JPWO2004106290A1 - Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof - Google Patents
Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2004106290A1 JPWO2004106290A1 JP2005506464A JP2005506464A JPWO2004106290A1 JP WO2004106290 A1 JPWO2004106290 A1 JP WO2004106290A1 JP 2005506464 A JP2005506464 A JP 2005506464A JP 2005506464 A JP2005506464 A JP 2005506464A JP WO2004106290 A1 JPWO2004106290 A1 JP WO2004106290A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- alkyl group
- compound
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc1ccc(*(*)[N+]([O-])=C)cc1 Chemical compound Cc1ccc(*(*)[N+]([O-])=C)cc1 0.000 description 6
- JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N C[C@@H]([C@@H](c(cc1)ccc1O)O)N Chemical compound C[C@@H]([C@@H](c(cc1)ccc1O)O)N JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/47—Y being a hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、β３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用と高い選択性を有する、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ１およびＲ２は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ等であり、Ｒ３は水素、低級アルキル等であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、水酸基、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シアノ、低級アシル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ａ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９等であり、Ｘは結合または酸素であり、ｎは２〜５の整数である］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。The present invention has a strong stimulating action and high selectivity for β3-adrenergic receptors, general formula (I): [wherein R1 and R2 are hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, etc., R3 is hydrogen, lower alkyl, etc., and R4, R5 and R6 are hydrogen, halogen, lower alkyl, halo lower alkyl group, hydroxy lower alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, lower alkoxy, hydroxyl group, aryl, aryloxy, hetero Aryl, cyano, lower acyl, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfonyl, -C (O) R7, -A1-C (O) R7, -O-A2-C (O) R7, -NHC (O) R8,- NHC (O) NHR9 or the like, X is a bond or oxygen, and n is an integer of 2 to 5, or a compound thereof Pharmacologically acceptable salts, pharmaceutical compositions and their use containing it.
Description
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。The present invention relates to a novel aminoalcohol derivative having β 3 -adrenergic receptor stimulating action, a pharmaceutical composition containing the same, and uses thereof.
交感神経のβ−アドレナリン受容体には、β１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
β１−アドレナリン受容体は、主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は、主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激は、それぞれ血管および気管支の拡張、ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤として医療に供されている。
一方、β３−アドレナリン受容体は、脂肪細胞、脳、胆嚢、前立腺、膀胱、腸管などに存在することが知られており（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照）、当該受容体を介する刺激により、脂肪の分解作用、熱産生の促進作用、血糖降下作用；抗高脂血症作用（トリグリセライド低下作用、コレステロール低下作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用など）；抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告されている（例えば、非特許文献２、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７参照）。従って、β３−アドレナリン受容体作動薬は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、胆道運動亢進に由来する疾患、排尿障害、または消化管機能亢進に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。
現在、抗肥満・糖尿病薬を中心に、β３−アドレナリン受容体作動薬の研究開発が盛んに行われているが、それらの多くは、心拍数の増加、筋肉振戦、低カリウム血症などのβ１受容体および／またはβ２受容体の刺激に由来する作用を有しており、副作用の点で問題があった。また、最近、β３受容体には種差が存在することが確認され、従来、ラットなどのげっ歯類においてβ３受容体刺激作用が確認された化合物であっても、ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められないことが報告されている（例えば、非特許文献８参照）。このような観点から、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、β１受容体およびβ２受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規なβ３−アドレナリン受容体作動薬の開発が望まれている。
Ｆｉｓｈｅｒ ＭＨ．らは、下記一般式：
Ｃｏｘ Ｄ．Ａ．らは、心筋収縮力を増加させ、うっ血性心不全治療薬として有用である、下記一般式：
β 1 -adrenergic receptors are mainly present in the heart, and stimulation via the receptors causes an increase in heart rate and an increase in cardiac contractility. β 2 -adrenergic receptors are mainly present in vascular, bronchial and uterine smooth muscles, and stimulation through the receptors leads to vascular and bronchial dilation and suppression of uterine contraction, respectively. Many β 1 -adrenergic receptor stimulants and β 2 -adrenergic receptor stimulants have been developed so far and are used in medicine as cardiotonic agents, bronchodilators and urgency / premature birth prevention agents.
On the other hand, β 3 -adrenergic receptors are known to be present in adipocytes, brain, gallbladder, prostate, bladder, intestinal tract and the like (for example, Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 3, Non-patent document 4), stimulation through the receptor, fat degradation action, heat production promotion action, hypoglycemic action; antihyperlipidemic action (triglyceride lowering action, cholesterol lowering action, HDL-cholesterol raising action) It has been reported that antidepressant action; bladder relaxation action; suppression of intestinal motility, etc. (see, for example, Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 5, Non-Patent Document 6, and Non-Patent Document 7) . Accordingly, β 3 -adrenergic receptor agonists are used for the treatment or prevention of obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, diseases derived from hyperbiliary motility, dysuria, or diseases derived from increased gastrointestinal function. It is considered useful as an agent.
Currently, research and development of β 3 -adrenergic receptor agonists are actively conducted mainly on anti-obesity / diabetic drugs, but many of them are heart rate increase, muscle tremor, hypokalemia, etc. The β 1 receptor and / or the β 2 receptor have an effect derived from stimulation, and there was a problem in terms of side effects. Also, recently, the beta 3 receptor is confirmed that there is species differences, conventionally, be a compound beta 3 receptor stimulating effect in rodents, such as rats have been confirmed, a weak stimulatory effect in humans However, it has been reported that only this is allowed (see Non-Patent Document 8, for example). From this point of view, the human beta 3 - has a strong stimulatory effect against adrenergic receptor, beta 1 receptor and beta 2 receptors with less side effects novel beta 3 derived from stimulation of - adrenergic receptor Drug development is desired.
Fisher MH. Have the following general formula:
Cox D.C. A. Have the following general formula, which increases myocardial contractility and is useful as a treatment for congestive heart failure:
２．Ｈｏｗｅ Ｒ．，「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ」，１９９３年，１８巻，６号，ｐ．５２９−５４９
３．Ｐｏｎｔｉ ＦＤ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，１９９５年，５１巻，ｐ．２８８−２９７
４．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｍ．ら，「Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．」，１９９５年，２９巻，２号，ｐ．３６９−３７５
５．Ｓｉｍｉａｎｄ Ｊ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」，１９９２年，２１９巻，ｐ．１９３−２０１
６．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「日本泌尿器科学会雑誌」，１９９７年，８８巻，２号，ｐ．１８３
７．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．」，１９９７年，１６巻，５号，ｐ．３６３−３６５
８．Ｆｕｒｕｔａｎｉ Ｙ．，「内分泌・糖尿病科」，２００１年，１２巻，４号，ｐ．４１６−４２２
3. Ponti FD. Et al., “Pharmacology”, 1995, 51, p. 288-297
4). Rodriguez M.M. Et al., “Brain Res. Mol. Brain Res.”, 1995, 29, 2, p. 369-375
5). Simiand J.M. Et al., “Eur. J. Pharm.”, 1992, 219, p. 193-201
6). Igawa Y. et al. Et al., “The Journal of Japanese Urological Association”, 1997, Volume 88, No. 2, p. 183
7). Igawa Y. et al. Et al., “Neurourol. Urodyn.”, 1997, Vol. 16, No. 5, p. 363-365
8). Furutani Y. et al. "Endocrinology / Diabetics", 2001, Vol. 12, No. 4, p. 416-422
２．英国特許出願公開第１３０１１３４号明細書2. British Patent Application No. 1301134
本発明者らは、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し、好ましくはβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体が、驚くべきことにβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体に比べて強力なヒトβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、または低級アシルアミノ基であり；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、または以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基およびモノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基から選択される基で置換された低級アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ａ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、
ここで、Ｒ７は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、または環状アミノ基であり、
Ａ１は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ａ２は、低級アルキレン基であり、
Ｒ８は、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ９は、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはシクロアルキル低級アルキル基であり；
Ｘは、結合または酸素原子であり；
ｎは、２〜５の整数である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ１およびＲ２におけるハロゲン原子は、好適にはフッ素原子または塩素原子であり、さらに好適には塩素原子である。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６におけるハロゲン原子は、好適には臭素原子またはヨウ素原子であり、さらに好適には臭素原子である。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられ、好適にはトリフルオロメチル基である。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
「シクロアルキル低級アルキル基」とは、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロブチルプロピル基、３−シクロペンチルプロピル基、３−シクロヘキシルプロピル基などが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「環状アミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル基」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）で表される基を意味し、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２で表される基を意味し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基などが挙げられる。
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
「低級アシルアミノ基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基を意味し、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシカルボニル基である。
「アリール基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−ヒドロキシフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。
「アラルキルオキシ基」とは、アリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、３，５−ジクロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−ヒドロキシベンジルオキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびオキソ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換することができる。このような置換ヘテロアリール基として、例えば、３−シクロペンチルプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロテトラゾール−１−イル基などが挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜４の２価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられ、好適には−ＣＨ２−である。
「低級アルケニレン基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜４の２価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において前記一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って、一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子、ハロゲン原子またはＣ１ −４アルキル基であり、なおさらに好適には水素原子、塩素原子またはメチル基であり；
Ｒ３は、好適には水素原子、低級アルキル基、または以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換された低級アルキル基であり、なおさらに好適には水素原子または低級アルキル基であり、最も好適には水素原子であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、好適には水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子であり；
Ｒ６は、好適には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、さらに好適にはハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、なおさらに好適には−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
ここで、Ｒ７は好適には水酸基または低級アルコキシ基であり、Ｒ８は好適には低級アルキル基であり、Ｒ９は好適には低級アルキル基であり；
Ｘは、一つの局面では酸素原子であり、また別の局面では結合であり、
Ｘが結合である場合、ｎは、好適には２または３であり、さらに好適には２であり、
Ｘが酸素原子である場合、ｎは、好適には２または３であり、さらに好適には２である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい実施態様は、Ｘが、結合である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
Ｘが、結合であり、
Ｒ１およびＲ２が、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、
Ｒ３が、水素原子、低級アルキル基、または以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換された低級アルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、
Ｒ７が、水酸基、低級アルコキシ基、またはアラルキルオキシ基であり、
Ｒ８が、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ９が、低級アルキル基であり、
ｎが、２または３である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ｘが、結合であり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、好ましくは水素原子またはハロゲン原子であり、さらに好ましくは、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がハロゲン原子であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、ハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ７が、水酸基または低級アルコキシ基であり、好ましくは水酸基であり、
Ｒ９が、低級アルキル基であり、
ｎが、２である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明の好ましい化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
