JPWO2005087710A1 - アミノフェニルプロパン酸誘導体 - Google Patents

アミノフェニルプロパン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

式（１）：（式中、各記号は明細書と同義である）で表わされる化合物およびその塩並びにそのプロドラッグは、予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、糖尿病などのＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となる。

Description

本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する、糖尿病予防・治療剤として有用な新規化合物に関する。
近年、Ｇ蛋白質共役型受容体（Ｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ； ＧＰＣＲ）の１つであるＧＰＲ４０のリガンドが脂肪酸であり、膵臓のβ細胞にあるＧＰＲ４０がインスリン分泌作用と深く関わっていることが報告されており（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００３年、４２２巻、１７３−１７６貢）、ＧＰＲ４０アゴニストはインスリン分泌を促進し、ＧＰＲ４０アンタゴニストはインスリン分泌を阻害し、これらのアゴニストおよびアンタゴニストは２型糖尿病、肥満症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、神経退縮症（アルツハイマー病）などの治療薬として有用である（国際公開第０２／０５７７８３号パンフレット参照）。
一方、糖尿病の治療薬として有用な化合物が多数報告されている。
例えば、国際公開第０３／０７２１０２号パンフレットには、式：
Figure 2005087710
〔Ｒ３、Ｒ４：Ｈ等；Ｒ９、Ｒ１０：Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ等；Ｑ：ＣＨ２；Ｗ：（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ２０）（ＣＨ２）ｋ（ｒ、ｋ：ｏ；Ｒ２０：Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキル等）等；Ｘ：ＣｍＨ２ｍ（ｍ：ｏ、１、２）等；Ａ：カルボキシル、カルボキサミド等；Ｙ、Ｚ：Ｎ、Ｓ、Ｏ；Ｒ５：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル等；Ｒ６：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル等；Ｒ７、Ｒ８：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル等；Ｔ１：Ｎ、Ｏ〕で表わされるＰＰＡＲ転写調節剤が、シンドロームＸ、２型糖尿病などの予防・治療剤として有用であることが開示されている。
国際公開第０２／０２６７３２号パンフレットには、式：
Figure 2005087710
〔Ｒ３、Ｒ４：Ｈ等；Ｒ３０、Ｒ４０：Ｈ；Ｒ９：Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｒ１０：Ｈ，Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｑ：Ｏ、ＣＨ２；Ｗ：Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１：Ｃ１−Ｃ２アルキル）；Ｘ：Ｃ、ＣＨ２Ｃ、ＣＣＨ２；Ａ：カルボキシル、カルボキサミド；Ｙ、Ｚ：Ｎ、Ｓ、Ｏ；Ｒ５：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル等：Ｒ６：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル等；Ｒ７、Ｒ８：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル等；Ｔ１：Ｎ、ＣＨ〕で表わされるＰＰＡＲ転写調節剤が、シンドロームＸ、２型糖尿病などの予防・治療剤として有用であることが開示されている。
米国特許出願公開第２００２／０００２２０３号明細書には、式：
Figure 2005087710
で表わされる化合物は、糖尿病、動脈硬化症、アルツハイマー病、リウマチ様関節炎に有用であることが開示されている。
しかしながら、これら公知の糖尿病治療薬がＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有することは全く開示がなく、これまでＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物（ＧＰＲ４０アゴニストおよびＧＰＲ４０アンタゴニストとして有用な化合物）について報告されておらず、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物の開発が望まれている。
本発明は、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（１）および（１’）で表わされる化合物が予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］式（１）：
Figure 2005087710
［式中、
Ａｒは置換されていてもよい環状基（但し、該環状基は４−ピペリジニル基でない）を、
環Ｂは置換されていてもよい環（但し、該環はチアゾール環またはオキサゾール環でない）を、
Ｖは結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサー（但し、−Ｎ＝Ｎ−を除く）を、
Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を、
ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを、
ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する）を、
Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を、
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、Ｗが結合手であるとき、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環縮合非芳香環（但し、該環はテトラヒドロキノリン環でない）を示す。］
で表わされる化合物またはその塩（以下、化合物（１）と略記する場合もある。）（但し、３−［４−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］フェニル］プロピオン酸メチルを除く）。
［２］部分構造式：
Figure 2005087710
［式中、ＸおよびＲ１は上記［１］と同意義を、ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＸに隣接するメチン基と結合して４〜８員環を形成する）を示す。］である、化合物（１）。
［３］Ｗが、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、上記［２］記載の化合物（１）。
［４］化合物（１）のプロドラッグ。
［５］Ｒ５が、ヒドロキシ基である、化合物（１）。
［６］Ａｒで示される環状基が、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリルまたはジヒドロキノリニルである、化合物（１）。
［７］環Ｂで示される環が、ベンゼン環、ピラゾール環またはインダン環である、化合物（１）。
［８］Ｖが、結合手；−Ｏ−；−ＣＨ＝Ｎ−；またはＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−もしくは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である、化合物（１）。
［９］Ｒ２が、水素原子である、化合物（１）。
［１０］［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸；
３−｛４−［（｛４’−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸；
３−｛４−［（４−｛４−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸；
３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
またはその塩である、化合物（１）。
［１１］式（１’）：
Figure 2005087710
［式中、
Ａｒ’は置換されていてもよい環状基を、
環Ｂ’は置換されていてもよい環を、
Ｖ’は結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサーを、
Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を、
ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを、
ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する）を、
Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を、
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
で表わされる化合物もしくはその塩（以下、化合物（１’）と略記する場合もある）またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤。
［１２］部分構造式：
Figure 2005087710
［式中、ＸおよびＲ１は上記［１１］と同意義を、ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＸに隣接するメチン基と結合して４〜８員環を形成する）を示す。］である、上記［１１］記載のインスリン分泌促進剤。
［１３］Ｗが、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、上記［１２］記載のインスリン分泌促進剤。
［１４］化合物（１’）またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
［１５］部分構造式：
Figure 2005087710
［式中、各記号は上記［１２］と同意義を示す。］である上記［１４］記載のＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
［１６］Ｗが、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、上記［１５］記載のＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
［１７］化合物（１）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
［１８］糖尿病の予防・治療剤である、上記［１７］記載の医薬。
［１９］ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、化合物（１’）またはそのプロドラッグの使用。
［２０］インスリン分泌促進剤の製造のための、化合物（１’）またはそのプロドラッグの使用。
［２１］糖尿病の予防・治療剤の製造のための、化合物（１）またはそのプロドラッグの使用。
［２２］哺乳動物に対して、化合物（１’）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法。
［２３］哺乳動物に対して、化合物（１’）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるインスリン分泌促進方法。
［２４］哺乳動物に対して、化合物（１）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
本発明の化合物は、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病などの予防・治療剤として、またインスリン分泌促進薬として用いることができる。
発明の詳細な説明
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブデン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６−１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリールとしては、例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、「トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。また、本明細書中の「Ｃ１−１０アルコキシ基」としては、上記Ｃ１−６アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、１−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばトリメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト基」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどが挙げられる。また、本明細書中の「Ｃ１−１０アルキルチオ基」としては、上記Ｃ１−６アルキルチオ基に加えて、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ｉｉ）４ないし１０員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えばチエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などの芳香族複素環基；
例えばピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル）、テトラヒドロピラニル（例：２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、オキセタニル（例：２−オキセタニル、３−オキセタニル）、オキソピロリジニル（例：２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、３−オキソピロリジン−１−イル）、ジオキソピロリジニル（例：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）、テトラヒドロチオピラニル（例：２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例：１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−２−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例：２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）、ジヒドロキノリニル（例：１，２−ジヒドロキノリン−１−イル）、テトラヒドロキノリニル（例：１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例：１−オキシドテトラヒドロチオピラン−２−イル、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−３−イル、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）などの非芳香族複素環基などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りのない限り、例えばカルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「Ｃ６−１４アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「Ｃ７−１６アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」およびＣ１−６アルキル−カルボニル基（例：アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ−またはジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−またはジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を含む）」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」および「置換されていてもよいＣ１−１０アルキルチオ基（置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基を含む）」としては、例えば
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）アミノ基；
（４）ニトロ基；
（５）シアノ基；
（６）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル）；
（７）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（８）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（９）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（１０）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（１１）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（１２）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（１３）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１４）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（１５）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基；
（１６）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（１７）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（１８）カルバモイル基；
（１９）チオカルバモイル基；
（２０）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（２１）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（２２）モノ−またはジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（２３）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（２４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（２５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（２６）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基；
（２７）スルファモイル基；
（２８）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（２９）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（３０）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（３１）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
（３２）トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基；
（３３）含窒素複素環−カルボニル基（例：ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル）；
（３４）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基；
（３５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ）；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」、「Ｃ１−１０アルコキシ基（Ｃ１−６アルコキシ基を含む）」、「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」および「Ｃ１−１０アルキルチオ基（Ｃ１−６アルキルチオ基を含む）」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」としては、例えば
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ基；
（３）アミノ基；
（４）ニトロ基；
（５）シアノ基；
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（７）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（８）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（１０）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（１１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（１２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル）；
（１３）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（１４）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（１５）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（１６）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（１７）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（１８）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（１９）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（２０）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（２１）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基；
（２２）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（２３）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（２４）カルバモイル基；
（２５）チオカルバモイル基；
（２６）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（２７）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（２８）モノ−またはジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（２９）スルファモイル基；
（３０）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（３１）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（３２）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
（３３）トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基；
（３４）含窒素複素環−カルボニル基（例：ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル）；
（３５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基；
（３６）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」、「Ｃ７−１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」、「複素環スルホニルオキシ基」、「複素環チオ基」、「Ｃ６−１４アリールチオ基」および「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（３）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（４）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
（５）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（７）置換されていてもよいアシル基；
（８）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（９）スルファモイル基；
（１０）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（１１）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が２個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアシル基」としては、特に断りのない限り、式：−ＣＯＲ８、−ＣＯ−ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＰＯ（ＯＲ８）（ＯＲ９）、−ＣＯ−ＮＲ８ａＲ９ａおよびＣＳ−ＮＲ８ａＲ９ａ［式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すが、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
Ｒ８ａおよびＲ９ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいアシル基」の好適な例としては、
ホルミル基；
カルボキシル基；
カルバモイル基；
１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例：アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例：シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例：ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基（例：フェニルアセチル、２−フェニルプロパノイル）；
Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基；
モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基（例：シクロプロピルカルバモイル）；
Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基（例：ベンジルカルバモイル）；
１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
ニトロ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例：フェニルスルホニル）；
含窒素複素環−カルボニル基（例：ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル）；
１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基；
Ｃ６−１４アリールスルフィニル基；
チオカルバモイル基；
などが挙げられる。
以下に、式（１）および式（１’）中の各記号の定義について詳述する。
ＡｒおよびＡｒ’は置換されていてもよい環状基を示す。ここで、「環状基」としては、例えばＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基などが挙げられる。なかでも、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１−ピペリジニルなどが好ましく、さらにフェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ジヒドロキノリニルなどが好ましい。
但し、Ａｒで示される環状基は４−ピペリジニル基でない。
ＡｒおよびＡｒ’で示される環状基は、置換可能な位置に置換基を、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。環状基が置換基を２以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基は、好ましくは、
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）；
（２）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基；（ｃ）カルボキシル基；（ｄ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；（ｅ）含窒素複素環−カルボニル基（好ましくはモルホリノカルボニル）；（ｆ）Ｃ１−６アルキルチオ基；（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；（ｈ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル）；（ｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基；（ｊ）モノ−またはジ−Ｃ１ −６アルキルホスホノ基；などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）；
（５）ヒドロキシ基；
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
（７）トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基；
（８）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基（好ましくはピリジルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、１−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
（９）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（１０）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
などである。
環Ｂおよび環Ｂ’は置換されていてもよい環を示す。ここで、「環」としては、例えば芳香族炭化水素、芳香族複素環などの芳香環；脂環式炭化水素、非芳香族複素環などの非芳香環が挙げられる。
芳香族炭化水素としては、例えば炭素数６〜１４の芳香族炭化水素が挙げられる。該芳香族炭化水素の好適な例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレンなどが挙げられる。
芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる。該縮合芳香族複素環としては、例えばこれら５ないし７員の単環式芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した環等が挙げられる。
芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロピリジン、１Ｈ−イミダゾピリジン、１Ｈ−イミダゾピラジン、トリアジン、イソキノリン、ベンゾチアジアゾールなどが挙げられる。
脂環式炭化水素としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエンなどが挙げられる。これら脂環式炭化水素は、ベンゼン環と縮合していてもよく、ベンゼン環縮合脂環式炭化水素としては、例えばインダンなどが挙げられる。
シクロアルカンの好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルカン、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［４．３．１］デカンなどが挙げられる。
シクロアルケンの好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケン、例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどが挙げられる。
シクロアルカジエンの好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエン、例えば２，４−シクロペンタジエン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエンなどが挙げられる。
非芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げられる。該縮合非芳香族複素環としては、例えばこれら５ないし７員の単環式非芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した環等が挙げられる。
非芳香族複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、アゼパン、テトラヒドロピリジン等の単環式非芳香族複素環；ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン等のベンゼン環縮合非芳香族複素環などが挙げられる。
上記した環のなかでも、ベンゼン環、ピラゾール環、インダン環などが好ましく、とりわけベンゼン環が好ましい。
但し、環Ｂで示される環はチアゾール環およびオキサゾール環でない。
但し、環Ｂは、Ｗが結合手であるとき、置換されていてもよいベンゼン環縮合非芳香環（但し、該環はテトラヒドロキノリン環でない）である。ここで、ベンゼン環縮合非芳香環としては、前記したベンゼン環縮合脂環式炭化水素およびベンゼン環縮合非芳香族複素環が挙げられる。ベンゼン環縮合非芳香環は、好ましくは、インダン環、ジヒドロベンゾフラン環などである。とりわけインダン環が好ましい。
環Ｂおよび環Ｂ’で示される環は、置換可能な位置に置換基を、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。環が置換基を２以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基は、好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（２）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）Ｃ１−６アルキル基；
（５）Ｃ２−６アルケニル基；
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基；
などである。
Ｖは結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサー（−Ｎ＝Ｎ−を除く）を示す。ここでいう「主鎖」はＡｒと環Ｂとを結ぶ２価の直鎖のことであり、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など）から選ばれる１〜３個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また、硫黄原子は酸化されていてもよい。但し、−Ｎ＝Ｎ−は除く。
「主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサー」の具体例としては、−（ＣＨ２）ｋ−（ｋ＝１〜３の整数）；−（ＣＨ２）ｋ１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１２−（ｋ１１およびｋ１２は独立して０〜２の整数、かつｋ１１＋ｋ１２＝１〜２の整数）（例えば、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−等）；−（ＣＨ２）ｋ２１−Ｓ（Ｏ）ｋ２３−（ＣＨ２）ｋ２２−（ｋ２１およびｋ２２は独立して０〜２の整数、かつｋ２１＋ｋ２２＝１〜２の整数。ｋ２３は０〜２の整数）；−（ＣＨ２）ｋ３１−（ＮＨ）ｋ３２−（ＣＨ２）ｋ３３−（ｋ３１およびｋ３３は独立して０〜２の整数、ｋ３２は１〜２の整数、かつｋ３１＋ｋ３２＋ｋ３３＝１〜３の整数）；などの飽和鎖およびその一部または全部が不飽和である鎖（例、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−等）が挙げられる。該主鎖を構成する炭素原子および窒素原子は置換可能な位置に、１または２以上の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。なかでも、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基など）およびＣ６−１４アリール基が好ましく、さらにＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基およびＣ６−１４アリール基が好ましい。
Ｖは、好ましくは結合手；−Ｏ−；−ＣＨ＝Ｎ−；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−もしくは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−；などである。
Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示す。該「Ｃ１−６アルキレン基」は、直鎖状または分岐鎖状であり、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、１−エチルエチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。該「Ｃ１−６アルキレン基」は、置換可能な位置に、例えば、１〜３個、好ましくは１または２個の「Ｃ１−６アルコキシ基」を有していてもよい。
Ｗは好ましくはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、さらに好ましくはメチレンである。
ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示し、好ましくはＣＨである。
ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７を示す。ここで、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する。なお、Ｒ７がＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する場合、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
該「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などが好ましい。
Ｒ７がＲ１ａと結合して形成する「４〜８員環」としては、例えば環Ｂとして例示した環のうち、４〜８員環であるものが挙げられる。なかでも、ベンゼン、５ないし７員の単環式芳香族複素環（好ましくは、フラン、チオフェン）、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン）、炭素数４〜８のシクロアルケン、炭素数４〜８のシクロアルカジエンなどが好ましい。なかでも、５ないし７員の単環式芳香族複素環（好ましくは、フラン、チオフェン）および５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン）が好ましい。
部分構造式：
Figure 2005087710
［式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義を、ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すが、Ｒ７はＸに隣接するメチン基と結合して４〜８員環を形成する）を示す］である。
ここで、Ｒ７がＸに隣接するメチン基と結合して形成する「４〜８員環」としては、Ｒ７がＲ１ａと結合して形成する「４〜８員環」として前記したものが挙げられる。
Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはヒドロキシ基であり、さらに好ましくは水素原子である。
Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。なかでも、水素原子、Ｃ１−６アルキル基およびハロゲン原子が好ましく、とりわけ水素原子およびハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）が好ましい。
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す。該「置換されていてもよいアシル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；ニトロ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；などが好ましい。
Ｒ２は好ましくは水素原子である。
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を示し、好ましくは水素原子である。
Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、好ましくはヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基であり、さらに好ましくはヒドロキシ基である。
化合物（１）またはその塩は、３−［４−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンジル］−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）アミノ］フェニル］プロピオン酸メチルを含まない。
化合物（１’）は、好ましくは化合物（１）である。
化合物（１）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ａｒが
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）；
ハロゲン原子などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；および
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）；
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリルまたはジヒドロキノリニル；
環Ｂが
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；および
Ｃ１−６アルコキシ基；
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環またはピラゾール環；
Ｖが結合手；−ＣＨ２−；−ＣＨ２Ｏ−；Ｃ１−６アルキル基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−；または−ＣＨ＝Ｎ−；
ＷがＣ１−６アルキレン基（好ましくはメチレン）；
ＸがＣＨまたはＮ；
ＸａがＣＨ；
ＹがＯまたはＣＲ６Ｒ７、かつＲ６およびＲ７が同一または異なって、それぞれ水素原子またはヒドロキシ基；
Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ１ａが水素原子；
Ｒ２が水素原子；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；またはニトロ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
Ｒ３およびＲ４が同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子；かつ
Ｒ５がヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくはヒドロキシ基）；である化合物。
［化合物Ｂ］
Ａｒが
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）；
（２）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基；（ｃ）カルボキシル基；（ｄ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；（ｅ）含窒素複素環−カルボニル基（好ましくはモルホリノカルボニル）；（ｆ）Ｃ１−６アルキルチオ基；（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；（ｈ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；（ｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基；などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）；
（５）ヒドロキシ基；
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
（７）トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基；
（８）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基（好ましくはピリジルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；および
（９）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリルまたはジヒドロキノリニル；
環Ｂが
（１）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（２）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ基；
（４）Ｃ１−６アルキル基；および
（５）Ｃ２−６アルケニル基；
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環またはピラゾール環；
Ｖが結合手；−ＣＨ２−；−Ｏ−；−ＣＨ２Ｏ−；Ｃ１−６アルキル基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−；または−ＣＨ＝Ｎ−；
ＹがＯまたはＣＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が同一または異なって、それぞれ水素原子またはヒドロキシ基を示すか、Ｒ７がＲ１ａと結合して４〜８員環（好ましくは５ないし７員の単環式芳香族複素環（好ましくは、フラン、チオフェン）および５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン））を形成し；
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子；
Ｒ１ａが水素原子；かつ
Ｗ、Ｘ、Ｘａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記［化合物Ａ］と同一である化合物。
［化合物Ｃ］
環Ｂが
（１）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（２）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；
（３）Ｃ１−６アルコキシ基；
（４）Ｃ１−６アルキル基；および
（５）Ｃ２−６アルケニル基；
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいインダン環；
Ｗが結合手；かつ
Ａｒ、Ｖ、Ｘ、Ｘａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記［化合物Ｂ］と同一である化合物。
［化合物Ｄ］
Ａｒが
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリールオキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）；
（２）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル基；（ｃ）カルボキシル基；（ｄ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；（ｅ）含窒素複素環−カルボニル基（好ましくはモルホリノカルボニル）；（ｆ）Ｃ１−６アルキルチオ基；（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；（ｈ）ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル）；（ｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基；（ｊ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基；などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基）；
（５）ヒドロキシ基；
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
（７）トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基；
（８）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基（好ましくはピリジルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、１−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）；
（９）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；および
（１０）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニルまたは１−ピペリジニル；
環Ｂが
（１）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（２）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）Ｃ１−６アルキル基；
（５）Ｃ２−６アルケニル基；
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；および
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基；
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環またはピラゾール環；
Ｖが結合手；−Ｏ−；−ＣＨ＝Ｎ−；またはＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−もしくは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−；
ＸおよびＸａが同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮ；
Ｒ１ａが水素原子またはハロゲン原子；かつ
Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記［化合物Ｂ］と同一である化合物。
［化合物Ｅ］
環Ｂが
（１）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（２）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基；
（３）Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）Ｃ１−６アルキル基；
（５）Ｃ２−６アルケニル基；
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；および
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基；
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいインダン環；
Ｗが結合手；かつ
Ａｒ、Ｖ、Ｘ、Ｘａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記［化合物Ｄ］と同一である化合物。
［化合物Ｆ］
［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 塩酸塩 （実施例８６）；
３−｛４−［（｛４’−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 メタンスルホン酸塩 （実施例１４６）；
３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ベンゼンスルホン酸塩 （実施例１４９）；
３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 （実施例１８８）；
３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 メタンスルホン酸塩 （実施例２０４）；
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 塩酸塩 （実施例２３１）；
３−｛４−［（４−｛４−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 塩酸塩 （実施例２６８）；
３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 （実施例２７４）；
３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）２，６−ジフルオロフェニル］プロパン酸 （実施例２８４）；および
３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 カルシウム塩 （実施例３１４）。
本発明の 化合物（１）および化合物（１’）（特に断りのない限り、これらをまとめて化合物（Ｉ）とする）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
ここで、金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物（Ｉ）が酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の金属塩；アンモニウム塩等が、また、化合物（Ｉ）が塩基性官能基を有する場合には、例えば無機酸との塩または有機酸との塩が好ましい。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシ基がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましい。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
以下に、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
以下の反応式における略図中の化合物の各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物（Ｉ）（例えば下式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）および（Ｉｃ’）で表される化合物（それぞれ化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉａ’）、化合物（Ｉｂ’）、化合物（Ｉｃ’）と略す））は、例えば以下の反応式１で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式１
Figure 2005087710
＜工程１＞
化合物（Ｉａ’）は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物（それぞれ化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）と略す）とを反応させることにより製造することができる。
ただし、化合物（Ｉａ’）におけるＷが結合手である場合、本工程は、化合物（ＩＩＩ）の代わりに、式
Figure 2005087710
で表される化合物（化合物（ＩＩＩ’’）と略す）を用いて行われる。
工程１において、Ｒ５’は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、Ｗ１は結合手またはＣ１−５アルキレン基を、Ｒは水素原子またはＣ１−５アルキル基を、他の記号は前記と同義を示す。
Ｗ１で示されるＣ１−５アルキレン基としては、Ｗとして例示したＣ１−６アルキレン基のうち、炭素数が１〜５のものが挙げられる。
Ｒで示されるＣ１−５アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなどが挙げられる。
化合物（Ｉａ’）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを還元アミノ化反応（例えば、第４版実験化学講座、第２０巻、２８２−２８４、３６６−３６８頁（日本化学会編）；ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９３巻、２８９７−２９０４頁、１９７１年；シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１３５頁、１９７５年などに記載）に付すことにより製造することができる。該還元アミノ化反応では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との脱水反応によって生成したイミン体を、還元反応に付すことにより化合物（Ｉａ’）を得る。
脱水反応は、モレキュラーシーブ等の脱水剤あるいは塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどの触媒を系中に加えることにより、促進される。
還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、それぞれ約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
また、該還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約５〜約１０００重量％、好ましくは約１０〜約３００重量％である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素源の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約０．５〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ’’）との反応は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応と同様にして行われる。
＜工程２＞
式（ＩＶ）で表される化合物（化合物（ＩＶ）と略す）は、化合物（ＩＩ）と式：Ｒ２’−Ｌで表される化合物（化合物Ｒ２’−Ｌと略す）とを反応させることにより製造することができる。
工程２において、Ｒ２’はアシル基を、Ｌは脱離基を、他の記号は前記と同義を示す。
Ｒ２’で示されるアシル基としては、例えば２−ニトロベンゼンスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどの置換スルホニル基；トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなどの置換カルボニル基などが挙げられる。
Ｌで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例えば、Ｃ１−６アルキル基（例：メチル、エチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）などが挙げられる。
化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法、例えば化合物（ＩＩ）と化合物Ｒ２’−Ｌとを、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類などが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
化合物Ｒ２’−Ｌの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約０．５〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。また、塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
＜工程３＞
化合物（Ｉｂ’）は、化合物（ＩＶ）と式（Ｖ）で表される化合物（化合物（Ｖ）と略す）とを反応させることにより製造することができる。
工程３において、Ｌ’は脱離基もしくはヒドロキシ基を、他の記号は前記と同義を示す。Ｌ’で示される脱離基としては、前記Ｌとして例示したものが用いられる。
（ｉ）Ｌ’がヒドロキシ基の場合、化合物（Ｉｂ’）は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを光延反応（例えばシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１−２７頁、１９８１年；テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、３６巻、６３７３−６３７４頁、１９９５年；テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、３８巻、５８３１−５８３４頁、１９９７年などに記載）に付すことにより製造することができる。該反応では、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程２で例示した溶媒が用いられる。
反応時間は通常５分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜７２時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
該アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物（ＩＶ）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
（ｉｉ）Ｌ’が脱離基の場合、化合物（Ｉｂ’）は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド類などが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程２で例示したものが用いられる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約０．８〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
反応時間は通常１０分間〜１２時間、好ましくは２０分間〜６時間である。反応温度は通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
＜工程４＞
化合物（Ｉａ’）は、化合物（Ｉｂ’）のＲ２’を脱離させることにより製造することができる。
化合物（Ｉａ’）は、例えばテトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、３６巻、６３７３−６３７４頁、１９９５年；テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、３８巻、５８３１−５８３４頁、１９９７年；有機合成化学協会誌、５９巻、７７９−７８９頁、２００１年；などに記載の方法あるいはそれに準じた方法に従うか、あるいは自体公知の脱保護反応によって製造することができる。
