JPWO2004108674A1 - Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof - Google Patents
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Abstract
ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用と高い選択性を有する、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、水酸基、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、シアノ、低級アシル等であり；Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し；Ｒ３は水素、低級アルキル又はアラルキルであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルであり；Ｒ６は水酸基、低級アルコキシ等であり；Ａ１およびＡ２はそれぞれ結合または低級アルキレンである］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。General formula (I) having strong stimulating action and high selectivity for human β3-adrenergic receptor: [wherein R1 is hydrogen, halogen, lower alkyl, halolower alkyl, hydroxylower alkyl, cycloalkyl, Heterocycloalkyl, lower alkoxy, hydroxyl, aryl, aryloxy, aralkyloxy, heteroaryl, cyano, lower acyl, and the like; R2 represents -C (O) N (R3) -C (R4) (R5) -A2- C (O) R6, or -N (R3) C (O) -C (R4) (R5) -A2-C (O) R6; R3 is hydrogen, lower alkyl or aralkyl; R4 and R5 are Each is hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl; R6 is a hydroxyl group, lower alkoxy or the like; A1 and A2 are each a bond or a lower alkyl; In a] a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions and containing the same provide those applications.
Description
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。The present invention relates to a novel aminoalcohol derivative having β 3 -adrenergic receptor stimulating action, a pharmaceutical composition containing the same, and uses thereof.
交感神経のβ−アドレナリン受容体には、β１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
β１−アドレナリン受容体は、主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は、主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激は、それぞれ血管および気管支の拡張、ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤として医療に供されている。
一方、β３−アドレナリン受容体は、脂肪細胞、脳、胆嚢、前立腺、膀胱、腸管などに存在することが知られており（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照）、当該受容体を介する刺激により、脂肪の分解作用、熱産生の促進作用、血糖降下作用；抗高脂血症作用（トリグリセライド低下作用、コレステロール低下作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用など）；抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告されている（例えば、非特許文献２、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７参照）。従って、β３−アドレナリン受容体作動薬は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、胆道運動亢進に由来する疾患、排尿障害、または消化管機能亢進に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。
現在、抗肥満・糖尿病薬を中心に、β３−アドレナリン受容体作動薬の研究開発が盛んに行われているが、それらの多くは、心拍数の増加、筋肉振戦、低カリウム血症などのβ１受容体および／またはβ２受容体の刺激に由来する作用を有しており、副作用の点で問題があった。また、最近、β３受容体には種差が存在することが確認され、従来、ラットなどのげっ歯類においてβ３受容体刺激作用が確認された化合物であっても、ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められないことが報告されている（例えば、非特許文献８参照）。このような観点から、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、β１受容体およびβ２受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規なβ３−アドレナリン受容体作動薬の開発が望まれている。
Ｈｕ Ｂ．らは、下記一般式：
３．Ｐｏｎｔｉ ＦＤ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，１９９５年，５１巻，ｐ．２８８−２９７
４．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｍ．ら，「Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．」，１９９５年，２９巻，２号，ｐ．３６９−３７５
５．Ｓｉｍｉａｎｄ Ｊ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」，１９９２年，２１９巻，ｐ．１９３−２０１
６．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「日本泌尿器科学会雑誌」，１９９７年，８８巻，２号，ｐ．１８３
７．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．」，１９９７年，１６巻，５号，ｐ．３６３−３６５
８．Ｆｕｒｕｔａｎｉ Ｙ．，「内分泌・糖尿病科」，２００１年，１２巻，４号，ｐ．４１６−４２２
β 1 -adrenergic receptors are mainly present in the heart, and stimulation via the receptors causes an increase in heart rate and an increase in cardiac contractility. β 2 -adrenergic receptors are mainly present in vascular, bronchial and uterine smooth muscles, and stimulation through the receptors leads to vascular and bronchial dilation and suppression of uterine contraction, respectively. Many β 1 -adrenergic receptor stimulants and β 2 -adrenergic receptor stimulants have been developed so far and are used in medicine as cardiotonic agents, bronchodilators and urgency / premature birth prevention agents.
On the other hand, β 3 -adrenergic receptors are known to be present in adipocytes, brain, gallbladder, prostate, bladder, intestinal tract and the like (for example, Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 3, Non-patent document 4), stimulation through the receptor, fat degradation action, heat production promotion action, hypoglycemic action; antihyperlipidemic action (triglyceride lowering action, cholesterol lowering action, HDL-cholesterol raising action) It has been reported that antidepressant action; bladder relaxation action; suppression of intestinal motility, etc. (see, for example, Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 5, Non-Patent Document 6, and Non-Patent Document 7) . Accordingly, β 3 -adrenergic receptor agonists are used for the treatment or prevention of obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, diseases derived from hyperbiliary motility, dysuria, or diseases derived from increased gastrointestinal function. It is considered useful as an agent.
Currently, research and development of β 3 -adrenergic receptor agonists are actively conducted mainly on anti-obesity / diabetic drugs, but many of them are heart rate increase, muscle tremor, hypokalemia, etc. The β 1 receptor and / or the β 2 receptor have an effect derived from stimulation, and there was a problem in terms of side effects. Also, recently, the beta 3 receptor is confirmed that there is species differences, conventionally, be a compound beta 3 receptor stimulating effect in rodents, such as rats have been confirmed, a weak stimulatory effect in humans However, it has been reported that only this is allowed (see Non-Patent Document 8, for example). From this point of view, the human beta 3 - has a strong stimulatory effect against adrenergic receptor, beta 1 receptor and beta 2 receptors with less side effects novel beta 3 derived from stimulation of - adrenergic receptor Drug development is desired.
