JPWO2004106348A1 - アミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規アミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩の提供に関する。前記誘導体又はその塩は、メタボトロピックグルタメート受容体作用を有し経***性が優れ医薬として有用であることを見いだした。（ここに、式中の記号は、以下の意味を表す。Ｒ１：置換されてもよい含酸素飽和ヘテロ環−、置換されてもよい含硫黄飽和ヘテロ環−、置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ６−Ｏ−、又はＲ７−Ｓ−；Ａｌｋ１：低級アルキレン；ｍ：０又は１；Ａｌｋ２：オキソ基で置換されてもよい低級アルキレン；ｎ：０又は１；Ｘ：結合、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ５−；Ｒ３：Ｈ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、シアノ、又は飽和ヘテロ環−；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７：同一又は異なって、Ｈ、又は、低級アルキル）

Description

本発明は、医薬として有用な新規なアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩に関する。

グルタミン酸は、ほ乳類の中枢神経系において神経伝達物質として働いている（Ｍａｙｅｒ Ｍ．Ｌ．ａｎｄ Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ Ｇ．Ｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２８（１９８７）１９７−２７６）。最近の研究により、グルタミン酸の高次脳神経機能における重要性が明らかにされてきている。グルタミン酸は神経終末より放出され、シナプス後膜あるいは神経終末に存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞活性あるいは神経伝達物質の放出を調節している。グルタミン酸受容体は、種々の薬理学的、生理学的研究から、現在大きく二つのカテゴリーに分類されている。その一つはイオンチャネル内蔵型受容体であり、もう一つは代謝調節型（メタボトロピック）の受容体である（Ｈｏｌｌｍａｎｎ Ｍ．ａｎｄ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｓ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７（１９９４）３１−１０８）。
分子生物学的研究により、メタボトロピックグルタメート受容体（以下ｍＧｌｕＲという場合もある）には、現在少なくともｍＧｌｕＲ１乃至ｍＧｌｕＲ８の異なる８種類のサブタイプが存在することが報告されている。ｍＧｌｕＲは、Ｇタンパク質を介してホスホリパーゼＣと共役し、イノシトール３リン酸（ＩＰ３）の産生、ならびに細胞内へのカルシウムイオンの動員を促進する受容体（グループＩ：ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５）と、Ｇｉタンパク質と共役しｃＡＭＰ産生を抑制する受容体（グループＩＩ：ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３、グループＩＩＩ：ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）とに分類される。これら受容体は、それぞれ異なる脳内分布を示し、例えばｍＧｌｕＲ６は脳内には存在せず網膜上にのみ存在するなどそれぞれの受容体が異なる生理的役割を担っているものと推察されている（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｓ．，Ｎｅｕｒｏｎ １３（１９９５）１０３１−１０３７）。
これまでイオンチャネル内蔵型グルタミン酸受容体と比較してｍＧｌｕＲに選択的な化合物が報告されており（Ｈａｙａｓｈｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０７（１９９２）５３９−５４３；Ｈａｙａｓｈｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４（１９９５）３３７０−３３７７）、これらの化合物を用いた研究により、ｍＧｌｕＲと種々の病態との関連が以下▲１▼乃至▲６▼に報告されている。
▲１▼ｍＧｌｕＲ作動薬である（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（以下（１Ｓ，３Ｒ）−ＡＣＰＤという）の投与により、てんかんが誘発される（Ｔｉｚｚａｎｏ Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１６２（１９９３）１２−１６；ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３（１９９３）４４４５−４４５５）。さらに、ｍＧｌｕＲ１の拮抗薬で、かつｍＧｌｕＲ２の作動薬である（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン（以下（Ｓ）−ＣＨＰＧという）の種々のてんかんモデルでの有効性が報告されている（Ｄａｌｂｙ，Ｎ．Ｏ．＆ Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７６（１９９６）５１６−５２２）。
▲２▼脊髄後角神経細胞への痛覚刺激の伝達にｍＧｌｕＲの関与することが電気生理学的実験により証明されている（Ｙｏｕｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３（１９９４）１４１−１４４；ｉｂｉｄ，３４（１９９５）１０３３−１０４１）。さらに、ラットにおいて、（Ｓ）−ＣＨＰＧに熱及び機械的痛覚刺激の回避反応を遅くさせる作用があることが報告されている（Ｙｏｕｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１４（１９９５）３１６Ｐ）。
▲３▼（１Ｓ，３Ｒ）−ＡＣＰＤや（ＲＳ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン（以下３，５−ＤＨＰＧという）をマウスやラット脳実質に微量投与、又は全身投与するとけいれんを伴って、神経細胞死を引き起こすことが報告されている（Ｌｉｐａｒｔｉｔ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，５２（１９９３）ＰＬ８５−９０；ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３（１９９３）４４４５−４４５５；Ｔｉｚｚａｎｏ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４（１９９５）１０６３−３０６７）。これは、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５が活性化された結果によると考えられている。
▲４▼ベンゾジアゼピンの慢性投与により、依存性が形成されることがよく知られている。ベンゾジアゼピンの７日間持続投与後の２日目と３日目に、（１Ｓ，３Ｒ）−ＡＣＰＤのｍＧｌｕＲを介したイノシトール・リン脂質の代謝回転が上昇することが報告され、ベンゾジアゼピンの退薬症候群の発現にｍＧｌｕＲが関与していることが示唆されている（Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７４（１９９５）１５５−１６３）。
▲５▼ｍＧｌｕＲグループＩの拮抗薬である１−アミノインダン−１，５−ジカルボン酸を脳室内投与することで、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘発黒質ドーパミン神経細胞死が抑制されると報告されている（Ａｇｕｉｒｒｅ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１２（２００１）２６１５−２６１７）。
▲６▼ｍＧｌｕＲ１の拮抗薬は三叉神経節電気刺激により硬膜血管外へ蛋白が漏出することを抑制することが報告されている（ＷＯ０１／３２６３２）。
即ち、以上の報告は、ｍＧｌｕＲ１に作用する化合物が、てんかん、痛み、神経細胞死の抑制、ベンゾジアゼピン退薬症候群、片頭痛に有用であることを示している。
また、ラット脳梗塞モデルにおいて、ｍＧｌｕＲ１拮抗剤の有効性を確認していることから、ｍＧｌｕＲ１拮抗剤は脳梗塞の予防・治療剤として有用であると考えられる（特許文献１）。
更に、ｍＧｌｕＲ１拮抗剤が神経因性疼痛モデルでの痛覚閾値の低下を改善することが確認されたことから、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、癌性疼痛、術後慢性疼痛などの神経因性疼痛の治療剤としても有用である（特許文献２）。
ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有する化合物としては、上記特許文献１、２、３及び特許文献４において、チアゾロベンゾイミダゾール誘導体が開示されており、特許文献４には、チアゾロベンゾイミダゾールのベンゼン環が臭素及びアミノ基で置換された化合物が開示されている（実施例９０）。しかしながら、当該ベンゼン環がフッ素原子及びアミノメチル基で置換された本発明のチアゾロベンゾイミダゾール誘導体は、これらの文献には具体的な開示がない。
また、上記特許文献１、３及び４に開示されたチアゾロベンゾイミダゾール誘導体は、非経口投与が主要な投与形態である脳梗塞を主要な適応症として見いだされた化合物であったため、経***性が充分でない等の問題があった。
一方、特許文献２には、チアゾロベンゾイミダゾール環のベンゼン環部分にアミノ基が置換したチアゾロベンゾイミダゾール誘導体が、経口投与で神経因性疼痛の治療効果を有することが報告されている。
しかしながら、これらの化合物はベンゼン環上にアミノ基（アニリン性アミノ基）を有する化学構造により、安全性に問題があった。
ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ９９／４４６３９ ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ０１／０８７０５ ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ００／５９９１３ 特開２０００−３５１７８２号公報