Ｒ２’が例えば２−ニトロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基または２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基の場合、化合物（Ｉｂ’）を、塩基の存在下、チオフェノール、ベンジルメルカプタン、メルカプト酢酸、２−メルカプトエタノールなどのチオール類と反応させるか、大過剰のメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンなどのアミン類と反応させる。
該塩基としては、工程２で例示したものが用いられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程２で例示したものが用いられるが、本工程での溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などが好ましい。
チオール類の使用量は、化合物（Ｉｂ’）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。また、塩基の使用量は、化合物（Ｉｂ’）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約２〜約６モルである。
アミン類の使用量は、化合物（Ｉｂ’）１モルに対し、約５〜約１００モル、好ましくは約１０〜約３０モルである。
反応時間は通常１分間〜２４時間、好ましくは５分間〜６時間である。反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
＜工程５＞
化合物（Ｉｃ’）は、化合物（Ｉａ’）と式：Ｒ２’’−Ｌで表される化合物（化合物Ｒ２’’−Ｌと略す）あるいは（ＶＩ）で表される化合物（化合物（ＶＩ）と略す）とを反応させることにより製造することができる。
工程５において、式中、Ｒ２’’はＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、Ｒ２’’’はＣ１−５アルキル基を、Ｒ’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を、他の記号は前記と同義を示す。
Ｒ２’’’で示されるＣ１−５アルキル基としては、前記Ｒとして例示したものが用いられる。
Ｒ’で示されるＣ１−４アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
Ｒ２’’がＣ１−６アルキル基である化合物（Ｉｃ’）は、工程３で例示した化合物（ＩＶ）とＬ’が脱離基である化合物（Ｖ）との反応と同様にして、化合物（Ｉａ’）と化合物Ｒ２’’−Ｌとを反応させることにより、あるいは工程１で例示した化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との還元アミノ化反応と同様にして、化合物（Ｉａ’）と化合物（ＶＩ）とを反応させることにより製造することができる。
Ｒ２’’がアシル基である化合物（Ｉｃ’）は、工程２と同様にして、化合物（Ｉａ’）と化合物Ｒ２’’−Ｌとを反応させることにより製造することができる。
＜工程６Ａ＞
Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉａ’）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
該加水分解反応は、酸または塩基を用い、常法にしたがって行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、などの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類（水和物を含む）などが挙げられる。酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉａ’）１モルに対し、約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約６モルである。
加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタシ、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１０分間〜１００時間、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
＜工程６Ｂ＞
Ｒ２がＲ２’’すなわちＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基である化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉｃ’）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
該加水分解反応は工程６Ａと同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。
反応式１で用いられる化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’’）、（Ｖ）、（ＶＩ）、Ｒ２’−Ｌおよび化合物Ｒ２’’−Ｌは、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
例えば化合物（ＩＩ）のうち、ＹがＣＨＲ６であり、かつＲ４が水素原子である化合物（ＩＩ’）は、例えば反応式２Ａで示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することできる。
反応式２Ａ
Figure 2005087710
［式中、Ｌ’’は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す］
＜工程７＞
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（化合物（ＶＩＩＩ）と略す）は、式（ＶＩＩ）で表される化合物（化合物（ＶＩＩ）と略す）をヘック（Ｈｅｃｋ）反応に付すことにより製造することができる。
Ｌ’’で示される脱離基としては、前記Ｌとして例示したものが用いられるが、本工程での脱離基としては、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが好ましい。
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を用いて、自体公知の方法、例えばオーガニック リアクションズ（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、２７巻、３４５−３９０頁、１９８２年に記載の方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば化合物（ＶＩＩ）をパラジウム触媒および塩基の存在下で、α，β−不飽和エステルと反応させることにより製造することができる。
該α，β−不飽和エステルとしては、例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、クロトン酸メチルなどが用いられる。
該パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジョードビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリトリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、クロロフェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などが用いられる。
該パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、約０．０００００１〜約５モル、好ましくは約０．０００１〜約１モルである。
本反応では、該パラジウム触媒に対し、約１〜５０モル、好ましくは約２〜２０モルのホスフィン配位子を共存させることにより、反応を有利に進めることができる場合がある。該ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのビス（ジアリールホスフィノ）アルキル類などが用いられる。
塩基としては、例えばジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの二級アミン類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩類などが用いられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、工程２で例示した溶媒が用いられるが、本工程での溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などが好ましい。
本反応はアルゴン等の不活性ガス中で行うことが好ましい。
該アクリル酸エステルおよび塩基の使用量は、通常、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、それぞれ約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
反応時間は用いる試薬、触媒、塩基、反応溶媒の量や種類、反応温度によっても異なるが、通常１〜１００時間、好ましくは５〜８０時間である。反応温度は通常１０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。
＜工程８＞
化合物（ＩＩ’）は、化合物（ＶＩＩＩ）を水素添加反応に付すことにより製造することができる。
水素添加反応は、工程１で例示した水素添加反応と同様にして行うことができる。
化合物（ＩＩ）のうち、ＹがＣＨＲ７である化合物（ＩＩ’’）は、例えば反応式２Ｂで示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式２Ｂ
Figure 2005087710
［式中、Ｌ’’’は脱離基を、他の記号は前記と同義を示す］
＜工程９＞
式（Ｘ）で表される化合物（化合物（Ｘ）と略す）は、式（ＩＸ）で表される化合物（化合物（ＩＸ）と略す）と、（ｉ）アルキルホスホン酸ジエステルの塩基処理により生成するホスホナートカルボアニオンまたは（ＩＩ）トリフェニルホスフィンイリドとを反応させることにより、Ｅ体またはＺ体の配置異性体単独あるいはＥ体およびＺ体の配置異性体混合物として製造される。
本工程は、自体公知の方法、例えばジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティー パーキン トランスアクションズ １（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１）、２８９５−２９００頁、１９９６年などに記載の方法、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。
アルキルホスホン酸ジエステルまたはトリフェニルホスフィンイリドとしては、例えばジエチルホスホノ酢酸エチル、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチルホスホノ−２−フルオロ酢酸エチル、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランなどが用いられる。
アルキルホスホン酸ジエステルまたはトリフェニルホスフィンイリドの使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、約１〜約３モル、好ましくは約１〜約２モルである。
当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等（水和物も含む）が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約２モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程２で例示した溶媒が用いられる。
反応時間は通常１時間〜５０時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
＜工程８Ａ＞
Ｒ４が水素原子である化合物（ＩＩ’’）は、化合物（Ｘ）を水素添加反応に付すことにより製造することができる。
水素添加反応は、工程１で例示した水素添加反応と同様にして行うことができる。
＜工程１０＞
式（ＸＩ）で表される化合物（化合物（ＸＩ）と略す）は、化合物（ＩＸ）および式（ａ）で表わされる化合物（化合物（ａ）と略す）をリフォーマツキー（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ）反応に付すことにより製造することができる。
Ｈａｌはハロゲン原子（例、塩素、臭素）を示す。
リフォーマツキー反応は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４１巻、３００８−３０１４頁、１９９８年などに記載の方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
＜工程１１＞
式（ＸＩＩ）で表される化合物（化合物（ＸＩＩ）と略す）は、化合物（ＸＩ）の水酸基を脱離基Ｌ’’’に変換することにより、製造することができる。
Ｌ’’’で示される脱離基としては、前記Ｌとして例示したものが用いられるが、本工程での脱離基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基が好ましい。
本工程は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、３９巻、８７８−８８１頁、１９７４年などに記載の方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
＜工程１２＞
化合物（ＩＩ’’）は、化合物（ＸＩＩ）のＬ’’’を、接触還元反応の条件下で脱離させることにより、製造することができる。
本工程は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、３９巻、８７８−８８１頁、１９７４年などに記載の方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
また、化合物（ＩＩ）のうち、ＹがＯである化合物は、自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４３巻、３０５２−３０６６頁、２０００年などに記載の方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
化合物（ＩＩＩ）のうち、ＶがＶ１（Ｖ１は結合手、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、−Ｗ３−Ｎ（ＲＡ）−Ｗ２−、−Ｗ３−Ｏ−Ｗ２−または−Ｗ３−Ｓ（Ｏ）ｋ２３−Ｗ２−を示す）である化合物（ＩＩＩ’）は、例えば反応式３で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
Ｖ１で示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」としては、例えば前記Ｖにおいて例示した置換基をそれぞれ１または２個有していてもよいメチレン、エチレンまたはプロピレンが挙げられる。
反応式３
Figure 2005087710
［式中、Ｗ２およびＷ３は同一または異なって、それぞれ結合手または置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基、Ｑは−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｋ２３−を、ＲＡは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、ｋ２３は前記と同義を、Ｍは水素原子または金属（例えばカリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズなどを示し、これらは錯化していてもよい）を、その他の記号は前記と同義を示す］
Ｗ２およびＷ３で示される「置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基」としては、例えば前記Ｖにおいて例示した置換基をそれぞれ１または２個有していてもよいメチレンまたはエチレンが挙げられる。
＜工程１３＞
化合物（ＩＩＩ’）は、（ｉ）化合物（ＸＩＩＩ−１）と化合物（ＸＶＩ−１）とを反応させることにより、あるいは（ｉｉ）化合物（ＸＩＩＩ−２）と化合物（ＸＶＩ−２）とを反応させることにより製造することができる。化合物（ＸＩＩＩ−１）と化合物（ＸＩＩＩ−２）は、特に限定しない限り、化合物（ＸＩＩＩ）と総称し、また、化合物（ＸＶＩ−１）と化合物（ＸＶＩ−２）は、特に限定しない限り、化合物（ＸＶＩ）と総称する。
化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＶＩ）との反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等（水和物を含む）が挙げられる。
化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＶＩ）との反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＶＩ）との反応は、一般に金属触媒を用いて促進させることができる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体など〕；ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（Ｏ）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）など〕；ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）など〕；コバルト化合物；銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（ＩＩ）など〕；白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。これらの金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、約０．０００００１〜約５モル、好ましくは約０．０００１〜約１モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例えばアルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
化合物（ＸＶＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応温度は−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は化合物（ＸＩＩＩ）、化合物（ＸＶＩ）、金属触媒、塩基または溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常１分間〜２００時間、好ましくは５分間〜１００時間である。
＜工程１４＞
化合物（Ｖ’）は化合物（ＩＩＩ’）から製造することができる。
Ｌ’がヒドロキシ基である化合物（Ｖ’）は、化合物（ＩＩＩ’）を還元反応に付すことによって製造することができる。該還元反応は工程１で例示した還元剤を用い、常法に従って行うことができる。
Ｌ’が脱離基である化合物（Ｖ’）は、Ｌ’がヒドロキシ基である化合物（Ｖ’）（以下、化合物（Ｖ’’）と略記することがある）を、ハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤と反応させることによって製造することができる。
該ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三臭化リン等が用いられ、この場合、Ｌ’がハロゲン原子（例えば塩素、臭素など）で示される化合物（Ｖ’）を製造することができる。
化合物（Ｖ’’）とハロゲン化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類などが挙げられる。また、過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（Ｖ’’）１モルに対し、通常約１〜約１０モルである。反応温度は、通常−２６〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時間である。
該スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等が用いられ、この場合、Ｌ’が例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等である化合物（Ｖ’）を製造することができる。
化合物（Ｖ’’）とスルホニル化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類などが挙げられる。
スルホニル化剤の使用量は、化合物（Ｖ’’）１モルに対し、通常約１〜約１０モルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｖ’’）１モルに対し、通常約１〜約１０モルである。反応温度は、通常−２０〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時間である。
化合物（ＩＩＩ’’）は、前記した反応式３で示される方法に準じた方法に従って製造することもできる。
上記の各反応工程において、さらに所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことによっても化合物（Ｉ）を製造することができる。これらの反応は、例えば実験化学講座、１４巻、１５巻（日本化学会編）等に記載された方法に準じて行えばよい。
また、前記した各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばフェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基またはトリアルキルシリル基などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチルなど）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはトリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリルなど）などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
メルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチルなど）などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）は、水和物または非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例：３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用（ＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性およびＧＰＲ４０受容体アンタゴニスト活性）、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また毒性が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０作動剤として有用である。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明の化合物を含有してなる医薬は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
さらに、本発明の化合物を含有してなる医薬は、例えば、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神***病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症）、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、膵疲弊、高インスリン血症、癌（例、乳癌）、メタボリックシンドローム、免疫系疾患（例、免疫不全）、炎症性疾患（例、腸炎、関節炎、アレルギー）、多発性硬化症、急性腎不全などの疾患；特に、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病および妊娠糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明の化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明の化合物は、優れたインスリン分泌促進作用を有するため、インスリン分泌不全型糖尿病患者に対して、インスリン分泌不全型糖尿病の治療剤として好適に用いられる。
本発明の化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤とした後に、経口的または非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば成人の糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重を、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量をを１日１ないし数回に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
本発明の化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）（ＪＴＴ−５０１）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ＧＩ−２６２５７０、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＳ−０１１）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＢＭＳ−２９８５８５）、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ−２４２）、ＢＭ−１３−１２５８、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＮＮ−２３４４）、Ｔ−１３１またはその塩、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、Ｐ９３／０１、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７、ＴＳ−０２１等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例：Ｔ−１０９５等）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８等）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例：ＡＳ−２８６８等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ｒｏ−２８−１６７５）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−３２０１、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例：ルボキシスタウリン メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ；ＬＹ−３３３５３１）等）、ＡＧＥ阻害剤（例：ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ＡＬＴ−７１１、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例：チアプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩、カルシウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例：ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸など）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例：ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物等）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例：ＣＰ−４２２９３５等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８等）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例：Ｐ−５７等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）など）、ワルファリン（例：ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ）など）、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ）など）、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例：インドメタシン等）、プロゲステロン誘導体（例：メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例：デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例：エイコサペンタエン酸等）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤（例：ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例：Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、抗うつ薬（例：デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例：ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例：メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例：ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例：ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例：トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例：モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例：ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例：クロニジン）、局所鎮痛薬（例：カプサイシン）、抗不安薬（例：ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例：シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例：アポモルフィン）なども本発明の化合物と併用することができる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物と薬物Ｘとを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、本発明の化合物および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Ｘを選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Ｘを選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明の化合物と薬物Ｘとを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と薬物Ｘを組み合わせて使用する際、本発明の化合物と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明の化合物と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明の化合物と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ： クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６： 重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ： プロトン核磁気共鳴
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）および核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：ウォーターズ社 ＺＭＤ、ウォーターズ社 ＺＱ２０００またはマイクロマス社 プラットフォームＩＩイオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、または大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）。特記なき場合、ＥＳＩを用いた。
ＮＭＲ測定機器：バリアン社 Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２００（２００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００（３００ＭＨｚ）、ブルカー・バイオスピン社 ＡＶＡＮＣＥ ３００。
また、参考例および実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ，２０ Ｘ ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液： ０．１％ トリフルオロ酢酸 含有水、
Ｂ液： ０．１％ トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクルＡ：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），４．７５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．３０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．４０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）．
グラジエントサイクルＢ：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９６／５）．
流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２２０ｎｍ
本明細書中、融点（ｍｐ）は、例えば、微量融点測定器（Ｂ▲ｕ▼ｃｈｉ、Ｂ−５４５型）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
参考例１ ３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
氷冷下、塩化チオニル（１５ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に滴下し、１０分間攪拌した。反応液に３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（１０．１ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧留去した後、水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、表題化合物（１０．９ｇ、収率９９％）を淡茶色プリズム晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ １８０（ＭＨ＋）。
参考例２ ２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
３−ブロモベンズアルデヒド（１８．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（２１．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、エタノール（１００ｍＬ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃で２０時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２０．４ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２１１（ＭＨ＋）。
参考例３ ３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチル（２．６９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．９９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で４５時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて８０℃で１５分間加熱攪拌し、セライト濾過した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．３９ｇ、収率６２％）を黄色プリズム晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３６５（ＭＨ＋）。
参考例４ ４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］安息香酸メチル
Figure 2005087710
２−フェニルインドール（４．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％油性、０．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を氷冷下２０分間攪拌した。反応液に４−ブロモメチル安息香酸メチル（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５〜１：２）に付し、表題化合物（２．８ｇ、収率３８％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ＋）。
参考例５ ｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
Figure 2005087710
４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（２．８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷した。この溶液に１．５ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１３．５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を氷冷下で４時間攪拌した後、反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：２）に付し、表題化合物（２．２５ｇ、収率８８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３１４ （ＭＨ＋）。
参考例６ ３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（２．７８ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、４−クロロメチルベンジルアルコール（１．２１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、６．９８ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して７２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた残渣にヘキサン−酢酸エチルを加え、生じた不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物（３．６５ｇ、収率９５％）を赤色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０３（ＭＨ＋）。
参考例７ ４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
Figure 2005087710
４−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４．６３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、９９０ｍｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．５４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．３９ｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．４１（１０Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（２Ｈ，ｍ）。
参考例８ （４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノール
Figure 2005087710
参考例５と同様にして、４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率８１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６５−４．６９（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．４１（１２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
参考例９ ４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
Figure 2005087710
参考例７と同様にして、４−フェニル−Ｎ−プロピル−１，３−チアゾール−２−アミンから表題化合物を無色油状物として得た。収率７５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．８２−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（２Ｈ，ｍ）。
参考例１０ （４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノール
Figure 2005087710
参考例５と同様にして、４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率６７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ）。
参考例１１ ３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例２と同様にして、１−ブロモ−２−メチルナフタレンおよび（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率６５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ２４７（ＭＨ＋）。
参考例１２ ［３−（２−メチル−１−ナフチル）フェニル］メタノール
Figure 2005087710
３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンズアルデヒド（２．３９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混液に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．１８９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で３時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．９６ｇ、収率８１％）を無色粘稠性油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０３（６Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０７−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
参考例１３ ４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１０．３ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）および（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（７．６７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃で２４時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９．５３ｇ、収率８３％）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２２７（ＭＨ＋）。
参考例１４ ４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（２．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（３．４２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．９０ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
参考例１５ ［４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノール
Figure 2005087710
参考例１２と同様にして、４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率９５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０１（６Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４８（７Ｈ，ｍ）。
参考例１６ ４’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
参考例１４と同様にして、４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよびシクロプロピルメチルブロミドから表題化合物を無色油状物として得た。収率７８％。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８１（ＭＨ＋）。
参考例１７ ［４’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノール
Figure 2005087710
参考例１２と同様にして、４’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率９８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３２−０．３９（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．６９（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．００（６Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
参考例１８ ４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（８．５２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および２−クロロエチル エチルエーテル（６．１５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６．２５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．２５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１０．０ｇ、収率８９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（ＭＨ＋）。
参考例１９ ［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノール
Figure 2005087710
４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（２．３９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混液に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で３時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．５５ｇ、収率９８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋）。
参考例２０ （２Ｅ）−３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アクリル酸エチル
Figure 2005087710
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１３．３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（９．４８ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（８．５２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７８６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣に水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１４．０ｇ、収率９６％）を得た。その一部を再結晶して黄色プリズム晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２１０（ＭＨ＋）。
参考例２１ ３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
（２Ｅ）−３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１２．４ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、４．０ｇ）を加えて水素雰囲気下（風船圧）、室温で１２時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９．８９ｇ、収率７９％）を淡茶色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２１２（ＭＨ＋）。
参考例２２ ３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（９．８９ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）のピリジン（７０ｍＬ）溶液に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１１．４ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で７０時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて８０℃で１５分間加熱攪拌し、セライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１４．２ｇ、収率７６％）を淡黄色プリズム晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３９７（ＭＨ＋）。
参考例２３ ３−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール
Figure 2005087710
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性、０．４８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（２．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、窒素雰囲気下、同温で３０分間攪拌した。反応液に２−クロロエチル エチル エーテル（１．６５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．６０ｇ、収率７６％）を赤色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ＋）。
参考例２４ ３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例２と同様にして、３−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドールおよび（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率３０％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
参考例２５ ｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル｝メタノール
Figure 2005087710
参考例１２と同様にして、３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率９７％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３７２（ＭＨ＋）。
参考例２６ ｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
Figure 2005087710
３，５−ジフェニルピラゾール（７．３２ｇ、３３ｍｍｏｌ）、［４−（クロロメチル）フェニル］メタノール（５．００ｇ、３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（７．１０ｇ、収率６３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．６８（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．４７（１０Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
参考例２７ ４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
Figure 2005087710
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（１．０ｇ）を加え、室温に戻して３０分間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して無色油状物を得た。この油状物に４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９１０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（１．６１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．５０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９２５ｍｇ、収率５４％、２工程）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
参考例２８ （４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2005087710
４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（９２０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（１．０ｇ）を加え、室温に戻して３０分間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物（６８０ｍｇ、収率８０％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３１３（ＭＨ＋）。
参考例２９ ５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2005087710
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（３．２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色結晶を得た。この無色結晶をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、５００ｍｇ）を加え、大気圧の水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物（８８０ｍｇ、収率５６％、２工程）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
参考例３０ ［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］メタノール
Figure 2005087710
５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（３１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、［４−（クロロメチル）フェニル］メタノール（２４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２２０ｍｇ、収率５０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．７８−２．９４（４Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
参考例３１ （４−｛［（１Ｅ）−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチレン］アミノ｝フェニル）メタノール
Figure 2005087710
４−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（１．１０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、（４−アミノフェニル）メタノール（６１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥して、表題化合物（１．３０ｇ、収率８８％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３６−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．９９−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）。
参考例３２ （２Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸メチル
Figure 2005087710
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１３．５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１０．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（４．７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、１００℃で１晩攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライト濾過により除去し、溶媒を減圧留去した。残渣を飽和重曹水およびクロロホルムに溶解した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、次いで０％〜５％メタノール／酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（３．８１ｇ、収率２７％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
参考例３３ ３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
（２Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（１．５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．３０ｇ）を加えて水素雰囲気下（風船圧）、室温で１６時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．２６ｇ、収率８３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．４２−６．４８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
参考例３４ ３−（６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９２４ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物（３６５ｍｇ、収率３６％）を黄色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３６６（ＭＨ＋）。
参考例３５ （２Ｚ）−２−フルオロ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチル
Figure 2005087710
ジエチルホスホノ−２−フルオロ酢酸エチル（４．９０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下０℃にて攪拌し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１３．１ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃にて３０分間攪拌した後、４−ニトロベンズアルデヒド（３．０５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温下で１６時間撹拌し、氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．４６ｇ、収率７２％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．１８−８．２８（２Ｈ，ｍ）。
参考例３６ ３−（４−アミノフェニル）−２−フルオロプロパン酸エチル
Figure 2005087710
参考例３３と同様にして、（２Ｚ）−２−フルオロ−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率５３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８９−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．６６（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
参考例３７ ２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
ブロモジフルオロ酢酸エチル（２０．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）と亜鉛粉末（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液を１０分間加熱還流したのち、４−ニトロベンズアルデヒド（８．４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を４時間還流したのち、室温まで冷却し、硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．８０ｇ、収率２０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２７−５．３８（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２３−８．２９（２Ｈ，ｍ）。