４−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニルスルファモイル）安息香酸；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）−４−（３−ヘキシルウレイド）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）−４−（３−ヘキシルウレイド）ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜４に示す方法により製造することができる。
工程１−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルキル化剤（ＸＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下または非存在下に縮合させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６中にカルボン酸エステル基を有する化合物（Ｉ）は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。またＲ４、Ｒ５、Ｒ６中にカルボキシ基を有する化合物（Ｉ）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩など）の存在下にアンモニア、モノもしくはジ低級アルキルアミン、または環状アミンと反応させることにより、対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。
工程２−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）とを、適切な溶媒中、還元剤の存在下に反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール類などのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて、これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用することができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ３・ピリジン、ＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類などが挙げられる。また本反応は、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。
また本反応は、上記還元剤を使用する代わりに、触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で反応を行うことができる。
本還元アミノ化反応は、化合物（ＸＩＩ）中の置換基の種類に応じて適切な還元条件を選択して行われる。
工程３−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とカルボン酸誘導体（ＸＩＩＩ）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤の存在下に反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で表されるアミド誘導体が得られる。このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。
またこのアミド誘導体（ＸＩＶ）は、カルボン酸誘導体（ＸＩＩＩ）を、常法に基づき活性エステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換した後、アミノアルコール誘導体（Ｘ）と反応させることによっても得ることができる。
工程３−２
この化合物（ＸＩＶ）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸などの還元剤を用いて還元することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
工程４−１および４−２
アニリン誘導体（ＸＶ）とベンゼンスルホニルクロリド誘導体（ＸＶＩ）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど）中、塩基（例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下に縮合させることにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表されるベンゼンスルホンアミド誘導体が得られる。続いて化合物（ＸＶＩＩ）のＢｏｃ基およびアセチル基を、常法に従って、酸および／または塩基を用いて除去することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ６が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８である化合物（Ｉａ）は、スキーム５に示す方法によっても製造することができる。
工程５−１
アニリン誘導体（ＸＶ）とニトロベンゼンスルホニルクロリド誘導体（ＸＶＩＩＩ）とを、工程４−１と同様にして反応させることにより、一般式（ＸＩＸ）で表されるベンゼンスルホンアミド誘導体が得られる。
工程５−２
この化合物（ＸＩＸ）のニトロ基を、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中、金属触媒（例えば、パラジウム炭素など）の存在下、水素雰囲気下で還元することにより、一般式（ＸＸ）で表されるアニリン誘導体が得られる。
工程５−３
このアニリン誘導体（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩ）とを、不活性溶媒中、塩基および／または縮合剤の存在下に縮合させることにより、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物が得られる。本反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられ、必要に応じて、活性化剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）を添加して反応を行うことができる。塩基としては、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。
工程５−４
この化合物（ＸＸＩＩ）のＢｏｃ基およびアセチル基を、工程４−２と同様にして除去することにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ６が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９である化合物（Ｉｂ）は、スキーム６に示す方法によっても製造することができる。
工程６−１および６−２
アニリン誘導体（ＸＸ）とイソシアナート誘導体（ＸＸＩＩＩ）とを、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランなど）中で縮合させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）で表されるウレア誘導体が得られる。続いてこのウレア誘導体（ＸＸＩＶ）のＢｏｃ基およびアセチル基を、工程４−２と同様にして除去することにより、一般式（Ｉｂ）で表される化合物が得られる。
スキーム４および５において用いられるアニリン誘導体（ＸＶ）は、スキーム７に示す方法により製造することができる。
工程７−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）と、アルキル化剤（ＸＸＶ）、アルデヒド誘導体（ＸＸＶＩ）またはカルボン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）とを、スキーム１〜３と同様にして反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
工程７−２
この化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のアミノ基を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化し、続いてフェノール性水酸基を、アセチル化試薬（例えば、無水酢酸など）を用いてアセチル化すると一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物が得られる。
工程７−３
この化合物（ＸＸＩＸ）のニトロ基を、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中、金属触媒（例えば、パラジウム炭素など）の存在下、水素雰囲気下で還元することにより、アニリン誘導体（ＸＶ）が得られる。このアニリン誘導体（ＸＶ）は、必要に応じて、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムなど）の存在下にアルキル化剤Ｒ３−Ｙ１を用いてアルキル化することができる。またアルキル化剤の代わりに対応するアルデヒドを用い、工程２−１と同様にして還元アミノ化反応を行うことによっても、アルキル化することができる。
スキーム１において用いられるアルキル化剤（ＸＩ）は、スキーム８に示す方法により製造することができる。
工程８−１および８−２
化合物（ＸＸＸ）の水酸基を、必要に応じて、適切な保護基（例えば、アセチル基など）を用いて保護した後、工程７−３と同様にして、ニトロ基の還元、および必要に応じてアルキル化を行うことにより、一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＸＸＸＩ）とベンゼンスルホニルクロリド誘導体（ＸＶＩ）とを、工程４−１と同様にして縮合させ、さらに必要に応じて、水酸基の保護基を除去（例えば、アルカリ加水分解により）することにより、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物が得られる。
工程８−３
この化合物（ＸＸＸＩＩ）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、ハロゲン化試薬、または塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下にスルホニルハライドと反応させることにより、一般式（ＸＩ）で表される化合物が得られる。このようなハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素などが挙げられる。スルホニルクロリドとしては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
スキーム２において用いられるアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）は、スキーム９に示す方法により製造することができる。
工程９−１および９−２
化合物（ＸＸＸ）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中、適切な酸化剤（例えば、オキサリルクロリド／ジメチルスルホキシド、または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンなど）を用いて酸化することによりアルデヒド誘導体が得られる。このアルデヒド誘導体を、酸触媒の存在下に、Ｒ１０ＯＨと反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表されるアセタール誘導体が得られる。この化合物（ＸＸＸＩＩＩ）のニトロ基を、工程７−３と同様にして還元し、必要に応じてアルキル化することにより、一般式（ＸＸＸＩＶ）で表されるアニリン誘導体が得られる。
工程９−３
このアニリン誘導体（ＸＸＸＩＶ）とベンゼンスルホニルクロリド誘導体（ＸＶＩ）とを、工程４−１と同様にして縮合させ、得られるスルホンアミド誘導体のアセタール基を、常法に基づき、酸を用いて加水分解することにより、一般式（ＸＩＩ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
工程９−４
またアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩＩ）を、工程９−１と同様に酸化することによっても得ることができる。
スキーム３において用いられるカルボン酸誘導体（ＸＩＩＩ）は、スキーム１０に示す方法により製造することができる。
工程１０−１および１０−２
化合物（ＸＸＸＶ）のニトロ基を、工程７−３と同様にして還元し、必要に応じてアルキル化することにより、一般式（ＸＸＸＶＩ）で表されるアニリン誘導体が得られる。この化合物（ＸＸＸＶＩ）とベンゼンスルホニルクロリド誘導体（ＸＶＩ）とを、工程４−１と同様にして縮合させ、得られるスルホンアミド誘導体のエステル基を、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（ＸＩＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体が得られる。
スキーム７において用いられるアルキル化剤（ＸＸＶ）、アルデヒド誘導体（ＸＸＶＩ）およびカルボン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）、ならびにスキーム８〜１０において用いられるアルコール誘導体（ＸＸＸ）およびアルコキシカルボニル誘導体（ＸＸＸＶ）は、市販の試薬を使用するか、または常法に従って合成することができる。例えば、Ｘが酸素原子である化合物（ＸＸＶａ）、（ＸＸＶＩａ）、（ＸＸＶＩＩａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＶａ）は、スキーム１１〜１３に示す方法により製造することができる。
工程１１−１および１１−２
フェノール誘導体（ＸＸＸＶＩＩ）とアルキル化剤（ＸＸＸＶＩＩＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に縮合させることにより、一般式（ＸＸＸａ）で表されるアルコール誘導体が得られる。この化合物（ＸＸＸａ）を、工程８−３と同様にして、ハロゲン化試薬またはスルホニルハライドと反応させることにより、一般式（ＸＸＶａ）で表されるアルキル化剤が得られる。
工程１２−１〜１２−３
フェノール誘導体（ＸＸＸＶＩＩ）とアルキル化剤（ＸＸＸＩＸ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に縮合させることにより、一般式（ＸＸＸＩＩＩａ）で表されるアセタール誘導体が得られる。この化合物（ＸＸＸＩＩＩａ）を、常法に基づき、酸を用いて加水分解することにより、一般式（ＸＸＶＩａ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
また化合物（ＸＸＶＩａ）は、アルコール誘導体（ＸＸＸａ）を、工程９−１と同様にして酸化することによっても得ることができる。
工程１３−１および１３−２
フェノール誘導体（ＸＸＸＶＩＩ）とアルキル化剤（ＸＬ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に縮合させることにより、一般式（ＸＸＸＶａ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＸＸＸＶａ）のエステル基を、常法に基づき、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（ＸＸＶＩＩａ）で表されるカルボン酸誘導体が得られる。
工程１３−３
また化合物（ＸＸＶＩＩａ）は、化合物（ＸＸＸａ）を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル／四塩化炭素／水混液など）中、酸化剤（例えば、酸化ルテニウム（ＩＶ）／過ヨウ素酸ナトリウムなど）を用いて酸化することによっても得ることができる。
ベンゼンスルホニルクロリド誘導体（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）は、市販の試薬を使用するか、または常法に基づき、例えばベンゼン誘導体とクロロスルホン酸とを反応させることにより合成することができる。
上記スキームにおいて用いられるアミノアルコール誘導体（Ｘ）は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従って光学分割するか、文献記載の方法（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９７７年，２０巻７号，ｐ．９７８−９８１）に従って合成することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、脂肪の分解作用および／または熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。このような抗肥満薬としては、例えば、食欲抑制剤が挙げられる。当該食欲抑制剤としては、例えば、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、レプチン、またはＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニストが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り込み阻害剤としては、例えば、シブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるセロトニン作動薬としては、例えば、フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるドーパミン作動薬は、例えば、ブロモクリプチンなどである。本発明の化合物と組み合わせて使用されるニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、例えば、ＣＰ−６７１９０６−０１およびＪ−１１５８１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるレプチンとしては、例えば、ヒト遺伝子組換え型レプチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、例えば、ＧＷ−７１７８およびＳＲ−１４６１３１などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、血糖降下作用を有し、さらにはインスリン抵抗性改善作用を有するので糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病に起因する疾患の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。このような抗糖尿病薬としては、例えば、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド−１、ＤＰＰＩＶ阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα−グリコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン感受性増強剤の具体例としては、例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ−５０１などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては、例えば、遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、およびウシ、ブタの膵臓から抽出されたインスリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリピシドおよびグリクラシドなどのスルホニルウレア剤、ならびにミチグリニド（ＫＡＤ−１２２９）、ナテグリニド（ＡＹ−４１６６）およびグリメピリド（Ｈｏｅ４９０）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナイドの具体例としては、例えば、フェンホルミン、メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）としては、例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＤＰＰＩＶ（ｄｉｐｅｐ ｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ）阻害剤の具体例としては、例えば、Ｐ−３２／９８、およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＳＧＬＴ（Ｎａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤としては、例えば、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０１／７４８３５、ＷＯ０２／２８８７２、ＷＯ０２／４４１９２、ＷＯ０２／５３５７３、ＷＯ０２／６４６０６、ＷＯ０２／６８４３９、ＷＯ０２／６８４４０、ＷＯ０２／９８８９３、ＥＰ８５０９４８、ＪＰ１２／０８００４１、ＪＰ１１／２１２４３、ＪＰ０９／１８８６２５に開示されたＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。
また、本発明の化合物は、血清トリグリセリド低下作用および／またはコレステロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗高脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。このような抗高脂血症用剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブレート剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤およびＡＣＡＴ阻害剤が挙げられる。また、本発明の化合物と組み合わせて使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の具体例としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるフィブレート剤の具体例としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シンフィブラート、シプロフィブラートおよびクリノフィブラートなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤としては、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、およびＲ−１０３７５７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤の具体例としては、例えば、ＣＥＴｉ−１、ＪＴＴ−７０５、およびＣＰ−５２９４１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＡＣＡＴ（ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤の具体例としては、例えば、アバシミベ（ＣＩ−１０１１）、およびエフルシミベ（Ｆ−１２５１１）などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、脳におけるβ３−アドレナリン受容体の刺激により抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療薬としては、例えば、抗コリン剤、α１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびカリウムチャネルオープナーが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、例えば、オキシブチニン、プロピベリン、トルテリジンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα１−アドレナリン受容体アンタゴニストの具体例としては、例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジルおよびシロドシン（ＫＭＤ−３２１３）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＮＫ１（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ １）アンタゴニストの具体例としては、例えば、ＴＡＫ−６３７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例としては、例えば、ＫＷ−７１５８などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に由来する疾患（例えば、食道アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、大腸憩室炎、単純性下痢など）の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有する。さらに本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか示さないので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。 We have human β3A strong stimulatory action on adrenergic receptors, preferably β1− And / or β2-As a result of extensive research on novel compounds with reduced adrenergic receptor stimulating action, aminoalcohol derivatives represented by the general formula (I) are surprisingly1− And / or β2-Stronger human beta compared to adrenergic receptors3-It has been found that it has an adrenergic receptor stimulating action, and has completed the present invention.