Hu B. Have the following general formula:
3. Ponti FD. Et al., “Pharmacology”, 1995, 51, p. 288-297
4). Rodriguez M.M. Et al., “Brain Res. Mol. Brain Res.”, 1995, 29, 2, p. 369-375
5). Simiand J.M. Et al., “Eur. J. Pharm.”, 1992, 219, p. 193-201
6). Igawa Y. et al. Et al., “The Journal of Japanese Urological Association”, 1997, Volume 88, No. 2, p. 183
7). Igawa Y. et al. Et al., “Neurourol. Urodyn.”, 1997, Vol. 16, No. 5, p. 363-365
8). Furutani Y. et al. "Endocrinology / Diabetics", 2001, Vol. 12, No. 4, p. 416-422
本発明者らは、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し、好ましくはβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体が、驚くべきことにβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体に比べて強力なヒトβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ａ２は、結合または低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。Ｒ３における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、イソプロピル基またはブチル基である。Ｒ４およびＲ５における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、イソプロピル基、イソブチル基である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「環状アミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられる。
「カルボキシ低級アルキル基」とは、カルボキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシカルボニル基である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、１−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、またはブトキシカルボニルメチル基である。
「アリール基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−ヒドロキシフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基などが挙げられ、好適にはベンジル基である。
「アラルキルオキシ基」とは、アリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、３，５−ジクロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−ヒドロキシベンジルオキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、および低級アルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換することができる。
「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜４の２価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って、一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１は、好適には水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子であり；
Ｒ２は、ひとつの局面では−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、また別の局面では−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ３は好適には水素原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子であり、Ｒ４は好適には水素原子であり、Ｒ５は好適には水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ３は好適には水素原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、なおさらに好適には水素原子、イソプロピル基またはブチル基であり、Ｒ４は好適には水素原子であり、Ｒ５は好適には水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ａ１は、好適には結合である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合であり、
Ｒ１が、水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の別のなおさらに好ましい実施態様は、
Ａ１が、結合であり、
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明の特に好ましい化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩；
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン；
３−（Ｎ−ブチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝アニリノ）−３−オキソプロピオン酸；および
（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１に示す方法により製造することができる。
工程１−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）と一般式（ＸＩ）で表される４−オキソピペリジン誘導体とを、適切な溶媒中、還元剤の存在下に縮合させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール類などのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて、これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用することができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ３・ピリジン、ＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類などが挙げられる。水素化ホウ素試薬については、それらを固定した樹脂（例えば、アルゴノート社製トリアセトキシボロヒドリドレジンなど）を用いることもできる。また本反応は、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。更に本反応は、上記還元剤を使用する代わりに、触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で行うことができる。
本還元アミノ化反応は、化合物（ＸＩ）中の置換基の種類に応じて適切な還元条件を選択して行われる。
Ｒ２中にカルボン酸エステル基を有する化合物（Ｉ）は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。またＲ２中にカルボキシ基を有する化合物（Ｉ）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩など）の存在下にＮＨＲ７Ｒ８で表されるアミンと反応させることにより、対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。
スキーム１において用いられる化合物（ＸＩ）のうち、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である化合物は、スキーム２に示す方法により製造することができる。
工程２−１
化合物（ＸＩＩ）のニトロ基を、適切な溶媒中（例えば、メタノール、エタノールなど）、金属触媒（例えば、パラジウム炭素など）の存在下、水素雰囲気で還元することにより、アニリン誘導体（ＸＩＩＩ）が得られる。
工程２−２
このアニリン誘導体（ＸＩＩＩ）を、必要に応じて、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下に、アルキル化剤Ｒ３−Ｙ１を用いてアルキル化することにより、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物が得られる。またアルキル化剤の代わりに対応するアルデヒドを用い、工程１−１と同様にして還元アミノ化することによってもアニリン誘導体（ＸＩＶ）を得ることができる。
工程２−３
またアニリン誘導体（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＶ）とアミン誘導体Ｒ３ＮＨ２とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒、塩基および配位子の存在下に縮合させることによっても得ることができる。当該反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。配位子としては、たとえば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｌ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどが挙げられる。
工程２−４
アニリン誘導体（ＸＩＶ）のケタール基を、常法に基づき、酸（例えば、硫酸、塩酸など）を用いて加水分解することにより、４−オキソピペリジン誘導体が得られる。この４−オキソピペリジン誘導体を、不活性溶媒中、塩基および／または縮合剤の存在下に化合物（ＸＶＩ）と縮合させることにより、一般式（ＸＩａ）で表される化合物が得られる。本縮合反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられ、必要に応じて、活性化剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）を添加して反応を行うことができる。塩基としては、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。
スキーム１において用いられる化合物（ＸＩ）のうち、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である化合物は、スキーム３に示す方法により製造することができる。
工程３−１
化合物（ＸＶＩＩ）のケタール基を、工程２−４と同様にして、酸（例えば、硫酸、塩酸など）を用いて加水分解し、続いて得られる４−オキソピペリジン誘導体を不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤の存在下にアミノ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）と縮合させることにより、一般式（ＸＩｂ）で表されるアミド誘導体が得られる。このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。
またアミド誘導体（ＸＩｂ）は、化合物（ＸＶＩＩ）を常法に基づき活性エステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換した後、アミノ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）と反応させることによっても得ることができる。
スキーム２において用いられる化合物（ＸＩＩ）および化合物（ＸＶ）は、スキーム４に示す方法により製造することができる。
工程４−１〜４−３
ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）とアルキル化剤（ＸＸ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウムなど）の存在下に縮合させることにより、化合物（ＸＩＩ）が得られる。同様にして、ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）とアルキル化剤（ＸＸＩ）とを縮合させることにより化合物（ＸＶ）が得られる。
またピペリジン誘導体（ＸＩＸ）とフルオロベンゼン（ＸＸＩＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下に縮合させることにより、一般式（ＸＩＩａ）で表される化合物が得られる。
スキーム３において用いられる化合物（ＸＶＩＩ）は、スキーム５に示す方法により製造することができる。
工程５−１および５−２
ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）を、工程４−１と同様にして、アルキル化剤（ＸＸＩＩＩ）を用いてアルキル化し、続いて適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が得られる。
また、ピペリジン誘導体（ＸＩＸ）を、工程４−３と同様にして、フルオロベンゼン（ＸＸＩＶ）と縮合させ、続いて工程４−１と同様にして加水分解することにより、一般式（ＸＶＩＩａ）で表される化合物が得られる。
上記スキームにおいて用いられる式（Ｘ）で表されるアミノアルコール誘導体は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従って光学分割するか、文献記載の方法（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９７７年，２０巻７号，ｐ．９７８−９８１）に従って合成することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、脂肪の分解作用および／または熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。このような抗肥満薬としては、例えば、食欲抑制剤が挙げられる。当該食欲抑制剤としては、例えば、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、レプチン、またはＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニストが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り込み阻害剤としては、例えば、シブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるセロトニン作動薬としては、例えば、フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるドーパミン作動薬は、例えば、ブロモクリプチンなどである。本発明の化合物と組み合わせて使用されるニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、例えば、ＣＰ−６７１９０６−０１およびＪ−１１５８１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるレプチンとしては、例えば、ヒト遺伝子組換え型レプチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、例えば、ＧＷ−７１７８およびＳＲ−１４６１３１などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、血糖降下作用を有し、さらにはインスリン抵抗性改善作用を有するので糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病に起因する疾患の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。このような抗糖尿病薬としては、例えば、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド−１、ＤＰＰＩＶ阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα−グリコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン感受性増強剤の具体例としては、例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ−５０１などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては、例えば、遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、およびウシ、ブタの膵臓から抽出されたインスリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリピシドおよびグリクラシドなどのスルホニルウレア剤、ならびにミチグリニド（ＫＡＤ−１２２９）、ナテグリニド（ＡＹ−４１６６）およびグリメピリド（Ｈｏｅ４９０）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナイドの具体例としては、例えば、フェンホルミン、メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）としては、例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＤＰＰＩＶ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ）阻害剤の具体例としては、例えば、Ｐ−３２／９８、およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＳＧＬＴ（Ｎａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤としては、例えば、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０１／７４８３５、ＷＯ０２／２８８７２、ＷＯ０２／４４１９２、ＷＯ０２／５３５７３、ＷＯ０２／６４６０６、ＷＯ０２／６８４３９、ＷＯ０２／６８４４０、ＷＯ０２／９８８９３、ＥＰ８５０９４８、ＪＰ１２／０８００４１、ＪＰ１１／２１２４３、ＪＰ０９／１８８６２５に開示されたＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。
また、本発明の化合物は、血清トリグリセリド低下作用および／またはコレステロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗高脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。このような抗高脂血症用剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブレート剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤およびＡＣＡＴ阻害剤が挙げられる。また、本発明の化合物と組み合わせて使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の具体例としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるフィブレート剤の具体例としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シンフィブラート、シプロフィブラートおよびクリノフィブラートなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤としては、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、およびＲ−１０３７５７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤の具体例としては、例えば、ＣＥＴｉ−１、ＪＴＴ−７０５、およびＣＰ−５２９４１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＡＣＡＴ（ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤の具体例としては、例えば、アバシミベ（ＣＩ−１０１１）、およびエフルシミベ（Ｆ−１２５１１）などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、脳におけるβ３−アドレナリン受容体の刺激により抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療薬としては、例えば、抗コリン剤、α１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびカリウムチャネルオープナーが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、例えば、オキシブチニン、プロピベリン、トルテリジンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα１−アドレナリン受容体アンタゴニストの具体例としては、例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジルおよびシロドシン（ＫＭＤ−３２１３）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＮＫ１（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ １）アンタゴニストの具体例としては、例えば、ＴＡＫ−６３７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例としては、例えば、ＫＷ−７１５８などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に由来する疾患（例えば、食道アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、大腸憩室炎、単純性下痢など）の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有する。さらに本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか示さないので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。The present inventors have intensively studied novel compounds that exhibit a strong stimulating action on human β 3 -adrenergic receptors and preferably have reduced β 1 -and / or β 2 -adrenergic receptor stimulating actions. As a result, the aminoalcohol derivative represented by the general formula (I) surprisingly has a potent human β 3 -adrenergic receptor stimulating action as compared with β 1 -and / or β 2 -adrenergic receptors. As a result, the present invention has been completed.