参考例３８ ３−（４−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸エチル
Figure 2005087710
参考例３３と同様にして、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色粉末として得た。収率７５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３５（３Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．５Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
参考例３９ ４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノール（３．０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１．９５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２．０２ｇ、収率６８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９７−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．４８（１０Ｈ，ｍ），７．８１−７．８９（４Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。
参考例４０ （４−ニトロフェノキシ）酢酸エチル
Figure 2005087710
４−ニトロフェノール（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１３．５ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．０ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈、水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１６．０ｇ、収率９９％）を無色針状晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
参考例４１ （４−アミノフェノキシ）酢酸エチル
Figure 2005087710
（４−ニトロフェノキシ）酢酸エチル（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、３．０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合溶液に加え、水素気流中、室温で１８時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜２：３〜１：１）に付し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（６．４ｇ、収率７４％）を淡桃色プリズム晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑＪ＝７．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
参考例４２ ６−（ベンジルオキシ）−４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（７．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合溶液に加え、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、７０℃で２日間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜２：１）に付し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（５．０ｇ、収率６９％）を無色プリズム晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ＋）。
参考例４３ ６−（ベンジルオキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
６−（ベンジルオキシ）−４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸メチル（５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２−クロロエチル エチル エーテル（２．１ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を６０℃で２４時間攪拌した。反応溶液に２−クロロエチル エチル エーテル（２．０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をさらに追加し、６０℃で２日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：３）に付し、表題化合物（６．０ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ＋）。
参考例４４ ［６−（ベンジルオキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−３−イル］メタノール
Figure 2005087710
６−（ベンジルオキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（０．１９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物（３．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜１：１）に付し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１．７ｇ、収率９１％）を無色針状晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
参考例４５ ４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
参考例４２と同様にして、１−ブロモ−４−（２−エトキシエトキシ）ベンゼンと５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率７０％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋）。
参考例４６ ５−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2005087710
オキサル酢酸ジエチルナトリウム塩（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物に、室温、攪拌下、（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（７．９３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を冷却後、反応液を分液し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）にて精製し、黄色結晶を得た。ついで、本品を酢酸（３６ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、反応液を減圧下に濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶することにより、無色結晶の表題化合物（２．６９ｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．３６（４Ｈ，ｍ）。
参考例４７ ５−イソブトキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2005087710
５−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、室温、攪拌下、イソブチルブロミド（０．４９ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および５％硫酸水素カリウム水溶液にて洗浄、乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物（１．０７ｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．４１（４Ｈ，ｍ）。
参考例４８ ［５−イソブトキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
Figure 2005087710
５−イソブトキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．０７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、０℃、攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（０．１３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応終了後、系内に硫酸ナトリウム十水和物（２．２８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した後、析出した不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）にて精製し、淡黄色油状の表題化合物（０．８５ｇ、収率９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３６（４Ｈ，ｍ）。
参考例４９ ３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
４−イソブトキシベンズアルデヒド（６．９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（１２．９ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（３９ｍＬ）の混合物に、０℃、攪拌下、メトキシアセチルクロリド（４．１ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）にて精製し、無色結晶の表題化合物（５．２２ｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｓ）。
参考例５０ ４−イソブトキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
４−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（０．９５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、０℃、攪拌下、水素化ナトリウム（６０％油性、０．１４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて５分間攪拌した。ついで、系内に３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒド（０．７０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．５１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）にて精製し、淡黄色油状の表題化合物（１．４３ｇ、収率９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９１（２Ｈ，ｍ），９．８２（１Ｈ，ｓ）。
参考例５１ （４−イソブトキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノール
Figure 2005087710
４−イソブトキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒド（１．４３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、０℃、攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）にて精製し、無色結晶の表題化合物（１．２８ｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１６−７．３４（８Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９３（２Ｈ，ｍ）。
参考例５２ Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2005087710
参考例３と同様にして、３−アミノフェノールから表題化合物を淡茶色結晶として得た。収率７７％。
ＭＳ ｍ／ｚ ２９５（ＭＨ＋）。
参考例５３ Ｎ−［４−（クロロメチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2005087710
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２１．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の濃硫酸（８ｍＬ）懸濁液に４−クロロアセト酢酸エチル（１２．０ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて室温で１８時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体を濾取し、水で洗浄後、風乾して、表題化合物（１４．３ｇ、収率５１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８２（ＭＨ＋）。
参考例５４ （６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸
Figure 2005087710
Ｎ−［４−（クロロメチル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１４．３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）の混合液を室温で２４時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物（１３．６ｇ、定量的）を淡茶色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３７７（ＭＨ＋）。
参考例５５ （６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチル
Figure 2005087710
（６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（２．８４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、塩化チオニル（２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１．８２ｇ、収率６２％）を黄色プリズム晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（ＭＨ＋）。
参考例５６ Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［（３’−ホルミル−２，６−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセトアミド
Figure 2005087710
４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（０．９０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．７４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６６３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．７２９ｇ、収率５４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ＋）。
参考例５７ ２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
参考例５６と同様にして、４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび４−（クロロアセチル）モルホリンから表題化合物を無色油状物として得た。収率７１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ＋）。
参考例５８ ３−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
Figure 2005087710
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性、１．４４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６．３０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、窒素雰囲気下、同温で１時間攪拌した。反応液に２−ブロモエチル エチル エーテル（５．０７ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．７４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６．３０ｇ、収率７４％）を暗紫色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８２（ＭＨ＋）。
参考例５９ ３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例２と同様にして、３−ブロモ−１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールおよび（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率１３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３０８（ＭＨ＋）。
参考例６０ ３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 2005087710
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（８．４１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（３．５７ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（３．５６ｇ、収率４６％）を無色プリズム晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ＋）。
参考例６１ ５−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．１０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．５１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）に溶解させ、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（２．２５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９３ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（３．６０ｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３４７（ＭＨ＋）。
参考例６２ ［５−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノール
Figure 2005087710
５−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル（１．０４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（０．１１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物（０．９６７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物（０．９３４ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．０２（６Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．４７（５Ｈ，ｍ）。
参考例６３ ｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
Figure 2005087710
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（１．７０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、収率２０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２７−５．３５（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．３７（７Ｈ，ｍ）。
参考例６４ ４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］メタノール（２．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（７．００ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物（１．７０ｇ、収率８６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ）。
参考例６５ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
Figure 2005087710
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（４．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（８００ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（７．６ｇ）を加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮して得られた残留物、二酸化マンガン（１０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して表題化合物（２．１３ｇ、収率６９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ）。
参考例６６ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2005087710
参考例２９と同様にして、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率８３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），２．９０−２．９９（４Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３３（５Ｈ，ｍ）。
参考例６７ ４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル
Figure 2005087710
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性、２８０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．７５ｇ、収率６８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），２．６６−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８（２Ｈ，ｍ）。
参考例６８ ４−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル
Figure 2005087710
参考例６７の副生成物として、黄色油状の表題化合物（２４０ｍｇ、収率９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．８６−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．９１−７．９６（２Ｈ，ｍ）。
参考例６９ ４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
ジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（７０％トルエン溶液、２５ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）に０℃で１−メチルピペラジン（１０．７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液に４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル（１．６５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を０℃で少量づつ加え、同温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），２．６７−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（２Ｈ，ｍ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。
参考例７０ ４−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例６９と同様にして、４−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率７２％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），２．８７−３．０２（４Ｈ，ｍ），５．５３（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。
参考例７１ ２，２−ジフルオロ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（８００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（６６５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．０９ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．２Ｈｚ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
参考例７２ ３−（４−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル
Figure 2005087710
２，２−ジフルオロ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（１．０６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下（風船圧）、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２５５ｍｇ、収率４０％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２３０（ＭＨ＋）。
参考例７３ （２Ｅ）−３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）アクリル酸エチル
Figure 2005087710
参考例２０と同様にして、４−ブロモ−３−メチルアニリンから表題化合物を淡茶色油状物として得た。収率４４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ２０６（ＭＨ＋）。
参考例７４ ４’−ヒドロキシ−６−イソプロポキシビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
参考例４２と同様にして、３−ブロモ−４−イソプロポキシ安息香酸メチルおよび（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸から表題化合物を無色針状晶として得た。収率６４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８７（ＭＨ＋）。
参考例７５ ４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
参考例４３と同様にして、４’−ヒドロキシ−６−イソプロポキシビフェニル−３−カルボン酸メチルおよび２−クロロエチル エチル エーテルから表題化合物を淡茶色油状物として得た。収率８９％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５４−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
参考例７６ ［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシビフェニル−３−イル］メタノール
Figure 2005087710
参考例４４と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシビフェニル−３−カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率８７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３６−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
参考例７７ ４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシビフェニル−３−イル］メタノール（０．９０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（２．７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９〜３：７）に付し、表題化合物（７２５ｍｇ）を無色針状晶として得た。収率８１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３２９（ＭＨ＋）。
参考例７８ ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）安息香酸メチルおよび４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）安息香酸メチル
Figure 2005087710
３−ブロモ−４−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（１２．５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１５ｍＬ、９４．３ｍｍｏｌ）の混合物を２４０℃で２．５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９〜１：４）に付し、表題化合物を得た。
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）安息香酸メチル淡茶色油状物（４．１ｇ、収率３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）安息香酸メチル
淡茶色油状物（１．２５ｇ、収率１４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２０７（ＭＨ＋）。
参考例７９ ４−［（４−メチルベンジル）オキシ］−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）安息香酸メチル
Figure 2005087710
参考例４７と同様にして、４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）安息香酸メチルおよび４−メチルベンジルブロミドから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８８％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３１１（ＭＨ＋）。
参考例８０ ｛４−［（４−メチルベンジル）オキシ］−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）フェニル｝メタノール
Figure 2005087710
参考例４４と同様にして、４−［（４−メチルベンジル）オキシ］−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率７３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
参考例８１ ４’−（メトキシメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
参考例１８と同様にして、４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよびクロロメチル メチル エーテルから表題化合物を無色油状物として得た。収率３２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ２７１（ＭＨ＋）。
参考例８２ ７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）安息香酸メチル（４．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を１００℃で９０分間攪拌した。反応溶液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：９７〜１５：８５）に付し、表題化合物（３．０５ｇ、収率７４％）を無色プリズム晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ＋）。
参考例８３ ７−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
参考例４２と同様にして、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルおよび［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸から表題化合物を無色針状晶として得た。収率７９％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）。
参考例８４ ｛７−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル｝メタノール
Figure 2005087710
参考例４４と同様にして、７−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率９８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０（６Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
参考例８５ ７−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
Figure 2005087710
参考例７７と同様にして、｛７−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル｝メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８９％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３４１（ＭＨ＋）。
参考例８６ ３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例５０と同様にして、ジベンジルアミンおよび３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を黄色油状物として得た。収率７２％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），３．６１（４Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｓ）。
参考例８７ ｛３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−イソブトキシフェニル｝メタノール
Figure 2005087710
参考例５１と同様にして、３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率８６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
参考例８８ ３−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例５０と同様にして、２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリンおよび３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を黄色結晶として得た。収率８３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３９（６Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２−７．８１（２Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｓ）。
参考例８９ ｛３−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−４−イソブトキシフェニル｝メタノール
Figure 2005087710
参考例５１と同様にして、３−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率９１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３８（６Ｈ，ｓ），１．４２（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ）。
参考例９０ ３−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例５０と同様にして、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾールおよび３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率９０％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
参考例９１ ２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−６−メチルピリジン
Figure 2005087710
水酸化ナトリウム（０．２３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．１７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間放置した後、濃縮乾固して４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールのナトリウム塩（１．３０ｇ）を得た。次いで、本品、２−ブロモ−６−メチルピリジン（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および銅粉末（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１８５℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、淡黄色油状の表題化合物（１．２５ｇ、収率７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９２（Ｍ＋Ｈ），２９４。
参考例９２ ２’，６’−ジメチル−４’−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
参考例２と同様にして、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−６−メチルピリジンおよび（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率９４％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１８（Ｍ＋Ｈ）。
参考例９３ ２−ブロモ−５−（２−エトキシエトキシ）−１，３−ジメチルベンゼン
Figure 2005087710
参考例１８と同様にして、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび２−クロロエチル エチル エーテルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９８％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７４（Ｍ＋Ｈ）。
参考例９４ ［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ボロン酸
Figure 2005087710
２−ブロモ−５−（２−エトキシエトキシ）−１，３−ジメチルベンゼン（１０．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃攪拌下ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ、２５．１ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温にて３０分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（１０．５ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させた後、３時間攪拌した。反応液に５Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルおよび水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ジエチルエーテルにて洗浄、乾燥し、淡黄色結晶の表題化合物（５．９ｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３６（６Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｓ）。
参考例９５ ４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチル（０．９０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ボロン酸（０．８７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．５６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下９０℃にて１８時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、黄色油状の表題化合物（０．７１ｇ、収率５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９（Ｍ＋Ｈ）。
参考例９６ ［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノール
Figure 2005087710
参考例２８と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）。
参考例９７ ２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−６−メトキシピリジン
Figure 2005087710
参考例９１と同様にして、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールおよび２−ブロモ−６−メトキシピリジンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率７３％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０９（Ｍ＋Ｈ），３１１。
参考例９８
４’−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
参考例２と同様にして、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−６−メトキシピリジンおよび（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率７４％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３４（Ｍ＋Ｈ）。
参考例９９ ４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（９．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え室温にて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、黄色油状の表題化合物（１０．５ｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２５（６Ｈ，ｓ），１．０２（９Ｈ，ｓ），１．９７（６Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）。
参考例１００ （４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メタノール
Figure 2005087710
参考例５１と同様にして、４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率８９％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２３（６Ｈ，ｓ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．９６（６Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
参考例１０１ （２Ｅ）−３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
参考例２０と同様にして、４−ブロモ−３−フルオロアニリンおよびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を黄色結晶として得た。収率８０％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．３１−６．４５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。
参考例１０２ ３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
参考例２１と同様にして、（２Ｅ）−３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率９８％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１０３ ３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
参考例２２と同様にして、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率７７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）。
参考例１０４ ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
Figure 2005087710
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、［４−（クロロメチル）フェニル］メタノール（２．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。得られた油状物およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（８．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にクロロメチル メチル エーテル（４．４０ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で１晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．９５ｇ、収率３５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３３（４Ｈ，ｍ）。
参考例１０５ （３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
Figure 2005087710
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．９５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にエタノール（１０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．４５ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ）。
参考例１０６ （４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノール
Figure 2005087710
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛４−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．４５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、フェノール（０．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２．２７ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．３０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、無色油状物（１．６６ｇ）を得た。
得られた油状物（１．６６ｇ）、濃塩酸（０．２ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を１晩加熱還流させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．３５ｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（４Ｈ，ｍ）。
参考例１０７ ４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル
Figure 2005087710
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１７．２ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を６０℃で１晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（６．９０ｇ、収率４４％）を無色結晶として得た。
ｍｐ ９３−９４℃。
参考例１０８ ４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル
Figure 2005087710
４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（６．９０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．３５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（風船圧）、室温で１晩撹拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮し、表題化合物（３．７０ｇ、収率８１％）を無色結晶として得た。
ｍｐ １６１−１６２℃。
参考例１０９ ４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル
Figure 2005087710
４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（２．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．９１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を室温で１晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．１４ｇ、収率８１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．００−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（２Ｈ，ｍ）。
参考例１１０ （４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノール
Figure 2005087710
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル（２．１４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．２７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にエタノール（１０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．９７ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｂｒｔ），４．６２−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．３８（９Ｈ，ｍ）。
参考例１１１ （３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
Figure 2005087710
３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．５７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にエタノール（１０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．６７ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｓ）。
参考例１１２ ４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル
Figure 2005087710
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６６％油性、０．２７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。水素の発生が終了した後、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．４０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、水洗の後、乾燥して、表題化合物（１．７８ｇ、収率９８％）を無色結晶として得た。
ｍｐ １３５−１３６℃。
参考例１１３ ｛４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
Figure 2005087710
４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（１．７２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．２５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にエタノール（１０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．２８ｇ、収率８１％）を無色結晶として得た。
ｍｐ １２１−１２２℃。
参考例１１４ ２−［（３，５−ジメチルフェニル）チオ］エチル エチル エーテル
Figure 2005087710
１−クロロ−２−エトキシエタン（５．９０ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルベンゼンチオール（５．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、炭酸カリウム（５．５０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．９０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、表題化合物（５．８０ｇ、収率７６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２８（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｓ）。
参考例１１５ ２−［（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）チオ］エチル エチル エーテル
Figure 2005087710
２−［（３，５−ジメチルフェニル）チオ］エチル エチル エーテル（２．６９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、臭素（０．６８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。反応液を同温にて２時間攪拌した後、冷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩永で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、表題化合物（２．４１ｇ、収率６５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３８（６Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｓ）。
参考例１１６ ４’−［（２−エトキシエチル）チオ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
２−［（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）チオ］エチル エチル エーテル（２．４１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）および（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．３７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）およびトルエン（２４ｍＬ）の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率３８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９９（６Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９２（１Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）。
参考例１１７ ｛４’−［（２−エトキシエチル）チオ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メタノール
Figure 2005087710
４’−［（２−エトキシエチル）チオ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（０．９７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶液に、０℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、表題化合物（０．９４ｇ、収率９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｓ），１．９９（６Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（２Ｈ，ｍ）。
参考例１１８ １−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン
Figure 2005087710
窒素雰囲気下室温で、トリメチルスルホキソニウム ヨージド（３７．１ｇ、１６５．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（６０％油性、６．１０ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え１時間攪拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（１４．８ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。反応溶液をさらに室温で１４時間攪拌した後、水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を室温で放置し得られた結晶を少量のヘキサンで洗浄、乾燥することで表題化合物（８．２２ｇ、収率５０％）を無色針状晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８５−３．０１（２Ｈ，ｍ）。
参考例１１９ ４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（６．３３ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）および４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、炭酸カリウム（６．１１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に１Ｍ塩酸を加え溶液を中和し、酢酸エチルにより抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた。結晶を濾取して、表題化合物（１２．３ｇ、収率７８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．００（６Ｈ，ｓ），２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｓ），２．４２−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）。
参考例１２０ ４−（｛［３’−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
Figure 2005087710
参考例１１７と同様にして、４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率１００％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．７６−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０１（６Ｈ，ｓ），２．０５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｓ），２．４０−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
