、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル３ｇ、ミリスチン酸イソプロピル1ｇ、BM−DBM0.2g、トリエタノールアミン0.4ｇを順次加え、撹拌する。その後、得られた溶液に精製水25ｇ、１，３−ブチレングリコール2ｇを加えてさらに撹拌し、本願発明のエアゾール原液を得る。
次に、アルミニウム製エアゾール缶容器に、前記エアゾール原液７０mL、および噴射剤として液化プロパンガス(ＬＰＧ)３０mLを充填し、本願発明に係るエアゾール外用製剤を得る。

次にプラスター剤について述べる。本発明のプラスター剤に用いられるプラスター基剤は本願発明の特徴であるジベンゾイルメタン誘導体のいずれか(例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン誘導体)と脂肪酸エステル類を含有し、これに公知あるいは通常使用される各種基剤から選択される。このようなプラスター基剤に含有される成分としては、例えば、高分子基剤(メタアクリル酸エステル類、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系組成物、シリコン樹脂、ポリイソプレンゴム、天然ゴム、アクリルゴム、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体等)、油脂または高級脂肪酸(アーモンド油、オリーブ油、つばき油、パーシック油、ラッカセイ油、オレイン油、流動パラフィン、ポリブテン等)、粘着付与樹脂(ロジン、ロジン変性マレイン酸、水添ロジンエステル等)、脂肪酸金属塩(ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸亜鉛等)、かぶれ防止剤が挙げられる。その他用途に応じて、殺菌剤、清涼化剤、抗酸化剤、防腐剤、保存剤、着香料等の製剤上許容される他の配合成分を適宜含有することができ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるプラスター基剤に薬効成分である非ステロイド系消炎鎮痛剤を配合することにより、本発明のプラスター剤を得ることができる。

製造例７
ケトプロフェン２gにＬ−メントール３ｇ、ＢＭ−ＤＢＭ 5g、炭酸プロピレン2g、セバシン酸ジイソプロピル5g、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体29.5g、ポリイソブチレン10g、水添ロジングリセリンエステル15g、流動パラフィン14.5g、アジピン酸ジイソプロピル2g、ミリスチン酸イソプロピル10gおよびステアリン酸亜鉛2gを撹拌しながら、均一な溶解物を得る。次に得られた溶解物をシリコン処理したポリエチレンテレフタレートフィルムに展延し、ポリエステル不織布で覆い圧着転写して所望の大きさに裁断し、本願発明のプラスター剤を得る。

以下に、非ステロイド系消炎鎮痛剤であるケトプロフェンを有効成分とし、紫外線吸収剤として４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（ＢＭ−ＤＢＭ）を含有する製剤を用いた場合の実施例および試験例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。また以下の実施例において、特に断らない限り「％」は「重量％」を意味するものとする。

実施例および比較例製剤の製造
まず、下記表１の処方に従って製剤を製造した。具体的に実施例１〜５の製造方法としては、ケトプロフェンを、クロタミトン、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピルに溶解させた。次いで得られた溶液に、ＢＭ−ＤＢＭ、セバシン酸ジエチル、ポリソルベート８０を加え、加熱溶解した。さらに、パラオキシ安息香酸メチル、ｌ−メントール、カルボキシビニルポリマーを加え、ジイソプロパノールアミンを溶解した精製水で全量を１００％とし、８０℃で撹拌してクリームとした。比較例１〜６についても、同様の方法で製造した。

試験例１．ケトプロフェン残存試験
製剤中に配合する紫外線吸収剤であるＢＭ−ＤＢＭを１０、５.０、２.５％とした実施例１〜３およびＢＭ−ＤＢＭ配合量を０％とした比較例１を用いて、紫外線照射時の製剤中ケトプロフェンの残存率を調べた。まず、ガラスプレートに製剤約０.１ｇをのせ、そのガラスプレートに、紫外線蛍光灯で一定強度の紫外線を照射した後、製剤中のケトプロフェンを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で定量し残存率を算出した。

ケトプロフェン残存試験の結果、表２に示すように、ＢＭ−ＤＢＭ無配合のケトプロフェン含有製剤は、紫外線照射後、残存率が０％だったのに対し、ＢＭ−ＤＢＭを配合したケトプロフェン含有製剤は、ＢＭ−ＤＢＭ含有量の増加に伴い、濃度依存的にケトプロフェンを安定化することが判明した。

試験例２．製剤の経時安定性試験
脂肪酸エステル含有量が同一で、脂肪酸エステルの総量がＢＭ−ＤＢＭの配合量の３倍以上、すなわち、ＢＭ−ＤＢＭ：脂肪酸エステル比が異なるがいずれも１：３以上の実施例１、４および５の製剤を用い、また、比較例として、脂肪酸エステルの総量がＢＭ−ＤＢＭの配合量の３倍未満の製剤（比較例２〜４）ならびに乳化剤のＨＬＢ値が１２未満（比較例５）および１６以上（比較例６）の製剤を用い、経時安定性試験を行った。各製剤を、５℃、２５℃、４０℃の温度条件下で保存し、製剤の経時変化を観察した。３ヶ月後の製剤の変化を表２に示す。