That is, the present invention relates to the general formula (I):
R1And R2Each independently represents a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, carbamoyl group, mono or A di-lower alkylcarbamoyl group or a lower acylamino group;
R3Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group consisting of the following: a lower alkyl group substituted with a group selected from a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, and a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group;
R4, R5And R6Are each independently a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, di-lower alkylamino group, cyclic amino Group, di-lower alkylamino lower alkyl group, aryl group, aryloxy group, aralkyloxy group, heteroaryl group, cyano group, lower acyl group, lower alkylsulfanyl group, lower alkylsulfonyl group, -C (O) R7, -A1-C (O) R7, -O-A2-C (O) R7, -NHC (O) R8Or —NHC (O) NHR9And
Where R7Is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a cyclic amino group,
A1Is a lower alkylene group or a lower alkenylene group,
A2Is a lower alkylene group;
R8Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group,
R9Is a lower alkyl group, a cycloalkyl group, or a cycloalkyl lower alkyl group;
X is a bond or an oxygen atom;
n is an integer of 2 to 5]
Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
In still another aspect, the present invention relates to obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, which contains the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, The present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by gallstones and biliary hyperactivity, or diseases caused by enhanced gastrointestinal function.
In still another aspect, the present invention provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof,3-It relates to a pharmaceutical comprising a combination of at least one selected from an anti-obesity agent other than an adrenergic receptor agonist, an anti-diabetic agent, an anti-hyperlipidemic agent and a dysuria drug.
In yet another aspect, the present invention provides a therapeutic or preventive agent for obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, diseases derived from gallstones and hyperbiliary motility, or diseases derived from increased gastrointestinal function. The use of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of
In yet another aspect, the present invention provides a method for treating or preventing obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, diseases derived from gallstones and increased biliary motility, or diseases derived from increased gastrointestinal function. The method includes a step of administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In the present invention, the following terms have the following meanings unless otherwise specified.
The “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. R1And R2The halogen atom in is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom. R4, R5And R6The halogen atom in is preferably a bromine atom or an iodine atom, and more preferably a bromine atom.
The “lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl. Group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group and the like. R1, R2, R3, R4, R5And R6The lower alkyl group in is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
“Halo lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, such as a trifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2 , 2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, and the like, preferably a trifluoromethyl group.
“Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group. Etc.
The “cycloalkyl group” means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
“Cycloalkyl lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group, such as a 2-cyclopentylethyl group, a 3-cyclobutylpropyl group, a 3-cyclopentylpropyl group, a 3-cyclohexylpropyl group. Etc.
The “heterocycloalkyl group” means a 4 to 7-membered saturated heterocyclic group containing a hetero atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom in the ring, and includes, for example, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydrothienyl group, a tetrahydro group. A pyranyl group etc. are mentioned.
The “lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, sec- Examples include butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
“Lower alkylamino group” means an amino group substituted with a lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, pentylamino group, hexylamino group. Groups and the like.
The “di-lower alkylamino group” means an amino group disubstituted with a lower alkyl group, and examples thereof include a dimethylamino group and a diethylamino group.
The “di-lower alkylamino lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a di-lower alkylamino group, and examples thereof include a dimethylaminomethyl group.
The “cyclic amine or cyclic amino group” means a 5- to 7-membered saturated cyclic amino group that may contain an oxygen atom in the ring, and examples thereof include a pyrrolidyl group, a piperidyl group, and a morpholinyl group.
The “lower alkylcarbamoyl group” means a group represented by —C (O) —NH (lower alkyl), and examples thereof include an N-methylcarbamoyl group and an N-ethylcarbamoyl group.
“Di-lower alkylcarbamoyl group” means —C (O) —N (lower alkyl).2And includes, for example, an N, N-dimethylcarbamoyl group, an N, N-diethylcarbamoyl group, and the like.
"Lower acyl group" means a group represented by (lower alkyl) -C (O)-, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group, etc. Is mentioned.
The “lower acylamino group” means a group represented by (lower alkyl) -C (O) NH—, and examples thereof include acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isobutyrylamino group, pivaloylamino group, Examples include valerylamino group, isovalerylamino group, and hexanoylamino group.
"Lower alkylsulfanyl group" means a group represented by (lower alkyl) -S-, for example, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, propylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, butylsulfanyl group, pentylsulfanyl group And a hexylsulfanyl group.
The “lower alkylsulfonyl group” means (lower alkyl) -SO2-Means a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a pentanesulfonyl group, a hexanesulfonyl group, and the like.
"Lower alkoxycarbonyl group" means a group represented by (lower alkoxy) -C (O)-, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group , Isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, etc., preferably methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group Or a butoxycarbonyl group.
The “aryl group” is unsubstituted or independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, and a lower alkoxycarbonyl group. Means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, which is substituted with a group of, for example, phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group 3,5-dichlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4-carboxyphenyl group, 4-methoxycarbonyl A phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, etc. are mentioned.
“Aryloxy group” means a group represented by (aryl) -O—, for example, phenoxy group, 2-fluorophenoxy group, 3-fluorophenoxy group, 4-fluorophenoxy group, 2-chlorophenoxy group. Group, 4-chlorophenoxy group, 3,5-dichlorophenoxy group, 4-methylphenoxy group, 4-trifluoromethylphenoxy group, 2-methoxyphenoxy group, 4-methoxyphenoxy group, 2-hydroxyphenoxy group, 4- Carboxyphenoxy group, 4-methoxycarbonylphenoxy group, naphthyloxy group, anthryloxy group, phenanthryloxy group and the like can be mentioned.
The “aralkyloxy group” means a lower alkoxy group substituted with an aryl group. For example, benzyloxy group, phenethyloxy group, 3-phenylpropyloxy group, 2-fluorobenzyloxy group, 3-fluorobenzyloxy group Group, 4-fluorobenzyloxy group, 2-chlorobenzyloxy group, 3,5-dichlorobenzyloxy group, 4-methylbenzyloxy group, 4-trifluoromethylbenzyloxy group, 2-methoxybenzyloxy group, 2- A hydroxybenzyloxy group, 4-carboxybenzyloxy group, 4-methoxycarbonylbenzyloxy group and the like can be mentioned.
“Heteroaryl group” means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms; However, these rings do not contain an adjacent oxygen atom and / or sulfur atom. Specific examples of the heteroaryl group include, for example, pyrrolyl group, furanyl group, thienyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidyl group Groups and the like. All positional isomers of these aromatic heterocyclic groups are conceivable (for example, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, etc.). These aromatic heterocycles may be halogen atoms, lower alkyl groups, halo lower alkyl groups, cycloalkyl groups, cycloalkyl lower alkyl groups, lower alkoxy groups, hydroxyl groups, carboxy groups, lower alkoxycarbonyl groups and oxo as necessary. Substitution can be made with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of groups. Examples of such a substituted heteroaryl group include a 3-cyclopentylpropyl-5-oxo-4,5-dihydrotetrazol-1-yl group.
The “lower alkylene group” means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms, for example, —CH2-, -CH2CH2-, -CH (CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3)-, -C (CH3)2-, -CH (CH2CH3)-, -CH2CH2CH2CH2-Groups such as-are preferred, and -CH is preferred.2-.
The “lower alkenylene group” means a linear or branched divalent unsaturated hydrocarbon chain having 2 to 4 carbon atoms having at least one double bond, for example, —CH═CH—, -C (CH3) = CH-, -CH = CHCH2-, -CH2And groups such as CH = CH-.
When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention is a compound in which each asymmetric carbon atom is R configuration, S configuration compound, And any combination of these compounds. Further, those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are included in the scope of the present invention. When geometric isomerism exists in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers. Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt. Such salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfone. Acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, addition salts with organic acids, sodium salts, Examples thereof include salts with inorganic bases such as potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.
In the present invention, the “prodrug” means a compound that is converted in vivo into the compound represented by the general formula (I), and such a prodrug is also within the scope of the present invention. Various forms of prodrugs are well known in the art.
For example, when the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a carboxy group, as a prodrug, a hydrogen atom of the carboxy group and the following group: a lower alkyl group (for example, a methyl group, Ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group, etc.); lower acyloxymethyl group (for example, pivaloyloxymethyl group); 1- (lower acyloxy) ethyl group (for example, 1- (pivaloyloxy) A lower alkoxycarbonyloxymethyl group (for example, tert-butoxycarbonyloxymethyl group); 1- (lower alkoxycarbonyloxy) ethyl group (for example, 1- (tert-butoxycarbonyloxy) ethyl group) Or an ester formed by substitution with a 3-phthalidyl group It is below.
When the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, as a prodrug, a hydrogen atom of the hydroxyl group and the following group: lower acyl group (for example, acetyl group, propionyl group, Butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, etc.); lower alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.); succinoyl group; lower acyloxymethyl group (Eg, pivaloyloxymethyl group); 1- (lower acyloxy) ethyl group (eg, 1- (pivaloyloxy) ethyl group); or lower alkoxycarbonyloxymethyl group (eg, tert-butoxycarbonyloxymethyl group) Etc.) Compounds formed by the like.
Further, the compound represented by the general formula (I) of the present invention is -NH or -NH.2When having an amino group such as, as a prodrug, the hydrogen atom of the amino group and the following group: lower acyl group (for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, etc.); Or the compound formed by substitution with a lower alkoxycarbonyl group (For example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group etc.) is mentioned.
These prodrug compounds are obtained by a method known per se, for example, T.W. W. Green and P.M. G. H. According to Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, and references described therein, it can be produced from a compound represented by the general formula (I).
In the compound represented by the general formula (I),
R1And R2Are each independently preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a halogen atom or C1 -4An alkyl group, still more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group;
R3Is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group consisting of the following: a lower alkyl group substituted with a group selected from a carboxy group and a lower alkoxycarbonyl group, still more preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group A group, most preferably a hydrogen atom;
R4And R5Each independently is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom;
R6Is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a heteroaryl group, -C (O) R7, -OCH2C (O) R7, -NHC (O) R8Or —NHC (O) NHR9And more preferably a halogen atom, -C (O) R7Or -NHC (O) NHR9And even more preferably -C (O) R7And
Where R7Is preferably a hydroxyl group or a lower alkoxy group, and R8Is preferably a lower alkyl group, R9Is preferably a lower alkyl group;
X is an oxygen atom in one aspect and a bond in another aspect;
When X is a bond, n is preferably 2 or 3, more preferably 2,
When X is an oxygen atom, n is preferably 2 or 3, and more preferably 2.