参考例１２０Ａ ５−（２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オン
Figure 2005087710
５−ブロモインダン−１−オン（１．２０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（１．０２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．８１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１晩加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．７３ｇ、収率５４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（６Ｈ，ｓ），２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
参考例１２１ ５−フェノキシインダン−１−オン
Figure 2005087710
５−ヒドロキシインダン−１−オン（２．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性、０．５９６ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１時間撹拌した。本混合物にジフェニルヨードニウムクロリド（４．７２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１６時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．６３ｇ、収率５４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
参考例１２２ ５−（ベンジルオキシ）インダン−１−オン
Figure 2005087710
５−ヒドロキシインダン−１−オン（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（８００ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１．７０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を室温下攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．１２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．１４ｇ、収率７８％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１１（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
参考例１２３ ４−（ベンジルオキシ）インダン−１−オン
Figure 2005087710
参考例１２２と同様にして、４−ヒドロキシインダン−１−オンおよびベンジルアルコールから表題化合物を無色結晶として得た。収率９４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ２３９（ＭＨ＋）。
参考例１２４ ４−フェノキシインダン−１−オン
Figure 2005087710
参考例１２１と同様にして、４−ヒドロキシインダン−１−オンから表題化合物を無色結晶として得た。収率２８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０９（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
参考例１２５ トリフルオロメタンスルホン酸 １−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル
Figure 2005087710
氷冷した４−ヒドロキシインダン−１−オン（１５．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３４．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（２６．０ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７４−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８６（１Ｈ，ｍ）。
参考例１２６ ４−（２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オン
Figure 2005087710
トリフルオロメタンスルホン酸 １−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル（１０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（６．９６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１．３１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１５．２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（７．２１ｇ、収率８５％）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２３７（ＭＨ＋）。
参考例１２７ ４−（２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オール
Figure 2005087710
４−（２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オン（２．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４４９ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１．５４ｇ、収率７６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６７（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
参考例１２８ ４−［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］インダン−１−オン
Figure 2005087710
参考例１２６と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸 １−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルおよび［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率５１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３２５（ＭＨ＋）。
参考例１２９ ３−ブロモ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．２１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、２−ブロモプロパン（１．４６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）で精製して、表題化合物（１．７７ｇ、収率５９％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ），２４５。
参考例１３０ ３−ブロモ−４−プロポキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例１２９と同様にして３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび１−ブロモプロパンから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率９２％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ），２４５。
参考例１３１ ３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例１２９と同様にして３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびシクロプロピルメチルブロミドから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率８５％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５（Ｍ＋Ｈ），２５７。
参考例１３２ ３−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例５０と同様にして、３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾールおよび３−（クロロメチル）−４−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１３３ ３−イソプロポキシ−４−メチル安息香酸メチル
Figure 2005087710
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチル（５．２８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．５９ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物に、室温攪拌下、２−ブロモプロパン（３．５８ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．５３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で７時間攪拌した。反応液に２−ブロモプロパン（１．７９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でさらに１５時間攪拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物（６．３ｇ、収率９６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０９（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１３４ ４−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシ安息香酸メチル
Figure 2005087710
３−イソプロポキシ−４−メチル安息香酸メチル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（３ｍｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物（０．８９ｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７（Ｍ＋Ｈ），２８９。
参考例１３５ ４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシ安息香酸メチル
Figure 2005087710
３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール（０．３６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．６ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、水素化ナトリウム（６０％油性、６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分攪拌した。反応液に４−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシ安息香酸メチル（０．４３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）溶液およびヨウ化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物（０．５９ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１３６ ｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシフェニル｝メタノール
Figure 2005087710
４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシ安息香酸メチル（０．５９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（５２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に硫酸ナトリウム十水和物（０．８９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酢エチル＝５／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（０．５０ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１３７ ４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例７７と同様にして、｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシフェニル｝メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率７５％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１３８ １−（２−エトキシエトキシ）−２，３，５−トリメチルベンゼン
Figure 2005087710
２，３，５−トリメチルフェノール（３．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、２−クロロエチル エチル エーテル（３．５９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応液に上述と同量の試薬（炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび２−クロロエチル エチル エーテル）を加え、さらに７０℃で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグララィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４９／１〜ヘキサン／酢酸エテル＝４／１）で精製して、表題化合物（４．１ｇ、収率９０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０９（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１３９ ２−ブロモ−５−（２−エトキシエトキシ）−１，３，４−トリメチルベンゼン
Figure 2005087710
１−（２−エトキシエトキシ）−２，３，５−トリメチルベンゼン（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０９７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、０℃攪拌下、臭素（０．６６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を飽和重層水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７６−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．０９（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ）。
参考例１４０ ４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，６’−トリメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
２−ブロモ−５−（２−エトキシエトキシ）−１，３，４−トリメチルベンゼン（１．１６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．６７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、水（４．８ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下９０℃で６４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題化合物（０．３５ｇ、収率２８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４１ ３−（２−エトキシエトキシ）−１，２，４，５−テトラメチルベンゼン
Figure 2005087710
テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、１９８９年、３０巻、５２１５頁記載の方法に従って合成した２，３，５，６−テトラメチルフェノールおよび２−クロロ エチル エチル エーテルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率７３％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４２ １−ブロモ−４−（２−エトキシエトキシ）−２，３，５，６−テトラメチルベンゼン
Figure 2005087710
参考例１３９と同様にして、３−（２−エトキシエトキシ）−１，２，４，５−テトラメチルベンゼンから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７３−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８６（２Ｈ，ｍ）。
参考例１４３ ４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラメチルビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2005087710
参考例１４０と同様にして、１−ブロモ−４−（２−エトキシエトキシ）−２，３，５，６−テトラメチルベンゼンおよび３−ホルミルフェニルボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率１８％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２７（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４４ ４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシ安息香酸メチル
Figure 2005087710
参考例１３５と同様にして、４−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシ安息香酸メチルおよびジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、４１巻、６２３頁に記載の方法に従って合成した２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリンから表題化合物を緑色油状物として得た。収率３８％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６６（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４５ ｛４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシフェニル｝メタノール
Figure 2005087710
参考例１３６と同様にして、４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシ安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率８６％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４６ ４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例７７と同様にして、｛４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシフェニル｝メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率７８％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４７ ３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］安息香酸メチル
Figure 2005087710
参考例１３５と同様にして、４−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシ安息香酸メチルおよび２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから表題化合物を無色油状物として得た。収率４２％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４８ ｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝メタノール
Figure 2005087710
参考例１３６と同様にして、３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１４９ ３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例７７と同様にして、｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率７６％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１５０ ４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシ安息香酸メチル
Figure 2005087710
４−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシ安息香酸メチル（２．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．０６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を７０℃で２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、表題化合物（１．７７ｇ、収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０８（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１５１ ４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−イソプロポキシ安息香酸メチル
Figure 2005087710
４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシ安息香酸メチル（０．７２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（０．４３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．８８ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．８９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に上述と同量の試薬（２，６−ジメチルフェノール、トリブチルホスフィンおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）を加え、さらに１２時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、析出物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題化合物（０．３５ｇ、収率３６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１５２ （４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−イソプロポキシフェニル）メタノール
Figure 2005087710
参考例１３６と同様にして、４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−イソプロポキシ安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１５３ ４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−イソプロポキシベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例７７と同様にして、（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−イソプロポキシフェニル）メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１５４ ３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］安息香酸メチル
Figure 2005087710
参考例１３５と同様にして、４−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシ安息香酸メチルおよび２−メチルインドールから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率２９％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１５５ ｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール
Figure 2005087710
参考例１３６と同様にして、３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８８％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１０（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１５６ ３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド
Figure 2005087710
参考例７７と同様にして、｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率７２％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０８（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１５７ ４−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 2005087710
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチル（３．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、メタンスルホニルクロリド（２．８０ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルおよび１規定塩酸で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（４．１１ｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４５（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１５８ ４−（ブロモメチル）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 2005087710
参考例１３４と同様にして、４−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率６９％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
参考例１５９ ４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 2005087710
４−（ブロモメチル）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸メチル（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．３９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）の混合物を７０℃で２３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）で精製して、表題化合物（０．６３ｇ、収率７５％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１６０ メタンスルホン酸５−（ヒドロキシメチル）−２−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェニル
Figure 2005087710
参考例１３６と同様にして、４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率８０％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１６１ ４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−メトキシ安息香酸メチル
Figure 2005087710
参考例１５９と同様にして、４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルおよび３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾールから表題化合物を無色粉末として得た。収率７１％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１６２ ｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−メトキシフェニル｝メタノール
Figure 2005087710
参考例１３６と同様にして、４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−メトキシ安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色粉末として得た。収率９０％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１６３ ４−ヒドロキシ−３−イソブチル安息香酸メチル
Figure 2005087710
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）安息香酸メチル（５．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）とメタノール（７０ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物（４．８ｇ、収率９５％）を無色針状晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８２−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．００−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５−７．８４（２Ｈ，ｍ）。
参考例１６４ ４−（ジフェニルメトキシ）−３−イソブチル安息香酸メチル
Figure 2005087710
４−ヒドロキシ−３−イソブチル安息香酸メチル（０．８０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメチルブロマイド（１．０５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、クエン酸水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７〜１５／８５）に付し、表題化合物（４５０ｍｇ、収率３１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９５−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．８４（１１Ｈ，ｍ）。
参考例１６５ ［４−（ジフェニルメトキシ）−３−イソブチルフェニル］メタノール
Figure 2005087710
４−（ジフェニルメトキシ）−３−イソブチル安息香酸メチル（０．４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷冷下で２時間攪拌後、反応溶液に硫酸ナトリウム十水和物（１．２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し、表題化合物（４２０ｍｇ、収率１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．９６−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１５−７．２５（１０Ｈ，ｍ）。
参考例１６６ トリフルオロメタンスルホン酸４−ブチリルフェニル
Figure 2005087710
氷冷した１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オン（１５．０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５〜４０／６０）で精製して、表題化合物（２７．１ｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０９（２Ｈ，ｍ）。
参考例１６７ ４−ブチリル安息香酸メチル
Figure 2005087710
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブチリルフェニル（２７．１４ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．２４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．４５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３．２ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で８時間加熱還流した。反応液を冷却後、０．５規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７〜３０／７０）で精製したのち、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（９．２４ｇ、収率４９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７（ＭＨ＋）。
参考例１６８ （４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝フェニル）メタノール
Figure 2005087710
リービッヒズ アナーレン デア ケミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ）、１９８１年、４巻、６２３−６３２頁に記載の方法に従って合成したトリフェニル［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ホスホニウムブロミド（１．００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応溶液に４−ブチリル安息香酸メチル（３１９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３時間攪拌したのち、更に１６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却したのち水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜２０：８０）で精製して、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２日間攪拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮して、無色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。反応液を室温で２時間攪拌したのち、硫酸ナトリウム十水和物を加えて更に室温で１時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜６０／４０）で精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率４８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８（ＭＨ＋）。
参考例１６９ ４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝インダン−１−オール
Figure 2005087710
参考例１２７と同様にして、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝インダン−１−オンから表題化合物を無色油状物として得た。収率９３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８５−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０６（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
参考例１７０ ３−（２−フルオロ−４−｛（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（２０．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝インダン−１−オール（１４．７ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４．６ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、２５．３ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１６時間攪拌した。反応液に上述の半量の試薬（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝インダン−１−オール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル）を加え、さらに４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０）で精製して、黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、６１．１ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を加え同温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０）で精製して、表題化合物（２１．５ｇ、収率８１％、２工程）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５５１（（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
参考例１７１ ３−｛２−フルオロ−４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
参考例１２５と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率９６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ６６１（（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
参考例１７２ （２Ｅ）−３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）アクリル酸メチル
Figure 2005087710
参考例２０と同様にして、５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミンから表題化合物を黄色結晶として得た。収率１１％。
ＭＳ ｍ／ｚ １９３（ＭＨ＋）。
参考例１７３ ３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
参考例２１と同様にして、（２Ｅ）−３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）アクリル酸メチルから表題化合物を黄色結晶として得た。収率７３％。
ＭＳ ｍ／ｚ １９５（ＭＨ＋）。
参考例１７４ （２Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリル酸メチル
Figure 2005087710
参考例２０と同様にして、２−アミノ−５−ブロモピリミジンから表題化合物を黄色結晶として得た。収率２８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），８．６１（２Ｈ，ｓ）。
参考例１７５ ３−（２−アミノピリミジン−５−イル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
参考例２１と同様にして、（２Ｅ）−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）アクリル酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率１７％。
ＭＳ ｍ／ｚ １８２（ＭＨ＋）。
参考例１７６ Ｎ−（３−メチルブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 2005087710
Ｎ−（３−メチルブチル）チオウレア（３．００ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（５．４５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．１９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１．７６ｇ、収率２７％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
参考例１７７ ４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
Figure 2005087710
Ｎ−（３−メチルブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１．２０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、２２９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．０５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製して、表題化合物（１．３４ｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
参考例１７８ ｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝メタノール
Figure 2005087710
４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（１．３４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（６．３８ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。反応液を室温で２時間攪拌したのち、硫酸ナトリウム十水和物を加えて更に室温で１時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０〜６０／４０）で精製して、表題化合物（９５０ｍｇ、収率７５％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
参考例１７９ （２Ｅ）−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］アクリル酸エチル
Figure 2005087710
氷冷したジエチルホスホノ酢酸エチル（７．７１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、１．３８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、ヨーロピアン ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９９年、３４巻、１３７−１５１頁に記載の方法に従って合成した４−（ジベンジルアミノ）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（９．２８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製して、表題化合物（９．５７ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ＋）。
参考例１８０ ３−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
（２Ｅ）−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］アクリル酸エチル（５．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で１６時間攪拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、表題化合物（２．６３ｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２３０（ＭＨ＋）。
参考例１８１ ３−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
参考例３４と同様にして、３−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率８８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３０（３Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．０６−４．１７（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ）。
参考例１８２ ４−（２，６−ジメチルフェノキシ）インダン−１−オン
Figure 2005087710
２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（１５．０ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシインダン−１−オン（１０．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（９．１３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２００ｍＬ）およびｏ−キシレン（１００ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１３０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却後、トルエンおよびメタノール混合溶媒を加え、不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜ヘキサン／酢酸エチル＝０／１００）で精製して、表題化合物（０．３７３ｇ、収率２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２５３（ＭＨ＋）。
参考例１８３ ４−（２，６−ジメチルフェノキシ）インダン−１−オール
Figure 2005087710
参考例１２７と同様にして、４−（２，６−ジメチルフェノキシ）インダン−１−オンから表題化合物を無色油状物として得た。収率７０％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９７−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２９（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．１７−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１４（５Ｈ，ｍ）。
参考例１８４ ４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝インダン−１−オン
Figure 2005087710
４−ヒドロキシインダン−１−オン（２．９４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．８４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で８時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製して、表題化合物（２．７４ｇ、収率６９％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）。
参考例１８５ ４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝インダン−１−オール
Figure 2005087710
参考例１２７と同様にして、４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝インダン−１−オンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率８９％。
ＭＳ ｍ／ｚ ２９６（ＭＨ＋）。
参考例１８６ ４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オン
Figure 2005087710
参考例１２６と同様にして、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル トリフルオロメタンスルホナートおよび（２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル）ボロン酸から表題化合物を黄色粉末として得た。収率８５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ２３７（ＭＨ＋）。
参考例１８７ ４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オール
Figure 2005087710
参考例１２７と同様にして、４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オンから表題化合物を黄色粉末として得た。収率３１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．２７−５．３７（１Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２７−７．４７（２Ｈ，ｍ）。
参考例１８８ ３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 2005087710
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（５０．４ｇ、２３２ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１７ｍＬ）のメタノール（３３０ｍＬ）溶液を２４時間加熱還流した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下でメタノールを除去して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、表題化合物（４５．５ｇ、収率８５％）を淡桃色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２３１（ＭＨ＋）。
参考例１８９ ３−ブロモ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル
Figure 2005087710
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１５．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（７．６８ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１３．５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、表題化合物（１４．６ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
参考例１９０ （４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
Figure 2005087710
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２５．４ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．５ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２０．９ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、表題化合物（３８．７ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１８（６Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），２．３４（６Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｓ）。
参考例１９１ （４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸
Figure 2005087710
（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３９．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）に、−７８℃攪拌下、ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（１．６Ｍ、９０．０ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温で２時間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（４０．０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させた後、３時間攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸（１８０ｍＬ）を加え、６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製して、表題化合物（１８．６ｇ、収率５３％）を淡黄色プリズム晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１９（６Ｈ，ｓ），０．９８（９Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｓ）。
参考例１９２ ４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル（６６７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．３８ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混液に溶解し、アルゴン置換した後、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、１日間加熱還流した。反応液を冷却後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、表題化合物（６４２ｍｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１９−０．２６（６Ｈ，ｍ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９２（６Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）。
参考例１９３ （４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メタノール
Figure 2005087710
参考例６２と同様にして、４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率８５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２２（６Ｈ，ｓ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．９４−１．９８（６Ｈ，ｍ），４．１６−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ）。
参考例１９４ ５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン
Figure 2005087710
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（８．００ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（５．８０ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．２５ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３）で精製して、表題化合物（９．９７ｇ、収率８６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（６Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４６（５Ｈ，ｍ）。
参考例１９５ ［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ボロン酸
Figure 2005087710
５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（８．７８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃攪拌下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ、２２．６ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温で１．５時間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（２０．９ｍＬ、９０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させた後、１晩攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）を加えて２．５時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に冷ヘキサンを加えて結晶化させた後、析出した結晶を濾取、冷ヘキサンで洗浄後、乾燥して、表題化合物（４．６５ｇ、収率６０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（６Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４７（５Ｈ，ｍ）。
参考例１９６ ４’−（ベンジルオキシ）−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ボロン酸（３５４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３８ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（３２．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、１日間加熱還流した。反応液を冷却後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、表題化合物（２５５ｍｇ、収率７１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ＋）。
参考例１９７ ４’−ヒドロキシ−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
４’−（ベンジルオキシ）−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル（２５５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、２５．５ｍｇ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１晩攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を再度上記の条件下（ただし１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、１２７ｍｇ）、撹拌時間２時間）に付し、表題化合物（１９９ｍｇ、収率１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２７１（ＭＨ＋）。
参考例１９８ ４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
Figure 2005087710
４’−ヒドロキシ−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル（１９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（１１６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１晩撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（１９１ｍｇ、収率６４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４０１（ＭＨ＋）。
参考例１９９ ４−（｛［５’−（ヒドロキシメチル）−２，２’，６−トリメチルビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
Figure 2005087710