表２の結果に示すとおり、脂肪酸エステルの総量がＢＭ−ＤＢＭの配合量の３倍未満の製剤（比較例２〜４）では、２５℃または５℃保存で結晶の析出が認められた。また、乳化剤のＨＬＢ値が１２未満（比較例５）の製剤は、乳化不良のため分離し、乳化剤のＨＬＢ値が１６以上（比較例６）の製剤は、高分子凝集が生じ、４０℃保存で水相分離が認められた。これに対し、実施例１、４および５の製剤は、いずれも５℃で３ヶ月保存した後も結晶の析出が観察されることはなく、また、４０℃で３ヶ月保存した後も変化が見られなかった。

試験例３．皮膚一次刺激性試験（４８時間クローズドパッチテスト）
２種の検体物質、
実施例１：実施例１の製剤、および
比較例７：ワセリン
を準備し、フィンチャンバー（皮膚感作テスト用テープ、大正製薬株式会社）に各検体約２０ｍｇをのせ、健康成人男性２８名の背部に貼付した。４８時間貼付後、検体を剥離し、剥離１時間後及び２４時間後に判定を行った。判定方法は、症状を、反応なし、わずかな紅斑、あきらかな紅斑または紅斑および浮腫に分類して採点し、下記の数式１で皮膚刺激指数（ＳＩ）を算出し、評価した。症状の判定基準および点数は、以下の通りである。得られた結果を表３に示す。
−：反応なし（スコア ０）
±：僅かな紅斑（スコア ０.５）
＋：明かな紅斑（スコア １.０）
++：紅斑および浮腫（スコア ２.０）

表３の結果に示すとおり、本発明による製剤は、皮膚刺激指数はワセリンより低い値であることが明らかになり、皮膚刺激性はないものと判断された。

したがって、本発明による消炎鎮痛外用剤は、ジベンゾイルメタン誘導体を高濃度で含有することにより、非ステロイド系消炎鎮痛剤の経時的変化を抑制し、さらに、油相成分を多量に配合することにより、非ステロイド系消炎鎮痛剤およびジベンゾイルメタン誘導体を共に溶解状態で含有することが可能であり、優れた乳化安定性を有すると共に、油相成分、乳化剤および粘稠剤による皮膚刺激性がなく、安全な消炎鎮痛外用であることが理解される。

以上説明したとおり、本発明によれば、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する消炎鎮痛外用剤において、経時的安定性が極めて高く、油相成分、乳化剤および粘稠剤による皮膚刺激性がない医薬品としての応用が期待される。

Claims (10)

1. 外用基剤と非ステロイド系消炎鎮痛剤とを含む消炎鎮痛外用剤であって、前記外用基剤が油相成分とジベンゾイルメタン誘導体とを含有し、前記油相成分中の脂肪酸エステルの総量が前記ジベンゾイルメタン誘導体の少なくとも３倍量配合されている、前記消炎鎮痛外用剤。
2. 外用基剤が、水中油型に乳化している、請求項１に記載の消炎鎮痛外用剤。
3. 油相成分が、クロタミトン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンならびに、常温で液体の脂肪酸エステルであるセバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソオクタン酸セチルおよびアジピン酸ジイソプロピルからなる群から選択される１種または２種以上である、請求項１または２に記載の消炎鎮痛外用剤。
4. 非ステロイド消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、ロキソプロフェン、トリメチン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ベノキサプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ベンジダミン、ナプロキセン、フェルビナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ジフルニサール、アザプロパゾン、エトドラック、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の消炎鎮痛外用剤。
5. ジベンゾイルメタン誘導体が、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンである、請求項１〜４のいずれかに記載の消炎鎮痛外用剤。
6. ジベンゾイルメタン誘導体の含有量が、製剤全量の０．５〜１０重量％である、請求項１〜５のいずれかに記載の消炎鎮痛外用剤。
7. 外用基剤が、ＨＬＢ値１２〜１６の非イオン性界面活性剤を乳化剤としてさらに含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の消炎鎮痛外用剤。
8. 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテルおよびポリオキシエチレン（１２）セトステアリルエーテルから選択される１種または２種以上である、請求項１〜７のいずれかに記載の消炎鎮痛外用剤。
9. 外用基剤が、水溶性高分子を粘稠剤としてさらに含有する、請求項１〜８に記載の消炎鎮痛外用剤。
10. 水溶性高分子が、カルボキシビニルポリマーである、請求項１〜９に記載の消炎鎮痛外用剤。