A preferred embodiment of the compound represented by formula (I) is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is a bond.
A further preferred embodiment of the compound represented by formula (I) is:
X is a bond,
R1And R2Is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group,
R3Is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group consisting of the following: a lower alkyl group substituted with a group selected from a carboxy group and a lower alkoxycarbonyl group,
R4And R5Is a hydrogen atom,
R6Is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a heteroaryl group, -C (O) R7, -OCH2C (O) R7, -NHC (O) R8Or —NHC (O) NHR9And
R7Is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or an aralkyloxy group,
R8Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group,
R9Is a lower alkyl group,
A compound in which n is 2 or 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Still further preferred embodiments of the compounds represented by general formula (I) are:
X is a bond,
R1And R2Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, preferably a hydrogen atom or a halogen atom, more preferably R1Is a hydrogen atom and R2Is a halogen atom,
R3, R4And R5Is a hydrogen atom,
R6Is a halogen atom, -C (O) R7Or —NHC (O) NHR9And preferably -C (O) R7And
R7Is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, preferably a hydroxyl group,
R9Is a lower alkyl group,
A compound in which n is 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Specific examples of preferred compounds of the invention are compounds selected from the group consisting of the following or pharmaceutically acceptable salts thereof:
4- (3-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenylsulfamoyl) benzoic acid;
N- (3-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) -4- (3-hexylureido ) Benzenesulfonamide;
N- (2-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) -4- (3-hexylureido ) Benzenesulfonamide;
4-bromo-N- (3-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) benzenesulfonamide; and
4-Bromo-N- (2-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) benzenesulfonamide.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown in Schemes 1 to 4.
Step 1-1
Presence of a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, etc.) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, etc.) with an amino alcohol derivative (X) and an alkylating agent (XI) A compound represented by the general formula (I) is obtained by condensation under or in the absence.
R4, R5, R6If necessary, the compound (I) having a carboxylic acid ester group can be converted into the corresponding carboxylic acid by hydrolysis using an aqueous alkaline solution in an appropriate solvent (for example, ethanol). . Also R4, R5, R6Compound (I) having a carboxy group therein is prepared by using a condensing agent (for example, diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphate, 1- [3) in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide and the like). Can be converted to the corresponding carboxylic acid amides by reaction with ammonia, mono- or di-lower alkyl amines, or cyclic amines in the presence of-(dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and the like.
Step 2-1
By reacting the amino alcohol derivative (X) and the aldehyde derivative (XII) in an appropriate solvent in the presence of a reducing agent, a compound represented by the general formula (I) is obtained. Examples of the solvent that can be used in this reductive amination reaction include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogenated carbons such as methylene chloride, organic carboxylic acids such as acetic acid, hydrocarbons such as toluene, methanol, and the like. , Alcohols such as ethanol, acetonitrile, and the like, and two or more of these solvents can be used in combination as necessary. Examples of the reducing agent include NaBH.4, NaBH3CN, NaBH (OAc)3Alkali metal borohydrides such as BH3・ Pyridine, BH3-Boranes such as N, N-diethylaniline are exemplified. Moreover, this reaction can be performed by adding acids, such as an acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, a sulfuric acid, hydrochloric acid, as needed.
In this reaction, instead of using the reducing agent, a catalytic amount of a metal catalyst (for example, 5 to 10% palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, palladium black, 10% platinum carbon (sulfur poisoning), etc.) is present. The reaction can be carried out under a hydrogen atmosphere.
This reductive amination reaction is carried out by selecting appropriate reducing conditions according to the type of substituent in compound (XII).
Step 3-1
By reacting the amino alcohol derivative (X) and the carboxylic acid derivative (XIII) in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.) in the presence of a condensing agent, the general formula An amide derivative represented by (XIV) is obtained. Examples of condensing agents that can be used in this amidation reaction include diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, benzotriazole Examples include -1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate. Moreover, this reaction can be performed by adding activators, such as N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole, as needed.
Further, this amide derivative (XIV) is obtained by converting the carboxylic acid derivative (XIII) into an active ester (for example, 4-nitrophenyl ester, 2,5-dioxapyrrolidine ester, etc.) based on a conventional method, and then an amino alcohol derivative. It can also be obtained by reacting with (X).
Step 3-2
This compound (XIV) is reduced in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, etc.) using a reducing agent such as diborane, borane / tetrahydrofuran complex, borane / dimethylsulfide complex, borane / pyridine complex, sodium borohydride / acetic acid. By doing this, the compound represented by the general formula (I) is obtained.
Steps 4-1 and 4-2
The aniline derivative (XV) and the benzenesulfonyl chloride derivative (XVI) are reacted in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc.) in the presence of a base (eg, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, etc.). By condensation, a benzenesulfonamide derivative represented by the general formula (XVII) is obtained. Subsequently, the Boc group and acetyl group of the compound (XVII) are removed using an acid and / or a base according to a conventional method to obtain the compound represented by the general formula (I).
Of the compounds represented by the general formula (I), R6Is -NHC (O) R8Compound (Ia) can also be produced by the method shown in Scheme 5.
Step 5-1
A benzenesulfonamide derivative represented by the general formula (XIX) is obtained by reacting the aniline derivative (XV) and the nitrobenzenesulfonyl chloride derivative (XVIII) in the same manner as in Step 4-1.
Step 5-2
By reducing the nitro group of this compound (XIX) in an appropriate solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon, etc.) in a hydrogen atmosphere, the general formula (XX) The aniline derivative represented by this is obtained.
Step 5-3
By condensing the aniline derivative (XX) and the compound (XXI) in the presence of a base and / or a condensing agent in an inert solvent, a compound represented by the general formula (XXII) is obtained. Examples of the inert solvent used in this reaction include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, and acetonitrile. Examples of the condensing agent include diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphate, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, benzotriazol-1-yloxytris ( (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and the like, and an activator (for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, etc.) can be added as necessary to carry out the reaction. Examples of the base include pyridine, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine and the like.
Step 5-4
By removing the Boc group and acetyl group of this compound (XXII) in the same manner as in Step 4-2, a compound represented by the general formula (Ia) is obtained.
Of the compounds represented by the general formula (I), R6-NHC (O) NHR9Compound (Ib) can also be produced by the method shown in Scheme 6.
Steps 6-1 and 6-2
The urea derivative represented by the general formula (XXIV) is obtained by condensing the aniline derivative (XX) and the isocyanate derivative (XXIII) in an inert solvent (for example, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.). Subsequently, the Boc group and acetyl group of this urea derivative (XXIV) are removed in the same manner as in Step 4-2, whereby the compound represented by the general formula (Ib) is obtained.
The aniline derivative (XV) used in Schemes 4 and 5 can be produced by the method shown in Scheme 7.
Step 7-1
By reacting the amino alcohol derivative (X) with the alkylating agent (XXV), the aldehyde derivative (XXVI) or the carboxylic acid derivative (XXVII) in the same manner as in Schemes 1 to 3, the compound is represented by the general formula (XXVIII). Is obtained.
Step 7-2
The amino group of this compound (XXVIII) is tert-butoxycarbonylated with di-tert-butyl dicarbonate in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, etc.), and then the phenolic hydroxyl group is converted to an acetylating reagent (for example, Acetylation using acetic anhydride or the like gives a compound represented by the general formula (XXIX).
Step 7-3
An aniline derivative (XV) is obtained by reducing the nitro group of this compound (XXIX) in an appropriate solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon) in a hydrogen atmosphere. Is obtained. This aniline derivative (XV) is optionally alkylated in the presence of a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, etc.) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, etc.). Agent R3-Y1Can be used to alkylate. Alternatively, alkylation can also be carried out by performing a reductive amination reaction in the same manner as in Step 2-1, using the corresponding aldehyde instead of the alkylating agent.
The alkylating agent (XI) used in Scheme 1 can be produced by the method shown in Scheme 8.
Steps 8-1 and 8-2
After protecting the hydroxyl group of compound (XXX) with an appropriate protecting group (for example, acetyl group, etc.), if necessary, reduction of the nitro group, and if necessary, in the same manner as in Step 7-3 By performing alkylation, a compound represented by the general formula (XXXI) can be obtained. By condensing this compound (XXXI) and the benzenesulfonyl chloride derivative (XVI) in the same manner as in Step 4-1, and further removing the protective group for the hydroxyl group as necessary (for example, by alkaline hydrolysis) , A compound represented by the general formula (XXXII) is obtained.
Step 8-3
By reacting this compound (XXXII) with a sulfonyl halide in an inert solvent (eg, methylene chloride, chloroform, etc.) in the presence of a halogenating reagent or a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, etc.), A compound represented by the general formula (XI) is obtained. Examples of such a halogenating reagent include thionyl chloride, phosphorus tribromide, triphenylphosphine / carbon tetrabromide, and the like. Examples of the sulfonyl chloride include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like.
The aldehyde derivative (XII) used in Scheme 2 can be produced by the method shown in Scheme 9.
Steps 9-1 and 9-2
Compound (XXX) is converted into an appropriate oxidizing agent (for example, oxalyl chloride / dimethylsulfoxide, or 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2 in an inert solvent (for example, methylene chloride). An aldehyde derivative is obtained by oxidation using benziodoxol-3 (1H) -one or the like This aldehyde derivative is reacted with R in the presence of an acid catalyst.10By reacting with OH, an acetal derivative represented by the general formula (XXXIII) is obtained. The aniline derivative represented by the general formula (XXXIV) is obtained by reducing the nitro group of the compound (XXXIII) in the same manner as in Step 7-3 and alkylating as necessary.
Step 9-3
The aniline derivative (XXXIV) and the benzenesulfonyl chloride derivative (XVI) are condensed in the same manner as in Step 4-1, and the acetal group of the obtained sulfonamide derivative is hydrolyzed with an acid based on a conventional method. Thus, an aldehyde derivative represented by the general formula (XII) is obtained.
Step 9-4
Aldehyde derivative (XII) can also be obtained by oxidizing compound (XXXII) in the same manner as in Step 9-1.
The carboxylic acid derivative (XIII) used in Scheme 3 can be produced by the method shown in Scheme 10.
Steps 10-1 and 10-2
An aniline derivative represented by the general formula (XXXVI) is obtained by reducing the nitro group of the compound (XXXV) in the same manner as in Step 7-3 and alkylating as necessary. This compound (XXXVI) and the benzenesulfonyl chloride derivative (XVI) are condensed in the same manner as in Step 4-1, and the ester group of the resulting sulfonamide derivative is converted into an alkaline aqueous solution in a suitable solvent (for example, ethanol). To obtain a carboxylic acid derivative represented by the general formula (XIII).
Alkylating agents (XXV), aldehyde derivatives (XXVI) and carboxylic acid derivatives (XXVII) used in Scheme 7 and alcohol derivatives (XXX) and alkoxycarbonyl derivatives (XXXV) used in Schemes 8 to 10 are commercially available reagents. Or can be synthesized according to conventional methods. For example, compounds (XXVa), (XXVIa), (XXVIIa), (XXXa) and (XXXVa) in which X is an oxygen atom can be produced by the methods shown in Schemes 11-13.
Steps 11-1 and 11-2
Presence of a base (sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.) with a phenol derivative (XXXVII) and an alkylating agent (XXXVIII) By condensing below, an alcohol derivative represented by the general formula (XXXa) is obtained. By reacting this compound (XXXa) with a halogenating reagent or a sulfonyl halide in the same manner as in Step 8-3, an alkylating agent represented by the general formula (XXVa) is obtained.