４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル（１９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（３４．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。反応溶液に無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物（２３２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物（１８２ｍｇ、収率１００％）を無色非晶性粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．７６−１．９９（１１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｓ），２．４１−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ）。
参考例２００ ４−（アセチルアミノ）−３−ブロモ安息香酸エチル
Figure 2005087710
４−アミノ安息香酸エチル（１０．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．４ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、室温撹拌下、臭素（３．０４ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した後、冷水（４００ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し、冷水で洗浄後、減圧乾燥して粗４−アミノ−３−ブロモ安息香酸エチル（１５．０ｇ）を赤桃色結晶として得た。得られた結晶を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液を加えた。析出した固体を濾取し、酢酸エチル−ジエチルエーテルの混合溶媒（１：１）で洗浄後、減圧乾燥して、４−アミノ安息香酸エチル塩酸塩、および４−アミノ−３−ブロモ安息香酸エチル塩酸塩の混合物（８．９９ｇ）を無色結晶として得た。続いて、得られた混合物（１．００ｇ）のピリジン（１２ｍＬ）溶液に、室温撹拌下、無水酢酸（０．６９ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え、同温で１晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（７５８ｍｇ、収率４０％、３工程）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ＋）。
参考例２０１ ６−（アセチルアミノ）−４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸エチル
Figure 2005087710
［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ボロン酸（３３３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および４−（アセチルアミノ）−３−ブロモ安息香酸エチル（２８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（６５．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３６．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、１日間加熱還流した。反応液を冷却後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１３／７）で精製して、表題化合物（４０１ｍｇ、収率９６％）を無色非晶性粉末として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１８（ＭＨ＋）。
参考例２０２ ６−（アセチルアミノ）−４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸エチル
Figure 2005087710
６−（アセチルアミノ）−４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸エチル（８０９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、４０４ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１晩攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物（５４４ｍｇ、収率８６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（ＭＨ＋）。
参考例２０３ ６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸エチル
Figure 2005087710
６−（アセチルアミノ）−４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸エチル（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（２２４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１０時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率３９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９７（６Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
参考例２０４ Ｎ−｛５−（ヒドロキシメチル）−４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−２−イル｝アセトアミド
Figure 2005087710
６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸エチル（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（３４．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。再び反応溶液を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（２１．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物（４２８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製して、表題化合物（１４８ｍｇ、収率６０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ＋）。
実施例１ ３−（４−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチル（３．３３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（３．９１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブ（０．４ｎｍ、ビーズ状、７．２ｇ）を加え、室温で５５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、水素化シアノホウ素ナトリウム（２．５３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（２．３１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を順次加えて、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．２４ｇ、収率６１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３７４（ＭＨ＋）。
実施例２ ３−（４−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．４８６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（０．２６６ｇ、収率５７％）を無色針状晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３６０（ＭＨ＋）。
実施例３ ３−｛４−［［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］（プロピル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．７４７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（０．５８５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で８時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．７４０ｇ、収率８９％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ＋）。
実施例４ ３−｛４−［［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］（プロピル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
３−｛４−［［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］（プロピル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル（０．７３５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．７１０ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７−７．２１（８Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
実施例５ ３−（４−｛アセチル［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．５９８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２２６ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を室温で２０時間攪拌した。溶媒を濃縮留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．６４９ｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ＋）。
実施例６ ３−（４−｛アセチル［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
３−（４−｛アセチル［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．６４４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（０．４３０ｇ、収率６９％）を無色プリズム晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
実施例７ ３−｛４−［［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］（メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．５９８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．４９８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．３３２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６時間加熱還流させた。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．２９７ｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３８８（ＭＨ＋）。
実施例８ ３−｛４−［［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］（メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
３−｛４−［［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］（メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル（０．２９４ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（０．１９８ｇ、収率７０％）を茶色粘稠性油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３７４（ＭＨ＋）。
実施例９ ３−［４−（［（２−ニトロフェニル）スルホニル］｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．５８３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール（０．４７０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．７８７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．３６ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた残渣にヘキサン−酢酸エチルを加え生じた不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物を茶色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６６０（ＭＨ＋）。
実施例１０ ３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９で得られた残渣およびメルカプト酢酸（０．２０９ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２５２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．４７０ｇ、収率６６％、２工程）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７５（ＭＨ＋）。
実施例１１ ３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６と同様にして、３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率８２％（ヘキサン−酢酸エチルから再結晶）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（ＭＨ＋）。
実施例１２ ３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル（０．４４１ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた残渣を酢酸エチル（２．２５ｍＬ）に溶解させ、４規定塩化水素／酢酸エチル溶液（０．７５ｍＬ）で処理することにより、表題化合物を無色結晶（０．３８４ｇ、収率８３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８４−７．１８（８Ｈ，ｍ），７．２７−７．５４（９Ｈ，ｍ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ）。
実施例１３ ３−［４−（［（２−ニトロフェニル）スルホニル］｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性、０．４３６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を２−フェニルインドール（２．１１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、窒素雰囲気下、同温で１時間攪拌した。反応液に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（３．６５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温まで昇温して３時間攪拌した。反応液に水および１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物と３−［４−（［（２−ニトロフェニル）スルホニル］｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルの混合物（１．５３ｇ、収率３２％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６６０（ＭＨ＋）。
実施例１４ ３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−［４−（［（２−ニトロフェニル）スルホニル］｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルと３−［４−（［（２−ニトロフェニル）スルホニル］｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルの混合物から表題化合物を茶色油状物として得た。収率１５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７５（ＭＨ＋）。
実施例１５ ３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例１２と同様にして、３−［４−（｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率８０％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４３−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．９１−７．１９（８Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（２Ｈ，ｍ），１１．３３（１Ｈ，ｓ）。
実施例１６ ３−｛４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７４７（ＭＨ＋）。
実施例１７ ３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−｛４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率７２％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６２（ＭＨ＋）。
実施例１８ ３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６と同様にして、３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率９０％（ヘキサン−酢酸エチルから再結晶）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４８（ＭＨ＋）。
実施例１９ ３−｛４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６８５（ＭＨ＋）。
実施例２０ ３−｛４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−｛４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率６４％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５００（ＭＨ＋）。
実施例２１ ３−｛４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例４と同様にして、３−｛４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。定量的。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）。
実施例２２ ３−｛４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 二塩酸塩
Figure 2005087710
３−｛４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（０．４９６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．７５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素／酢酸エチル溶液（１．２５ｍＬ）を加え、生じた固体を酢酸エチル−ジエチルエーテルで粉砕、洗浄して、表題化合物を淡黄色結晶（０．５５８ｇ、収率９８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５８−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４０−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．４６（１２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ）。
実施例２３ ３−（４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび［３−（２−メチル−１−ナフチル）フェニル］メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５９５（ＭＨ＋）。
実施例２４ ３−（４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率８７％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１０（ＭＨ＋）。
実施例２５ ３−（４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例４と同様にして、３−（４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。定量的。
ＭＳ ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ＋）。
実施例２６ ３−（４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例２２と同様にして、３−（４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸から表題化合物を淡橙色結晶として得た。収率８７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．５８（１２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
実施例２７ ３−（４−｛｛［４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび［４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６６５（ＭＨ＋）。
実施例２８ ３−［４−（｛［４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛｛［４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率５８％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８０（ＭＨ＋）。
実施例２９ ３−［４−（｛［４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例４と同様にして、３−［４−（｛［４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。定量的。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ＋）。
実施例３０ ３−［４−（｛［４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例２２と同様にして、３−［４−（｛［４’−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率８４％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例３１ ３−（４−｛｛［４’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび［４’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６２９（ＭＨ＋）。
実施例３２ ３−［４−（｛［４’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛｛［４’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率８８％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）。
実施例３３ ３−［４−（｛［４’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例１２と同様にして、３−［４−（｛［４’−（シクロプロピルメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率９６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３０−０．３６（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．６７（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．７９（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１．８６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例３４ ３−（４−｛｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．８０２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノール（０．６０１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．８１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して４３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を橙色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６４７（ＭＨ＋）。
実施例３５ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例３４で得られた残渣およびメルカプト酢酸（０．２７８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．３３６ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で６７時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．７６０ｇ、収率８２％、２工程）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ＋）。
実施例３６ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル（０．７５５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．７３６ｇ、定量的）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４８（ＭＨ＋）。
実施例３７ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸（０．７３６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．７５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素／酢酸エチル溶液（１．２５ｍＬ）を加え、生じた固体を酢酸エチル−ジエチルエーテルで粉砕、洗浄して、表題化合物を無色結晶（０．７６２ｇ、収率９６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７９（６Ｈ，ｓ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１１．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例３８ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１．４８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）および４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（２．０９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブ（０．４ｎｍ、ビーズ状、３．５ｇ）を加え、室温で３０時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．５ｇ）を加えて、水素雰囲気下（風船圧）、室温で１２時間撹拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．８８ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ＋）。
実施例３９ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（２．８８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．７０ｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ＋）。
実施例４０ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（２．６６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素／酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、生じた固体を酢酸エチル−ジエチルエーテルで粉砕、洗浄して、表題化合物を無色結晶（２．７８ｇ、収率９７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８３（６Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ）。
実施例４１ ３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１と同様にして、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルおよび３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率７０％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６５（ＭＨ＋）。
実施例４２ ３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例１２と同様にして、３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た。収率９３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．４３−６．６４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０−７．４０（１３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
実施例４３ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。この黄色油状物およびメルカプト酢酸（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、収率４８％、２工程）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．５２−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ）。
実施例４４ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７５ｍｇ、収率７７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（ＭＨ＋）。
実施例４５ ３−（４−｛（４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ｝ベンジル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）メタノール（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を含む黄色油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．７２（３Ｈ，ｍ）。
実施例４６ ３−｛４−［（４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例４５で得られた黄色油状物およびメルカプト酢酸（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１５５ｍｇ、収率６６％、２工程）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ）。
実施例４７ ３−｛４−［（４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例４４と同様にして、３−｛４−［（４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルから表題化合物（９０ｍｇ、収率６６％）を黄色非晶性粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．５３−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）。
実施例４８ ３−（４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ）フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例４３と同様にして、［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］メタノールから表題化合物（１１０ｍｇ、収率４０％、２工程）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７７−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
実施例４９ ３−（４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ）フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例４４と同様にして、３−（４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物（７５ｍｇ、収率７３％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７７−２．８９（６Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
実施例５０ ３−｛４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（１Ｅ）−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチレン］アミノ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（３６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（４−｛［（１Ｅ）−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチレン］アミノ｝フェニル）メタノール（２９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、６６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を含む黄色油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例５１ ３−［４−（［（２−ニトロフェニル）スルホニル］｛４−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例５０で得られた黄色油状物を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で少量づつ加え、室温で６０時間攪拌した。反応混合物にプロピオンアルデヒド（２００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（５４９ｍｇ、収率８０％、２工程）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６３−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．３４−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９１−７．０６（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
実施例５２ ３−［４−（｛４−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例４６と同様にして、３−［４−（［（２−ニトロフェニル）スルホニル］｛４−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物（２７０ｍｇ、収率６８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ）。
実施例５３ ３−［４−（｛４−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例４４と同様にして、３−［４−（｛４−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物（１２１ｍｇ、収率５４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）。
実施例５４ ３−｛６−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロパン酸メチルおよび（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７４８（ＭＨ＋）。
実施例５５ ３−｛６−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−｛６−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率１３％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６３（ＭＨ＋）。
実施例５６ ３−｛６−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６と同様にして、３−｛６−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４９（ＭＨ＋）。
実施例５７ ３−（６−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロパン酸メチルおよび（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メタノールから表題化合物を白色粉末として得た。収率４４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６０（ＭＨ＋）。
実施例５８ ３−（６−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（６−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率１５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ３７５（ＭＨ＋）。
実施例５９ ３−（６−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロパン酸
Figure 2005087710
３−（６−｛［（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（０．１７０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、１Ｍ塩酸で中性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．０１７ｇ、収率１０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３６１（ＭＨ＋）。
実施例６０ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（４−アミノフェニル）−２−フルオロプロパン酸エチル（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（４３４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブ（０．４ｎｍ、ビーズ状、１．６ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．４０ｇ）を加えて水素雰囲気下（風船圧）、室温で３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３２０ｍｇ、収率４５％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ＋）。
実施例６１ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
Figure 2005087710
実施例６と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率６９％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ＋）。
実施例６２ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例６０と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドと３−（４−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率６７％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５２８（ＭＨ＋）。
実施例６３ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸
Figure 2005087710
実施例６と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率５１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５００（ＭＨ＋）。
実施例６４ ２−フルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例６０と同様にして、４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒドと３−（４−アミノフェニル）−２−フルオロプロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率２７％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５９４（ＭＨ＋）。
実施例６５ ２−フルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６と同様にして、２−フルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率６５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（ＭＨ＋）。
実施例６６ ［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェノキシ］酢酸エチル
Figure 2005087710
実施例３８と同様にして、（４−アミノフェノキシ）酢酸エチルと４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率８３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７８（ＭＨ＋）。
実施例６７ ［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェノキシ］酢酸
Figure 2005087710
［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェノキシ］酢酸エチル（０．３７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合溶液に水酸化カリウム（０．２６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率９１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
実施例６８ ３−（４−｛｛［６−（ベンジルオキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、［６−（ベンジルオキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−３−イル］メタノールと３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色針状晶として得た。収率１００％。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：ｍ／ｚ ７２３（Ｍ−Ｈ）。
実施例６９ ３−［４−（｛［６−（ベンジルオキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛｛［６−（ベンジルオキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率７６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋）。
実施例７０ ３−［４−（｛［６−（ベンジルオキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６７と同様にして、３−［４−（｛［６−（ベンジルオキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色針状晶として得た。収率９６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５２６（ＭＨ＋）。
実施例７１ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例３８と同様にして、３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチルと４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を淡桃色油状物として得た。収率６２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ＋）。
実施例７２ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６７と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色針状晶として得た。収率７６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
実施例７３ ３−（４−｛｛［５−イソブトキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、［５−イソブトキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールおよび３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），７．００−７．３２（８Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．７２（３Ｈ，ｓ）。
実施例７４ ３−［４−（｛［５−イソブトキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛｛［５−イソブトキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）。
実施例７５ ３−［４−（｛［５−イソブトキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６と同様にして、３−［４−（｛［５−イソブトキシ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。（収率７７％、３工程）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４０６（Ｍ−Ｈ）。
実施例７６ ３−｛４−［（４−イソブトキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
［工程１］３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ）フェニル）プロパン酸メチル（０．４２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、（４−イソブトキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノール（０．５４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．０４ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）にて精製し、黄色油状の３−（４−｛（４−イソブトキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルを得た。
［工程２］本品およびメルカプト酢酸（０．２４ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に水酸化リチウム一水和物（０．２９ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）にて精製し、淡黄色油状の３−｛４−［（４−イソブトキシ−３−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルを得た。
［工程３］本品、メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸にて中和した後、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）にて精製し、無色結晶の表題化合物（０．３８ｇ、収率５４％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：６１８（Ｍ−Ｈ）。
実施例７７ ３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 二塩酸塩
Figure 2005087710
実施例１２と同様にして、３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸メチルから表題化合物を無色粉末として得た。収率８１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．３３−６．４５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．４４（１３Ｈ，ｍ），７．８３−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
実施例７８ （６−｛｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、（６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルおよび［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノールから表題化合物を茶色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６７３（ＭＨ＋）。
実施例７９ ［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、（６−｛｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルから表題化合物を茶色油状物として得た。収率７６％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（ＭＨ＋）。
実施例８０ ［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例１２と同様にして、［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルから表題化合物を淡灰色結晶として得た。収率２９％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６６（６Ｈ，ｓ），３．５３−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．７７（１Ｈ，ｓ）。
実施例８１ ｛６−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸メチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、（６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルおよび（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノールから表題化合物を茶色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７７３（ＭＨ＋）。
実施例８２ ｛６−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸メチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、｛６−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸メチルから表題化合物を茶色油状物として得た。収率８２％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５８８（ＭＨ＋）。
実施例８３ ｛６−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸
Figure 2005087710
実施例２と同様にして、｛６−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸メチルから表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た。収率３７％（ヘキサン−酢酸エチルから再結晶）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７４（ＭＨ＋）。
実施例８４ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（０．３７２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．０５１９ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、生じた結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を無色結晶（０．４０２ｇ、収率９０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８２（６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．６３（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（２Ｈ，ｍ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例８５ ［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチル
Figure 2005087710
参考例２１と同様にして、［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率６６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９０（ＭＨ＋）。
実施例８６ ［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例１２と同様にして、［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率８５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１（６Ｈ，ｓ），２．４４−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．７５−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ｍｐ １４０℃。
実施例８７ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（０．３７２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を加え、生じた結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を無色結晶（０．４５６ｇ、収率８９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例８８ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 ベンゼンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（０．３７２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液にベンゼンスルホン酸一水和物（０．１４１ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を加え、生じた結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を無色結晶（０．４７４ｇ、収率９５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７５（６Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（２Ｈ，ｍ），１１．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例８９ ３−（２−フルオロ−４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例３８と同様にして、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルおよび３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンズアルデヒドから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８７％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（ＭＨ＋）。
実施例９０ ３−（２−フルオロ−４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例４および実施例８４と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［３−（２−メチル−１−ナフチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。収率９１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋、フリー体として）。
実施例９１ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパンアミド
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（０．２５１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、７Ｍアンモニア／メタノール（０．４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）溶液、１−エチル−３−（３−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．８８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２３０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．４４８ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５０２ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で２４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物（０．２０６ｇ、収率８９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（ＭＨ＋）。
実施例９２ Ｎ−｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝−３−フルオロ−４−［３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］アニリン
Figure 2005087710
実施例９１と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸およびピロリジンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率９３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（ＭＨ＋）。
実施例９３ Ｎ−（ベンジルスルホニル）−３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパンアミド
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（０．１８６ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（９７．３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、１−フェニルメタンスルホンアミド（９１．５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．０８９７ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．１８９ｇ、収率７６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６１９（ＭＨ＋）。