本発明の目的は、優れた経***性を有するメタボトロピックグルタメート受容体拮抗剤として、臨床上有用な新規なアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体及びその塩を提供することである。
また、上記特許文献２の化合物は経***性を有するものの、遺伝子突然変異誘発性を有することが当社の研究により確認されている。この遺伝子突然変異誘発性は、アニリン性アミノ基を有する構造上の特徴により発現していると考えられ、アニリン性アミノ基を有する化合物は経***性を有するものでも発癌性を有する可能性があり医薬品として臨床に用いることができないという欠点があった。
このため、アニリン性アミノ基を有さず、かつ経***性が優れた化合物が必要であった。しかしながら、特許文献１、３、４に示されたアニリン性アミノ基を有さない化合物の活性は充分ではなかった。
本発明者らは上記の課題を達成すべく鋭意研究を行ったところ、チアゾロベンゾイミダゾール誘導体のベンゼン環がフッ素原子及び置換アミノメチルで置換され、アニリン性アミノ基を置換基として有さないチアゾロベンゾイミダゾール誘導体、特に当該ベンゼン環がフッ素及び含酸素ヘテロ環を有するアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体が、従来知られていたフッ素原子が置換されていない特許文献１、３、４に記載のチアゾロベンゾイミダゾール誘導体に比べ、メタボトロピックグルタメート受容体に良好な活性を有し、発癌性を有する危険がなく、かつ優れた経***性、特に神経の圧迫による神経因性疼痛に対して、優れた経***性を有する予想外の効果を見出し本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とする医薬に関する。
具体的には、以下に示す通りである。
（１）下記一般式（Ｉ）で示されるアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩。

（ここに、式中の記号は、以下の意味を表す。
Ｒ^１：置換されてもよい含酸素飽和ヘテロ環−、置換されてもよい含硫黄飽和ヘテロ環−、置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ^６−Ｏ−、又はＲ^７−Ｓ−
Ａｌｋ１：低級アルキレン
ｍ：０又は１
Ａｌｋ２：オキソ基で置換されてもよい低級アルキレン
ｎ：０又は１
Ｘ：結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ^５
Ｒ^３：Ｈ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、シアノ、又は飽和ヘテロ環−
Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７：同一又は異なって、Ｈ、又は、低級アルキル）
（２）一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がオキセタン−又はジオキソラン−、Ｒ^２がＨ、Ｒ^３がネオペンチル、Ｘが結合、Ｒ^４がメチル、Ａｌｋ１がメチレン、及びｎが０である、前記（１）記載の誘導体又はその塩。
（３）５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；
６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；又はその塩。
（４）前記（１）乃至（３）記載のアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
（５）前記（１）乃至（３）記載のアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする神経因性疼痛治療剤。
（６）前記（１）乃至（３）記載のアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩及び担体からなる医薬組成物の有効量を患者に投与することによる神経因性疼痛の治療方法。
好ましくは、前記（１）乃至（３）記載のアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする神経の圧迫により生ずる神経因性疼痛治療剤、更に好ましくは、遺伝子突然変異誘発性のない前記（１）乃至（３）記載のアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする神経因性疼痛治療剤である。
本発明は更に、上記（１）乃至（３）記載のアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有するｍＧｌｕＲ１受容体拮抗剤に関する。

本発明化合物についてさらに説明すると、次の通りである。
本明細書の一般式の定義において、特に断らない限り「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、Ｃ_１−６アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝のＣ_１−４アルキル、さらに好ましくはＣ_１−３アルキルである。
「低級アルキレン」とは、Ｃ_１−６アルキレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、エチルエチレン、テトラブチレンなどの直鎖または分枝Ｃ_１−４アルキレン、さらに好ましくはＣ_１−３アルキレンである。
オキソ基で置換された低級アルキレンとは、上記低級アルキレンの任意の炭素原子にオキソ基が置換した基を意味し、好ましくは、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−である。
「低級アルケニル」とは、Ｃ_２−６アルケニルであり、好ましくはビニル、プロペニル、ブテニルなどの直鎖又は分枝のＣ_２−４アルケニルさらに好ましくはＣ_２−３アルケニルである。
「低級アルキニル」とは、Ｃ_２−６アルキニルであり、好ましくはエチニル、プロピニル、ブチニルなどの直鎖又は分枝のＣ_２−４アルキニルさらに好ましくはＣ_２−３アルキニルである。
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記低級アルキルの任意の１以上の水素原子が上記ハロゲン原子によって置換された基を意味し、トリフルオロメチルが好ましい。
「シクロアルキル」とは、３〜８員のシクロアルキルを意味し、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。
「飽和ヘテロ環」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４個を含む３〜８員飽和ヘテロ環を意味し、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキシラン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、［１，３］ジオキソラン、［１，４］ジオキサン、テトラヒドロチオフェン、［１，４］ジチアン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン等が挙げられる。
「含酸素飽和ヘテロ環」とは、上記飽和ヘテロ環のうち、環中のヘテロ原子として必ず酸素原子を含む飽和ヘテロ環を意味する。即ち、１乃至３個の酸素原子の他に、窒素原子又は硫黄原子を１乃至２個を含んでいてもよい３〜８員飽和ヘテロ環を意味する。好ましくは、４〜６員飽和ヘテロ環であり、更に好ましくはオキセタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、モルホリンである。
「含硫黄飽和ヘテロ環」とは、上記飽和ヘテロ環のうち、環中のヘテロ原子として必ず硫黄原子を含む飽和ヘテロ環を意味する。即ち、１乃至３個の硫黄原子の他に、窒素原子又は酸素原子を１乃至２個を含んでいてもよい３〜８員飽和ヘテロ環を意味する。好ましくは、４〜６員飽和ヘテロ環であり、更に好ましくはチエタン、１，３−ジチオラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、チオモルホリンである。
置換されてもよい含酸素飽和ヘテロ環、置換されてもよい含硫黄飽和ヘテロ環、置換されてもよいシクロアルキルは、環上の任意の炭素原子又はヘテロ原子に１乃至３個の置換基を有していてもよい。
置換基は、置換される基の当該分野で慣用される通常の置換基を意味するが、最も好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、オキソ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、カルボキシル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−、ニトロ、１又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。
本発明化合物は基の種類によっては、光学異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）が存在する。また、本発明化合物はアミド結合や、二重結合を有する化合物もあり、互変異性体や幾何異性体も存在する。本発明には、これらの異性体の分離されたもの、あるいは混合物を包含する。
本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成する。酸との塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
塩基との塩としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミン等の有機塩基又はリジン、アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さらに、本発明化合物は水和物、エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成することができる。
更に本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。本発明化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３頁から１９８頁に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理学的条件の下で本発明の１級アミン、又は２級アミン、ＯＨ、ＣＯＯＨ等に変換できる基であり、例としてはＯＨ基のプロドラッグとしては、例えば−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ＲはＨ又は低級アルキルを示す、以下同様）、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルケニレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよいアリール、−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ_２−置換されてもよい低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１、３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
製造法
本発明化合物（Ｉ）は、以下の製法により製造できる。
本明細書中、一般製法、参考例、実施例および表中の略語は以下の意味を示す。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