Steps 12-1 to 12-3
Presence of a base (sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.) with a phenol derivative (XXXVII) and an alkylating agent (XXXIX) By condensing below, an acetal derivative represented by the general formula (XXXIIIa) is obtained. An aldehyde derivative represented by the general formula (XXVIa) is obtained by hydrolyzing this compound (XXXIIIa) using an acid based on a conventional method.
Compound (XXVIa) can also be obtained by oxidizing the alcohol derivative (XXXa) in the same manner as in Step 9-1.
Step 13-1 and 13-2
Presence of a base (sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.) with a phenol derivative (XXXVII) and an alkylating agent (XL) By condensing below, a compound represented by the general formula (XXXVa) is obtained. The ester group of this compound (XXXVa) is hydrolyzed with an alkaline aqueous solution in an appropriate solvent (for example, ethanol, etc.) based on a conventional method, whereby the carboxylic acid derivative represented by the general formula (XXXVIIa) is obtained. can get.
Step 13-3
Compound (XXVIIa) is obtained by using compound (XXXa) in an inert solvent (for example, acetonitrile / carbon tetrachloride / water mixed solution) using an oxidizing agent (for example, ruthenium (IV) oxide / sodium periodate). It can also be obtained by oxidation.
The benzenesulfonyl chloride derivatives (XVI) and (XVIII) can be synthesized by using commercially available reagents or by reacting, for example, a benzene derivative with chlorosulfonic acid based on a conventional method.
The aminoalcohol derivative (X) used in the above scheme may be obtained by optical resolution of a commercially available mixture of enantiomers according to a conventional method or by a method described in the literature (for example, “J. Med. Chem.” 1977, Vol. 20, No. 7, p. 978-981).
The schemes shown above are several examples of methods for preparing the compounds of the present invention or their intermediates, and various modifications of these schemes are possible as will be readily understood by those skilled in the art. It is.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.
The compound of the present invention thus produced is useful as a therapeutic or prophylactic agent for obesity because it has an action of decomposing fat and / or promoting heat production. In addition, the compound of the present invention can be added as necessary.3-Can be used in combination with anti-obesity drugs other than adrenergic receptor agonists. Examples of such anti-obesity agents include appetite suppressants. Examples of the appetite suppressant include a monoamine reuptake inhibitor, a serotonin agonist, a dopamine agonist, a neuropeptide Y antagonist, leptin, or a CCK-A (cholecystokinin-A) agonist. Examples of monoamine reuptake inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include sibutramine, milnacipran, duloxetine and venlafaxine. Examples of serotonin agonists used in combination with the compounds of the present invention include fenfluramine and dexfenfluramine. An example of a dopamine agonist used in combination with a compound of the present invention is bromocriptine. Examples of the neuropeptide Y antagonist used in combination with the compound of the present invention include CP-671906-01 and J-115814. Examples of leptin used in combination with the compound of the present invention include human genetically modified leptin. Examples of the CCK-A agonist used in combination with the compound of the present invention include GW-7178 and SR-146131.
In addition, since the compound of the present invention has a hypoglycemic action and further has an insulin resistance improving action, it is useful as a therapeutic or preventive agent for diabetes, particularly type II diabetes, and diseases caused by diabetes. In addition, the compound of the present invention can be added as necessary.3-Can be used in combination with anti-diabetic drugs other than adrenergic receptor agonists. Examples of such antidiabetic agents include α-glycosidase inhibitors, insulin sensitivity enhancers, insulin preparations, insulin secretagogues, biguanides, glucagon-like peptide-1, DPPIV inhibitors, and SGLT inhibitors. Specific examples of the α-glycosidase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include acarbose, miglitol and voglibose. Specific examples of the insulin sensitivity enhancer used in combination with the compound of the present invention include, for example, pioglitazone, rosiglitazone, englitazone, darglitazone, isaglitazone, MCC-555, GI-262570, and JTT-501. It is done. Examples of the insulin preparation used in combination with the compound of the present invention include human insulin synthesized by genetic engineering and insulin extracted from bovine and porcine pancreas. Specific examples of the insulin secretagogue used in combination with the compound of the present invention include, for example, sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glibenclamide, glipidoside and glicacside, and mitiglinide (KAD-1229). ), Nateglinide (AY-4166) and glimepiride (Hoe490). Specific examples of biguanides used in combination with the compounds of the present invention include phenformin, metformin, butformin and the like. Examples of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) used in combination with the compound of the present invention include GLP-1 (1-36) amide, GLP-1 (7-36) amide and GLP-1 (7 -37). Specific examples of DPPIV (dipeptidyl peptidase IV) inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include P-32 / 98 and NVP-DPP-728. SGLT (Na-dependent glucose transporter) inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, WO01 / 16147, WO01 / 68660, WO01 / 27128, WO01 / 74834, WO01 / 74835, WO02 / 28872, WO02 / 44192, WO02 / 53573, WO02 / 64606, WO02 / 68439, WO02 / 68440, WO02 / 98893, EP850948, JP12 / 080041, JP111 / 21243, JP09 / 188625, and the like.
In addition, since the compound of the present invention has a serum triglyceride lowering action and / or a cholesterol lowering action, it is useful as a therapeutic or preventive agent for hyperlipidemia. The compounds of the present invention can be optionally synthesized according to β3-It can be used in combination with antihyperlipidemic agents other than adrenergic receptor agonists. Examples of such antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors, anion exchange resins, fibrates, MTP inhibitors, CETP inhibitors, and ACAT inhibitors. Specific examples of the HMG-CoA reductase inhibitor used in combination with the compound of the present invention include pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin and nisvastatin. Specific examples of the anion exchange resin used in combination with the compound of the present invention include cholestyramine and colestipol. Specific examples of the fibrate used in combination with the compound of the present invention include bezafibrate, fenofibrate, gemfibrozil, simfibrate, ciprofibrate and clinofibrate. Examples of the MTP (micro triglyceride transfer protein) inhibitor used in combination with the compound of the present invention include BMS-201038, BMS-212122, and R-103757. Specific examples of CETP (cholesteryl ester transfer protein) inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include CETi-1, JTT-705, and CP-529414. Specific examples of ACAT (acyl-CoA) inhibitors used in combination with the compounds of the present invention include, for example, abashimibe (CI-1011) and efurushimibe (F-12511). .
The compounds of the present invention are also3-It is useful as an agent for treating or preventing depression because it exhibits an antidepressant action upon stimulation of an adrenergic receptor.
In addition, since the compound of the present invention has the action of relaxing the bladder detrusor and increasing the bladder dose, dysuria (for example, neurogenic urination, neurogenic bladder dysfunction, nocturia, unstable bladder) , Bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostatitis, frequent urination in prostatic hypertrophy, urinary incontinence, etc.). In addition, the compound of the present invention can be added as necessary.3-It can be used in combination with urination disorder drugs other than adrenergic receptor agonists. Examples of such dysuria drugs include anticholinergic agents, α1An adrenergic receptor antagonist, NK1Antagonists and potassium channel openers are included. Specific examples of the anticholinergic agent used in combination with the compound of the present invention include oxybutynin, propiverine, tolteridine and the like. Α used in combination with a compound of the invention1-Specific examples of adrenergic receptor antagonists include, for example, tamsulosin, urapidil, naphthopidyl and silodosin (KMD-3213). NK used in combination with compounds of the present invention1Specific examples of (Neurokin 1) antagonist include, for example, TAK-637. Specific examples of the potassium channel opener used in combination with the compound of the present invention include, for example, KW-7158.
In addition, since the compound of the present invention has an action of suppressing intestinal motility, diseases derived from hypergastrointestinal function (for example, esophageal achalasia, gastritis, cholecystitis, pancreatitis, peritonitis, infectious enteritis, ulcerative colitis, Crohn's disease , Irritable bowel syndrome, colonic diverticulitis, simple diarrhea, etc.).
The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, orally or parenterally. Administered.
These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
The dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of parenteral administration in the range of about 0.01 mg to about 100 mg per day, it can be appropriately administered in one or several divided doses in the range of about 0.003 mg to about 30 mg per adult day.
A compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and β3-A pharmaceutical comprising a combination of at least one selected from an anti-obesity agent other than an adrenergic receptor agonist, an anti-diabetic agent, an anti-hyperlipidemic agent, and a dysuria drug, combines these active ingredients together The contained formulation or each of these active ingredients can be administered as a separately formulated formulation. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. Moreover, when it formulates separately, those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.
A compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and β3-In a pharmaceutical comprising a combination of at least one selected from anti-obesity agents other than adrenergic receptor agonists, anti-diabetic agents, anti-hyperlipidemic agents, and dysuria drugs, The age, sex, and body weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like can be appropriately selected.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention is human β3-Has a strong stimulating effect on adrenergic receptors. Furthermore, the compounds of the present invention are3-Minor β compared to adrenergic receptor stimulation1− And / or β2-Treatment or prevention of diseases resulting from obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, gallstones and increased biliary motility, or diseases resulting from hypergastrointestinal function because they only exhibit adrenergic receptor stimulation Suitable as an agent.