実施例９４ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（プロピルスルホニル）プロパンアミド
Figure 2005087710
実施例９３と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸とプロパン−１−スルホンアミドから表題化合物を無色油状物として得た。収率４３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７１（ＭＨ＋）。
実施例９５ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド
Figure 2005087710
実施例９３と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸とメタンスルホンアミドから表題化合物を無色油状物として得た。収率８５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（ＭＨ＋）。
実施例９６ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］プロパンアミド
Figure 2005087710
実施例９３と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸と１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドから表題化合物を茶色油状物として得た。収率４８％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５９７（ＭＨ＋）。
実施例９７ ３−｛４−［（｛４’−［２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．４９６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−２−［（３’−ホルミル−２，６−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセトアミド（０．７２５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に酢酸（０．２４５ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．９０７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水、および１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．９７８ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３５（ＭＨ＋）。
実施例９８ ３−｛４−［（｛４’−［２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例８と同様にして、３−｛４−［（｛４’−［２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８９％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ＋）。
実施例９９ ３−［４−（｛［２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９７と同様にして、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルおよび２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を黄色油状物として得た。収率８４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４９（ＭＨ＋）。
実施例１００ ３−［４−（｛［４’−（カルボキシメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例２と同様にして、３−［４−（｛［２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率４５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ＋）。
実施例１０１ ３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例３８と同様にして、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルおよび３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率５３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０３（ＭＨ＋）。
実施例１０２ ３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例１２と同様にして、３−［４−（｛３−［１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率８５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３７−２．４７（５Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３０−４．４１（４Ｈ，ｍ），６．４６−６．５７（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（４Ｈ，ｍ）。
実施例１０３ ３−（４−｛｛［５−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルおよび［５−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６９７（ＭＨ＋）。
実施例１０４ ３−［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛｛［５−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率７６％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５１２（ＭＨ＋）。
実施例１０５ ３−［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例４および実施例８４と同様にして、３−［４−（｛［５−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率９５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（６Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１８（６Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（５Ｈ，ｍ）。
実施例１０６ ３［４（｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（４３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、６６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。この黄色油状物、およびメルカプト酢酸（３６０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３２０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率２８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１０−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．２４−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（７Ｈ，ｍ）。
実施例１０７ ３−［４−（｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［４−（｛４−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９１ｍｇ、収率６５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．２４−６．３４（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（７Ｈ，ｍ）。
実施例１０８ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
室温下、４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンズアルデヒド（８６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（３００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて１時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７８−２．９１（６Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．２２−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
実施例１０９ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルのエタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、収率５１％、２工程）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７６−２．９３（６Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．２１−６．３３（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
実施例１１０ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［４−（｛５−（２−フェニルエチル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後乾燥して、表題化合物を無色結晶（３４８ｍｇ、収率６０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．８８（６Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．７８−７．０９（７Ｈ，ｍ），７．１４−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
実施例１１１ ３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０８と同様にして、４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６７−２．８７（６Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．２３−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３０（５Ｈ，ｍ）。
実施例１１２ ３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１０９と同様にして、３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率６８％（２工程）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６８−２．８８（６Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．２３−６．３３（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３１（６Ｈ，ｍ）。
実施例１１３ ３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例１１０と同様にして、３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸から表題化合物を淡黄色非晶性粉末として得た。収率８２％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７５−２．８７（９Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．９７−７．０９（５Ｈ，ｍ），７．１４−７．３１（６Ｈ，ｍ）。
実施例１１４ ３−｛４−［（４−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０８と同様にして、４−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９３−３．０５（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．４６−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．３３（８Ｈ，ｍ）。
実施例１１５ ３−｛４−［（４−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１０９と同様にして、３−｛４−［（４−｛［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率４９％（２工程）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７６−３．０１（６Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．２３−６．３４（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３−７．３１（１０Ｈ，ｍ）。
実施例１１６ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９７と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（４−アミノフェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９０％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５１２（ＭＨ＋）。
実施例１１７ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−２，２−ジフルオロプロパン酸
Figure 2005087710
３−［４−（｛４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（６６５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および水酸化リチウム一水和物（１６２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（４１５ｍｇ、収率６６％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（ＭＨ＋）。
実施例１１８ ３−［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９７と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率８３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
実施例１１９ ３−［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１１７と同様にして、３−［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率８３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ＋）。
実施例１２０ ３−［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパン酸（０．７２９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．１５７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、生じた結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（０．７４０ｇ、収率８３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９４（６Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７６−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
実施例１２１ ３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（メチルスルホニル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
氷冷した３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（６００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（２２７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）で精製して、表題化合物（６７０ｍｇ、収率９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．８９（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０９（５Ｈ，ｍ），７．２３−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８−７．７４（４Ｈ，ｍ）。
実施例１２２ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（メチルスルホニル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（メチルスルホニル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率５２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５００（ＭＨ＋）。
実施例１２３ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（メチルスルホニル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例２と同様にして、３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（メチルスルホニル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率７４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）。
実施例１２４ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１と同様にして、４’−（エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率４５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９０（ＭＨ＋）。
実施例１２５ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例６７と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸エチルから３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸を淡黄色油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、この溶液にメタンスルホン酸（１当量）を加えた。溶液をヘキサンで希釈し、析出した結晶を濾取し、表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率９１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ＋）。
実施例１２６ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例１と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率６１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（ＭＨ＋）。
実施例１２７ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６７と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９０％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７８（ＭＨ＋）。
実施例１２８ ２−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2005087710
［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェノキシ］酢酸（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５〜２：１）で精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ＋）。
実施例１２９ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−［（４−メチルベンジル）オキシ］−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、｛４−［（４−メチルベンジル）オキシ］−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）フェニル｝メタノールおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルより、表題化合物を淡茶色油状物として得た。収率９８％。
ＭＳ ＡＰＣＩ（−）６５９（Ｍ−Ｈ）。
実施例１３０ ３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソブチル−４−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［４−［（４−メチルベンジル）オキシ］−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルより、３−（２−フルオロ−４−｛［４−［（４−メチルベンジル）オキシ］−３−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルを無色油状物として得た。得られた油状物（５７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、０．１８ｇ）および２，２’−ビピリジル（９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で４時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９〜３：７）に付し、表題化合物（４５７ｍｇ、収率５６％、２工程）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７８（ＭＨ＋）。
実施例１３１ ３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソブチル−４−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６７と同様にして、３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソブチル−４−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率８０％。
ＭＳ ＡＰＣＩ（−）４４８（Ｍ−Ｈ）。
実施例１３２ ３−［２−フルオロ−４−（｛［４’−（メトキシメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１と同様にして、４’−（メトキシメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率８２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ＋）。
実施例１３３ ３−［２−フルオロ−４−（｛［４’−（メトキシメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例６７と同様にして、３−［２−フルオロ−４−（｛［４’−（メトキシメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率１７％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３８（ＭＨ＋）。
実施例１３４ ３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
３−［２−フルオロ−４−（｛［４’−（メトキシメトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（４ｍＬ）に溶解し、この溶液にメタンスルホン酸（０．１６ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を減圧濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３９４（ＭＨ＋）。
実施例１３５ ３−｛４−［（｛７−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９７と同様にして、７−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率１００％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（６Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．３０−６．４０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
実施例１３６ ３−｛４−［（｛７−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例１２５と同様にして、３−｛４−［（｛７−［４−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率８７％。
ＭＳ ＡＰＣＩ（−）５０６（Ｍ−Ｈ）。
実施例１３７ ３−［４−（｛３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005087710
実施例７６と同様にして、３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ）フェニル）プロパン酸メチルおよび｛３−［（ジベンジルアミノ）メチル］−４−イソブトキシフェニル｝メタノールから表題化合物を黄色粉末として得た。収率３７％（３工程）。本化合物は分取ＨＰＬＣ（グラジェントサイクルＡ）にて精製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：５３５（Ｍ−Ｈ、フリー体として）。
実施例１３８ ３−［４−（｛３−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例７６と同様にして、３−（４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルおよび｛３−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−４−イソブトキシフェニル｝メタノールから表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率３９％（３工程）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４９７（Ｍ−Ｈ）。
実施例１３９ ３−（４｛［（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルおよび（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メタノールから表題化合物をオレンジ色油状物として得た。収率１００％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２２（６Ｈ，ｓ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８１（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７３（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４０ ３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（６．３２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ溶液、９．６４ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、無色結晶の表題化合物（４．０ｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８２（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７３（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４１ ３−（４−｛［（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルおよび（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率９２％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２０−０．２４（６Ｈ，ｍ），０．９６−１．０２（９Ｈ，ｍ），１．３６−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．８１（６Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７２（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４２ ３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１４０と同様にして、３−（４−｛［（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率７９％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８３（６Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７２（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４３ ３−（４−｛（｛４’−［２−（エチルチオ）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ）フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、２−（エチルチオ）エタノール（０．３７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１．１８ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．１９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加え１６時間撹拌した。反応液に上述の半量の試薬（２−（エチルチオ）エタノール、トリブチルホスフィンおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）を加え、さらに８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（１．９６ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４４ ３−（４−｛（｛４’−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
３−（４−｛（｛４’−［２−（エチルチオ）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．９６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、１．４７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、表題化合物（１．６７ｇ、収率８１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８７（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７３（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４５ ３−｛４−［（｛４’−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
３−（４−｛（｛４’−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（０．５１ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物（０．５６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物（１．１７ｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４６ ３−｛４−［（｛４’−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−｛４−［（｛４’−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルにて希釈し、メタンスルホン酸（０．１２ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、無色結晶の表題化合物（１．００ｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８４（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），７．０７−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４５（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４７ ３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１４３と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルおよび１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピロリドンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率９１％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４８ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１４５と同様にして、３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９７％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４９ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ベンゼンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル（１．１３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．１４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸にて中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルにて希釈し、ベンゼンスルホン酸を加え、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、無色結晶の表題化合物（０．７８ｇ、収率５６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１９（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３−１．９９（４Ｈ，ｍ），１．８７（６Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２９−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．２５−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｓ），６．８７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５５−７．６４（２Ｈ，ｍ）。
実施例１５０ ３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１４３と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルおよび３−メチル−３−オキセタンメタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率６１％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５１ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．３３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（０．１１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物（０．１２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。ついで、残渣、メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．４５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸にて中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、無色油状物を得た（０．２１ｇ）。得られた油状物を酢酸エチルにて希釈し、メタンスルホン酸を加え、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、無色結晶の表題化合物（０．２３ｇ、収率８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例１５２ ３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１４３と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルおよび（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８５％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７０２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５３ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例１５１と同様にして、３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率６６％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例１５４ ３−（４−｛（｛４’−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１４３と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルおよび（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８５％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７１６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５５ ３−｛４−［（｛４’−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ベンゼンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例１５１と同様にして、３−（４−｛（｛４’−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルおよびベンゼンスルホン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率４４％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例１５６ ３−［４−（｛３−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒド（０．４３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８．６ｍＬ）溶液に、酢酸（０．２０ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え室温にて３時間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮して無色油状の表題化合物（０．６２ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５７ ３−［４−（｛３−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［４−（｛３−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（０．６２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）の混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸にて中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、無色結晶の表題化合物（０．５２ｇ、収率８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５８ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１５６と同様にして、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルおよび２’，６’−ジメチル−４’−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率８５％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５９ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 二塩酸塩
Figure 2005087710
実施例１４９と同様にして、３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルおよび４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液から表題化合物を無色結晶として得た。収率６６％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８５（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例１６０ ３−（４−｛｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メタノールおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率９５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８２（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８２−４．８９（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．７９（５Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．７３（４Ｈ，ｍ）。
実施例１６１ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１４５と同様にして、３−（４−｛｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率７６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９６（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．２４−６．３６（２Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｓ），６．８９−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）。
実施例１６２ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−メトキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、黄色油状の表題化合物（０．３４ｇ、収率９１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４９４（Ｍ−Ｈ）。
実施例１６３ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１５６と同様にして、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルおよび４’−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率２８％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６４ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 二塩酸塩
Figure 2005087710
実施例１４９と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルおよび４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液から表題化合物を無色結晶として得た。収率６６％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例１６５ ３−（４−｛［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］メタノールおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色粉末として得た。収率１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７４４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６６ ３−（４−｛［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１４５と同様にして、３−（４−｛［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。
収率８８％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６７ ３（４−｛［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例１４９と同様にして、３−（４−｛［４−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンジル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルおよびメタンスルホン酸から表題化合物を黄色粉末として得た。収率６６％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３１（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例１６８ ３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノール（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．７６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、油状物（１．７０ｇ）を得た。得られた油状物（１．７０ｇ）、メルカプト酢酸（０．４２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．５０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．８０ｇ、収率７０％、２工程）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．４１−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．２０−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．７８−７．０７（６Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（４Ｈ，ｍ）。
実施例１６９ ３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−｛４−［（４−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）の混合物を室温で１晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物（０．５８ｇ）を得た。得られた油状物（０．５８ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、表題化合物（０．３９ｇ、収率３９％）を無色結晶として得た。
ｍｐ １５８−１６０℃。
実施例１７０ ３−｛４−［（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メタノール（１．３４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、３．３３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、油状物（２．７４ｇ）を得た。得られた油状物（２．７４ｇ）、メルカプト酢酸（０．８０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．９６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ、収率５３％、２工程）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８５（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．２３−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．８９−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。
実施例１７１ ３−｛４−［（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−｛４−［（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）の混合物を室温で１晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物（０．５８ｇ）を得た。得られた油状物（０．５８ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．１８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、表題化合物（０．５３ｇ、収率３７％）を無色結晶として得た。
ｍｐ １５１−１５３℃。
実施例１７２ ３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（１．０５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１．００ｇ、４．７３ｍｏｌ）、酢酸（０．８０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．２９ｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９５（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２３−７．３８（２Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ），６．８９−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．４３（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７３ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．５９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．４４ｇ、収率６８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９８（６Ｈ，ｓ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．２０（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．２３−７．３７（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．４５（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７４ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル（１．１９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物（１．３５ｇ）を得た。得られた油状物（１．３５ｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．４２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、表題化合物（１．３８ｇ、収率８９％）を無色結晶として得た。
ｍｐ １２９−１３０℃。
実施例１７５ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロメチル］プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１．５４ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．５６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、油状物（２．３２ｇ）を得た。得られた油状物（２．３２ｇ）、メルカプト酢酸（０．６６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．７９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．３８ｇ、収率７９％、２工程）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（５Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．２３−６．３３（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．４３（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７６ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル１｝プロパン酸 二ベンゼンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物（１．３７ｇ）を得た。得られた油状物（１．３７ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にベンゼンスルホン酸（０．４７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、表題化合物（１．１１ｇ、収率３３％）を無色結晶として得た。
ｍｐ １０３−１０５℃。
実施例１７７ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
｛４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メタノール（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ）フェニル）プロパン酸エチル（０．９３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、２．０３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、油状物（２．２３ｇ）を得た。得られた油状物（２．２３ｇ）、メルカプト酢酸（０．４９ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．６０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．９６ｇ、収率８３％、２工程）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．２２−７．３５（２Ｈ，ｍ），６．８２−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７８ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［４−（｛４−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（０．９６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（０．７７ｇ、収率８９％）を無色結晶として得た。
ｍｐ １４６−１４７℃。
実施例１７９ ３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（０．２３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．７５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え１４時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物（０．９１ｇ、収率６５％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７４６（ＭＨ＋）。
実施例１８０ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
３−（４−｛（｛２’，６’−ジメチル−４’−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（０．２６ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物（０．３１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−＝５／１〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物（０．５１ｇ、収率７４％）を無色非晶性粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．１２（８Ｈ，ｍ），２．３４−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），６．２３−６．４０（２Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
実施例１８１ ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、無色非晶性粉末を得た。得られた非晶性粉末を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸（０．８２ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、表題化合物（０．４４ｇ、収率８８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０５（ＭＨ＋、フリー体として）。
実施例１８２ ３−（４−｛（｛４’−［（２−エトキシエチル）スルホニル］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
｛４’−［（２−エトキシエチル）チオ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メタノール（０．９４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１．０３ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．０１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え３日間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、３−（４−｛（｛４’−［（２−エトキシエチル）チオ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル、｛４’−［（２−エトキシエチル）チオ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メタノールおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１．９６ｇ）を黄色油状物として得た。次に実施例１４４と同様にして、上記得られた混合物（１．９６ｇ）から表題化合物（１．２５ｇ、収率５５％、２工程）を無色非晶性粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．９６（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３８−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６−７．７５（６Ｈ，ｍ）。
実施例１８３ ３−｛４−［（｛４’−［（２−エトキシエチル）スルホニル］２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１８０と同様にして、３−（４−｛（｛４’−［（２−エトキシエチル）スルホニル］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率９３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．３７−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．２２−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｓ）。
実施例１８４ ３−｛４−［（｛４’−［（２−エトキシエチル）スルホニル］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１６２と同様にして、３−｛４−［（｛４’−［（２−エトキシエチル）スルホニル］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率９０％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（ＭＨ＋）。
実施例１８５ ３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
４−（｛［３’−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（０．９０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１．０５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．８６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．８５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え１０時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題化合物（１．７１ｇ、収率９２％）を淡黄色非晶性粉末として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７３７（ＭＨ＋）。
実施例１８６ ３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１４４と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率８６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ７６９（ＭＨ＋）。
実施例１８７ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１８０と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率９９％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５８４（ＭＨ＋）。
実施例１８８ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル（１．９９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸にて中和した後、減圧濃縮し有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１．４７ｇ、収率７８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５５６（ＭＨ＋）。
ｍｐ １７８℃。
実施例１８９ ３−（４−｛｛［２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１７９と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−モルホリン−４−イルエタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率７１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ７４８（ＭＨ＋）。
実施例１９０ ３−［４−（｛［２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１８０と同様にして、３−（４−｛｛［２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率８７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．７２−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．２４−６．３７（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
実施例１９１ ３−［４−（｛［２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８１と同様にして、３−［４−（｛［２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率９６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ＋）。
実施例１９２ ３−［４−（｛［２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛［２’，６’−ジメチル−４’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（０．５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（０．０８ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、表題化合物を無色結晶として得た。収率７３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１２−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．２５−４．４３（４Ｈ，ｍ），６．２９−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ）。
実施例１９３ ３−（４−｛（｛４’−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１７９と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルと１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２，５−ジオンから表題化合物を無色油状物として得た。収率２５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８４（６Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７２（４Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．６９−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．７４（４Ｈ，ｍ）。
実施例１９４ ３−｛４−［（｛４’−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１８０と同様にして、３−（４−｛（｛４’−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率７９％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９５（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７２（４Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．２３−６．３８（２Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例１９５ ３−｛４−［（｛４’−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１６２と同様にして、３−｛４−［（｛４’−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率６１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５１９（ＭＨ＋）。
実施例１９６ ３−（４−｛［（４’−｛２−［エチル（イソブチリル）アミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３．６０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、２−（エチルアミノ）エタノール（０．６１ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２．２６ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、１，１’（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．２１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加え１６時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）に付し、３−（４−｛（｛４’−［２−（エチルアミノ）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルとトリブチルホスフィンオキシドの混合物（６．１１ｇ）を黄色油状物として得た。得られた油状物（０．５７ｇ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、塩化２−メチルプロパノイル（０．１７ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）と少量のＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを加え１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルと飽和重曹水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／５）にて精製して、表題化合物（０．３５ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７７７（ＭＨ＋）。
実施例１９７ ３−（４−｛［（４’−｛２−［エチル（イソブチリル）アミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８０および実施例１６２と同様にして、３−（４−｛［（４’−｛２−［エチル（イソブチリル）アミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率７３％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３５（ＭＨ＋）。
実施例１９８ ３−（４−｛［（４’−｛２−［アセチル（エチル）アミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１９６と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル、２−（エチルアミノ）エタノールおよび無水酢酸から表題化合物（０．１９ｇ）を無色非晶性粉末として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７４８（ＭＨ＋）。
実施例１９９ ３−（４−｛［（４’−｛２−［アセチル（エチル）アミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８０および実施例１６２と同様にして、３−（４−｛［（４’−｛２−［アセチル（エチル）アミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率８１％（２工程）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ＋）。
実施例２００ ３−（４−｛［（４’−｛２［アセチル（エチル）アミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例８４と同様にして、３−（４−｛［（４’−｛２−［アセチル（エチル）アミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率９４％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．８８（６Ｈ，ｍ），２．０９−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７２−２．９３（５Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．０３−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．５３−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．６９−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９８−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．５１（２Ｈ，ｍ）。
実施例２０１ ３−（４−｛｛［２’，６’−ジメチル−４’−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（０．６２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、２．７９ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え１６時間撹拌した。反応液に上述の半量の試薬（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル）を加え、さらに８時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題化合物（３．５ｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７３５（ＭＨ＋）。
実施例２０２ ３−（４−｛（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１４４と同様にして、３−（４−｛｛［２’，６’−ジメチル−４’−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率６８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８７（６Ｈ，ｓ），２．２８−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８８−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（２Ｈ，ｍ）。
実施例２０３ ３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例１８０と同様にして、３−（４−｛（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率８２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５８２（ＭＨ＋）。
実施例２０４ ３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例１８１と同様にして、３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率８４％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８７（６Ｈ，ｓ），２．１０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０６−３．２８（４Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．６３−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ｍｐ １７４℃。
実施例２０５ ３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−メトキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１．２４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．５０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（６０％油性、０．１０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝５／６）にて精製して、表題化合物（０．８１ｇ、収率６４％）を黄色非晶性粉末として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７８３（ＭＨ＋）。
実施例２０６ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−メトキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１８０と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−メトキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率４４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５９８（ＭＨ＋）。
実施例２０７ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−メトキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−メトキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率６０％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７０（ＭＨ＋）。
実施例２０８ ３−（４−｛［５−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
５−（２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オン（６９０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチル（９３７ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、および酢酸（５２６ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．８６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を室温で少量づつ加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４１４ｍｇ、収率３７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）。
実施例２０９ ３−｛４−［（５−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例２０８と同様にして、５−フェノキシインダン−１−オンおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率２６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．７８−３．０５（４Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６２−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．２４−７．３９（３Ｈ，ｍ）。
実施例２１０ ３−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例２０８と同様にして、５−（ベンジルオキシ）インダン−１−オンおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率１８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．７８−３．０５（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２−７．４８（６Ｈ，ｍ）。
実施例２１１ ３−（４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例２０８と同様にして、４−（ベンジルオキシ）インダン−１−オンおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．１２（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８−７．４９（５Ｈ，ｍ）。
実施例２１２ ３−｛４−［（４−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例２０８と同様にして、４−フェノキシインダン−１−オンおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率２６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．８１（４Ｈ，ｍ），２．８３−３．０１（３Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ），６．９３−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（２Ｈ，ｍ）。
実施例２１３ ３−（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例２０８と同様にして、４−（２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オンおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率２１％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例２１４ ３−［４−（｛４−［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例２０８と同様にして、４−［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］インダン−１−オンおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率１８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７２−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．９４−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１７（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３９−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（２Ｈ，ｍ）。
実施例２１５ ３−［４−（｛４−［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例１２０と同様にして、３−［４−（｛４−［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率６３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０６−１．１９（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６６−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１２（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．５０−６．５９（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（２Ｈ，ｍ）。
実施例２１６ ３−（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９と同様にして、４−（２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オールおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率７６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ６１７（ＭＨ＋）。
実施例２１７ ３−（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率６３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３８−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３７（２Ｈ，ｍ）。
実施例２１８ ３−（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１１７と同様にして、３−（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率５８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３８−６．４７（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｍ）。
実施例２１９ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
［工程１］ ３−ブロモ−４−イソプロポキシベンズアルデヒド（０．４２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ボロン酸（０．４５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．７３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下９０℃で１８時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で粗精製し、粗４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（０．２２ｇ）を黄色油状物として得た。
［工程２］ 得られた油状物および３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４．４ｍＬ）溶液に酢酸（０．１２ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で粗精製し、粗３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（０．２６ｇ）を無色油状物として得た。
［工程３］ 得られた油状物のメタノール（２．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）の混合溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄、乾燥し、ベージュ色結晶の表題化合物（９３ｍｇ、収率１０％、３工程）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７７（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ）。
実施例２２０ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチル−６−プロポキシビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例２１９と同様にして、３−ブロモ−４−プロポキシベンズアルデヒド、［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ボロン酸および３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率１７％。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：５２２（Ｍ−Ｈ、フリー体として）。
実施例２２１ ３−［４−（｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例２１９と同様にして、３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシベンズアルデヒド、［４−（２−エトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ボロン酸および３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率２５％。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：５３４（Ｍ−Ｈ、フリー体として）。
実施例２２２ ３−［４−（｛３−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１５６と同様にして、３−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率７０％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２３ ３−［４−（｛３−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１５７と同様にして、３−［４−（｛３−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率７０％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２４ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンズアルデヒド（０．３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７．０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．６１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（０．５２ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．２７（９Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．２５−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ）。
実施例２２５ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１５７と同様にして、３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色粉末として得た。収率９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２６ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 二塩酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（０．４０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．０ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素／酢酸エチル溶液（０．５３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、表題化合物（０．４１ｇ、収率９０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例２２７ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２２４と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，６’−トリメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率１００％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．２９（６Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０７−４．１８（５Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．２５−６．３７（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例２２８ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１５７と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９５％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２９ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例２２６と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，６’−トリメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率７９％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例２３０ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラメチルビフェニル−３−カルバルデヒド（０．３００ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．１９４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７．０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１５８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５８５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題化合物（０．４００ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８６（６Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７７−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．２６−６．３６（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例２３１ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）混合溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、表題化合物（０．２８ｇ、収率７０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
元素分析値 Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ４ＣｌＦとして
計算値： Ｃ，６７．９８；Ｈ，７．０４；Ｎ，２．６４。
実験値： Ｃ，６８．００；Ｈ，７．０７；Ｎ，２．４２。
実施例２３２ ３−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２２４と同様にして、４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９０％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３３ ３−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１５７と同様にして、３−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率９５％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３４ ３−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 カルシウム塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化カルシウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、析出した固体を濾取、水およびメタノールで洗浄、乾燥し、無色粉末の表題化合物（５３ｍｇ、収率４３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例２３５ ３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２２４と同様にして、３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率８２％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３６ ３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１５７と同様にして、３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率８８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８１−３．００（３Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｍ），６．２６−６．３８（３Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８５−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
実施例２３７ ３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 カルシウム塩
Figure 2005087710
実施例２３４と同様にして、３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸から表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率６８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．１Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１９−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７４−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ）。
実施例２３８ ３−｛４−［（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−イソプロポキシベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２２４と同様にして、４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−イソプロポキシベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率６７％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３９ ３−｛４−［（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−イソプロポキシベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１５７と同様にして、３−｛４−［（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３−イソプロポキシベンジル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４０ ３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２２４と同様にして、３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率１６％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４１ ３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１５７と同様にして、３−［２−フルオロ−４−（｛３−イソプロポキシ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチルから表題化合物をオレンジ色粉末として得た。収率８１％。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４２ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１７７と同様にして、メタンスルホン酸５−（ヒドロキシメチル）−２−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］フェニルおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率８３％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４３ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチル（０．６０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）の混合溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＡ）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和重層水で中和、飽和食塩水で洗浄後、乾燥して、表題化合物（０．２５ｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４４ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 カルシウム塩
Figure 2005087710
実施例２３４と同様にして、３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸から表題化合物を無色粉末として得た。収率６６％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例２４５ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１７７と同様にして、｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−メトキシフェニル｝メタノールおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率８２％。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４６ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸 二塩酸塩
Figure 2005087710
３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（０．５７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）の混合溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、表題化合物（０．４８ｇ、収率７７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６（Ｍ＋Ｈ、フリー体として）。
実施例２４７ ３−（４−｛［４−（ジフェニルメトキシ）−３−イソブチルベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
［４（ジフェニルメトキシ）−３−イソブチルフェニル］メタノール（０．４９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ）フェニル）プロパン酸エチル（０．６２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．９３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７〜１５／８５）に付し、表題化合物（８００ｍｇ、収率７８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７４７（（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６８−７．７０（１９Ｈ，ｍ）。
実施例２４８ ３−（４−｛［４−（ジフェニルメトキシ）−３−イソブチルベンジル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（４−｛［４−（ジフェニルメトキシ）−３−イソブチルベンジル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．８０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（０．１７ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７〜１５／８５）に付し、表題化合物（５５２ｍｇ、収率９３％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６２（（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９４−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．２３−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０−７．４５（１２Ｈ，ｍ）。
実施例２４９ ３−（４−｛［４（ジフェニルメトキシ）−３−イソブチルベンジル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
３−（４−｛［４−ジフェニルメトキシ）−３−イソブチルベンジル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．５０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合溶液に８５％水酸化カリウム（０．２０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）水溶液（４ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物（３５４ｍｇ、収率７５％）を無色プリズム晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．２５−６．３６（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９０−７．４８（１２Ｈ，ｍ）。
実施例２５０ ｛６−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸メチル
Figure 2005087710
（６−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチル（１．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、４−（｛［３’−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１．７９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、４．５５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０〜６０／４０）で精製して、（６−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルを橙色油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（７２％、２．３９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで徐々に昇温して２４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７０／３０〜１００／０）で精製して、（６−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルを橙色油状物として得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸（０．６９４ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．８３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０〜８０／２０）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（１．１３ｇ、収率３９％、３工程）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７８（ＭＨ＋）。
実施例２５１ ｛６−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸
Figure 2005087710
実施例６と同様にして、｛６−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸メチルから表題化合物を淡緑色結晶として得た。収率８９％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６４（ＭＨ＋）。
実施例２５２ ｛６−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸メチル
Figure 2005087710
参考例２１と同様にして、｛６−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸メチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率８０％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５８０（ＭＨ＋）。
実施例２５３ ｛６−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸
Figure 2005087710
実施例６と同様にして、｛６−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸メチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率８３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（ＭＨ＋）。
実施例２５４ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．６８６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝フェニル）メタノール（０．３８９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６０３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．０５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３−｛２−フルオロ−４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸（０．２９１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２６５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．４２０ｇ、収率６９％、２工程）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３１（ＭＨ＋）。
実施例２５５ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．４２０ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム一水和物（０．１９８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０３（ＭＨ＋）。
実施例２５６ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例４０と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率６６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０３（ＭＨ＋、フリー体として）。
実施例２５７ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−｛２−フルオロ−４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル（３．１４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（２．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．５１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、１２０℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３−（４−｛［４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．４３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．４６ｇ、収率７８％、２工程）を黄色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ６３３（ＭＨ＋）。
実施例２５８ ３−（４−｛｛４−［２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２０１と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率１００％。
ＭＳ ｍ／ｚ ７３３（ＭＨ＋）。
実施例２５９ ３−（４−｛（４−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１４４と同様にして、３−（４−｛｛４−［２，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率２４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ７６５（ＭＨ＋）。
実施例２６０ ３−｛４−［（４−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛（４−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率４２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５８０（ＭＨ＋）。
実施例２６１ ３−｛４−［（４−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−｛４−［（４−｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率７５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５５２（ＭＨ＋）。
実施例２６２ ３−（２−フルオロ−４−｛（４−｛４−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．６９８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（０．２８６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３０４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応液に上述と同量の試薬（１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタンおよび炭酸カリウム）を加え、８時間攪拌した後、更に上述の２倍量の試薬（１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタンおよび炭酸カリウム）を加えて１６時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出したのち、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３−（２−フルオロ−４−｛（４−｛４−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、０．４５９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液を飽和食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．４２６ｇ、収率７２％、２工程）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７９５（ＭＨ＋）。
実施例２６３ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛４−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛（４−｛４−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率６１％。
ＭＳ ｍ／ｚ ６１０（ＭＨ＋）。
実施例２６４ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛４−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛４−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率５７％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５８２（ＭＨ＋）。
実施例２６５ ３−（４−｛（４−｛４−［２−（エチルチオ）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１．００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２−（エチルチオ）エタノール（０．２１９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．４１７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５２０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え１６時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．０６ｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７２１（ＭＨ＋）。
実施例２６６ ３−（４−｛（４−｛４−［２−（エチルチオ）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
３−（４−｛（４−｛４−［２−（エチルチオ）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１．０６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．９４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和した後、減圧濃縮し有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．８０４ｇ、収率７９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．６６−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．６９（５Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０６−４．１７（２Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ），６．５１−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（３Ｈ，ｍ）。
実施例２６７ ３−（４−｛（４−｛４−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
３−（４−｛（４−｛４−［２−（エチルチオ）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸（０．８０４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、０．７１６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．６２０ｇ、収率７４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），６．５１−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７７（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ７４７（（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
実施例２６８ ３−｛４−［（４−｛４−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
３−（４−｛（４−｛４−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸（０．６２０ｇ、０．８５６ｍｍｌ）およびメルカプト酢酸（０．１８１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．１４３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、１規定塩酸で中和したのち酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、４規定塩化水素／酢酸エチル溶液（０．１７０ｍＬ）で処理することにより、表題化合物を無色結晶（０．１２７ｇ、収率２６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７２−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８８（６Ｈ，ｓ），２．３５−２．５３（５Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．５４−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋、フリー体として）。
実施例２６９ ３−［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９７と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率７２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ＋）。
実施例２７０ ３−［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率６４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
実施例２７１ ３−［２−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］プロパン酸メチル
Figure 2005087710
実施例９７と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（２−アミノピリミジン−５−イル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率３３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ＋）。
実施例２７２ ３−［２−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−［２−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率３９％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７６−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｓ）。
実施例２７３ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１．０４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝メタノール（０．９５０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８６２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を室温下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．５０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３−（２−フルオロ−４−｛｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸（０．３６５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．３３２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．４５０ｇ、収率３３％、２工程）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１８−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．６７（３Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４３−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．２４−６．３６（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ６２８（ＭＨ＋）。
実施例２７４ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸エチル（０．４５０ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム（４．３２ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（０．２７４ｇ、収率６４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５０−１．６８（３Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．２５−６．３７（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（４Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ６００（ＭＨ＋）。
実施例２７５ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸 二塩酸塩
Figure 2005087710
実施例４０と同様にして、３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率６６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ６００（ＭＨ＋、フリー体として）。
実施例２７６ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９７と同様にして、４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率７８％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５１２（ＭＨ＋）。
実施例２７７ ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率７２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（ＭＨ＋）。
実施例２７８ ３−｛２，６−ジフルオロ−４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例９７と同様にして、４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率２４％。
ＭＳ ｍ／ｚ ６１２（ＭＨ＋）。
実施例２７９ ３−｛２，６−ジフルオロ−４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−｛２，６−ジフルオロ−４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率６７％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５８４（ＭＨ＋）。
実施例２８０ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２５４と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルおよびメタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率５３％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ＋）。
実施例２８１ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率１００％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），１．９６−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３８−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３−７．３６（２Ｈ，ｍ）。
実施例２８２ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例４０と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率６６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７７−１．９３（７Ｈ，ｍ），２．３１−２．５３（５Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．０４−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３−７．３６（２Ｈ，ｍ）。
実施例２８３ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．４２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシフェニル｝メタノール（０．３１５ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を室温下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．５４０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３−（４−｛｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸（０．１６９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．１５４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．４３１ｇ、収率９０％、２工程）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．２７（９Ｈ，ｍ），２．４７−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４７−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．０２−６．１７（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．８３−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ６１０（ＭＨ＋）。
実施例２８４ ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン酸
Figure 2005087710
３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン酸エチル（０．４３１ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム（２．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（０．３１０ｇ、収率７５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４９−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７１−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．５１（７Ｈ，ｍ），７．７９−７．８８（２Ｈ，ｍ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５８２（ＭＨ＋）。
実施例２８５ ３−（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２５４と同様にして、４−（２，６−ジメチルフェノキシ）インダン−１−オールおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率４０％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４８（ＭＨ＋）。
実施例２８６ ３−（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−（４−｛［４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率４７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．７４（３Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２４（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ），６．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．９１−７．１９（６Ｈ，ｍ）。
実施例２８７ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２５４と同様にして、４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝インダン−１−オールおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率３９％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８９（ＭＨ＋）。
実施例２８８ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率６５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．９５（３Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３６−６．４８（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）。
実施例２８９ ３−（２，６−ジフルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例２５４と同様にして、４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）インダン−１−オールおよび３−（２，６−ジフルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率６６％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
実施例２９０ ３−（２，６−ジフルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１８８と同様にして、３−（２，６−ジフルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率５４％。
元素分析値 Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ３Ｆ２として
計算値： Ｃ，７１．８２；Ｈ，６．０３；Ｎ，３．１０。
実験値： Ｃ，７１．７６；Ｈ，６．２８；Ｎ，２．９１。
実施例２９１ ３−（２，６−ジフルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 塩酸塩
Figure 2005087710
実施例４０と同様にして、３−（２，６−ジフルオロ−４−｛［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率７９％。
元素分析値 Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ３Ｆ２Ｃｌとして
計算値： Ｃ，６６．４６；Ｈ，５．７８；Ｎ，２．８７。
実験値： Ｃ，６６．４３；Ｈ，５．８１；Ｎ，２．５８。
実施例２９２ ３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタノール（０．１４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．５６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。反応液に上述と同量の試薬（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメタノール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル）を加え、さらに２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、油状物（０．２３ｇ）を得た。得られた油状物の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、３−（４−｛（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、収率１７％、２工程）を淡黄色油状物として得た。得られた３−（４−｛（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（０．０３ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物（０．０４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（０．０８ｇ、収率８５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５９６（ＭＨ＋）。
実施例２９３ ３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、表題化合物（０．０６ｇ、収率７８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋）。
実施例２９４ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率６２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５５２（ＭＨ＋）。
実施例２９５ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．８１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．４１ｍＬ）を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製し、無色油状物を得た（０．７９ｇ）。得られた油状物を酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈し、メタンスルホン酸（０．１５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。ここにジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、表題化合物（０．８１ｇ、収率８９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５２４（ＭＨ＋）（フリー体として）。
実施例２９６ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（２．２４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、０．４６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１７／３）で精製して、３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１．３６ｇ、収率６０％）を無色非晶性粉末として得た。得られた３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１．３６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（０．３８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物（０．４６ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物（０．５２ｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５６８（ＭＨ＋）。
実施例２９７ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率８５％。
ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋）。
実施例２９８ ３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005087710
実施例２２４と同様にして、４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−カルバルデヒドおよび３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率９２％。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ＋）。
実施例２９９ ３−｛４−［（｛４’−［３−（ジエチルホスホノ）プロポキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）溶液に、０℃撹拌下、水素化ナトリウム（６０％、０．０６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、（３−ブロモプロピル）ホスホン酸ジエチル（０．６０ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５０℃で５時間、その後室温で１晩撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製して、黄色油状物（１．０５ｇ）を得た。得られた油状物のトルエン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で加え、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．２９ｇ、収率３４％、２工程）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７２（ＭＨ＋）。
実施例３００ ３−（４−｛［（４’｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例５０と同様にして、（４’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メタノールおよび３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率７７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２１（６Ｈ，ｓ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１８−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．５１（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．７２（３Ｈ，ｍ）。
実施例３０１ ３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１４０と同様にして、３−（４−｛［（４’｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色非晶性粉末として得た。収率８９％。
ＭＳ ｍ／ｚ ６６５（ＭＨ＋）。
実施例３０２ ３−（４−｛（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．５９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（０．１２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．５３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液に上述の同量の試薬（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル）を加え、さらに２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、油状物（０．６４ｇ）を得た。得られた油状物の酢酸エチル（９ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、０．４４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜酢酸エチル）で精製し、３−（２−フルオロ−４−｛（｛６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチル−４’−［（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．４２ｇ、収率６１％、２工程）を淡黄色油状物として得た。得られた３−（２−フルオロ−４−｛（｛６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチル−４’−［（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．４２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）の溶液に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物（０．４０ｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７９７（ＭＨ＋）。
実施例３０３ ３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（４−｛（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率８６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．２８−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８８−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．２４−６．３７（２Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｓ），６．８９−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（１Ｈ，ｍ）。
実施例３０４ ３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸メタンスルホン酸塩
Figure 2005087710
実施例２９５と同様にして、３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率７７％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８１（６Ｈ，ｓ），２．２７−２．５７（６Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４７（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．８６−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）。
実施例３０５ ３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（９９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（７７９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８２７ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１晩撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（６０５ｍｇ、収率５１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５−１．９２（８Ｈ，ｍ），２．０１−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｓ），２．３９−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．４７−７．７２（４Ｈ，ｍ）。
実施例３０６ ３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（６０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、４１３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率６３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４（６Ｈ，ｓ），２．１６−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．８１−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），７．４７−７．７３（４Ｈ，ｍ）。
実施例３０７ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
実施例１０と同様にして、３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色非晶性粉末として得た。収率９０％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．１６−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．３６（２Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ）。
実施例３０８ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例４と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率７９％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９７（６Ｈ，ｓ），２．１７（１Ｈ，ｓ），２．２０−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８９−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．２４−６．３７（２Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｓ），６．８９−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ）。
実施例３０９ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチル−４’−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛［（４’−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）メチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．６１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびトリブチルホスフィン（０．３６ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。反応液に上述と同量の試薬（（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール、トリブチルホスフィンおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）を加え、さらに２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、油状物（０．７５ｇ）を得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸（０．２０ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物（０．２４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、同温で１晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（０．４０ｇ、収率７５％、２工程）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５９１（ＭＨ＋）。
実施例３１０ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチル−４’−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
実施例４と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（｛６−イソプロポキシ−２’，６’−ジメチル−４’−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率９８％
ＭＳ ｍ／ｚ ５６３（ＭＨ＋）。
実施例３１１ ３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
４−（｛［５’−（ヒドロキシメチル）−２，２’，６−トリメチルビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（２１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２５７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．４５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えて１晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、油状物（３７３ｍｇ）を得た。得られた油状物の酢酸エチル（４ｍＬ）の溶液に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、２６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製して、表題化合物（１８９ｍｇ、収率４９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７８３（ＭＨ＋）。
実施例３１２ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（２−フルオロ−４−｛（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（５０．１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（６０．４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日攪拌した。残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、表題化合物（１３３ｍｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５９８（ＭＨ＋）。
実施例３１３ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸エチル（１３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和した後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物（７２．７ｍｇ、収率５８％）を無色非晶性粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（６Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８９−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．２２−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３０（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７０（ＭＨ＋）。
実施例３１４ ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸 カルシウム塩
Figure 2005087710
３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（５７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）を加えた。続いて塩化カルシウム（６．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の水溶液を徐々に加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥して、表題化合物（３２．２ｍｇ、収率５５％）を無色非晶性粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７９（６Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．２３（６Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．９４−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．１６−６．３４（３Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２９（２Ｈ，ｍ）。
元素分析値 Ｃ６２Ｈ７０Ｎ２Ｏ１２Ｓ２Ｆ２Ｃａ・３．５ Ｈ２Ｏとして
計算値： Ｃ，６０．０３；Ｈ，６．２６；Ｎ，２．２６。
実測値： Ｃ，６０．１９；Ｈ，６．２３；Ｎ，２．０９。
実施例３１５ ３−（４−｛（｛６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
Ｎ−｛５−（ヒドロキシメチル）−４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−２−イル｝アセトアミド（１４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸エチル（１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．３３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え１日間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、表題化合物（２６２ｍｇ、収率８３％）を無色非晶性粉末として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７９４（ＭＨ＋）。
実施例３１６ ３−（４−｛（｛６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（４−｛（｛６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルの酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、１７９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物（２４６ｍｇ、収率９０％）を無色非晶性粉末として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ８２６（ＭＨ＋）。
実施例３１７ ３−｛４−［（｛６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 2005087710
３−（４−｛（｛６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（２４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（６２．６μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（７５．５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１７６ｍｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９４（６Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９１−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．２１−６．３４（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．８９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
実施例３１８ ３−｛４−［（｛６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 2005087710
３−｛４−［（｛６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル（１７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ）を加え、室温で１晩撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和した後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、収率６２％）を黄色非晶性粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３（６Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８９−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．２１−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．８９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ６１３（ＭＨ＋）。
実施例３１９ ３−｛４−［（｛６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸 カルシウム塩
Figure 2005087710
３−｛４−［（｛６−（アセチルアミノ）−４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸（８６．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．１４ｍＬ）を加えた。続いて塩化カルシウム（８．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の水溶液を徐々に加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥して、表題化合物（３９．２ｍｇ、収率４４％）を無色非晶性粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２（６Ｈ，ｓ），１．８３（１２Ｈ，ｓ），１．９５−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．０８−２．２５（８Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９２−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．８３（４Ｈ，ｓ），４．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．１７−６．３５（６Ｈ，ｍ），６．６９（４Ｈ，ｓ），６．８４−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４７（２Ｈ，ｓ）。
元素分析値 Ｃ６４Ｈ７２Ｎ４Ｏ１４Ｓ２Ｆ２Ｃａ・２．５ Ｈ２Ｏとして
計算値： Ｃ，５８．７４；Ｈ，５．９３；Ｎ，４．２８。
実測値： Ｃ，５８．６７；Ｈ，５．８８；Ｎ，４．２０。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ｍｇ
３）乳糖 １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
計 ６０ｍｇ
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｇ
２）乳糖 ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ
１０００錠 計 １４０ｇ
上記１）、２）および３）の全量と３０ｇの４）とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実験例１ ヒト由来ＧＰＲ４０に対する本発明化合物のＥＣ５０値の決定
ＥＣ５０値の決定にはヒト由来ＧＰＲ４０を安定発現したＣＨＯ細胞株を用いた。特に記載が無い限りこれらのＣＨＯ細胞株は１０％牛胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むα−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて培養した。
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてリンスした後、０．０５％Ｔｒｙｐｓｉｎ・ＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地１ｍＬあたり３ｘ１０５個の細胞が含まれるように希釈し、Ｂｌａｃｋ ｗｅｌｌｅｄ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（ｃｏｓｔｅｒ）に１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて一晩培養した。このように調製したＣＨＯ細胞に各種試験化合物を添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて測定した。ＦＬＩＰＲにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。
まず、細胞に蛍光色素Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（ＤＯＪＩＮ）を添加するため、あるいはＦＬＩＰＲアッセイを行う直前に細胞を洗浄するためのアッセイバッファーを作成した。ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０００ｍＬ）に１Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４、ＤＯＪＩＮ、２０ｍＬ）を加えた溶液（以下、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液）に、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ、７１０ｍｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解後、さらにＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液（５ｍＬ）を加えて混合した溶液（１０ｍＬ）を添加し、この溶液をアッセイバッファーとした。次にＦｌｕｏ３−ＡＭ（５０μｇ）をジメチルスルホキシド（Ｗａｋｏ、２１μＬ）に溶解し、さらに等量の２０％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を加え混合後、牛胎児血清（１０５μＬ）を添加したアッセイバッファー（１０．６ｍＬ）に加え、蛍光色素溶液を調製した。アッセイ前日にＢｌａｃｋ ｗｅｌｌｅｄ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅにまきなおしたＣＨＯ細胞の培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した後、ＦＬＩＰＲにセットした。試験化合物は、事前にジメチルスルホキシドを用いて希釈し、ポリプロピレン製９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（サンプルプレート）に２μｌずつ分注、−２０°Ｃで凍結保存した。解凍したサンプルプレートに０．０１５％ＣＨＡＰＳ（ＤＯＪＩＮ）入りアッセイバッファーを１９８μｌずつ添加し、細胞プレートと同時にＦＬＩＰＲにセットした。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲにて各種試験化合物添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各試験化合物での用量反応曲線を作成し、ＥＣ５０値を算出した。その結果を表１に示した。
Figure 2005087710
化合物（Ｉ）およびその塩並びにそのプロドラッグは、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病などの予防・治療剤として用いることができる。
本願は日本で出願された特願２００４−７３５７６および特願２００４−２４７３３９を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims (24)

  1. 式（１）：
    Figure 2005087710
    ［式中、
    Ａｒは置換されていてもよい環状基（但し、該環状基は４−ピペリジニル基でない）を、
    環Ｂは置換されていてもよい環（但し、該環はチアゾール環またはオキサゾール環でない）を、
    Ｖは結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサー（但し、−Ｎ＝Ｎ−を除く）を、
    Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を、
    ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを、
    ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する）を、
    Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を、
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
    Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
    Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
    但し、Ｗが結合手であるとき、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環縮合非芳香環（但し、該環はテトラヒドロキノリン環でない）を示す。］
    で表わされる化合物またはその塩（但し、３−［４−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンジル］−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）アミノ］フェニル］プロピオン酸メチルを除く）。
  2. 部分構造式：
    Figure 2005087710
    ［式中、ＸおよびＲ１は請求項１と同意義を、ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＸに隣接するメチン基と結合して４〜８員環を形成する）を示す。］である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｗが、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、請求項２記載の化合物。
  4. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  5. Ｒ５が、ヒドロキシ基である、請求項１記載の化合物。
  6. Ａｒで示される環状基が、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリルまたはジヒドロキノリニルである、請求項１記載の化合物。
  7. 環Ｂで示される環が、ベンゼン環、ピラゾール環またはインダン環である、請求項１記載の化合物。
  8. Ｖが、結合手；−Ｏ−；−ＣＨ＝Ｎ−；またはＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−もしくは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ２が、水素原子である、請求項１記載の化合物。
  10. ［６−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸；
    ３−｛４−［（｛４’−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
    ３−｛４−［（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
    ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
    ３−｛４−［（｛４’−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
    ３−［４−（｛［４’−（２−エトキシエトキシ）−２’，３’，５’，６’−テトラメチルビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］プロパン酸；
    ３−｛４−［（４−｛４−［２−（エチルスルホニル）エトキシ］−２，６−ジメチルフェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸；
    ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸；
    ３−［４−（｛４−［（３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−イソプロポキシベンジル｝アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン酸；
    ３−｛２−フルオロ−４−［（｛４’−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２’，６，６’−トリメチルビフェニル−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
    またはその塩である、請求項１記載の化合物。
  11. 式（１’）：
    Figure 2005087710
    ［式中、
    Ａｒ’は置換されていてもよい環状基を、
    環Ｂ’は置換されていてもよい環を、
    Ｖ’は結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサーを、
    Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を、
    ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを、
    ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する）を、
    Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を、
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
    Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
    Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
    で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤。
  12. 部分構造式：
    Figure 2005087710
    ［式中、ＸおよびＲ１は請求項１１と同意義を、ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＸに隣接するメチン基と結合して４〜８員環を形成する）を示す。］である、請求項１１記載のインスリン分泌促進剤。
  13. Ｗが、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、請求項１２記載のインスリン分泌促進剤。
  14. 式（１’）：
    Figure 2005087710
    ［式中、
    Ａｒ’は置換されていてもよい環状基を、
    環Ｂ’は置換されていてもよい環を、
    Ｖ’は結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサーを、
    Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を、
    ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを、
    ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する）を、
    Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を、
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
    Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
    Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
    で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
  15. 部分構造式：
    Figure 2005087710
    ［式中、ＸおよびＲ１は請求項１４と同意義を、ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＸに隣接するメチン基と結合して４〜８員環を形成する）を示す。］である、請求項１４記載のＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
  16. Ｗが、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である、請求項１５記載のＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
  17. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  18. 糖尿病の予防・治療剤である、請求項１７記載の医薬。
  19. ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、式（１’）：
    Figure 2005087710
    ［式中、
    Ａｒ’は置換されていてもよい環状基を、
    環Ｂ’は置換されていてもよい環を、
    Ｖ’は結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサーを、
    Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を、
    ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを、
    ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する）を、
    Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を、
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
    Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
    Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
    で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
  20. インスリン分泌促進剤の製造のための、式（１’）：
    Figure 2005087710
    ［式中、
    Ａｒ’は置換されていてもよい環状基を、
    環Ｂ’は置換されていてもよい環を、
    Ｖ’は結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサーを、
    Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を、
    ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを、
    ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する）を、
    Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を、
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
    Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
    Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
    で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
  21. 糖尿病の予防・治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  22. 哺乳動物に対して、式（１’）：
    Figure 2005087710
    ［式中、
    Ａｒ’は置換されていてもよい環状基を、
    環Ｂ’は置換されていてもよい環を、
    Ｖ’は結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサーを、
    Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を、
    ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを、
    ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する）を、
    Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を、
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
    Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
    Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
    で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法。
  23. 哺乳動物に対して、式（１’）：
    Figure 2005087710
    ［式中、
    Ａｒ’は置換されていてもよい環状基を、
    環Ｂ’は置換されていてもよい環を、
    Ｖ’は結合手または主鎖の原子数が１ないし３個のスペーサーを、
    Ｗは結合手またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を、
    ＸおよびＸａは同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを、
    ＹはＯまたはＣＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、Ｒ７はＲ１ａと結合して４〜８員環を形成する）を、
    Ｒ１およびＲ１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を、
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
    Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
    Ｒ５は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
    で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるインスリン分泌促進方法。
  24. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
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