以下に、各製法について説明する。
製法１：４−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸誘導体の製造

（式中Ｒ^８は水素または低級アルキル、Ｒ^９はＣｌ、Ｂｒ、Ｉを示す。）
製法１はアニリン誘導体からニトロアニリン誘導体の製造法である。
工程１はベンゼン環のハロゲン化である。すなわち（ＩＩ）を四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、酢酸等の溶媒中、臭素、臭化水素、テトラブチルアンモニウムトリブロミド等のアンモニウム錯体、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド等のハロゲン化剤と氷冷から加温条件で反応させることで（ＩＩＩ）を製造できる。
工程２はアミノ基のアシル化である。すなわち（ＩＩＩ）をＴＨＦ、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、アセトニトリル等の不活性溶媒中、またはピリジン等の活性溶媒中、酸ハライド、酸無水物、活性エステル等のアシル化剤と、低温から加温条件で反応させることで（ＩＶ）を製造できる。
工程３はベンゼン環のニトロ化である。すなわち（ＩＶ）を硫酸、酢酸等の溶媒中、硝酸、硝酸カリウム、硝酸アセチル等のニトロ化剤と、または硝酸を溶媒に用いて、低温から室温条件で、さらに必要に応じて加温条件で反応させることで（Ｖ）を製造できる。また、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、スルホラン等の不活性溶媒中、ニトロニウムテトラフルオロボレート等のニトロ化剤を用いて、低温から室温条件で、さらに必要に応じて加温条件で反応させることでも（Ｖ）を製造できる。
工程４は加水分解による脱アシル反応である。すなわち（Ｖ）を酸性条件あるいはアルカリ性条件下で加水分解反応させることで（ＶＩ−ａ）を製造できる。酸性条件の場合は、硫酸、塩酸、酢酸等を用いて、またアルカリ性条件の場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等を用いて、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、水等の溶媒、それらの混合溶媒、または無溶媒で、室温から加温条件で反応を行う。
製法２：４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸誘導体の製造

製法２はフルオロベンゼン誘導体からイプソ反応によるアミノベンゼン誘導体の製造法である。すなわち（ＶＩＩ）をエタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水等の溶媒中、塩化アンモニウム等のアミン供与剤またはアンモニアと室温から加温条件で反応させることで（ＶＩ−ｂ）を製造できる。
製法３：チオキソベンゾイミダゾール環の製造

製法２はニトロアニリン誘導体からチオキソベンゾイミダゾール環の製造法である。
工程１は還元反応である。すなわち（ＶＩ）をメタノール、エタノール、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、水素雰囲気下、またはギ酸アンモニウム等の水素供与剤の存在下に、パラジウム等の金属触媒を用いて接触還元反応することで（ＶＩＩＩ）を製造できる。また、Ｒ９が水素の場合には、酢酸、塩酸、塩化アンモニウム等の酸性条件下、鉄、塩化第一スズ等を用いて反応するか、あるいは、水およびメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の混合溶媒中、ヒドロサルファイトナトリウム等の還元剤を用いて、室温から加温条件で反応させることでも（ＶＩＩＩ）を製造できる。
工程２はチオキソベンゾイミダゾール環の環化反応である。すなわち（ＶＩＩＩ）をメタノール、エタノール、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在あるいは非存在下、二硫化炭素、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、チオ炭酸エステル等と反応させることで（ＩＸ）を製造できる。
さらに、工程１において接触還元反応を行った場合は、引き続き工程２を行うこともできる。
製法４：チアゾロベンゾイミダゾール環の製造

製法４はチオキソベンゾイミダゾール環からチアゾロベンゾイミダゾール環の製造法である。
工程１はアルキル化反応である。すなわち（ＩＸ）とα−ハロ酢酸誘導体とをエタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在または非存在下、室温から加温条件にて反応させることで（Ｘ）を製造できる。
工程２は環化反応である。すなわち（Ｘ）とギ酸エステル、ギ酸無水物等のホルミル化剤とをエタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の不活性溶媒中、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基条件下、室温から加温条件にて反応させることで（ＸＩ）を製造できる。この（ＸＩ）は溶液状態では式１の平衡状態をとることもある。

工程３はジヒドロチアゾロベンゾイミダゾール環の異性化反応である。すなわち（ＸＩ）を溶液または懸濁液状態で式１に示す平衡混合物とした後、これを塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸性条件で処理することで（ＸＩＩ）を析出させることができる。
工程４はジヒドロチアゾロベンゾイミダゾール環からチアゾロベンゾイミダゾール環への脱水反応である。すなわち（ＸＩＩ）を濃硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸と室温から加温条件にて反応させることで（ＸＩＩＩ）を製造できる。また、トルエン、ベンゼン等の不活性溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸性条件下、必要に応じてモレキュラーシーブス等の脱水剤の存在下または、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ脱水装置等での脱水反応条件下、室温から加温条件にて反応させることでも（ＸＩＩＩ）を製造できる。
製法５：カルボン酸の還元

製法５は通常のカルボン酸の還元によるアルコール体の製造法である。すなわち（ＸＩＩＩ−ａ）を酸ハライド、酸無水物、活性エステル等の反応活性体へと誘導し、これを水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム等のホウ酸塩と反応させることで（ＸＩＶ）を製造できる。
製法６：エステルの加水分解