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１
３−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−１−オール
３−ブロモプロパノール（１．８ｇ）、ｐ−ニトロフェノール（１．５ｇ）と炭酸カリウム（２．２４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）混合物を６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、表題化合物（１．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．０９（２Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
参考例２
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピルアミノ］プロピル｝フェノール
３−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−１−オール（１．０９ｇ）とトリエチルアミン（０．８３９ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．６９７ｇ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、クルードのメタンスルホン酸３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル（１．３ｇ）を得た。
続いて、メタンスルホン酸３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル（１．３ｇ）、４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．７９ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．９９３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を６０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物（１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｓ）
参考例３
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［３−（４−ニトロフェニル）ブチルアミノ］プロピル｝フェノール
４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オールを用い、参考例２と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６０−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５−８．４５（４Ｈ，ｍ），９．３７（１Ｈ，ｓ）
参考例４
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェノール
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（１．１２８ｇ）、（４−ニトロフェノキシ）酢酸（１．３３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９４ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を室温下に２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で分配後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピオン酸アミド（２．６１ｇ）を得た。
続いて、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピオン酸アミド（２．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液にボランジメチルスルフィド錯体（３．７６ｍＬ）を加え、加熱還流下に３時間撹拌した。反応混合物にトリエタノールアミン（１１．２ｇ）を加え、更に加熱還流下に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）
参考例５
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］プロピル｝フェノール
（４−ニトロフェニル）酢酸を用い、参考例４と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０−２．９０（５Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ）
参考例６
酢酸４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェニル
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェノール（１．９ｇ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を室温下に終夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ）を得た。
次いで、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ）と炭酸カリウム（０．６５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）混合物に無水酢酸（０．３５３ｇ）を加え、室温下に２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、酢酸４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル（１．３ｇ）を得た。
続いて、酢酸４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル（１．３ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）混合物を室温水素雰囲気下に１時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物（１．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．００−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
参考例７〜９
対応するニトロベンゼン誘導体を用い、参考例６と同様にして、以下の化合物を得た。
（４−クロロスルホニルフェノキシ）酢酸エチル
クロロスルホン酸（６．６４ｍＬ）に、氷冷撹拌下、フェノキシ酢酸エチル（２ｇ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．９８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
参考例１１
［４−（２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アセトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝エチル）フェニルアミノ］酢酸エチル
酢酸４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノフェニル）エチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル］フェニル（０．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０９７ｇ）およびブロモ酢酸エチル（０．０６２ｍＬ）を加え、室温下に３．５時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で前処理したケムエルートカラム（バリアン社製）で処理した。カラムをさらに塩化メチレンで溶出し、減圧下に溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物（０．０７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．１５−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
参考例１２
酢酸４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−ブチルアミノフェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェニル
酢酸４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノフェニル）エチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェニル（０．０７ｇ）、プロピオンアルデヒド（０．０１２ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物を室温水素雰囲気下に終夜撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（０．０４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７−１．４９（１３Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．８５（１Ｈ，ｂｒ），４．８５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５２−６．５７（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例１３
酢酸４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［４−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシプロピル］フェニル
酢酸４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノフェニル）エチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル］フェニル（０．２０ｇ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．１２４ｇ）およびピリジン（０．０７５ｍＬ）を加え、室温下に６時間撹拌した。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸で前処理したケムエルートカラム（バリアン社製）で処理し、塩化メチレンで溶出した。減圧下に溶媒を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／１）で精製し、表題化合物（０．２７３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｂｒ），４．８２（１Ｈ，ｂｒ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ）
参考例１４
対応するベンゼンスルホニルクロリドを用い、参考例１３と同様にして、以下の化合物を得た。
酢酸４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［４−（３−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシプロピル］フェニル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０−７．５０（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６０（１Ｈ，ｍ）
酢酸４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシプロピル］フェニル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．５０−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１０（６Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
参考例１５
４−ブロモ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エタノール（０．５ｇ）とピリジン（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．８２ｇ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で分配後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（１．０６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．７Ｈｚ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
参考例１６〜２０
対応するベンゼンスルホニルクロリドを用い、参考例１５と同様にして、以下の化合物を得た。
Reference example 1
3- (4-Nitrophenoxy) propan-1-ol 3-bromopropanol (1.8 g), p-nitrophenol (1.5 g) and potassium carbonate (2.24 g) in N, N-dimethylformamide (40 mL) The mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/2) to obtain the title compound (1.09 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.09 (2H, septet, J = 6.0 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 6.0, 8.5 Hz), 4.22 (2H , T, J = 6.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.20 (2H, d, J = 9.3 Hz)
Reference example 2
4-{(1R, 2S) -1-hydroxy-2- [3- (4-nitrophenoxy) propylamino] propyl} phenol 3- (4-nitrophenoxy) propan-1-ol (1.09 g) and triethylamine To a solution of (0.839 g) in ethyl acetate (10 mL) was added methanesulfonyl chloride (0.697 g) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 3- (4-nitrophenoxy) propyl methanesulfonate (1.3 g).
Subsequently, 3- (4-nitrophenoxy) propyl methanesulfonate (1.3 g), 4-((1R, 2S) -2-amino-1-hydroxypropyl) phenol (0.79 g) and N, N- A mixture of diisopropylamine (0.993 mL) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol = 10/1) to obtain the title compound (1.34 g).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.25 (2H, m), 3.10-3.25 (2H M), 3.30-3.45 (1H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.97 (1H, br), 6.76 (2H, d, J = 8). .5 Hz), 7.10-7.20 (4 H, m), 8.24 (2 H, d, J = 9.1 Hz), 9.37 (1 H, s)
Reference example 3
4-{(1R, 2S) -1-hydroxy-2- [3- (4-nitrophenyl) butylamino] propyl} phenol Using 4- (4-nitrophenyl) butan-1-ol and Reference Example 2 In the same manner, the title compound was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.60-1.75 (4H, m), 2.70-2.85 (2H M), 2.90-3.05 (2H, m), 4.90-5.00 (1H, m), 5.92 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.75 (2H , D, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.15-8.45 (4H, m), 9.37 (1H, s)
Reference example 4
4-{(1R, 2S) -1-hydroxy-2- [2- (4-nitrophenoxy) ethylamino] propyl} phenol 4-((1R, 2S) -2-amino-1-hydroxypropyl) phenol ( 1.128 g), (4-nitrophenoxy) acetic acid (1.33 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.94 g) and 1-hydroxybenzotriazole (1.55 g) Of N, N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/2), and N-[(1S, 2R) -2- Hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] -3- (4-nitrophenoxy) propionic acid amide (2.61 g) was obtained.
Subsequently, N-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] -3- (4-nitrophenoxy) propionic acid amide (2.61 g) in tetrahydrofuran ( 25 mL) solution was added borane dimethyl sulfide complex (3.76 mL), and the mixture was stirred for 3 hours under heating to reflux. Triethanolamine (11.2 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour with heating under reflux. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.9 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.95 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m ), 3.15-3.25 (1H, m), 4.70 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (2H) , D, J = 9.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (2H, d, J = 9.5 Hz)
Reference Example 5
4-{(1R, 2S) -1-hydroxy-2- [2- (4-nitrophenyl) ethylamino] propyl} phenol The title compound was used in the same manner as in Reference Example 4 using (4-nitrophenyl) acetic acid. Got.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.28 (1H, br s), 2.60-2.90 (5H, m) , 4.30-4.40 (1H, m), 4.88 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.17 (1H, br)
Reference Example 6
Acetic acid 4-((1R, 2S) -2-{[2- (4-aminophenoxy) ethyl] -tert-butoxycarbonylamino} -1-hydroxypropyl) phenyl 4-{(1R, 2S) -1- A solution of hydroxy-2- [2- (4-nitrophenoxy) ethylamino] propyl} phenol (1.9 g) and di-tert-butyl dicarbonate (1.87 g) in tetrahydrofuran (10 mL) was stirred at room temperature overnight. . The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1), and [(1S, 2R) -2-hydroxy- There was obtained tert-butyl 2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl]-[2- (4-nitrophenoxy) ethyl] carbamate (1.36 g).
Then [(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl]-[2- (4-nitrophenoxy) ethyl] carbamate tert-butyl (1.36 g) and Acetic anhydride (0.353 g) was added to a mixture of potassium carbonate (0.652 g) in N, N-dimethylformamide (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to give acetic acid 4-((1R, 2S) -2. -Tert-Butoxycarbonyl [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino) -1-hydroxypropyl) phenyl (1.3 g) was obtained.
Subsequently, 4-((1R, 2S) -2-tert-butoxycarbonyl [2- (4-nitrophenoxy) ethyl] amino) -1-hydroxypropyl) phenyl (1.3 g) acetate and 10% palladium carbon A mixture of (0.2 g) of ethanol (15 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the title compound (1. 12 g) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.43 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.28 ( 3H, s), 3.00-3.60 (4H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 4.90-5. 10 (1H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz) ), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz)
Reference Examples 7-9
The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 6 using the corresponding nitrobenzene derivatives.
(4-Chlorosulfonylphenoxy) ethyl acetate Ethyl phenoxyacetate (2 g) was added to chlorosulfonic acid (6.64 mL) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.984 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.3 Hz)
Reference Example 11
[4- (2-{[(1S, 2R) -2- (4-acetoxyphenyl) -2-hydroxy-1-methylethyl] -tert-butoxycarbonylamino} ethyl) phenylamino] ethyl acetate ethyl acetate [ (1R, 2S) -2-{[2- (4-Aminophenyl) ethyl] -tert-butoxycarbonylamino} -1-hydroxypropyl] phenyl (0.20 g) N, N-dimethylformamide (1.0 mL) ) To the solution were added potassium carbonate (0.097 g) and ethyl bromoacetate (0.062 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and treated with a Chemelut column (Varian) pretreated with water. The column was further eluted with methylene chloride and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the title compound (0.075 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.55-2.80 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3. 87 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.15-4.40 (3H, m), 4.68 (1H, br), 4.92 (1H, br), 6.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95-7.05 (4H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz)
Reference Example 12
4-((1R, 2S) -2- (tert-butoxycarbonyl- [2- (4-butylaminophenyl) ethyl] amino} -1-hydroxypropyl) phenyl acetate 4-((1R, 2S) -2 -{[2- (4-aminophenyl) ethyl] -tert-butoxycarbonylamino} -1-hydroxypropyl) phenyl (0.07 g), propionaldehyde (0.012 g) and 10% palladium on carbon (0.01 g) Of tetrahydrofuran (2 mL) was stirred overnight at room temperature under hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to give the title compound (0. 046 g) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37-1.49 (13H M), 1.55-1.63 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.55-2.75 (2H, m), 3.06-3.18 (3H, m ), 3.25-3.37 (1H, m), 3.43-3.60 (1H, m), 4.65-4.85 (1H, br), 4.85-5.00 (1H) M), 6.52-6.57 (2H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H) , D, J = 8.5 Hz)
Reference Example 13
4-{(1R, 2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl- {2- [4- (2-nitrobenzenesulfonylamino) phenyl] ethyl} amino) -1-hydroxypropyl] phenyl acetate 4-[( 1R, 2S) -2-{[2- (4-aminophenyl) ethyl] -tert-butoxycarbonylamino} -1-hydroxypropyl] phenyl (0.20 g) in a methylene chloride (2.5 mL) solution of 2 -Nitrobenzenesulfonyl chloride (0.124 g) and pyridine (0.075 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was treated with a Chem Elute column (manufactured by Varian) pretreated with 0.5 mol / L sulfuric acid and eluted with methylene chloride. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 2 / 1-1-1 / 1) to give the title compound (0.273 g). It was.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.11 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.45 (9H, s), 2.29 (3H, s), 2.60-2. 85 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 4.38 (1H, br), 4.82 (1H, br) 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, br), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.75-7. 85 (2H, m)
Reference Example 14
The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 13 using the corresponding benzenesulfonyl chloride.
Acetic acid 4-{(1R, 2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl- {2- [4- (3-nitrobenzenesulfonylamino) phenyl] ethyl} amino) -1-hydroxypropyl] phenyl
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.45 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.60-2. 80 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.36 (1H, br), 4.86 (1H, br) 6.56 (1H, br), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00-7.10 (4H, m), 7.30 (2H, d, J = 8. 4 Hz), 7.60-7.50 (1 H, m), 8.01 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.35-8.40 (1 H, m), 8.55-8. 60 (1H, m)
Acetic acid 4-{(1R, 2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl- {2- [4- (4-nitrobenzenesulfonylamino) phenyl] ethyl} amino) -1-hydroxypropyl] phenyl
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.60-2. 80 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.85 (1H, br), 6.50-6.60 ( 1H, m), 6.90-7.10 (6H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 ( 2H, d, J = 8.8Hz)
Reference Example 15
4-Bromo-N- [3-chloro-4- (2-hydroxyethyl) phenyl] benzenesulfonamide Tetrahydrofuran of 2- (4-amino-2-chlorophenyl) ethanol (0.5 g) and pyridine (0.35 g) To the (5 mL) solution, 4-bromobenzenesulfonyl chloride (0.82 g) was added with stirring under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain the title compound (1.06 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 6.7, 11.7 Hz), 6.70-6 .80 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 2.2, 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz)
Reference Examples 16-20
The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 15 using the corresponding benzenesulfonyl chloride.