That is, the present invention relates to the general formula (I):
R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a di-lower alkylamino group, a cyclic amino group, a di A lower alkylamino lower alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, a heteroaryl group, a cyano group, a lower acyl group, a lower alkylsulfanyl group or a lower alkylsulfonyl group;
R 2 represents —C (O) N (R 3 ) —C (R 4 ) (R 5 ) —A 2 —C (O) R 6 , or —N (R 3 ) C (O) —C (R 4) (R 5) represents -A 2 -C (O) R 6 ;
R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group;
R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group;
R 6 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, or —N (R 7 ) (R 8 );
R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which R 7 and R 8 are bonded. To form a cyclic amine;
A 1 is a bond or a lower alkylene group;
A 2 is a bond or a lower alkylene group]
Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
In still another aspect, the present invention relates to obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, which contains the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, The present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by gallstones and biliary hyperactivity, or diseases caused by enhanced gastrointestinal function.
In still another aspect, the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, an antiobesity agent other than a β 3 -adrenergic receptor agonist, and an antidiabetic agent. And a pharmaceutical comprising a combination of at least one selected from antihyperlipidemic agents and dysuria drugs.
In yet another aspect, the present invention provides a therapeutic or preventive agent for obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, diseases derived from gallstones and hyperbiliary motility, or diseases derived from increased gastrointestinal function. The use of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of
In still another aspect, the present invention provides a method for treating or preventing obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, diseases derived from gallstones and hyperbiliary motility, or diseases derived from increased gastrointestinal function. The method includes a step of administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the compound represented by the general formula (I), the following terms have the following meanings unless otherwise specified.
The “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
The “lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl. Group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group and the like. The lower alkyl group for R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group. The lower alkyl group for R 3 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group, an isopropyl group, or a butyl group. The lower alkyl group for R 4 and R 5 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group, an isopropyl group, or an isobutyl group.
“Halo lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, such as a trifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2 , 2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group and the like.
“Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group. Etc.
The “cycloalkyl group” means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
The “heterocycloalkyl group” means a 4 to 7-membered saturated heterocyclic group containing a hetero atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in the ring, and includes, for example, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrothienyl group, a tetrahydro group. A pyranyl group etc. are mentioned.
The “lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, sec- Examples include butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
The “di-lower alkylamino group” means an amino group disubstituted with a lower alkyl group, and examples thereof include a dimethylamino group and a diethylamino group.
The “di-lower alkylamino lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a di-lower alkylamino group, and examples thereof include a dimethylaminomethyl group.
The “cyclic amine or cyclic amino group” means a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group that may contain an oxygen atom in the ring, and examples thereof include a pyrrolidyl group, a piperidyl group, and a morpholinyl group.
"Lower acyl group" means a group represented by (lower alkyl) -C (O)-, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group, etc. Is mentioned.
"Lower alkylsulfanyl group" means a group represented by (lower alkyl) -S-, for example, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, propylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, butylsulfanyl group, pentylsulfanyl group And a hexylsulfanyl group.
“Lower alkylsulfonyl group” means a group represented by (lower alkyl) -SO 2 —, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, butanesulfonyl group, pentanesulfonyl group, hexanesulfonyl Groups and the like.
“Carboxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a carboxy group, for example, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group, 3-carboxypropyl group, 4-carboxybutyl group. Groups and the like.
"Lower alkoxycarbonyl group" means a group represented by (lower alkoxy) -C (O)-, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group , Isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, etc., preferably methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group Or a butoxycarbonyl group.
“Lower alkoxycarbonyl lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted by a lower alkoxycarbonyl group, and includes, for example, a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, an isopropoxycarbonylmethyl group, a butoxy group. Examples include carbonylmethyl group, 2- (ethoxycarbonyl) ethyl group, 1- (ethoxycarbonyl) ethyl group, 3- (ethoxycarbonyl) propyl group, 4- (ethoxycarbonyl) butyl group, and preferably methoxycarbonylmethyl. A ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, an isopropoxycarbonylmethyl group, or a butoxycarbonylmethyl group.
The “aryl group” is unsubstituted or independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, and a lower alkoxycarbonyl group. Means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, which is substituted with a group of, for example, phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group 3,5-dichlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4-carboxyphenyl group, 4-methoxycarbonyl A phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, etc. are mentioned.
“Aryloxy group” means a group represented by (aryl) -O—, for example, phenoxy group, 2-fluorophenoxy group, 3-fluorophenoxy group, 4-fluorophenoxy group, 2-chlorophenoxy group. Group, 4-chlorophenoxy group, 3,5-dichlorophenoxy group, 4-methylphenoxy group, 4-trifluoromethylphenoxy group, 2-methoxyphenoxy group, 4-methoxyphenoxy group, 2-hydroxyphenoxy group, 4- Carboxyphenoxy group, 4-methoxycarbonylphenoxy group, naphthyloxy group, anthryloxy group, phenanthryloxy group and the like can be mentioned.
The “aralkyl group” means a lower alkyl group substituted with an aryl group, such as benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-fluorobenzyl group, 3-fluorobenzyl group, 4-fluorobenzyl group. Group, 2-chlorobenzyl group, 3,5-dichlorobenzyl group, 4-methylbenzyl group, 4-trifluoromethylbenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 4-hydroxybenzyl group, 4-carboxybenzyl group, 4- A methoxycarbonyl benzyl group etc. are mentioned, A benzyl group is preferred.
The “aralkyloxy group” means a lower alkoxy group substituted with an aryl group. For example, benzyloxy group, phenethyloxy group, 3-phenylpropyloxy group, 2-fluorobenzyloxy group, 3-fluorobenzyloxy group Group, 4-fluorobenzyloxy group, 2-chlorobenzyloxy group, 3,5-dichlorobenzyloxy group, 4-methylbenzyloxy group, 4-trifluoromethylbenzyloxy group, 2-methoxybenzyloxy group, 2- A hydroxybenzyloxy group, 4-carboxybenzyloxy group, 4-methoxycarbonylbenzyloxy group and the like can be mentioned.
“Heteroaryl group” means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms; However, these rings do not contain an adjacent oxygen atom and / or sulfur atom. Specific examples of heteroaryl groups include, for example, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl Groups and the like. All positional isomers of these aromatic heterocyclic groups are conceivable (for example, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, etc.). These aromatic heterocycles are optionally selected from 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, hydroxyl groups, carboxy groups, and lower alkoxycarbonyl groups. Can be substituted.