製法６はエステルの加水分解である。すなわち（ＸＩＶ）を酸性条件あるいはアルカリ性条件下で加水分解反応させることで（ＸＶ）を製造できる。酸性条件の場合は、硫酸、塩酸、酢酸等を用いて、またアルカリ性条件の場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等を用いて、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、水等の溶媒、それらの混合溶媒、または無溶媒で、室温から加温条件で反応を行う。
製法７：アミド化

製法７はカルボン酸の通常のアミド化反応である。すなわち（ＸＶ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルトリアジド、１，１’−カルボニル−１Ｈ−イミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の縮合剤により活性化し、この活性体と対応するアミンとを反応させることで（ＸＶＩ）を製造できる。カルボン酸の活性化として、塩化チオニルやオキザリルクロリド等による酸塩化物法、酸無水物法、オキシ塩化リン等による活性リン酸エステル法等も用いることが出来る。
製法８：アルコールの酸化

製法８はアルコールのアルデヒドへの酸化反応である。すなわち（ＸＶＩ）をＤＭＳＯを溶媒に用いて、三酸化硫黄・ピリジン錯体と氷冷から室温条件で反応させることで（ＸＶＩＩ）を製造できる。またＳＷＥＲＮ酸化、クロム酸酸化、過マンガン酸酸化等の通常の酸化反応でも（ＸＶＩＩ）を製造できる。
製法９：還元的アミノ化

（ＸＶＩＩ）から（Ｉ）は通常の還元的アミノ化反応である。すなわち（ＸＶＩＩ）を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等の溶媒中、必要に応じて酢酸、塩酸等の酸触媒、またはチタニウムテトライソプロポキシド等のルイス酸存在下、対応するアミンとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応させることで（Ｉ）を製造できる。（Ｉ）は（ＸＶＩＩ）と対応するアミンとをトルエン、ベンゼン等の不活性溶媒中、必要に応じてモレキュラーシーブス等の脱水剤、またはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ脱水装置等での脱水反応条件下、室温から加温条件下で反応させイミンとし、これをメタノール、エタノール等の溶媒中、または上記反応溶媒との混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することでも製造できる。また上記還元剤を用いる代わりに通常の接触還元条件、具体的には水素雰囲気下、パラジウム等の金属触媒を用いても（Ｉ）を製造できる。
水酸基、アミノ基およびエステル基等の一般的な保護基等については、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ ａｎｄ ＰＥＴＥＲ Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著に詳細に記載されており、この文献の開示は本明細書に組み込まれる。
なお、上記製造法は式中の置換基に限定されるものではなく本発明化合物が同様の置換基を有する場合や反応基質と反応試剤が逆の場合にも広く適用される。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として単離・精製される。
単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な塩基とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１人当たり、１日につき１〜１，０００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与されるか又は成人１人当たり、１日につき１〜５００ｍｇの範囲で、１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又は、１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や、デンプン、繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法を参考例として説明する。（以下に用いている略号は以下の意味を示す。）
^１Ｈ−ＮＭＲ；^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ−ｄ_６）、重クロロホルム（以下ＣＤＣｌ３）または重メタノール（以下ＣＤ３ＯＤ）を測定溶媒、テトラメチルシランを内部標準に用い、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定し、化学シフトをｐｐｍで示した。ｂｒ：ｂｒｏａｄ、ｓ；ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ；ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ；ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ；ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ；ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ＭＳ；質量分析（ＦＡＢ＋：陽イオン高速原子衝撃質量分析法、ＦＡＢ−：陰イオン高速原子衝撃質量分析法、ＥＳ＋：陽イオンエレクトロスプレーイオン化法、ＥＳ−：陰イオンエレクトロスプレーイオン化法。Ｍ：分子量）
Ｅｘ；実施例番号
精製に用いたカラムクロマトは充填剤にシリカゲルを用いた。
参考例１
４−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸エチル
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチル（１０．０ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に氷冷中テトラブチルアンモニウムトリブロミド（２７．７ｇ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液を５０分間かけて滴下した。終了後、反応溶液を減圧濃縮したのち、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。結晶化した残渣をヘキサン（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）で再結晶し、濾取したのちヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１０：１）で洗浄した。得られた結晶を５０℃中加温下減圧乾燥する事により表題化合物（１０．１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．２７（ｔ，３Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）
参考例２
４−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸エチル
参考例１の化合物（１２８．２７ｇ）のＴＨＦ（８００ｍｌ）溶液に氷冷中塩化アセチル（１０４．４ｍｌ）を加え、室温中一昼夜攪拌した。終了後、反応溶液を減圧下濃縮したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。結晶化した残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、加熱還流して溶解させたのちヘキサン（２５０ｍｌ）を加えて結晶化させた。析出した結晶を濾取し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比３：１）で洗浄した。得られた結晶を５０℃中加温下減圧乾燥する事により表題化合物（１４０．５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．３１（ｔ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ，１Ｈ）
参考例３
４−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチル
参考例２の化合物（１２５．５ｇ）の濃硫酸（８００ｍｌ）溶液を、塩化ナトリウム−氷水浴中冷却し、メカニカルスターラーで攪拌中発煙硝酸（３４２ｍｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、塩化ナトリウム−氷水浴中６時間半攪拌した。終了後、反応溶液を氷水（８Ｌ）に注ぎ込み、５℃で１昼夜攪拌した。攪拌後不溶物を濾取して水で洗浄したのち、ＴＨＦと酢酸エチルを用いて溶解させた。溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、加熱還流して溶解させたのち、ヘキサン（４００ｍｌ）を加えて結晶化させた。析出した結晶を濾取し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（混合比３：１）で洗浄した。得られた結晶を５０℃中加温下減圧乾燥する事により表題化合物（７０．６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．３３（ｔ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ，１Ｈ）
参考例４
４−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸
参考例３の化合物（８８．４ｇ）を濃塩酸と酢酸の混合溶媒（混合比１：１、１Ｌ）に溶解させたのち、１００℃の油浴中一昼夜攪拌した。終了後、反応溶液を氷冷したのち氷水（４Ｌ）に注ぎ込んだ。析出した結晶を濾取し、水で洗浄したのち、７０℃中加温下減圧乾燥する事により表題化合物（６５．２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；７．１４（ｂｒ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），１３．２４（ｂｒ，１Ｈ）
参考例５
４−フルオロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５− カルボン酸
参考例４の化合物（１６．７ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム−炭素（１．６７ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。終了後二硫化炭素（４．６９ｍｌ）、トリエチルアミン（８．３５ｍｌ）を加え、３０℃の油浴中１４時間攪拌した。さらに二硫化炭素（６．１３ｍｌ）、トリエチルアミン（８．３５ｍｌ）を加え、４０℃の油浴中９時間半攪拌した。終了後、反応溶液を濾過したのち、減圧下濃縮した。残渣に１Ｍ塩酸水溶液（２００ｍｌ）を加えたのち、析出した結晶を濾取した。結晶を１Ｍ塩酸水溶液および水で洗浄し、６０℃中加温下減圧乾燥する事により表題化合物（１１．９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；７．０２（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ，１Ｈ），１３．３０（ｂｒ，１Ｈ）
参考例６
２−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルファニル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベ ンゾイミダゾール−５−カルボン酸 臭化水素塩
参考例５の化合物（１４．７ｇ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液にブロモ酢酸エチル（１１．６ｍｌ）を加え、６０℃の油浴中１時間攪拌した。終了後、反応溶液を減圧下濃縮し、２−ブタノン（２００ｍｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、２−ブタノンで洗浄したのち、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（２１．５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．１９（ｔ，３Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ）
参考例７
２−（エトキシカルボニル）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロチ アゾロ［３，２−ａ］−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸
参考例６の化合物（２１．５ｇ）のＤＭＦ（１６０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下氷冷中ギ酸エチル（４５．６ｍｌ）を加え、さらに２０％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（１１１ｍｌ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後４０℃の湯浴中２時間半攪拌した。終了後、反応混合物に１Ｍ塩酸（２２７ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。残渣に水（２００ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取した、濾取した結晶を水で洗浄したのち、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（１６．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ−）；３２５（Ｍ−１）
参考例８
２−（エトキシカルボニル）−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロチ アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸 塩酸塩
参考例７の化合物（１６．３ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）懸濁液に、氷冷中４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２５．０ｍｌ）を加えた。反応懸濁液を加温して溶解させたのち、酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、５℃で一昼夜攪拌した。終了後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（１５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ−）；３２５（Ｍ−１）
参考例９
２−（エトキシカルボニル）−５−フルオロチアゾロ［３．２−ａ］ベンゾイミダゾ ール−６−カルボン酸 硫酸塩
参考例８の化合物（１５．５ｇ）を濃硫酸（５０ｍｌ）に溶解させ、４５℃の油浴中４時間攪拌した。終了後、反応溶液を氷冷したのち、氷冷した酢酸エチル（４００ｍｌ）に分散させた。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄したのち、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（１４．５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．３７（ｔ，３Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，１Ｈ）
参考例１０
５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー ル−２−カルボン酸エチル
参考例９の化合物（１４．５ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下室温中１，１’−カルボキシジイミダゾール（１７．４ｇ）を加えた。添加後反応混合物を室温中３時間攪拌した。続いて反応混合物を氷冷したのち、水素化ホウ素ナトリウム（４．０５ｇ）／０．１％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、氷冷中５時間攪拌、さらに室温に昇温後４時間攪拌した。終了後、反応懸濁液に濃塩酸（２５．３ｇ）、水（２３０ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応懸濁液を氷冷後、析出した結晶を濾取した。析出物を水で洗浄し、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（７．９７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．３２−１．３７（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）
参考例１１
５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー ル−２−カルボン酸
参考例１０の化合物（７．９５ｇ）を４０％アセトニトリル水溶液（１００ｍｌ）に懸濁させ、氷冷中１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）に加え、室温中４時間攪拌した。終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸水溶液（３２ｍｌ）を加え氷冷し、析出した結晶を濾取した。濾取物を水で洗浄し、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（６．４９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；４．６９（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）
参考例１２
５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
参考例１１の化合物（２０．８ｇ）のＤＭＦ（３５０ｍｌ）懸濁液に室温中メチルネオペンチルアミン塩酸塩（２１．５ｇ）、トリエチルアミン（２１．７ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．７ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．９ｇ）を加え、反応混合物を室温中一昼夜攪拌した。終了後、反応混合物を氷冷中０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３Ｌ）に注ぎ込み、氷冷中２時間攪拌した。不溶物を濾取し、水で洗浄後、７０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（２３．３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，５Ｈ），４．６９−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）
参考例１３
５−フルオロ−６−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
参考例１２の化合物（６．９２ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）溶液に室温中トリエチルアミン（１１．０ｍｌ）および三酸化硫黄・ピリジン混合物（１５．７６ｇ）を徐々に添加し、反応混合物を室温中２０分間攪拌した。終了後、反応混合物を氷冷中０．１７Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）に加え、１５分間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。結晶化した残渣をエタノールと酢酸エチルで再結晶化を行い、得られた結晶を濾取した。結晶をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：３）で洗浄したのち、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（３．６５ｇ）を得た。さらに再結晶化の母液および洗浄液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン次いでヘキサン：酢酸エチル＝１０：１次いでヘキサン：酢酸エチル＝３：２次いでヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製することにより表題化合物（１．９０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；０．９８（ｓ，９Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
参考例１４
４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸 アンモニウム塩
２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２６．２９ｇ）を濃アンモニア水溶液（５００ｍｌ）に溶解し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。終了後、混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えて再度減圧下濃縮した。残渣を水および少量のエタノールで洗浄後減圧下乾燥することで表題化合物（２６．３８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；６．６５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）
参考例１５
６−フルオロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５− カルボン酸
参考例１４の化合物（４．３８ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に６Ｍ塩酸水（１０ｍｌ）および含水パラジウム／炭素（０．４４ｇ）を加え、混合物を常圧水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。混合物にトリエチルアミン（１１．１ｍｌ）および二硫化炭素（２．４ｍｌ）を加え、これを室温で３日間攪拌した。不溶物を濾別し、メタノールで洗浄後、濾液を濃縮した。残渣を水に懸濁後、１Ｍ塩酸水により混合物を酸性へと調整した。不溶物を濾取し、水で洗浄後、メタノールに懸濁させた。混合物を減圧下濃縮することで表題化合物（３．４０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；７．０２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ），１２．８８（ｓ，１Ｈ），１３．０６（ｂｒ，１Ｈ）
参考例１６
２−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）スルファニル］−６−フルオロ−１Ｈ− ベンズイミダゾール−５−カルボン酸 臭化水素酸塩
参考例１５の化合物（１０．６５ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液にブロモ酢酸エチル（６．６８ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。終了後、混合物を減圧下適当量まで濃縮した。残渣を２−ブタノンで希釈した。析出物を濾取し、２−ブタノンで洗浄後減圧下乾燥することで表題化合物（１７．０８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．１８（ｔ，３Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）
参考例１７
２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロチアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾ ール−６−カルボン酸 硫酸塩
氷浴中、参考例１６の化合物（１６．９０ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液にギ酸エチル（３５．８８ｍｌ）を加えた。混合物に２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（８７．３６ｍｌ）を５℃以下で加えた後、これを５０℃の油浴中２時間攪拌した。終了後、氷浴中混合物に１Ｍ塩酸水溶液（１７８．２８ｍｌ）を１０℃以下で加え、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、不溶物を濾取し、水で洗浄後減圧下乾燥することで６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２，７−ジカルボン酸（１２．４９ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７（Ｍ＋１））を得た。氷浴中、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２，７−ジカルボン酸（１２．４０ｇ）のエタノール（６２ｍｌ）懸濁液に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（１９ｍｌ）を加えた後、氷浴を除き攪拌すると懸濁液から溶液へと変化した。これに酢酸エチル（１５５ｍｌ）を加えて５℃で一昼夜攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後減圧下乾燥することで２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボン酸 塩酸塩（１０．１２ｇ）を得た。次いで２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（９．９８ｇ）の濃硫酸（３０ｍｌ）溶液を３０℃の油浴中３時間攪拌した。終了後、混合物を冷酢酸エチル（５００ｍｌ）に注ぎ込んだ。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後減圧下乾燥することで表題化合物（９．９６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（８０℃，ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＤ３ＯＤ）；１．３６（ｔ，３Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）
参考例１８
７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾー ル−２−カルボン酸エチル
参考例１７の化合物（１１．８４ｇ）のアセトニトリル（１２０ｍｌ）懸濁液に１，１’−カルボキシジイミダゾール（１４．１６ｇ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。混合物に氷浴中水素化ホウ素ナトリウム（３．３０ｇ）の０．１％水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍｌ）を１０℃以下で加えて、５℃で一昼夜攪拌した。混合物に濃塩酸（１７．５ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。終了後反応混合物を氷浴中２時間攪拌した。不溶物を濾取し、水およびアセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで表題化合物（６．５２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．３５（ｔ，３Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），５．４１（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）
参考例１９
７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾー ル−２−カルボン酸
参考例１８の化合物（６．４０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）懸濁液に水（３０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２６．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。終了後、反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液（２６．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。不溶物を濾取し、水およびアセトニトリルで洗浄後、減圧下乾燥することで表題化合物（５．６９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；４．６８（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）
参考例２０
７−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
参考例１９の化合物（５．２２ｇ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）懸濁液にメチルネオペンチルアミン塩酸塩（５．７０ｇ）、トリエチルアミン（５．７７ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．５９ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．９４ｇ）を加え、混合物を室温で一昼夜攪拌した。終了後反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。不溶物を濾取し水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣と先に得られた濾取物を併せてエタノールに懸濁させ、混合物を減圧下濃縮することで表題化合物（６．７８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；０．９６（ｓ，９Ｈ），３．４１（ｂｒ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ，３Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）
参考例２１
７−フルオロ−６−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド
参考例２０の化合物（６．７５ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１０．７６ｍｌ）および三酸化硫黄・ピリジン混合物（１５．３６ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。終了後、混合物を水に注ぎ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液によりアルカリ性へ調整した。析出物を濾取し水で洗浄後、減圧下乾燥した。得られた化合物をカラムクロマト（溶出液：クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で粗精製した。得られた粗精製物をＴＨＦと酢駿エチルより再結晶、酢酸エチルで洗浄することで表題化合物（２．８２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
参考例２２
４−（アセチルアミノ）−３−フルオロ安息香酸エチル
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸エチル（３１．８８ｇ）のピリジン（３００ｍｌ）溶液に無水酢酸（８１．４ｍｌ）を加え、混合物を７２時間攪拌した。これに水（３０ｍｌ）を加えさらに室温で３０分間攪拌した。終了後、混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を分け、これを酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンから再結晶することで表題化合物（３０．２４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．３２（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）
参考例２３
４−（アセチルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸エチル
氷／食塩水浴中、参考例２２の化合物（６．７６ｇ）の濃硫酸（７０ｍｌ）溶液に発煙硝酸（１２．４ｍｌ）を内温が０℃を越えないように徐々に滴下した。滴下終了後さらに氷／食塩水浴中で２時間攪拌した。終了後、混合物を氷水に注いだ。析出物を濾取し、氷水で洗浄後加熱下減圧乾燥することで表題化合物（５．８４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；１．３４（ｔ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）
参考例２４
４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸
参考例２３の化合物（９．９０ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍｌ）を加え、これを８０℃の油浴中一昼夜攪拌した。混合物を室温まで冷却後、これに１Ｍ塩酸水溶液（１１０ｍｌ）を加えた。析出物を濾取し、冷水で洗浄後加熱下減圧乾燥することで表題化合物（４．８７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｔ，１Ｈ），１３．０９（ｓ，１Ｈ）
参考例２５
７−フルオロ−２−チオキソ−２，３―ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５− カルボン酸
参考例２４の化合物（４．８３ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に含水パラジウム／炭素（２４１ｍｇ）を加え、混合物を常圧水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。混合物に二硫化炭素（２．１８ｍｌ）を加え、混合物を６０℃油浴中一昼夜攪拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、ついで濾液を濃縮した。残渣のメタノール（３０ｍｌ）溶液に二硫化炭素（４．３６ｍｌ）を加えて、これを４０℃油浴中一昼夜攪拌した。混合物にトリエチルアミン（３．３６ｍｌ）を加えて、４０℃油浴中さらに１時間攪拌した。終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、ついで１Ｍ塩酸水により酸性へ調整した。析出物を濾取し、水で洗浄後減圧下乾燥することで表題化合物（４．９３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），１３．１３（ｂｒ，１Ｈ），１３．４１（ｓ，１Ｈ）

５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（オキセタン−３−イルアミ ノ）メチル］［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキ サミド １フマル酸塩
参考例１２の化合物（２５０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に酢酸（２０６μｌ）、３−アミノオキセタン塩酸塩（２６７ｍｇ）、およびトリエチルアミン（３０１μｌ）を加え、室温中２時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５８ｍｇ）を加え、室温中１４時間攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５８ｍｇ）を加え、室温中４時間半攪拌した。終了後、反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、５％メタノール／クロロホルム溶液で抽出し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；酢酸エチル次いで酢酸エチル：メタノール＝４０：１次いで酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：１：０．１次いで酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０．１次いで酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製した。精製物にエタノールを加え溶解させたのち、フマル酸（１４１ｍｇ）を加え減圧下濃縮した。結晶化した残渣をエタノールと酢酸エチルで再結晶化し、得られた結晶を濾取した。濾取した結晶を減圧乾燥することにより表題化合物（２７９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＡＢ＋）；４０５（Ｍ＋１）

６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ −Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル［１，３］チアゾロ［３−２−ａ］ベンゾイミダゾ ール−２−カルボキサミド １塩酸塩
参考例１２の化合物（１５０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に酢酸（１２３μｌ）、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルアミン（１２２μｌ）を加え、室温中２時間半攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７４ｍｇ）を加え、室温中１４時間攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７４ｍｇ）を加え、室温中４時間半攪拌した。終了後、反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、５％メタノール／クロロホルム溶液で抽出し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；酢酸エチル次いで酢酸エチル：メタノール＝２０：１次いで酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０．１次いで酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製した。精製物にエタノール（１０ｍｌ）を加え溶解させたのち、１Ｍ塩酸水溶液（０．７６ｍｌ）を加え減圧下濃縮した。結晶化した残渣をエタノールと酢酸エチルで再結晶化し、得られた結晶を濾取した。濾取した結晶をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：５）で洗浄した後、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｄ，２Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｔ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４３５（Ｍ＋１）

７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（オキセタン−３−イルアミ ノ）メチル］［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキ サミド ２フマル酸塩
参考例２１の化合物（２５０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に酢酸（２０６μｌ）、オキセタン−３−アミン塩酸塩（２６７ｍｇ）、トリエチルアミン（３０１μｌ）を加え、室温中２時間半攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５８ｍｇ）を加え、室温中終夜攪拌した。終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム次いでクロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．１）で精製した。精製物にエタノール（３０ｍｌ）を加え溶解させたのち、フマル酸（１３８ｍｇ）を加え減圧下濃縮した。結晶化した残渣をエタノールと酢酸エチルで再結晶化し、得られた結晶を濾取した。濾取した結晶をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：１０）で洗浄した後、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；０．９６（ｓ，９Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９４−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３７（ｔ，２Ｈ），４．５９−４．６３（ｔ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４０５（Ｍ＋１）

６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−７−フルオロ −Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾ ール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
参考例２１の化合物（２５０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に酢酸（２０６μｌ）、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルアミン（２０２μｌ）を加え、室温中１時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７５ｍｇ）を加え、室温中５時間攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８８ｍｇ）を加え、室温中１４時間攪拌した。終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム次いでクロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．１）で精製した。精製物にエタノール（１０ｍｌ）を加え溶解させたのち、１Ｍ塩酸水溶液（１．４９ｍｌ）を加え減圧下濃縮した。結晶化した残渣をエタノールと酢酸エチルで再結晶化し、得られた結晶を濾取した。濾取した結晶をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：５）で洗浄した後、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４３５（Ｍ＋１）

７−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ ン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイ ミダゾール−２−カルボキサミド ２塩酸塩
参考例２１の化合物（２５０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に酢酸（２０６μｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミン塩酸塩（３２８ｍｇ）、トリエチルアミン（３０１μｌ）を加え、室温中１時間半攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５８ｍｇ）を加え、室温中終夜攪拌した。終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム次いでクロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．１）で精製した。精製物にエタノール（３０ｍｌ）を加え溶解させたのち、１Ｍ塩酸水溶液（１．３４ｍｌ）を加え減圧下濃縮した。結晶化した残渣をエタノールと酢酸エチルで再結晶化し、得られた結晶を濾取した。濾取した結晶をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒（混合比１：１０）で洗浄した後、６０℃中加温下減圧乾燥することにより表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．３９−９．４７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４４７（Ｍ＋１）
上記実施例に記載されているものの他に、前述の製造法、参考例及び実施例の製造法、通常の当業者にとって公知の製造法及びそれらの変法を用い、以下の表１の化合物を得ることが出来る。

（試験法）
ｍＧｌｕＲ１に対する本発明化合物の効果は特許文献３記載の方法に準じて確認した。
本発明化合物の作用はｍＧｌｕＲ１に対する選択的、かつ強力な作用を有する６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミドのトリチウムラベル体（特異活性；８１Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ））を用いた結合実験により確認した。
上記化合物は、ｍＧｌｕＲ１α発現細胞を用いたフォスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解系（Ｎａｔｕｒｅ ３８３，８９−９２，１９９６）においてグルタミン酸の反応に対しＩＣ５０＝２４ｎＭという高い阻害活性を有している。
（ラット小脳Ｐ２膜画分の作成）
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、雄性、９−１２週齢）を断頭し、小脳を摘出した。重量を測定し、７−１０倍量の０．３２Ｍショ糖溶液でホモジナイズした。９００ｘｇで１５分間遠心を行い、上清を別の容器に保管した（氷中）。沈査を１回目と同量の０．３２Ｍショ糖溶液で再度ホモジナイズし９００ｘｇで１５分間遠心を行った。この時得られた上清と先に得られた上清を合わせ１５，０００ｘｇで２０分間遠心を行った。沈査を５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、１５，０００ｘｇで１５分間遠心を行った。この操作をもう一度繰り返した。沈査を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、１５，０００ｘｇで１５分間遠心を行った。沈査を適量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、小分けして−８０℃にて保存した。
（結合実験）
アッセイバッファーとして５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４を用いた。［３Ｈ］−６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、試験化合物及び約０．１ｍｇのラット小脳Ｐ２膜画分を全量で１００μＬになるように９６穴マイクロプレート内に懸濁し、室温（約２５℃）で４５分間インキュベーションを行った。インキュベーションの終了はＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ ｆｉｌｔｅｒを用いた濾過法で行った。放射能量は液体シンチレーションカウンターで測定した。競合実験には約２０ｎＭの［３Ｈ］−６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミドを用い、特異結合は全結合量のうち１０μＭの６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（特許文献３ 実施例７５に記載の化合物）によって置換された部分とした。試験化合物の評価は、特異結合に及ぼす結合阻害率を求めて行った。
蛋白定量はＢＩＯ−ＲＡＤ ＤＣ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ（ＢＩＯ−ＲＡＤ）を用いた。標準物質として牛血清アルブミンを用い行った。
結果は表２に示す。
参考文献：
Ｔｈｏｍｓｅｎ−Ｃ；Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ−ＥＲ；Ｈａｌｄｅｍａｎ−Ｂ；Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ−ＤＳ；Ｈａｍｐｓｏｎ−ＤＲ；Ｓｕｚｄａｋ−ＰＤ、Ａｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍＧｌｕＲ１ ａｌｐｈａ ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ａ ｃｌｏｎｅｄ ｂａｂｙ ｈａｍｓｔｅｒ ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．、Ｂｒａｉｎ−Ｒｅｓ．１９９３ Ａｕｇ １３；６１９（１−２）：２２−８
試験例２：神経因性疼痛に対する抑制効果
１）ストレプトゾトシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ、以下ＳＴＺという）誘発糖尿病モデル
実験は既報（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ ３９、５４１−５４４，１９９１）の一部を改変して行った。４週齢ＩＣＲマウスに対してＳＴＺを２００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与する。投与２週間後の午後にｔａｉｌ ｐｉｎｃｈ ｔｅｓｔのｐｒｅ試験を行い、反応潜時が３秒以下の動物についてのみ翌日の実験に供した。
対照化合物には、チアゾロベンゾイミダゾールのベンゼン環上に置換アミノメチル基を有する化合物として対照化合物Ａ、Ｂ、及びＣを選択した。
本発明化合物及び対照化合物Ｃは１０ｍｇ／ｋｇを経口投与により負荷し、投与後３０分でｔａｉｌ ｐｉｎｃｈ ｔｅｓｔを行った。一方対照化合物Ａ及びＢは１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し同様に評価した。
なお、ＳＴＺを負荷していない正常マウスでは、本試験において平均６−７秒の反応潜時を示す。今回試験に用いたＳＴＺ負荷マウスは、明らかな痛覚閾値の低下が認められた反応潜時３秒以下のものを用いた。
結果を表２に示す。
なお、糖尿病性神経因性疼痛薬として承認され、市販されているメキシレチンは約３秒である。

上記試験によって、本発明化合物は、ｍＧｌｕＲ１に特異的に結合する化合物であることが確認された。
また、本発明化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与で平均反応潜時差が全て２秒以上を示したことから、糖尿病による神経因性疼痛の治療効果を有することが確認された。
一方、対照化合物Ａ及びＢは１００ｍｇ／ｋｇの経口投与で平均反応潜時差が約１秒以下であった。
従って、本発明化合物は、対照化合物Ａ、Ｂに比べ、経***性が少なくとも１０倍以上優れた化合物であり、経口剤として有用な化合物であることが確認された。一方、対照化合物Ｃについては、２秒以上の反応潜時差を示した。
２）Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラット
実験は既報（ＰＡＩＮ ５０，３５５−３６３，１９９２）の一部を改変して行った。ＳＤラットを用い、ペントバルビタール麻酔下で左側腰神経（Ｌ５およびＬ６）を絹糸で結紮した。術後７日目に以下の試験を実施した。
薬物を１０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、３０分後にｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒ（ＶＦＨ）ｔｅｓｔを行い、機械侵害刺激に対する痛覚閾値を求めた。測定は左右の後肢で実施した。
なお、擬手術ラットの痛覚閾値は、左右差はなく、平均値で１７−２０ｇ（ｌｏｇ（ｇ）：１．２３−１．３０）であり、Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットの手術側足で機械侵害刺激に対する痛覚閾値の低下が認められた。
有意差検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔ法を用い、左右それぞれの足でコントロール群と薬物投与群との間で行った。
結果を表３に示す。

表３に示された本発明化合物は、ＳＴＺ誘発糖尿病モデルで２秒以上の反応潜時差を示した対照化合物Ｃに対し、約８倍〜５０倍以上の作用を示した。
また、上記本発明化合物は、特許文献２で神経圧迫による痛覚閾値の低下作用を有することが確認されたアニリン性アミノ基を有する対照化合物Ｄに対し４〜３０倍の作用を示した。
３．遺伝毒性
本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性は、細菌を用いる復帰突然変異試験にて確認した。
試験方法は医薬品の遺伝毒性試験ガイドライン（医薬審 第１６０４号、平成１１年１１月１日）に従い、代謝活性化系の存在下および非存在下に、プレインキュベーション法により実施した。ただし、試験菌株はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８およびＴＡ１００のみ使用した。
（細菌を用いる復帰突然変異試験）
試験管に、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍＬ、一晩培養した試験菌懸濁液０．１ｍＬおよび試験物質溶液０．１ｍＬを加え、３７℃で２０分間振盪（６０往復／分）した後、約４５℃に保温した軟寒天２ｍＬを加えて最少グルコース寒天平板培地（プレート）に拡げ、３７℃で約４８時間培養した。代謝活性化試験の場合は、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液の代わりに同量のＳ９Ｍｉｘを加え同様に操作した。
結果
代謝活性化試験に用いたＳ９ＭｉｘはＳ−９／ｃｏｆａｃｔｏｒ Ａ ｓｅｔ（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌおよび５，６−ｂｅｎｚｏｆｌａｖｏｎｅで薬物代謝酵素を誘導したラット肝ホモジネートの９０００×ｇ上清とＣｏｆａｃｔｏｒ，Ａｍｅｓ試験用，オリエンタル酵母株式会社）を用いて調製した．Ｓ９Ｍｉｘ中のＳ９量は０．１ｍＬ／ｍＬとした。溶媒はｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｐｈａｔｅを用いた。
４８時間培養後プレート上に生じたコロニーを計数した。
被験物質で処理したプレートの復帰変異コロニー数（平均値）が溶媒対照の復帰変異コロニー数（平均値）の２倍以上に増加し、用量依存性が認められ，再現性が確認された場合に遺伝子突然変異誘発性を有すると判断した。
上記試験において、実施例１及び実施例２の化合物は遺伝子突然変異誘発性を有さないことが確認された。一方、アニリン性アミノ基を有する対照化合物Ｄは遺伝子突然変異誘発性を有することが確認された。
これらの結果から、本発明化合物はアニリン性アミノ基を有さないことから遺伝子突然変異誘発性がなく、特許文献１乃至４からは予想できない優れた経***性、特に神経圧迫による神経因性疼痛抑制効果を有することを確認した。

発明の効果

本発明化合物は、メタボトロピックグルタメート受容体に強い作用を示す、経***性に優れた化合物であり、経口投与に於いても使用しうる。
従って、本発明化合物は、ｍＧｌｕＲ１受容体が関与していると考えられる疾患、例えば、てんかん、痛み、神経細胞死の抑制、ベンゾジアゼピン退薬症候群、パーキンソン病、偏頭痛、不安障害、脳梗塞（好ましくは脳梗塞急性期に投与する梗塞巣の進展防止剤）或いは神経因性疼痛（好ましくは、糖尿病性神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、癌性疼痛、術後疼痛）の予防・治療剤として有用である。

Claims (6)

1. 下記一般式（Ｉ）で示されるアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩。
   

   

   （ここに、式中の記号は、以下の意味を表す。
   Ｒ^１：置換されてもよい含酸素飽和ヘテロ環−、置換されてもよい含硫黄飽和ヘテロ環−、置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ^６−Ｏ−、又はＲ^７−Ｓ−
   Ａｌｋ１：低級アルキレン
   ｍ：０又は１
   Ａｌｋ２：オキソ基で置換されてもよい低級アルキレン
   ｎ：０又は１
   Ｘ：結合、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ^５−
   Ｒ^３：Ｈ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、シアノ、又は飽和ヘテロ環−
   Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７：同一又は異なって、Ｈ、又は、低級アルキル）
2. 一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がオキセタン−又はジオキソラン−、Ｒ^２がＨ、Ｒ^３がネオペンチル、Ｘが結合、Ｒ^４がメチル、Ａｌｋ１がメチレン、及びｎが０である、請求の範囲１記載の誘導体又はその塩。
3. ５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；
   ６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；又はその塩。
4. 請求の範囲１乃至３記載のアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
5. 請求の範囲１乃至３記載のアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする神経因性疼痛治療剤。
6. 請求の範囲１乃至３記載のアミノメチル置換フルオロチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩及び担体からなる医薬組成物の有効量を患者に投与することによる神経因性疼痛の治療方法。