Ｎ−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１）
工程１
酢酸４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノフェニル）エチル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェニル（０．１５ｇ）とピリジン（０．０４１５ｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．０６６７ｇ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加え、数分間撹拌した後、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）で前処理されたケイソウ土カラムに通し、溶出物を減圧下に濃縮し、［２−（４−アミノフェニル）エチル］−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８７ｇ）を得た。
工程２
［２−（４−アミノフェニル）エチル］−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８７ｇ）に５０％トリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に４ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（５ｍＬ）を加え、室温下に２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、メタノール（３ｍＬ）で前処理したＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製、洗浄溶媒：メタノール、溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液）で処理した。更に逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＯＤＳ、５μｍ、１２０Å、２０×５０ｍｍ、リニアグラージェント、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０／１０−６０／４０）で精製し、表題化合物（０．０２９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６０−２．８０（５Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ）N- (4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) -4-methylbenzenesulfonamide (Compound 1)
Process 1
4-((1R, 2S) -2-{[2- (4-aminophenyl) ethyl] -tert-butoxycarbonylamino} -1-hydroxypropyl) phenyl acetate (0.15 g) and pyridine (0.0415 g) P-Toluenesulfonyl chloride (0.0667 g) was added to a methylene chloride (4 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding 1 mol / L hydrochloric acid (2 mL) to the reaction mixture and stirring for several minutes, the organic layer was passed through a diatomaceous earth column pretreated with 1 mol / L hydrochloric acid (1 mL), and the eluate was concentrated under reduced pressure. Tert-butyl 2- (4-aminophenyl) ethyl]-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] carbamate (0.287 g) was obtained.
Process 2
50% to [2- (4-aminophenyl) ethyl]-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] carbamate tert-butyl (0.287 g) A trifluoroacetic acid-methylene chloride solution (4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 4 mol / L ammonia methanol solution (5 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in methanol (3 mL) and pretreated with methanol (3 mL), SCX ion exchange column (manufactured by Argonaut, washing solvent: methanol, elution solvent: 2 mol / L ammonia methanol solution). Furthermore, it refine | purifies by reverse phase preparative column chromatography (Capsule PAK C18 ODS by Shiseido Co., Ltd., 5 μm, 120 mm, 20 × 50 mm, linear gradient, 0.1% formic acid aqueous solution / acetonitrile = 90 / 10-60 / 40), The title compound (0.0293 g) was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.60-2.80 (5H, m), 4.50-4.60 (1H M), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7 .08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.32 (1H, br)
対応するアニリン誘導体とスルホニルクロリド誘導体を用い、実施例１とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
［２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸エチル（化合物１９）
工程１
酢酸４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［４−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシプロピル］フェニル（０．２６４ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．０２６ｇ）のメタノール（２ｍＬ）混合物を、室温水素雰囲気下に２時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、｛２−［４−（２−アミノベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３７ｇ）を得た。
工程２
｛２−［４−（２−アミノベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ）の塩化メチレン（０．６ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（０．００６ｍＬ）とピリジン（０．０１ｍＬ）を加え、室温下に３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．８ｍＬ）で前処理したケムエルートカラムで処理し、塩化メチレンで溶出した。減圧下に溶媒を留去し、クルードの｛２−［４−（２−｛ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）フェニルスルホニル］フェニル｝カルバミン酸エチルを得た。
工程３
工程２で得られたクルードの｛２−［４−（２−｛ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル）フェニルスルホニル］フェニル｝カルバミン酸エチルに５０％トリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温下に２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をメタノール（２．５ｍＬ）に溶かし、メタノールで前処理したＳＣＸ固相抽出カラム（バリアン社製、洗浄溶媒：メタノール、溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液）で精製し、表題化合物（０．０２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．０５（３Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋ [2- (4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenylsulfamoyl) phenyl] ethyl carbamate (Compound 19 )
Process 1
Acetic acid 4-{(1R, 2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl- {2- [4- (2-nitrobenzenesulfonylamino) phenyl] ethyl} amino) -1-hydroxypropyl] phenyl (0.264 g) And 10% palladium on carbon (0.026 g) in methanol (2 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and {2- [4- (2-aminobenzenesulfonylamino) phenyl] ethyl}-[2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1- Methylethyl] tert-butyl carbamate (0.237 g) was obtained.
Process 2
Chlorination of tert-butyl {2- [4- (2-aminobenzenesulfonylamino) phenyl] ethyl}-[2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] carbamate (0.035 g) To a methylene (0.6 mL) solution were added ethyl chloroformate (0.006 mL) and pyridine (0.01 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was treated with a Chemelut column pretreated with 1 mol / L hydrochloric acid (0.8 mL) and eluted with methylene chloride. The solvent was distilled off under reduced pressure and crude {2- [4- (2- {tert-butoxycarbonyl-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl]. Ethyl] amino} ethyl) phenylsulfonyl] phenyl} carbamate was obtained.
Process 3
Crude {2- [4- (2- {tert-butoxycarbonyl-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino obtained in Step 2 } Ethyl) phenylsulfonyl] phenyl} carbamate, 50% trifluoroacetic acid-methylene chloride solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 2 mol / L ammonia methanol solution (3.0 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in methanol (2.5 mL) and pretreated with methanol, an SCX solid phase extraction column (manufactured by Varian, washing solvent: methanol, elution solvent: 2 mol / L). Purification with ammonia methanol solution) gave the title compound (0.022 g).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.80-3.05 (3H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (1H, br), 6.71 (2H, d , J = 8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.05 (1H, m) , 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.24 (1H, br), 9.95 (1H, br)
MS (FAB, m / z): 514 (M + H) +
対応するアニリン誘導体とアシルハライド誘導体を用い、実施例３とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
３−（３−エチルウレイド）−Ｎ−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３１）
工程１
酢酸４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［４−（３−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシプロピル］フェニルエステル（０．６０ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．０６０ｇ）のメタノール（５ｍＬ）混合物を、室温水素雰囲気下に２時間撹拌した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、｛２−［４−（３−アミノベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバンミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４７ｇ）を得た。
工程２
｛２−［４−（３−アミノベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル｝−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバンミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ）の塩化メチレン（０．６ｍＬ）溶液にエチルイソシアナート（０．０１４ｍＬ）を加え、封管中６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、クルードの（２−｛４−［３−（３−エチルウレイド）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝エチル）−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程３
工程２で得られたクルードの（２−｛４−［３−（３−エチルウレイド）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル｝エチル）−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに５０％トリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に２ｍｏｌ／ｍＬアンモニアメタノール溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温下に２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をメタノール（２．５ｍＬ）に溶かし、メタノールで前処理したＳＣＸ固相抽出カラム（バリアン社製、洗浄溶媒：メタノール、溶出溶媒：２ｍｏｌ／ｍＬアンモニアメタノール溶液）で処理し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をプレパラティブアミノプロピル化シリカゲルプレート（フジシリシア製、展開溶媒：酢酸エチル／エタノール＝４／１）で精製し、表題化合物（０．０２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４５−２．７０（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．１０−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋ 3- (3-Ethylureido) -N- (4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) benzenesulfonamide (Compound 31)
Process 1
Acetic acid 4-{(1R, 2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl- {2- [4- (3-nitrobenzenesulfonylamino) phenyl] ethyl} amino) -1-hydroxypropyl] phenyl ester (0.60 g ) And 10% palladium carbon (0.060 g) in methanol (5 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and {2- [4- (3-aminobenzenesulfonylamino) phenyl] ethyl}-[2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1- Methylethyl] carbamnic acid tert-butyl (0.547 g) was obtained.
Process 2
Of {2- [4- (3-aminobenzenesulfonylamino) phenyl] ethyl}-[2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] carbamate (0.035 g) Ethyl isocyanate (0.014 mL) was added to a methylene chloride (0.6 mL) solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours in a sealed tube. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and crude (2- {4- [3- (3-ethylureido) benzenesulfonylamino] phenyl} ethyl)-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4 -Hydroxyphenyl) -1-methylethyl] carbamate tert-butyl was obtained.
Process 3
Crude (2- {4- [3- (3-ethylureido) benzenesulfonylamino] phenyl} ethyl)-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) obtained in Step 2 ) -1-Methylethyl] 50% trifluoroacetic acid-methylene chloride solution (1.0 mL) was added to tert-butyl carbamate, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 2 mol / mL ammonia methanol solution (3.0 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in methanol (2.5 mL) and pretreated with methanol, an SCX solid phase extraction column (manufactured by Varian, washing solvent: methanol, elution solvent: 2 mol / mL). Ammonia methanol solution), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified with a preparative aminopropylated silica gel plate (manufactured by Fuji Silysia, developing solvent: ethyl acetate / ethanol = 4/1) to obtain the title compound (0.026 g).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.45-2.70 (5H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.41 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.10-6.20 (1H, m), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.25 (1 H, m), 7.33 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.40-7.50 (1 H, m), 7. 98 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.76 (1H, br)
MS (FAB, m / z): 513 (M + H) +
対応するアニリン誘導体とイソシアナート誘導体を用い、実施例５とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３７）
工程１
４−ブロモ−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（１．０６ｇ）とトリエチルアミン（０．４１２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．３４２ｇ）を加え、同温度にて１５分間撹拌した。反応溶液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で前処理されたケイソウ土カラムに通し、溶出物を減圧下に濃縮し、メタンスルホン酸２−［４−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロフェニル］エチル（１．２１ｇ）を得た。
工程２
メタンスルホン酸２−［４−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロフェニル］エチル（１．２１ｇ）と４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．４３３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５４５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を７０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）にて精製し、表題化合物（０．１７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）4-bromo-N- (3-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) benzenesulfonamide ( Compound 37)
Process 1
To a solution of 4-bromo-N- [3-chloro-4- (2-hydroxyethyl) phenyl] benzenesulfonamide (1.06 g) and triethylamine (0.412 g) in tetrahydrofuran (50 mL) was added methane under ice-cooling and stirring. Sulfonyl chloride (0.342 g) was added and stirred at the same temperature for 15 minutes. The reaction solution was passed through a diatomaceous earth column pretreated with 1 mol / L hydrochloric acid, the eluate was concentrated under reduced pressure, and 2- [4- (4-bromobenzenesulfonylamino) -2-chlorophenyl] ethyl methanesulfonate ( 1.21 g) was obtained.