The “lower alkylene group” means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms, such as —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH (CH 3) -, - CH 2 CH 2 CH 2 -, - CH (CH 3) CH 2 -, - CH 2 CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -, - CH (CH 2 CH 3) -, - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - it is like groups.
When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention is a compound in which each asymmetric carbon atom is R configuration, S configuration compound, And any combination of these compounds. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures. When geometric isomerism exists in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers. Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt. Such salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfone Acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, addition salts with organic acids, sodium salts, Examples thereof include salts with inorganic bases such as potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.
In the present invention, the “prodrug” means a compound that is converted into the general formula (I) in vivo, and such a prodrug is also within the scope of the present invention. Various forms of prodrugs are well known in the art.
For example, when the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a carboxy group, as a prodrug, a hydrogen atom of the carboxy group and the following group: a lower alkyl group (for example, a methyl group, Ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group, etc.); lower acyloxymethyl group (for example, pivaloyloxymethyl group); 1- (lower acyloxy) ethyl group (for example, 1- (pivaloyloxy) A lower alkoxycarbonyloxymethyl group (eg, tert-butoxycarbonyloxymethyl group); 1- (lower alkoxycarbonyloxy) ethyl group (eg, 1- (tert-butoxycarbonyloxy) ethyl group) Or an ester formed by substitution with a 3-phthalidyl group It is below.
When the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the hydroxyl group and the following group: lower acyl group (for example, acetyl group, propionyl group, Butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, etc.); lower alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.); succinoyl group; lower acyloxymethyl group (Eg, pivaloyloxymethyl group); 1- (lower acyloxy) ethyl group (eg, 1- (pivaloyloxy) ethyl group); or lower alkoxycarbonyloxymethyl group (eg, tert-butoxycarbonyloxymethyl group) Etc.) Compounds formed by the like.
Moreover, when the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an amino group such as —NH or —NH 2 , as a prodrug, a hydrogen atom of the amino group and the following groups: A lower acyl group (for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, etc.); or a lower alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, tert- And compounds formed by substitution with a butoxycarbonyl group and the like.
These prodrug compounds are obtained by a method known per se, for example, T.W. W. Green and P.M. G. H. According to Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, and references described therein, it can be produced from a compound represented by the general formula (I).
In the compound represented by the general formula (I),
R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom;
R 2 is —C (O) N (R 3 ) —C (R 4 ) (R 5 ) —C (O) R 6 in one aspect, and —N (R 3 ) C in another aspect. (O) —C (R 4 ) (R 5 ) —C (O) R 6 ,
When R 2 is —C (O) N (R 3 ) —C (R 4 ) (R 5 ) —C (O) R 6 , R 3 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, More preferably, it is a hydrogen atom, R 4 is preferably a hydrogen atom, R 5 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group,
When R 2 is —N (R 3 ) C (O) —C (R 4 ) (R 5 ) —C (O) R 6 , R 3 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group, More preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, still more preferably a hydrogen atom, an isopropyl group or a butyl group, R 4 is preferably a hydrogen atom, and R 5 is preferably a hydrogen atom. An atom, a lower alkyl group or an aralkyl group;
A 1 is preferably a bond.
A preferred embodiment of the compound represented by formula (I) is:
A 1 is a compound which is a bond or a pharmacologically acceptable salt thereof.
A further preferred embodiment of the compound represented by formula (I) is:
A 1 is a bond,
R 1 is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which R 1 is a hydrogen atom.
Still further preferred embodiments of the compounds represented by general formula (I) are:
A 1 is a bond,
R 1 is a hydrogen atom,
R 2 is —C (O) N (R 3 ) —C (R 4 ) (R 5 ) —C (O) R 6 ,
R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 4 is a hydrogen atom,
R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group,
R 6 is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in which R 6 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
Another even more preferred embodiment of the compound of general formula (I) is:
A 1 is a bond,
R 1 is a hydrogen atom,
R 2 is —N (R 3 ) C (O) —C (R 4 ) (R 5 ) —C (O) R 6 ;
R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 4 is a hydrogen atom,
R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group,
R 6 is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof in which R 6 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
Specific examples of particularly preferred compounds of the invention are compounds selected from the group consisting of the following or pharmaceutically acceptable salts thereof:
N- (4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} benzoyl) -L-leucine ethyl ester acetate ;
N- (4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} benzoyl) -L-leucine;
3- (N-butyl-4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} anilino) -3-oxo Propionic acid; and (2S) -2- (4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} benzoylamino ) -3-Phenylpropionic acid.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the method shown in Scheme 1.
Step 1-1
A compound represented by the general formula (I) by condensing an amino alcohol derivative (X) and a 4-oxopiperidine derivative represented by the general formula (XI) in an appropriate solvent in the presence of a reducing agent. Is obtained. Examples of the solvent that can be used in this reductive amination reaction include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated carbons such as methylene chloride, organic carboxylic acids such as acetic acid, hydrocarbons such as toluene, methanol, and the like. , Alcohols such as ethanol, acetonitrile, and the like, and two or more of these solvents can be used in combination as necessary. Examples of the reducing agent include alkali metal borohydrides such as NaBH 4 , NaBH 3 CN and NaBH (OAc) 3, and boranes such as BH 3 · pyridine and BH 3 · N, N-diethylaniline. . As the borohydride reagent, a resin (for example, triacetoxyborohydride resin manufactured by Argonaute Co., Ltd.) in which they are immobilized can also be used. Moreover, this reaction can be performed by adding acids, such as an acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, a sulfuric acid, hydrochloric acid, as needed. Further, in this reaction, instead of using the reducing agent, a catalytic amount of a metal catalyst (for example, 5 to 10% palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, palladium black, 10% platinum carbon (sulfur poisoning), etc.) is present. Under hydrogen atmosphere can be performed.
This reductive amination reaction is performed by selecting appropriate reducing conditions according to the type of substituent in the compound (XI).
Compound (I) having a carboxylic acid ester group in R 2 may be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis using an aqueous alkaline solution in an appropriate solvent (eg, ethanol, etc.) as necessary. Can do. In addition, compound (I) having a carboxy group in R 2 can be obtained by using a condensing agent (for example, diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphate, -[3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride etc.) can be converted to the corresponding carboxylic acid amide by reacting with an amine represented by NHR 7 R 8 .
Among the compounds (XI) used in Scheme 1, a compound in which R 2 is —N (R 3 ) C (O) —C (R 4 ) (R 5 ) —A 2 —C (O) R 6 is It can be produced by the method shown in Scheme 2.
Step 2-1
Reduction of the nitro group of compound (XII) in an appropriate solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon) in a hydrogen atmosphere gives aniline derivative (XIII). It is done.
Step 2-2
This aniline derivative (XIII) is optionally added in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.) in the presence of a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, etc.) by alkylation with an alkylating agent R 3 -Y 1, a compound represented by the general formula (XIV). The aniline derivative (XIV) can also be obtained by reductive amination in the same manner as in Step 1-1 using the corresponding aldehyde instead of the alkylating agent.
Step 2-3
The aniline derivative (XIV) can also be obtained by condensing the compound (XV) and the amine derivative R 3 NH 2 in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst, a base and a ligand. Examples of the inert solvent that can be used in the reaction include 1,4-dioxane and toluene. Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), and the like. Examples of the base include potassium carbonate and potassium tert-butoxide. Examples of the ligand include bis (diphenylphosphino) ferrocene, (L)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, and the like.
Step 2-4
A 4-oxopiperidine derivative is obtained by hydrolyzing the ketal group of the aniline derivative (XIV) with an acid (for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.) based on a conventional method. By condensing this 4-oxopiperidine derivative with compound (XVI) in the presence of a base and / or a condensing agent in an inert solvent, a compound represented by general formula (XIa) is obtained. Examples of the inert solvent used in this condensation reaction include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, and acetonitrile. Examples of the condensing agent include diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, benzotriazol-1-yloxytris ( (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and the like, and an activator (for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, etc.) can be added as necessary to carry out the reaction. Examples of the base include pyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine and the like.
Of the compounds (XI) used in Scheme 1, R 2 is —C (O) N (R 3 ) —C (R 4 ) (R 5 ) —A 2 —C (O) R 6 , It can be produced by the method shown in Scheme 3.
Step 3-1
The ketal group of compound (XVII) is hydrolyzed with an acid (eg, sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.) in the same manner as in Step 2-4, and then the resulting 4-oxopiperidine derivative is converted into an inert solvent (eg, An amide derivative represented by the general formula (XIb) is obtained by condensation with an amino acid derivative (XVIII) in the presence of a condensing agent in tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide or the like. Examples of condensing agents that can be used in this amidation reaction include diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, benzotriazole Examples include -1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate. Moreover, this reaction can be performed by adding activators, such as N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole, as needed.
The amide derivative (XIb) is reacted with the amino acid derivative (XVIII) after converting the compound (XVII) into an active ester (eg, 4-nitrophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.) based on a conventional method. Can also be obtained.
Compound (XII) and compound (XV) used in Scheme 2 can be produced by the method shown in Scheme 4.
Steps 4-1 to 4-3
Piperidine derivative (XIX) and alkylating agent (XX) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.), a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, potassium carbonate, etc.) Compound (XII) is obtained by condensation in the presence of. Similarly, the compound (XV) is obtained by condensing the piperidine derivative (XIX) and the alkylating agent (XXI).
Further, the piperidine derivative (XIX) and fluorobenzene (XXII) are condensed in an inert solvent (for example, N, N-dimethylformamide and the like) in the presence of a base (for example, potassium carbonate and the like). A compound represented by (XIIa) is obtained.
Compound (XVII) used in Scheme 3 can be produced by the method shown in Scheme 5.
Steps 5-1 and 5-2
Alkylating the piperidine derivative (XIX) with an alkylating agent (XXIII) in the same manner as in Step 4-1, followed by hydrolysis with an aqueous alkaline solution in an appropriate solvent (eg, ethanol, etc.). Thus, a compound represented by the general formula (XVII) is obtained.
Further, the piperidine derivative (XIX) is condensed with fluorobenzene (XXIV) in the same manner as in Step 4-3, and subsequently hydrolyzed in the same manner as in Step 4-1, so that it is represented by the general formula (XVIIa). Is obtained.
The amino alcohol derivative represented by the formula (X) used in the above scheme may be obtained by optical resolution of a commercially available mixture of enantiomers according to a conventional method, or by a method described in the literature (for example, “J. Med. Chem.” 1977, 20 Vol.7, p.978-981).
The schemes shown above are several examples of methods for preparing the compounds of the present invention or their intermediates, and various modifications of these schemes are possible as will be readily understood by those skilled in the art. It is.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.
The compound of the present invention thus produced is useful as a therapeutic or prophylactic agent for obesity because it has an action of decomposing fat and / or promoting heat production. Moreover, the compound of this invention can be used in combination with anti-obesity agents other than (beta) 3 -adrenergic receptor agonist as needed. Examples of such anti-obesity agents include appetite suppressants. Examples of the appetite suppressant include a monoamine reuptake inhibitor, a serotonin agonist, a dopamine agonist, a neuropeptide Y antagonist, leptin, or a CCK-A (cholecystokinin-A) agonist. Examples of monoamine reuptake inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include sibutramine, milnacipran, duloxetine and venlafaxine. Examples of serotonin agonists used in combination with the compounds of the present invention include fenfluramine and dexfenfluramine. An example of a dopamine agonist used in combination with a compound of the present invention is bromocriptine. Examples of the neuropeptide Y antagonist used in combination with the compound of the present invention include CP-671906-01 and J-115814. Examples of leptin used in combination with the compound of the present invention include human genetically modified leptin. Examples of the CCK-A agonist used in combination with the compound of the present invention include GW-7178 and SR-146131.
In addition, since the compound of the present invention has a hypoglycemic action and further has an insulin resistance improving action, it is useful as a therapeutic or preventive agent for diabetes, particularly type II diabetes, and diseases caused by diabetes. Moreover, the compound of this invention can be used in combination with antidiabetic agents other than (beta) 3 -adrenergic receptor agonist as needed. Examples of such antidiabetic agents include α-glycosidase inhibitors, insulin sensitivity enhancers, insulin preparations, insulin secretagogues, biguanides, glucagon-like peptide-1, DPPIV inhibitors, and SGLT inhibitors. Specific examples of the α-glycosidase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include acarbose, miglitol and voglibose. Specific examples of the insulin sensitivity enhancer used in combination with the compound of the present invention include, for example, pioglitazone, rosiglitazone, englitazone, darglitazone, isaglitazone, MCC-555, GI-262570, and JTT-501. It is done. Examples of the insulin preparation used in combination with the compound of the present invention include human insulin synthesized by genetic engineering and insulin extracted from bovine and porcine pancreas. Specific examples of the insulin secretagogue used in combination with the compound of the present invention include, for example, sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glibenclamide, glipidoside and glicacside, and mitiglinide (KAD-1229). ), Nateglinide (AY-4166) and glimepiride (Hoe490). Specific examples of biguanides used in combination with the compounds of the present invention include phenformin, metformin, butformin and the like. Examples of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) used in combination with the compound of the present invention include GLP-1 (1-36) amide, GLP-1 (7-36) amide and GLP-1 (7 -37). Specific examples of the DPPIV (dipeptidyl peptidase IV) inhibitor used in combination with the compound of the present invention include P-32 / 98 and NVP-DPP-728. SGLT (Na-dependent glucose transporter) inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, WO01 / 16147, WO01 / 68660, WO01 / 27128, WO01 / 74834, WO01 / 74835, WO02 / 28872, WO02 / 44192, WO02 / 53573, WO02 / 64606, WO02 / 68439, WO02 / 68440, WO02 / 98893, EP850948, JP12 / 080041, JP111 / 21243, JP09 / 188625, and the like.
In addition, since the compound of the present invention has a serum triglyceride lowering action and / or a cholesterol lowering action, it is useful as a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia. The compound of the present invention can be used in combination with an antihyperlipidemic agent other than a β 3 -adrenergic receptor agonist, if necessary. Examples of such antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors, anion exchange resins, fibrates, MTP inhibitors, CETP inhibitors, and ACAT inhibitors. Specific examples of the HMG-CoA reductase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin and nisvastatin. Specific examples of the anion exchange resin used in combination with the compound of the present invention include cholestyramine and colestipol. Specific examples of the fibrate used in combination with the compound of the present invention include bezafibrate, fenofibrate, gemfibrozil, simfibrate, ciprofibrate and clinofibrate. Examples of the MTP (micro triglyceride transfer protein) inhibitor used in combination with the compound of the present invention include BMS-201038, BMS-212122, and R-103757. Specific examples of CETP (cholesteryl ester transfer protein) inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include CETi-1, JTT-705, and CP-529414. Specific examples of ACAT (acyl-CoA) inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, abashimibe (CI-1011) and efurushimibe (F-12511). .
In addition, since the compound of the present invention exhibits an antidepressant action by stimulation of β 3 -adrenergic receptor in the brain, it is useful as a therapeutic or preventive agent for depression.
In addition, since the compound of the present invention has the action of relaxing the bladder detrusor and increasing the bladder dose, dysuria (for example, neurogenic urination, neurogenic bladder dysfunction, nocturia, unstable bladder) , Bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostatitis, frequent urination in prostatic hypertrophy, urinary incontinence, etc.). Moreover, the compound of this invention can be used in combination with the therapeutic agent for dysuria other than (beta) 3 -adrenergic receptor agonist as needed. Examples of such dysuria therapeutic agents include anticholinergic agents, α 1 -adrenergic receptor antagonists, NK 1 antagonists, and potassium channel openers. Specific examples of the anticholinergic agent used in combination with the compound of the present invention include oxybutynin, propiverine, tolteridine and the like. Specific examples of the α 1 -adrenergic receptor antagonist used in combination with the compound of the present invention include tamsulosin, urapidil, naphthopidyl and silodosin (KMD-3213). Specific examples of the NK 1 (Neurokin 1) antagonist used in combination with the compound of the present invention include TAK-637 and the like. Specific examples of the potassium channel opener used in combination with the compound of the present invention include, for example, KW-7158.
In addition, since the compound of the present invention has an action of suppressing intestinal motility, diseases derived from hypergastrointestinal function (for example, esophageal achalasia, gastritis, cholecystitis, pancreatitis, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis, Crohn's disease , Irritable bowel syndrome, colonic diverticulitis, simple diarrhea, etc.).
The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, orally or parenterally. Administered.
These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
The dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of parenteral administration in the range of about 0.01 mg to about 100 mg per day, it can be appropriately administered in one or several divided doses in the range of about 0.003 mg to about 30 mg per adult day.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and an anti-obesity agent other than a β 3 -adrenergic receptor agonist, an antidiabetic agent, and an antihyperlipidemic agent And at least one selected from the therapeutic agent for dysuria may be administered as a preparation containing these active ingredients together, or as a preparation prepared by separately formulating each of these active ingredients it can. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. Moreover, when it formulates separately, those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and an anti-obesity agent other than a β 3 -adrenergic receptor agonist, an antidiabetic agent, and an antihyperlipidemic agent And at least one selected from the therapeutic agent for dysuria, the dosage of the drug is the patient's age, sex, and body weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, etc. Can be selected as appropriate.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention has a strong stimulating action on the human β 3 -adrenergic receptor. Furthermore, since the compound of the present invention shows only a slight β 1 -and / or β 2 -adrenergic receptor stimulating action compared to β 3 -adrenergic receptor stimulating action, obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression It is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for diseases resulting from illness, dysuria, gallstones and biliary motility, or diseases resulting from increased gastrointestinal function.
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１
Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−Ｎ−イソプロピルアミン
８−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５２ｇ）をアセトン（１．７ｍＬ）、メタノール（３．３ｍＬ）およびジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．１０ｇ）を加え、室温水素雰囲気下に１．５時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．５４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９９（４Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０−６．９５（２Ｈ，ｍ）
参考例２
メタンスルホン酸２−（４−ブロモフェニル）エチル
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（３．８６ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．９ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、塩化メタンスルホニル（２．８６ｍＬ）を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（７．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．９０（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
参考例３
８−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
メタンスルホン酸２−（４−ブロモフェニル）エチル（３．００ｇ）および炭酸カリウム（２．９７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に懸濁し、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．０７ｍＬ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した後、水相を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（１．０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．７０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．９６（４Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例４
ブチル−｛４−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］フェニル｝アミン
８−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（０．０４８ｇ）および（Ｌ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０８６ｇ）をトルエン（８．０ｍＬ）に懸濁し、ｎ−ブチルアミン（０．１８２ｍＬ）を加え、９０℃で１１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２−１／４）にて精製し、表題化合物（０．３３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．７５（８Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｂｒ），３．９６（４Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例５
１−［２−（４−ブチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オン
ブチル−｛４−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］フェニル｝アミン（０．３０９ｇ）に濃塩酸（１０．０ｍＬ）を加え、室温下に１２時間撹拌した。反応液を氷冷下に２８％アンモニア水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．２６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｂｒ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例６
対応するケタール誘導体を用い、参考例５とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
１−（４−イソプロピルアミノフェニル）ピペリジン−４−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
１−（４−ブチルアミノベンジル）ピペリジン−４−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例７
３−｛Ｎ−ブチル−４−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］アニリノ｝−３−オキソプロピオン酸エチル
１−［２−（４−ブチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−オン（０．２８６ｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６３ｍＬ）およびエチルマロニルクロライド（０．１９８ｍＬ）を順次加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３６ｍＬ）およびエチルマロニルクロライド（０．０６６ｍＬ）を加え、室温で更に１２時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え振とうした後、フェーズセパレーター（アルゴノート社製）で処理し、塩化メチレンで溶出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）にて精製し、表題化合物（０．２６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（８Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）
参考例８
対応するアニリン誘導体を用い、参考例７と同様にして、以下の化合物を得た。
３−［Ｎ−イソプロピル−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）アニリノ］−３−オキソプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
３−オキソ−３−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）アニリノ］プロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ）
３−｛Ｎ−ブチル−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−オキソプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例９
Ｎ−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンエチルエステル
４−（４−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸（０．０５０ｇ）、Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（０．０４９ｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６６ｇ）を塩化メチレン（１．１ｍＬ）に懸濁し、室温撹拌下にＮ−メチルモルホリン（０．０７５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温下に４８時間撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。混合液をフェーズセパレーター（アルゴノート社製）で処理し、塩化メチレンで溶出した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．０７８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５−１．０５（６Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples, examples and test examples, but the present invention is not limited to these contents.
Reference example 1
N- [4- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] -N-isopropylamine 8- (4-nitrophenyl) -1,4-dioxa-8- Azaspiro [4.5] decane (0.52 g) was dissolved in acetone (1.7 mL), methanol (3.3 mL) and dichloromethane (5.0 mL), and 10% palladium carbon (50% wet, 0.10 g) was added. The mixture was further stirred for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere at room temperature. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.543 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.19 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.80-1.95 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m ), 3.49 (1H, s), 3.50-3.60 (1H, m), 3.99 (4H, s), 6.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6. 80-6.95 (2H, m)
Reference example 2
2- (4-bromophenyl) ethyl methanesulfonate 2- (4-bromophenyl) ethanol (3.86 mL) and triethylamine (7.9 mL) in methylene chloride (150 mL) were stirred under ice-cooling and methanesulfonyl chloride. (2.86 mL) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with 1 mol / L hydrochloric acid and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (7.83 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.90 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz)
Reference example 3
8- [2- (4-Bromophenyl) ethyl] -1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane 2- (4-Bromophenyl) ethyl methanesulfonate (3.00 g) and potassium carbonate ( 2.97 g) was suspended in N, N-dimethylformamide (30 mL), 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (2.07 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic phase was extracted with 1 mol / L hydrochloric acid, the aqueous phase was basified with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.07 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.70-1.80 (4H, m), 2.55-2.65 (6H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.96 (4H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz)
Reference example 4
Butyl- {4- [2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) ethyl] phenyl} amine 8- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (0.50 g), sodium tert-butoxide (0.206 g), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0) (0.048 g) and ( L)-(−)-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (0.086 g) was suspended in toluene (8.0 mL), and n-butylamine (0.182 mL) was added. In addition, the mixture was stirred at 90 ° C. for 11 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1 / 2-1 / 4) to give the title compound (0.333 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 to 1.45 (2H, m), 1.55 to 1.65 (2H, m ), 1.75-1.85 (4H, m), 2.50-2.75 (8H, m), 3.08 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 (1H, br) ), 3.96 (4H, s), 6.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz)
Reference Example 5
1- [2- (4-Butylaminophenyl) ethyl] piperidin-4-one butyl- {4- [2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) ethyl] Concentrated hydrochloric acid (10.0 mL) was added to phenyl} amine (0.309 g), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was neutralized with 28% aqueous ammonia under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.266 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 to 1.50 (2H, m), 1.55 to 1.65 (2H, m ), 2.45-2.55 (4H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 2.80-2.90 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 (1 H, br), 6.56 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (2 H, d, J = 8.4 Hz)
Reference Example 6
The following compounds were obtained in substantially the same manner as in Reference Example 5 using the corresponding ketal derivatives.
1- (4-Isopropylaminophenyl) piperidin-4-one
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.20 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.56 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.40 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.50-3.65 (1 H, m), 6.58 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
1- (4-Butylaminobenzyl) piperidin-4-one
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 to 1.50 (2H, m), 1.55 to 1.65 (2H, m ), 2.44 (4H, t, J = 6.1 Hz), 2.72 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz)
Reference Example 7
3- {N-butyl-4- [2- (4-oxopiperidin-1-yl) ethyl] anilino} -3-oxopropionate 1- [2- (4-butylaminophenyl) ethyl] piperidine-4 -On (0.286 g) was suspended in methylene chloride (5 ml), and N, N-diisopropylethylamine (0.363 mL) and ethylmalonyl chloride (0.198 mL) were successively added under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, N, N-diisopropylamine (0.136 mL) and ethyl malonyl chloride (0.066 mL) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 12 hours. After 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution and shaken, it was treated with a phase separator (manufactured by Argonaute) and eluted with methylene chloride. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/3) to obtain the title compound (0.269 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.40 (5H, m), 1.45 to 1.55 (2H, m ), 2.45-2.55 (4H, m), 2.70-2.90 (8H, m), 3.14 (2H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25-7.30 (2H, m)
Reference Example 8
The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 7 using the corresponding aniline derivatives.
Ethyl 3- [N-isopropyl-4- (4-oxopiperidin-1-yl) anilino] -3-oxopropionate
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.06 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.09 (2H, s), 3.65 (4H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.95-5. .05 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz)
Ethyl 3-oxo-3- [4- (4-oxopiperidin-1-yl) anilino] propionate
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (4H, t, J = 6.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.56 (4H, t, J = 6.2 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H , D, J = 9.0 Hz), 9.07 (1H, br)
Ethyl 3- {N-butyl-4-[(4-oxopiperidin-1-yl) methyl] anilino} -3-oxopropionate
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.40 (5H, m), 1.45 to 1.55 (2H, m ), 2.49 (4H, t, J = 6.1 Hz), 2.77 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.16 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.72 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H , D, J = 8.4 Hz)
Reference Example 9
N- [4- (4-Oxopiperidin-1-yl) benzoyl] -L-leucine ethyl ester 4- (4-Oxopiperidin-1-yl) benzoic acid (0.050 g), L-leucine ethyl ester hydrochloride (0.049 g) and 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.066 g) were suspended in methylene chloride (1.1 mL) and stirred at room temperature with N-methylmorpholine ( 0.075 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours, diluted with methylene chloride, and 1.0 mol / L hydrochloric acid was added. The mixture was treated with a phase separator (Argonaute) and eluted with methylene chloride. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.078 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.95-1.05 (6H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.80 (3H, m ), 2.57 (4H, t, J = 6.2 Hz), 3.72 (4H, t, J = 6.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.80 -4.90 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8Hz)
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩（化合物１）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０３８ｇ）およびＮ−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンエチルエステル（０．０８２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリアセトキシボロヒドリドレジン（アルゴノート社製：ロード量２．１６ｍｍｏｌ／ｇ：２６４ｍｇ）を加え、室温下に１２時間振とうした。樹脂をろ去後、塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、あわせたろ液、洗液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝３０／１−１０／１−５／１）にて精製し、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．５０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ）N- (4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} benzoyl) -L-leucine ethyl ester acetate (Compound 1)
4-((1R, 2S) -2-amino-1-hydroxypropyl) phenol (0.038 g) and N- [4- (4-oxopiperidin-1-yl) benzoyl] -L-leucine ethyl ester (0 0.082 g) in tetrahydrofuran (3 mL) was added triacetoxyborohydridoresin (manufactured by Argonaut: load amount 2.16 mmol / g: 264 mg), and the mixture was shaken at room temperature for 12 hours. The resin was filtered off and washed with methylene chloride and methanol, and the combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol = 30 / 1-10 / 1-5 / 1) to obtain the title compound (0.045 g).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d , J = 6.6 Hz), 1.10-1.30 (5H, m), 1.50-1.95 (8H, m), 2.70-2.90 (4H, m), 3.65. -3.80 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 ( 1H, d, J = 7.7 Hz), 9.16 (1H, br)
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン（化合物２）
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩（０．０３２ｇ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）を加え、室温下に４時間撹拌した。反応液を水（２．０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２２４ｍＬ）を滴下した後、生成した固体をろ取し、表題化合物（０．０２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８０−１．００（９Ｈ，ｍ），１．３５−１．７５（５Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ）N- (4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} benzoyl) -L-leucine (Compound 2)
N- (4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} benzoyl) -L-leucine ethyl ester acetate 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (0.280 mL) and water (0.50 mL) were added to (0.032 g), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (2.0 mL), 1 mol / L hydrochloric acid (0.224 mL) was added dropwise, and the generated solid was collected by filtration to give the title compound (0.024 g).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.80-1.00 (9H, m), 1.35-1.75 (5H, m), 1.95-2.05 (2H, m ), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.25-4.35 (1H) M), 4.78 (1H, br), 6.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (2H, d). , J = 8.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.25 (1H, br)
対応する４−オキソピペリジン誘導体を用い、実施例１および２とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
ヒトβ−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１．ヒトβ３−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）にて１ｘ１０−３Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社，１ｘ１０５ｃｅｌｌ／ｍＬ）を１００μＬずつ９６ウェルプレートに入れて約２４時間培養した。Ｄ−ＰＢＳ（−）４０μＬおよびＣＧＰ−２０１７１２Ａ（フナコシ、３ｘ１０−６ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬを添加して２０分間反応させた。その後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ、１ｘ１０−２ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬと検体２０μＬを添加して３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ０２／０６２３２実施例３７４に記載の３−（ブチル−４−｛４−［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸を同様に試験した。結果を表２に示した。
２．ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｊ０３０１９として登録されているＤＮＡ塩基情報を基に、ヒトβ１−アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片をクローニング用ベクターに挿入後、大腸菌内で増幅した。クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）に組み込み、プラスミドＤＮＡを抽出精製し、以下の発現細胞の調製に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ１５１６９として登録されている塩基情報を基に、５’末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、ヒト膀胱由来ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲを行いクローンを得た。そのクローンをｐＧＥＭ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒに組込み、プラスミドとして大腸菌で増幅した後、精製を行い、挿入配列の全長とその前後に渡り３１０ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＡＢＩ社製）を用いてシークエンスを決定した。クローニングされたＤＮＡ断片はＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースに登録された塩基情報との相違は認められなかった。
２）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現細胞の調製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド３２０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド８０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
３）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）にて２ｘ１０−４Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。前項のＣＨＯ細胞の培養液を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（−）を用いて１ウェルあたり２００μＬで２回洗浄した後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ）１ｍＭを５０μＬずつ加え、室温下に５分間静置後、検体を５０μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎにて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ０２／０６２３２実施例３７４に記載の３−（ブチル−４−｛４−［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝アニリノ）−３−オキソプロパン酸を同様に試験した。結果を表２に示した。
1. Measurement of human β-adrenergic receptor agonist activity Measurement of human β 3 -adrenoceptor agonist activity A test compound was dissolved in 50% dimethyl sulfoxide to 10 −2 M, and further 1 × 10 5 with D-PBS (−) (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). A 10-fold dilution series with -3 M as the highest dose was prepared and used as a sample for activity measurement. SK-N-MC cells (American Type Culture Collection, 1 × 10 5 cells / mL) were placed in a 96-well plate at 100 μL and cultured for about 24 hours. 40 μL of D-PBS (−) and 20 μL of CGP-201712A (Funakoshi, 3 × 10 −6 mol / L D-PBS (−) solution) were added and reacted for 20 minutes. Thereafter, 20 μL of 3-isobutyl-1-methylxanthine (SIGMA, 1 × 10 −2 mol / L D-PBS (−) solution) and 20 μL of the sample were added and incubated at 37 ° C. under 5% CO 2 for 30 minutes. . The cAMP concentration accumulated in the cells was reacted with cAMP-Screen (Applied Biosystems) and detected with Microplate Luminometer TR717 (Applied Biosystems). The maximum reaction of isoproterenol, which is a positive control, was taken as 100%, and the concentration of the test compound that gave 50% of the reaction was calculated as the EC 50 value. The ratio of the maximum response of each test compound to the maximum response of isoproterenol was calculated as internal activity (IA). Isoproterenol as a control example, and 3- (butyl-4- {4-[((R) -2-hydroxy-2- {4-hydroxy-3- [ (Methylsulfonyl) amino] phenyl} ethyl) amino] -1-piperidinyl} anilino) -3-oxopropanoic acid was similarly tested. The results are shown in Table 2.
2. Measurement of human β 1 -and β 2 -adrenergic receptor agonist activity 1) Preparation of human β 1 -and β 2 -adrenergic receptor expression plasmid vector (1) Human β 1 -adrenergic receptor Accession No. in GenBank / EMBL database . Based on the DNA base information registered as J03019, both ends of the region including the full length of the human β 1 -adrenergic receptor were amplified. The amplified DNA fragment was inserted into a cloning vector and then amplified in E. coli. The cloned plasmid was incorporated into a protein expression vector pCI-neo (manufactured by Promega), the plasmid DNA was extracted and purified, and used for the preparation of the following expression cells.
(2) Human β 2 -adrenergic receptor Accession No. in GenBank / EMBL database. Based on the base information registered as M15169, a primer having a restriction enzyme recognition site added at the 5 ′ end was designed, and PCR was performed using human bladder-derived cDNA as a template to obtain a clone. The clone was incorporated into pGEM-T vector and amplified with Escherichia coli as a plasmid, followed by purification. The sequence was determined using 310 Genetic Analyzer (manufactured by ABI) over the entire length of the inserted sequence and before and after. The cloned DNA fragment was not different from the base information registered in the GenBank / EMBL database.
2) Preparation of human β 1 -and β 2 -adrenergic receptor expressing cells (1) Preparation of human β 1 -adrenergic receptor expressing cells DMEM medium (Gibco-BRL: 10% fetal calf serum (Sanko Junyaku)) LIFE cells (manufactured by TECHNOLOGIES) and suspended in 4 × 10 4 CHO cells were transfected with 320 ng of the expression plasmid obtained in the previous section using Lipofectamine 2000 (Invitrogen). The cells were dispensed in a 96-well plate at 5 × 10 4 cells / 100 μL per well. After culturing at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours, it was used for measurement.
(2) Preparation of human β 2 -adrenergic receptor-expressing cells For 5 × 10 4 CHO cells suspended in DMEM medium containing 10% fetal calf serum, 80 ng of the expression plasmid obtained in the previous section was used with Lipofectamine2000. Transfected. The cells were dispensed in a 96-well plate at 5 × 10 4 cells / 100 μL per well. After culturing at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours, it was used for measurement.
3) Measurement of human β 1 -and β 2 -adrenergic receptor agonist activity The test compound was dissolved in 50% dimethyl sulfoxide to 10 −2 M, and further 2 × 10 −4 M was added with D-PBS (−). A 10-fold dilution series with the highest dose was prepared and used as a sample for activity measurement. After removing the culture medium of CHO cells of the previous section and washing twice with 200 μL per well using D-PBS (−), 50 μL of 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine (SIGMA) was added at room temperature. Then, the sample was added in an amount of 50 μL, and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 30 minutes. The cAMP concentration accumulated in the cells was reacted with cAMP-Screen and detected with Microplate Luminometer TR717. The maximum reaction of isoproterenol, which is a positive control, was taken as 100%, and the concentration of the test compound that gave 50% of the reaction was calculated as the EC 50 value. The ratio of the maximum response of each test compound to the maximum response of isoproterenol was calculated as internal activity (IA). Isoproterenol as a control example, and 3- (butyl-4- {4-[((R) -2-hydroxy-2- {4-hydroxy-3- [ (Methylsulfonyl) amino] phenyl} ethyl) amino] -1-piperidinyl} anilino) -3-oxopropanoic acid was similarly tested. The results are shown in Table 2.
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物はヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有するので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。Since the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a strong stimulating action on human β 3 -adrenergic receptor, obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, gallstones In addition, it is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by increased biliary motility or diseases caused by enhanced gastrointestinal function.
Claims (11)
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表し；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ａ２は、結合または低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。Formula (I):
R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a di-lower alkylamino group, a cyclic amino group, a di A lower alkylamino lower alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, a heteroaryl group, a cyano group, a lower acyl group, a lower alkylsulfanyl group or a lower alkylsulfonyl group;
R 2 represents —C (O) N (R 3 ) —C (R 4 ) (R 5 ) —A 2 —C (O) R 6 , or —N (R 3 ) C (O) —C (R 4) (R 5) represents -A 2 -C (O) R 6 ;
R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group;
R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group;
R 6 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, or —N (R 7 ) (R 8 );
R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which R 7 and R 8 are bonded. To form a cyclic amine;
A 1 is a bond or a lower alkylene group;
A 2 is a bond or a lower alkylene group]
Or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R 2 is —C (O) N (R 3 ) —C (R 4 ) (R 5 ) —C (O) R 6 ,
R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 4 is a hydrogen atom,
R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group,
The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein R 6 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
Ｒ３が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R 2 is —N (R 3 ) C (O) —C (R 4 ) (R 5 ) —C (O) R 6 ;
R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 4 is a hydrogen atom,
R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group,
The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein R 6 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシンエチルエステル酢酸塩；
Ｎ−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン；
３−（Ｎ−ブチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝アニリノ）−３−オキソプロピオン酸；および
（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。The group consisting of:
N- (4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} benzoyl) -L-leucine ethyl ester acetate ;
N- (4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} benzoyl) -L-leucine;
3- (N-butyl-4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} anilino) -3-oxo Propionic acid; and (2S) -2- (4- {4-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] piperidin-1-yl} benzoylamino ) -3-phenylpropionic acid,
The compound of Claim 1 selected from these, or its pharmacologically acceptable salt.
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