Process 2
2- [4- (4-Bromobenzenesulfonylamino) -2-chlorophenyl] ethyl methanesulfonate (1.21 g) and 4-((1R, 2S) -2-amino-1-hydroxypropyl) phenol (0. 433 g), N, N-diisopropylamine (0.545 mL) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol = 5/1) to obtain the title compound (0.171 g).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.60-2.75 (2H, m), 2.75-2.95 (3H M), 4.60-4.70 (1H, m), 6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz) 6.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz)
対応するフェネチルアルコール誘導体を用い、実施例７とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
ヒトβ−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１．ヒトβ３−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）にて１ｘ１０−３Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社，１ｘ１０５ｃｅｌｌ／ｍＬ）を１００μＬずつ９６ウェルプレートに入れて約２４時間培養した。Ｄ−ＰＢＳ（−）４０μＬおよびＣＧＰ−２０１７１２Ａ（フナコシ、３ｘ１０−６ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬを添加して２０分間反応させた。その後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ、１ｘ１０−２ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬと検体２０μＬを添加して３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ９５／２９１５９実施例１０３に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミドを同様に試験した。結果を表７に示した。
２．ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｊ０３０１９として登録されているＤＮＡ塩基情報を基に、ヒトβ１−アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片をクローニング用ベクターに挿入後、大腸菌内で増幅した。クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）に組み込み、プラスミドＤＮＡを抽出精製し、以下の発現細胞の調製に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ１５１６９として登録されている塩基情報を基に、５’末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、ヒト膀胱由来ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲを行いクローンを得た。そのクローンをｐＧＥＭ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒに組込み、プラスミドとして大腸菌で増幅した後、精製を行い、挿入配列の全長とその前後に渡り３１０ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＡＢＩ社製）を用いてシークエンスを決定した。クローニングされたＤＮＡ断片はＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースに登録された塩基情報との相違は認められなかった。
２）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現細胞の調製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド３２０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド８０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
３）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）にて２ｘ１０−４Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。前項のＣＨＯ細胞の培養液を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（−）を用いて１ウェルあたり２００μＬで２回洗浄した後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ）１ｍＭを５０μＬずつ加え、室温下に５分間静置後、検体を５０μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎにて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。
対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ９５／２９１５９実施例１０３に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミドを同様に試験した。結果を表７に示した。
1. Measurement of human β-adrenergic receptor agonist activity Human beta 3 - Measurement test compound adrenergic receptor agonist activity were dissolved so as to be 10- 2 M at 50% dimethyl sulfoxide, further D-PBS (-): 1x10 in (Gibco-BRL LIFE TECHNOLOGIES Co.) A 10-fold dilution series with -3 M as the highest dose was prepared and used as a sample for activity measurement. SK-N-MC cells (American Type Culture Collection, 1 × 10 5 cells / mL) were placed in a 96-well plate at 100 μL and cultured for about 24 hours. 40 μL of D-PBS (−) and 20 μL of CGP-201712A (Funakoshi, 3 × 10 −6 mol / L D-PBS (−) solution) were added and reacted for 20 minutes. Thereafter, 20 μL of 3-isobutyl-1-methylxanthine (SIGMA, 1 × 10 −2 mol / L D-PBS (−) solution) and 20 μL of the sample were added and incubated at 37 ° C. under 5% CO 2 for 30 minutes. . The cAMP concentration accumulated in the cells was reacted with cAMP-Screen (Applied Biosystems) and detected with Microplate Luminometer TR717 (Applied Biosystems). The maximum reaction of isoproterenol, which is a positive control, was taken as 100%, and the concentration of the test compound that gave 50% of the reaction was calculated as the EC 50 value. The ratio of the maximum response of each test compound to the maximum response of isoproterenol was calculated as internal activity (IA). Isoproterenol as a control example and (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] amino] described in WO95 / 29159, Example 103 as a comparative example. Ethyl] phenyl] benzenesulfonamide was similarly tested. The results are shown in Table 7.
2. Measurement of human β 1 -and β 2 -adrenergic receptor agonist activity 1) Preparation of human β 1 -and β 2 -adrenergic receptor expression plasmid vector (1) Human β 1 -adrenergic receptor Accession No. in GenBank / EMBL database . Based on the DNA base information registered as J03019, both ends of the region including the full length of the human β 1 -adrenergic receptor were amplified. The amplified DNA fragment was inserted into a cloning vector and then amplified in E. coli. The cloned plasmid was incorporated into a protein expression vector pCI-neo (manufactured by Promega), the plasmid DNA was extracted and purified, and used for the preparation of the following expression cells.
(2) Human β 2 -adrenergic receptor Accession No. in GenBank / EMBL database. Based on the base information registered as M15169, a primer having a restriction enzyme recognition site added at the 5 ′ end was designed, and PCR was performed using human bladder-derived cDNA as a template to obtain a clone. The clone was incorporated into pGEM-T vector and amplified with Escherichia coli as a plasmid, followed by purification. The sequence was determined using 310 Genetic Analyzer (manufactured by ABI) over the entire length of the inserted sequence and before and after. The cloned DNA fragment was not different from the base information registered in the GenBank / EMBL database.
2) Preparation of human β 1 -and β 2 -adrenergic receptor expressing cells (1) Preparation of human β 1 -adrenergic receptor expressing cells DMEM medium (Gibco-BRL: 10% fetal calf serum (Sanko Junyaku)) LIFE cells (manufactured by TECHNOLOGIES) and suspended in 4 × 10 4 CHO cells were transfected with 320 ng of the expression plasmid obtained in the previous section using Lipofectamine 2000 (Invitrogen). The cells were dispensed in a 96-well plate at 5 × 10 4 cells / 100 μL per well. After culturing at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours, it was used for measurement.
(2) Preparation of human β 2 -adrenergic receptor-expressing cells For 5 × 10 4 CHO cells suspended in DMEM medium containing 10% fetal calf serum, 80 ng of the expression plasmid obtained in the previous section was used with Lipofectamine2000. Transfected. The cells were dispensed in a 96-well plate at 5 × 10 4 cells / 100 μL per well. After culturing at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours, it was used for measurement.
3) Measurement of human β 1 -and β 2 -adrenergic receptor agonist activity The test compound was dissolved in 50% dimethyl sulfoxide to 10 −2 M, and further 2 × 10 −4 M was added with D-PBS (−). A 10-fold dilution series with the highest dose was prepared and used as a sample for activity measurement. After removing the culture medium of CHO cells of the previous section and washing twice with 200 μL per well using D-PBS (−), 50 μL of 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine (SIGMA) was added at room temperature. Then, the sample was added in an amount of 50 μL, and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 30 minutes. The cAMP concentration accumulated in the cells was reacted with cAMP-Screen and detected with Microplate Luminometer TR717. The maximum reaction of isoproterenol, which is a positive control, was taken as 100%, and the concentration of the test compound that gave 50% of the reaction was calculated as the EC 50 value. The ratio of the maximum response of each test compound to the maximum response of isoproterenol was calculated as internal activity (IA).
Isoproterenol as a control example and (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] amino] described in WO95 / 29159, Example 103 as a comparative example. Ethyl] phenyl] benzenesulfonamide was similarly tested. The results are shown in Table 7.
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物はヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有するので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。Since the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a strong stimulating action on human β 3 -adrenergic receptor, obesity, diabetes, hyperlipidemia, depression, dysuria, gallstones and It is suitable as a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by increased biliary tract movement or diseases caused by increased gastrointestinal function.
Claims (10)
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、または低級アシルアミノ基であり；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、または以下からなる群：カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基およびモノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基から選択される基で置換された低級アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ａ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、
ここで、Ｒ７は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、または環状アミノ基であり、
Ａ１は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ａ２は、低級アルキレン基であり、
Ｒ８は、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ９は、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはシクロアルキル低級アルキル基であり；
Ｘは、結合または酸素原子であり；
ｎは、２〜５の整数である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。Formula (I):
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, A carbamoyl group, a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group, or a lower acylamino group;
R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group consisting of the following: a lower alkyl group substituted with a group selected from a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, and a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group;
R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, Di-lower alkylamino group, cyclic amino group, di-lower alkylamino lower alkyl group, aryl group, aryloxy group, aralkyloxy group, heteroaryl group, cyano group, lower acyl group, lower alkylsulfanyl group, lower alkylsulfonyl group, —C (O) R 7 , —A 1 —C (O) R 7 , —O—A 2 —C (O) R 7 , —NHC (O) R 8 , or —NHC (O) NHR 9 ,
Here, R 7 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a cyclic amino group,
A 1 is a lower alkylene group or a lower alkenylene group,
A 2 is a lower alkylene group,
R 8 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group,
R 9 is a lower alkyl group, a cycloalkyl group, or a cycloalkyl lower alkyl group;
X is a bond or an oxygen atom;
n is an integer of 2 to 5]
Or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Ｒ３が、水素原子、低級アルキル基、または以下からなる群：カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換された低級アルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、
Ｒ７が、水酸基、低級アルコキシ基、またはアラルキルオキシ基であり、
Ｒ８が、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ９が、低級アルキル基であり、
ｎが、２または３である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group consisting of the following: a lower alkyl group substituted with a group selected from a carboxy group and a lower alkoxycarbonyl group,
R 4 and R 5 are a hydrogen atom,
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a heteroaryl group, —C (O) R 7 , —OCH 2 C (O) R 7 , —NHC (O) R 8 , or —NHC (O) NHR 9 ,
R 7 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or an aralkyloxy group,
R 8 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group,
R 9 is a lower alkyl group,
The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein n is 2 or 3.
Ｒ６が、ハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９であり、
Ｒ７が、水酸基または低級アルコキシ基であり、
Ｒ９が、低級アルキル基であり、
ｎが、２である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms,
R 6 is a halogen atom, —C (O) R 7 or —NHC (O) NHR 9 ;
R 7 is a hydroxyl group or a lower alkoxy group,
R 9 is a lower alkyl group,
The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein n is 2.
４−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニルスルファモイル）安息香酸；
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）−４−（３−ヘキシルウレイド）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）−４−（３−ヘキシルウレイド）ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。The group consisting of:
4- (3-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenylsulfamoyl) benzoic acid;
N- (3-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) -4- (3-hexylureido ) Benzenesulfonamide;
N- (2-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) -4- (3-hexylureido ) Benzenesulfonamide;
4-bromo-N- (3-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) benzenesulfonamide; And 4-bromo-N- (2-chloro-4- {2-[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethylamino] ethyl} phenyl) benzenesulfonamide ,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003135523 | 2003-05-14 | ||
| JP2003135523 | 2003-05-14 | ||
| PCT/JP2004/006757 WO2004106290A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-05-13 | Amino alcohol derivatives, phamaceutical compositions containing the same, and use of both |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2004106290A1 true JPWO2004106290A1 (en) | 2006-07-20 |
Family
ID=33487083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005506464A Pending JPWO2004106290A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-05-13 | Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPWO2004106290A1 (en) |
| WO (1) | WO2004106290A1 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0705400D0 (en) | 2007-03-21 | 2007-05-02 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds andm their use |
| GB0817207D0 (en) | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Pimco 2664 Ltd | therapeutic apsac compounds and their use |
| GB0817208D0 (en) | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Pimco 2664 Ltd | Therapeutic apsap compounds and their use |
| GB201311361D0 (en) | 2013-06-26 | 2013-08-14 | Pimco 2664 Ltd | Compounds and their therapeutic use |
| CA2970578C (en) | 2014-12-17 | 2024-01-02 | Pimco 2664 Limited | N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use |
| EA037040B1 (en) * | 2016-03-22 | 2021-01-29 | Хелсинн Хелскеа Са | Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and use thereof as ghrelin receptor modulators |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL113410A (en) * | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
| US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
-
2004
- 2004-05-13 JP JP2005506464A patent/JPWO2004106290A1/en active Pending
- 2004-05-13 WO PCT/JP2004/006757 patent/WO2004106290A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004106290A1 (en) | 2004-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2143425C1 (en) | Derivatives of piperidine, their salts, methods of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and intermediate substances | |
| JP4018545B2 (en) | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD | |
| US6660756B2 (en) | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase | |
| US20080312237A1 (en) | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
| US7674938B2 (en) | Amino alcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and use thereof | |
| US7888386B2 (en) | 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds | |
| JP2003514793A (en) | Amino alcohol derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| JP3158436B2 (en) | Ethanolamine derivative with anti- pollakiuria action | |
| JP2008517897A (en) | Novel dicarboxylic acid derivatives | |
| US9303027B2 (en) | Kappa opioid receptor agonists | |
| JP2006111553A (en) | Sulfonyloxyindole derivative and medicinal composition containing the same | |
| ES2283122T3 (en) | PROCEDURES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION. | |
| US20070099986A1 (en) | Preventives/remedies for urinary disturbance | |
| JP4644601B2 (en) | Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof | |
| JPWO2004108674A1 (en) | Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof | |
| JPWO2004106290A1 (en) | Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof | |
| JPWO2004106283A1 (en) | Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof | |
| JP2004323519A (en) | Sulfonic acid anilide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| US20050054641A1 (en) | Propanolaminomethyltetralines, their preparation and pharmaceutical composition comprising same | |
| EP1790337A2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders |