JPWO2004092113A1 - 光学活性２−アリルカルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents
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Abstract
本発明は医薬品中間体として有用な光学活性２−アリルカルボン酸誘導体を、安価で入手可能な原料から、簡便かつ工業的に製造可能な方法、ならびに、それらの重要新規中間体化合物２−アリルカルボン酸アミド誘導体を提供する。 カルボン酸Ｎ−アリルアミド誘導体を塩基と反応させてジアステレオ選択的転位反応により２−アリルカルボン酸アミド誘導体とし、次いで、カーバメート化、加溶媒分解反応により得られる光学活性２−アリルカルボン酸エステルを、酵素を用いて立体選択的に加水分解させ、高光学純度の２−アリルカルボン酸を製造する。また、本製造プロセスにおける新規中間体である２−アリルカルボン酸アミド誘導体化合物である。
Description
本発明は新規な中間体化合物２−アリルカルボン酸アミド誘導体、およびその中間体を利用した光学活性な２−アリルカルボン酸誘導体の製造法に関する。たとえば、本発明により製造可能な光学活性２−アリルオクタン酸はアストロサイト機能改善剤中間体となることが知られている（特開平７−３１６０９２）。
従来、光学活性２−アリルオクタン酸の製造法としては、１）光学活性体であるカンファーサルタムのオクタン酸アミド化合物をジイソプロピルリチウムアミドと反応させ、次にアリルハロゲン化物と反応させることによりオクタン酸アミドの２位にジアステレオ選択的にアリル基を導入し、過酸を用いてカンファーサルタム補助基を除去する方法、または上記アリル基の代わりにプロパルギル基を導入し、アリル基へと還元する方法（ＷＯ９９／５８５１３）、２）ラセミ体のプロピニルオクタン酸を光学活性フェネチルアミンで分別再結晶法により光学分割し、得られた光学活性体を還元する方法（特開平８−２９１１０６）、等が知られている。
しかしながら、上記（１）の方法は、極めて高価なキラル補助基であるカンファーサルタムを必要とすること、アリル化あるいはプロパルギル化反応を−７８℃の超低温で実施する必要があること、補助基のカンファーサルタムの除去に過酸化水素を必要とするなど、工業的規模で実施するには多くの問題がある。また、従来法（２）に関しては、光学分割効率が低く、特に医薬品中間体として使用できる、十分な光学純度を有する２−プロピニルオクタン酸を取得するには、複数回の分別結晶化を行わなければならず、収率の低下が避け難い。
発明の要約
本発明者らは、上に述べた従来法の諸問題を鑑み、工業的に取り扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料、試剤のみを用いて、大規模でも安全に操作することが可能な方法を鋭意検討した結果、極めて安価な光学活性源を不斉補助基として利用し、極低温反応を利用することなくカルボン酸の２位を立体選択的にアリル化し、極めて効率よく保護基を脱離させ、さらに酵素反応を利用した、効率的かつ高い光学純度を有する２−アリルカルボン酸を新規な重要中間体２−アリルカルボン酸アミド化合物を経由し、製造、取得する方法を開発するに至った。
すなわち、本発明は、（ａ）下記式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立して炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊１は不斉炭素を表す）で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させ、さらに式
ＣｌＣＯＯＲ５
（式中、Ｒ５は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で表される化合物と反応させることにより下記式（３）
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、＊１は前記に同じ。＊２は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体に導き、
（ｂ）つぎに式ＭＯＲ６（式中Ｍはアルカリ金属を表す。Ｒ６は炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物と反応させることにより下記式（４）
（式中Ｒ４、Ｒ６、＊２は前記に同じ）で表される２−アリルカルボン酸エステル誘導体に導き、
（ｃ）更に加水分解することを特徴とする、下記式（５）
（式中Ｒ４、＊２は前記に同じ）で表される光学活性２−アリルカルボン酸の製造法である。
また本発明は、上記式（２）で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させることを特徴とする、下記式（６）
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、＊１は前記に同じ。＊２は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体の製造法である。
また本発明は、上記式（６）で表される化合物を塩基と反応させ、さらに式
ＣｌＣＯＯＲ５
（式中、Ｒ５は前記に同じ）で表される化合物と反応させることを特徴とする、上記式（３）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体の製造法である。
また本発明は、上記式（２）で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させ、さらに式
ＣｌＣＯＯＲ５
（式中、Ｒ５は前記に同じ）で表される化合物と反応させることを特徴とする、上記式（３）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体の製造法である。
また本発明は、下記式（７）
（式中Ｒ４は前記に同じ。Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表すが互いに結合して環を形成してもよい。ＸはＣ、Ｓ又はＳ（Ｏ）を表す。ＹはＣＨ、Ｏ又はＮＨを表す。＊は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体を、式ＭＯＲ９（式中Ｍはアルカリ金属を表す。Ｒ９は水素または炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物と反応させ、必要に応じて更にエステルを加水分解することを特徴とする、下記式（８）
（式中Ｒ４、Ｒ９、＊は前記に同じ）で表される２−アリルカルボン酸またはそのエステル誘導体の製造法である。
また本発明は、上記式（４）で表される２−アリルカルボン酸エステル誘導体に、不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、生成する光学活性２−アリルカルボン酸を採取することを特徴とする、上記式（５）で表される光学活性２−アリルカルボン酸の製造法である。
また本発明は、上記式（４）で表される２−アリルカルボン酸エステル誘導体に、不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、未反応の光学活性２−アリルカルボン酸エステルを採取することを特徴とする、上記式（４）で表される光学活性２−アリルカルボン酸エステルの製造法である。
また本発明は、下記式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、＊１、＊２は前記に同じ）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体化合物である。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
まず、式（１）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体化合物について述べる。
式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
Ｒ１としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基が好ましく、特にフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましい。Ｒ２としては炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとしては、例として明示した上記置換基類の任意の組み合わせでよいが、好ましくはＲ１がアリール基、Ｒ２がアルキル基またはＲ１がアリール基、Ｒ２がアラルキル基の組み合わせであり、より好ましくはＲ１がフェニル基、４−メチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基のうちいずれか１つの基であり、Ｒ２がメチル基の組み合わせであるか、またはＲ１がフェニル基、Ｒ２が４−メチルベンジル基であり、さらに好ましくはＲ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基となる組み合わせである。
式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
Ｒ４はこれらのうち好ましくはアルキル基であり、さらに好ましくはｎ−ヘキシル基である。
Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基を表す。
アルキルオキシカルボニル基としては、炭素数２〜２０（好ましくは２〜１１、より好ましくは２〜７）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
アリールオキシカルボニル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１１）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニルオキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基、４−メチルフェニルオキシカルボニル基、３−メチルフェニルオキシカルボニル基、２−メチルフェニルオキシカルボニル基、４−エチルフェニルオキシカルボニル基、３−エチルフェニルオキシカルボニル基、４−メトキシフェニルオキシカルボニル基、３−メトキシフェニルオキシカルボニル基、２−メトキシフェニルオキシカルボニル基、４−ニトロフェニルオキシカルボニル基、４−フェニルフェニルオキシカルボニル基、４−クロロフェニルオキシカルボニル基、４−ブロモフェニルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
アラルキルオキシカルボニル基としては炭素数８〜２０（好ましくは８〜１１）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカルボニル基、２−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基、２−フェニルプロピルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
好ましくは、水素、フェニルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を挙げることができるが、さらに好ましくは水素、フェニルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基である。
＊１で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよい。同様に＊２で表される不斉炭素もＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよい。
次に、式（２）で表されるカルボン酸アミド化合物と有機金属化合物を反応させ、つぎに式ＣｌＣＯＯＲ５で表されるクロロ炭酸エステル類と反応させて式（３）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体を製造する工程について説明する。
本工程で使用される化合物（２）は例えば容易に入手可能なカルボン酸ハライドやカルボン酸無水物とＮ−アリルアミン誘導体とのアミド化反応や、カルボン酸アミド化合物のＮ−アリル化反応により製造することができる。化合物（２）としてラセミ体を用いることもできるし、光学活性体を用いることもできるが、光学活性体が好ましい。
式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
式（２）においてＲ１としてはアリール基が好ましく、なかでもフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましい。
式（２）においてＲ２としてはメチル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基が好ましく、メチル基、４−メチルベンジル基が更に好ましい。
Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとしては、例として明示した上記置換基類の任意の組み合わせでよいが、好ましくはＲ１がアリール基、Ｒ２がアルキル基またはＲ１がアリール基、Ｒ２がアラルキル基の組み合わせであり、より好ましくはＲ１がフェニル基、４−メチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基のうちいずれか１つの基であり、Ｒ２がメチル基の組み合わせであるか、またはＲ１がフェニル基、Ｒ２が４−メチルベンジル基であり、さらに好ましくはＲ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基となる組み合わせである。
式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
これらのうち好ましくはアルキル基でありさらに好ましくはｎ−ヘキシル基である。
使用される有機金属化合物としては、有機リチウム化合物、有機カリウム化合物、有機マグネシウム化合物を挙げることができるが、好ましくは有機マグネシウム化合物であり、より好ましくはハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウムであり、さらに好ましくは塩化ｔ−ブチルマグネシウムである。使用量としては一般には式（２）で表される化合物に対し、１モル倍以上であればよいが、好ましくは１．０モル倍〜２．０モル倍、さらに好ましくは１．１モル倍〜１．３モル倍である。
式ＣｌＣＯＯＲ５中、Ｒ５はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
Ｒ５として好ましくは、フェニル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができるが、さらに好ましくはフェニル基、イソプロピル基である。
式ＣｌＣＯＯＲ５で表されるクロロ炭酸エステル化合物の使用量としては、化合物（２）に対し１モル倍以上であれば特に制限はないが、好ましくは１．０モル倍〜５．０モル倍である。
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に制限はなく、例えばヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびこれらの混合物を挙げることができ、好ましくはトルエンである。
反応温度は、有機金属化合物との反応は通常２５℃〜１００℃であり、好ましくは６０℃〜９０℃である。反応時間は反応温度ならびに使用される有機金属化合物の量により異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは５時間〜１０時間である。
つぎにクロロ炭酸エステルＣｌＣＯＯＲ５との反応は通常０℃〜１００℃であり、好ましくは１０℃〜７０℃、さらに好ましくは２０℃〜５０℃である。反応時間はＣｌＣＯＯＲ５の使用量や反応温度にもよるが通常１時間〜４８時間、好ましくは５時間〜２４時間である。
上記化合物（２）から（３）の製造工程は上述のように連続的に行うことができるが、必要とあればそれぞれ独立に行うこともできる。すなわち、式（２）で表される化合物を有機金属化合物と反応させることにより式（６）で表される化合物に導き、さらに化合物（６）を塩基と反応させ、続いて化合物ＣｌＣＯＯＲ５と反応させることにより化合物（３）を製造することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５については上述の通りである。
ここで、化合物（２）から化合物（６）への製造工程に関する実施形態は上述のとおりである。また、化合物（６）から化合物（３）への工程における実施形態も上述のとおりであるが、塩基としてはアルカリ金属化合物や、アルカリ土類金属化合物が挙げられる。アルカリ金属化合物としては有機リチウム化合物や、有機カリウム化合物のほか、アルカリ金属水素化物が挙げられる。なかでもアルカリ金属水素化物が好ましく、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどを挙げることができるが、好ましくは水素化ナトリウムである。アルカリ土類金属化合物としては、上述の有機マグネシウム化合物が挙げられる。
生成した化合物（３）または化合物（６）は反応後、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、化合物（３）または化合物（６）は、通常、ジアステレオマー混合物として生成するが、結晶化によりそのジアステレオマー過剰率を好適に高めることができる。ここで、ジアステレオマー過剰率とは、
（ジアステレオマーＡの存在量−ジアステレオマーＢの存在量）／（ジアステオマーＡの存在量＋ジアステレオマーＢの存在量）×１００％
で定義される。
結晶化に用いる溶媒としては特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびこれらの混合溶媒などを挙げることができる。結晶化の条件は適宜決定することができる。
また、抽出することなく、必要に応じて脱水または脱水濃縮して次工程に使用してもよい。
次に化合物（３）から化合物（４）の製造工程について述べる。本工程では化合物（３）を式ＭＯＲ６で表される化合物と反応させることにより化合物（４）を製造する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５については上述の通りである。
式ＭＯＲ６中、Ｒ６としては炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のアルキル基を挙げることができ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、イソペンチル基などであるが、好ましくはメチル基、エチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｍはアルカリ金属原子を表し、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子を挙げることができるが、好ましくはナトリウム原子である。
式ＭＯＲ６で表される化合物の使用量としては、化合物（３）に対し、一般に１モル倍以上使用すればよく、好ましくは１．１モル倍〜３．０モル倍であるが、化合物（３）に対し１．０モル倍以上のＲ６ＯＨを併用すれば、ＭＯＲ６は１．０モル倍以下でもよい。Ｒ６ＯＨを使用する場合、その使用量は１．０モル倍以上であれば特に制限はない。さらにこの場合、ＭＯＲ６は好ましくは化合物（３）に対し０．０１モル倍〜１０．０モル倍、より好ましくは０．１モル倍〜３．０モル倍、さらに好ましくは０．５モル倍〜２．５モル倍である。
用いられる溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に制限はなく、例えば、上述のＲ６ＯＨのほか、ヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびこれらの混合溶媒を挙げることができる、特に好ましくはヘキサン、テトラヒドロフランである。
反応は通常、−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−１０℃〜３０℃である。反応時間は通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１８時間である。
生成した化合物（４）は反応後、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、エーテル等の有機溶媒で抽出することにより得ることができ、必要に応じて、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等の操作により精製することができる。また、抽出することなく、必要に応じ脱水、または脱水濃縮して反応溶液を次工程に使用してもよい。
次に、化合物（７）から化合物（８）の工程について述べる。Ｒ４については上述の通りである。式中、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を表すが互いに結合して環を形成してもよい。また、不斉炭素が含まれていてもよい。
アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
Ｒ７、Ｒ８が互いに結合した場合、上記式（７）として、下記式（９）
または下記式（１０）
（式中Ｒ４、Ｘ、Ｙ及び＊は前記におなじ。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５はそれぞれ独立して炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で表される化合物が挙げられる。
Ｒ７としては、（Ｒ）または（Ｓ）の絶対配置を有する１−フェニルエチル基が好ましい。Ｒ８としては、フェニル基、イソプロピル基が好ましい。
式（７）、（９）及び（１０）中、ＸはＣ、Ｓ又はＳ（Ｏ）を表し、ＹはＣＨ、Ｏ又はＮＨを表す。Ｘは炭素が好ましく、Ｙは酸素が好ましい。
式ＭＯＲ９中Ｒ９としては水素または炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のアルキル基を挙げることができ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、イソペンチル基などであるが、好ましくはメチル基、エチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｍはアルカリ金属原子を表し、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子を挙げることができるが、好ましくはナトリウム原子である。
式ＭＯＲ９で表される化合物の使用量としては、化合物（７）に対し、一般に１モル倍以上使用すればよく、好ましくは１．１モル倍〜３．０モル倍であるが、化合物（７）に対し１．０モル倍以上のＲ９ＯＨ（但しＲ９はＨ以外）を併用すれば、ＭＯＲ９は１．０モル倍以下でもよい。Ｒ９ＯＨを使用する場合、その使用量は１．０モル倍以上であれば特に制限はない。さらにこの場合、ＭＯＲ９は好ましくは化合物（７）に対し０．０１モル倍〜１０．０モル倍、より好ましくは０．１モル倍〜３．０モル倍、さらに好ましくは０．５モル倍〜２．５モル倍である。
通常、ＭＯＲ９においてＲ９が水素原子の場合は、必要に応じて過酸化水素を共存させて反応を行ってもよく、生成する化合物（８）は前記式（５）で表される２−アリルカルボン酸となり、Ｒ９が水素原子以外の場合は、生成する化合物（８）は前記式（４）で表される２−アリルカルボン酸エステルとなる。２−アリルカルボン酸エステル（４）が生成する場合には、必要に応じて加水分解して２−アリルカルボン酸（５）に変換してもよい。過酸化水素を使用する場合、その量としては、ＭＯＲ９に対して、一般に１．０モル倍以上使用すればよく、好ましくは１．０モル倍〜５０モル倍、より好ましくは１．１モル倍〜３０モル倍である。
用いられる溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に制限はなく、例えば、上述のＲ９ＯＨのほか、ヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびこれらの混合溶媒を挙げることができる、特に好ましくはヘキサン、テトラヒドロフランである。
反応は通常、−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−１０℃〜３０℃である。反応時間は通常、０．５時間〜２４時間好ましくは１時間〜１８時間である。
生成した化合物（８）は反応後、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、エーテル等の有機溶媒で抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留等の操作により精製することができる。また、抽出することなく、必要に応じ脱水、または脱水濃縮して反応溶液を次工程に使用してもよい。
最後に化合物（４）から化合物（５）への製造工程について述べる。Ｒ４、Ｒ６については上述の通りである。本工程では、通常エステルの加水分解に用いられる方法を特に制限無く用いることができるが、上記化合物（４）を不斉加水分解する能力を有する酵素源を用いて立体選択的に加水分解し、光学純度の向上した生成物を取得するのがより好ましい。使用する化合物（４）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。
上記酵素源としては、化合物（４）のエステル基を立体選択的に加水分解する活性を有するものであれば特に限定されず、微生物由来、動物細胞由来または植物細胞由来の酵素のいずれをも用いることができる。具体的には、例えば、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、ブレブンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）属、セルロモナス（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ）属、ジェンセニア（Ｊｅｎｓｅｎｉａ）属、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）属、サッカロマイコプシス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ）属、もしくはトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属に属する微生物由来の酵素源が挙げられる。
さらに詳しくは、カンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、カンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐｏｌｉｔｉｃａ）、カンジダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ・ルゴーサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、フミコーラ・スピーシーズ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｓｐ．）、フミコーラ・ラヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、ムコール・メイヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｅｉｈｅｉ）、ムコール・ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、シュードモナス・スピーシズ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、リゾプス・デルマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）、リゾプス・ジャバニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、ブレブンディモナス・ディミニュータ（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ）、セルロモナス・フィミ（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ ｆｉｍｉ）、ジェンセニア・カニクルリア（Ｊｅｎｓｅｎｉａ ｃａｎｉｃｒｕｒｉａ）、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）、カンジダ・ピニ（Ｃａｎｄｉｄａ ｐｉｎｉ）、サッカロマイコプシス・セレノスポロラ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ ｓｅｌｅｎｏｓｐｏｒａ）、トリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｃｕｔａｎｅｕｍ）、もしくはトリコスポロン・デベウマンニアヌム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｄｅｂｅｕｒｍａｎｎｉａｎｕｍ）由来の酵素源が挙げられる。
ここで「酵素源」とは、精製酵素はもちろん、粗精製酵素や微生物菌体等も含み、更に、酵素または微生物菌体が無機担体、有機高分子担体等に固定されたものであってもよい。
上記酵素源を用いた加水分解反応は、水中で実施してもよいし、水と有機溶媒との混合溶媒中で実施してもよい。水と混合して用いる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、および酢酸エチルなどが挙げられる。基質である化合物（４）または化合物（８）は、反応液に対して０．１〜５０重量％の範囲で用いられ、酵素源はその利用形態にもよるが、基質の０．０１〜５００重量％の範囲で用いられる。酵素源は反応開始時に一括添加してもよいし、分割添加してもよい。また、基質である化合物（４）または化合物（８）も同様に反応開始時に一括添加してもよいし分割添加してもよい。
酵素源を作用させる温度は、酵素の性質によるが１０〜６０℃が好ましく、特に２５〜４０℃が好ましい。
反応液のｐＨは３〜１０の範囲が好ましく、特に５〜８の範囲が好ましい。溶液のｐＨ調整には水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ水溶液を用いても良いし、リン酸バッファーなどの緩衝溶液を用いても良い。反応の進行に伴いｐＨ値が低下する場合があるが、その値が上記の好ましいｐＨ値の範囲内であればそのままでもよいし、アルカリ水溶液を適宜添加して一定のｐＨ値に保ってもよい。
反応終了後、反応液に水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を添加して反応液をアルカリ性に調整し、酢酸エチル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒を用いて有機相を抽出することにより、未反応の光学活性な化合物（４）または化合物（８）を単離することができる。有機相を抽出した後、水相に硫酸等の酸を加えて水相を酸性に調整し、酢酸エチル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒を用いて抽出することにより、加水分解生成物である光学活性な化合物（５）を単離することができる。さらに、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、各化合物を精製することができる。
しかしながら、上記（１）の方法は、極めて高価なキラル補助基であるカンファーサルタムを必要とすること、アリル化あるいはプロパルギル化反応を−７８℃の超低温で実施する必要があること、補助基のカンファーサルタムの除去に過酸化水素を必要とするなど、工業的規模で実施するには多くの問題がある。また、従来法（２）に関しては、光学分割効率が低く、特に医薬品中間体として使用できる、十分な光学純度を有する２−プロピニルオクタン酸を取得するには、複数回の分別結晶化を行わなければならず、収率の低下が避け難い。
発明の要約
本発明者らは、上に述べた従来法の諸問題を鑑み、工業的に取り扱いが容易で、かつ安価に入手可能な原料、試剤のみを用いて、大規模でも安全に操作することが可能な方法を鋭意検討した結果、極めて安価な光学活性源を不斉補助基として利用し、極低温反応を利用することなくカルボン酸の２位を立体選択的にアリル化し、極めて効率よく保護基を脱離させ、さらに酵素反応を利用した、効率的かつ高い光学純度を有する２−アリルカルボン酸を新規な重要中間体２−アリルカルボン酸アミド化合物を経由し、製造、取得する方法を開発するに至った。
すなわち、本発明は、（ａ）下記式（２）
ＣｌＣＯＯＲ５
（式中、Ｒ５は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で表される化合物と反応させることにより下記式（３）
（ｂ）つぎに式ＭＯＲ６（式中Ｍはアルカリ金属を表す。Ｒ６は炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物と反応させることにより下記式（４）
（ｃ）更に加水分解することを特徴とする、下記式（５）
また本発明は、上記式（２）で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させることを特徴とする、下記式（６）
また本発明は、上記式（６）で表される化合物を塩基と反応させ、さらに式
ＣｌＣＯＯＲ５
（式中、Ｒ５は前記に同じ）で表される化合物と反応させることを特徴とする、上記式（３）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体の製造法である。
また本発明は、上記式（２）で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させ、さらに式
ＣｌＣＯＯＲ５
（式中、Ｒ５は前記に同じ）で表される化合物と反応させることを特徴とする、上記式（３）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体の製造法である。
また本発明は、下記式（７）
また本発明は、上記式（４）で表される２−アリルカルボン酸エステル誘導体に、不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、生成する光学活性２−アリルカルボン酸を採取することを特徴とする、上記式（５）で表される光学活性２−アリルカルボン酸の製造法である。
また本発明は、上記式（４）で表される２−アリルカルボン酸エステル誘導体に、不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、未反応の光学活性２−アリルカルボン酸エステルを採取することを特徴とする、上記式（４）で表される光学活性２−アリルカルボン酸エステルの製造法である。
また本発明は、下記式（１）
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
まず、式（１）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体化合物について述べる。
式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
Ｒ１としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基が好ましく、特にフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましい。Ｒ２としては炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとしては、例として明示した上記置換基類の任意の組み合わせでよいが、好ましくはＲ１がアリール基、Ｒ２がアルキル基またはＲ１がアリール基、Ｒ２がアラルキル基の組み合わせであり、より好ましくはＲ１がフェニル基、４−メチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基のうちいずれか１つの基であり、Ｒ２がメチル基の組み合わせであるか、またはＲ１がフェニル基、Ｒ２が４−メチルベンジル基であり、さらに好ましくはＲ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基となる組み合わせである。
式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
Ｒ４はこれらのうち好ましくはアルキル基であり、さらに好ましくはｎ−ヘキシル基である。
Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基を表す。
アルキルオキシカルボニル基としては、炭素数２〜２０（好ましくは２〜１１、より好ましくは２〜７）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
アリールオキシカルボニル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１１）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニルオキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基、４−メチルフェニルオキシカルボニル基、３−メチルフェニルオキシカルボニル基、２−メチルフェニルオキシカルボニル基、４−エチルフェニルオキシカルボニル基、３−エチルフェニルオキシカルボニル基、４−メトキシフェニルオキシカルボニル基、３−メトキシフェニルオキシカルボニル基、２−メトキシフェニルオキシカルボニル基、４−ニトロフェニルオキシカルボニル基、４−フェニルフェニルオキシカルボニル基、４−クロロフェニルオキシカルボニル基、４−ブロモフェニルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
アラルキルオキシカルボニル基としては炭素数８〜２０（好ましくは８〜１１）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカルボニル基、２−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基、２−フェニルプロピルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
好ましくは、水素、フェニルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を挙げることができるが、さらに好ましくは水素、フェニルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基である。
＊１で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよい。同様に＊２で表される不斉炭素もＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよい。
次に、式（２）で表されるカルボン酸アミド化合物と有機金属化合物を反応させ、つぎに式ＣｌＣＯＯＲ５で表されるクロロ炭酸エステル類と反応させて式（３）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体を製造する工程について説明する。
本工程で使用される化合物（２）は例えば容易に入手可能なカルボン酸ハライドやカルボン酸無水物とＮ−アリルアミン誘導体とのアミド化反応や、カルボン酸アミド化合物のＮ−アリル化反応により製造することができる。化合物（２）としてラセミ体を用いることもできるし、光学活性体を用いることもできるが、光学活性体が好ましい。
式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
式（２）においてＲ１としてはアリール基が好ましく、なかでもフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましい。
式（２）においてＲ２としてはメチル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基が好ましく、メチル基、４−メチルベンジル基が更に好ましい。
Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとしては、例として明示した上記置換基類の任意の組み合わせでよいが、好ましくはＲ１がアリール基、Ｒ２がアルキル基またはＲ１がアリール基、Ｒ２がアラルキル基の組み合わせであり、より好ましくはＲ１がフェニル基、４−メチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基のうちいずれか１つの基であり、Ｒ２がメチル基の組み合わせであるか、またはＲ１がフェニル基、Ｒ２が４−メチルベンジル基であり、さらに好ましくはＲ１がフェニル基、Ｒ２がメチル基となる組み合わせである。
式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
これらのうち好ましくはアルキル基でありさらに好ましくはｎ−ヘキシル基である。
使用される有機金属化合物としては、有機リチウム化合物、有機カリウム化合物、有機マグネシウム化合物を挙げることができるが、好ましくは有機マグネシウム化合物であり、より好ましくはハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウムであり、さらに好ましくは塩化ｔ−ブチルマグネシウムである。使用量としては一般には式（２）で表される化合物に対し、１モル倍以上であればよいが、好ましくは１．０モル倍〜２．０モル倍、さらに好ましくは１．１モル倍〜１．３モル倍である。
式ＣｌＣＯＯＲ５中、Ｒ５はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。
アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
Ｒ５として好ましくは、フェニル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができるが、さらに好ましくはフェニル基、イソプロピル基である。
式ＣｌＣＯＯＲ５で表されるクロロ炭酸エステル化合物の使用量としては、化合物（２）に対し１モル倍以上であれば特に制限はないが、好ましくは１．０モル倍〜５．０モル倍である。
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に制限はなく、例えばヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびこれらの混合物を挙げることができ、好ましくはトルエンである。
反応温度は、有機金属化合物との反応は通常２５℃〜１００℃であり、好ましくは６０℃〜９０℃である。反応時間は反応温度ならびに使用される有機金属化合物の量により異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは５時間〜１０時間である。
つぎにクロロ炭酸エステルＣｌＣＯＯＲ５との反応は通常０℃〜１００℃であり、好ましくは１０℃〜７０℃、さらに好ましくは２０℃〜５０℃である。反応時間はＣｌＣＯＯＲ５の使用量や反応温度にもよるが通常１時間〜４８時間、好ましくは５時間〜２４時間である。
上記化合物（２）から（３）の製造工程は上述のように連続的に行うことができるが、必要とあればそれぞれ独立に行うこともできる。すなわち、式（２）で表される化合物を有機金属化合物と反応させることにより式（６）で表される化合物に導き、さらに化合物（６）を塩基と反応させ、続いて化合物ＣｌＣＯＯＲ５と反応させることにより化合物（３）を製造することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５については上述の通りである。
ここで、化合物（２）から化合物（６）への製造工程に関する実施形態は上述のとおりである。また、化合物（６）から化合物（３）への工程における実施形態も上述のとおりであるが、塩基としてはアルカリ金属化合物や、アルカリ土類金属化合物が挙げられる。アルカリ金属化合物としては有機リチウム化合物や、有機カリウム化合物のほか、アルカリ金属水素化物が挙げられる。なかでもアルカリ金属水素化物が好ましく、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどを挙げることができるが、好ましくは水素化ナトリウムである。アルカリ土類金属化合物としては、上述の有機マグネシウム化合物が挙げられる。
生成した化合物（３）または化合物（６）は反応後、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒から抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、化合物（３）または化合物（６）は、通常、ジアステレオマー混合物として生成するが、結晶化によりそのジアステレオマー過剰率を好適に高めることができる。ここで、ジアステレオマー過剰率とは、
（ジアステレオマーＡの存在量−ジアステレオマーＢの存在量）／（ジアステオマーＡの存在量＋ジアステレオマーＢの存在量）×１００％
で定義される。
結晶化に用いる溶媒としては特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびこれらの混合溶媒などを挙げることができる。結晶化の条件は適宜決定することができる。
また、抽出することなく、必要に応じて脱水または脱水濃縮して次工程に使用してもよい。
次に化合物（３）から化合物（４）の製造工程について述べる。本工程では化合物（３）を式ＭＯＲ６で表される化合物と反応させることにより化合物（４）を製造する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５については上述の通りである。
式ＭＯＲ６中、Ｒ６としては炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のアルキル基を挙げることができ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、イソペンチル基などであるが、好ましくはメチル基、エチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｍはアルカリ金属原子を表し、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子を挙げることができるが、好ましくはナトリウム原子である。
式ＭＯＲ６で表される化合物の使用量としては、化合物（３）に対し、一般に１モル倍以上使用すればよく、好ましくは１．１モル倍〜３．０モル倍であるが、化合物（３）に対し１．０モル倍以上のＲ６ＯＨを併用すれば、ＭＯＲ６は１．０モル倍以下でもよい。Ｒ６ＯＨを使用する場合、その使用量は１．０モル倍以上であれば特に制限はない。さらにこの場合、ＭＯＲ６は好ましくは化合物（３）に対し０．０１モル倍〜１０．０モル倍、より好ましくは０．１モル倍〜３．０モル倍、さらに好ましくは０．５モル倍〜２．５モル倍である。
用いられる溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に制限はなく、例えば、上述のＲ６ＯＨのほか、ヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびこれらの混合溶媒を挙げることができる、特に好ましくはヘキサン、テトラヒドロフランである。
反応は通常、−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−１０℃〜３０℃である。反応時間は通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１８時間である。
生成した化合物（４）は反応後、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、エーテル等の有機溶媒で抽出することにより得ることができ、必要に応じて、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等の操作により精製することができる。また、抽出することなく、必要に応じ脱水、または脱水濃縮して反応溶液を次工程に使用してもよい。
次に、化合物（７）から化合物（８）の工程について述べる。Ｒ４については上述の通りである。式中、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を表すが互いに結合して環を形成してもよい。また、不斉炭素が含まれていてもよい。
アルキル基としては、炭素数１〜１８（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基としては炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基としては炭素数７〜２０（好ましくは７〜１０）の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。
Ｒ７、Ｒ８が互いに結合した場合、上記式（７）として、下記式（９）
Ｒ７としては、（Ｒ）または（Ｓ）の絶対配置を有する１−フェニルエチル基が好ましい。Ｒ８としては、フェニル基、イソプロピル基が好ましい。
式（７）、（９）及び（１０）中、ＸはＣ、Ｓ又はＳ（Ｏ）を表し、ＹはＣＨ、Ｏ又はＮＨを表す。Ｘは炭素が好ましく、Ｙは酸素が好ましい。
式ＭＯＲ９中Ｒ９としては水素または炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６）の置換もしくは無置換のアルキル基を挙げることができ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、イソペンチル基などであるが、好ましくはメチル基、エチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｍはアルカリ金属原子を表し、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子を挙げることができるが、好ましくはナトリウム原子である。
式ＭＯＲ９で表される化合物の使用量としては、化合物（７）に対し、一般に１モル倍以上使用すればよく、好ましくは１．１モル倍〜３．０モル倍であるが、化合物（７）に対し１．０モル倍以上のＲ９ＯＨ（但しＲ９はＨ以外）を併用すれば、ＭＯＲ９は１．０モル倍以下でもよい。Ｒ９ＯＨを使用する場合、その使用量は１．０モル倍以上であれば特に制限はない。さらにこの場合、ＭＯＲ９は好ましくは化合物（７）に対し０．０１モル倍〜１０．０モル倍、より好ましくは０．１モル倍〜３．０モル倍、さらに好ましくは０．５モル倍〜２．５モル倍である。
通常、ＭＯＲ９においてＲ９が水素原子の場合は、必要に応じて過酸化水素を共存させて反応を行ってもよく、生成する化合物（８）は前記式（５）で表される２−アリルカルボン酸となり、Ｒ９が水素原子以外の場合は、生成する化合物（８）は前記式（４）で表される２−アリルカルボン酸エステルとなる。２−アリルカルボン酸エステル（４）が生成する場合には、必要に応じて加水分解して２−アリルカルボン酸（５）に変換してもよい。過酸化水素を使用する場合、その量としては、ＭＯＲ９に対して、一般に１．０モル倍以上使用すればよく、好ましくは１．０モル倍〜５０モル倍、より好ましくは１．１モル倍〜３０モル倍である。
用いられる溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に制限はなく、例えば、上述のＲ９ＯＨのほか、ヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびこれらの混合溶媒を挙げることができる、特に好ましくはヘキサン、テトラヒドロフランである。
反応は通常、−２０℃〜５０℃であり、好ましくは−１０℃〜３０℃である。反応時間は通常、０．５時間〜２４時間好ましくは１時間〜１８時間である。
生成した化合物（８）は反応後、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、エーテル等の有機溶媒で抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留等の操作により精製することができる。また、抽出することなく、必要に応じ脱水、または脱水濃縮して反応溶液を次工程に使用してもよい。
最後に化合物（４）から化合物（５）への製造工程について述べる。Ｒ４、Ｒ６については上述の通りである。本工程では、通常エステルの加水分解に用いられる方法を特に制限無く用いることができるが、上記化合物（４）を不斉加水分解する能力を有する酵素源を用いて立体選択的に加水分解し、光学純度の向上した生成物を取得するのがより好ましい。使用する化合物（４）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。
上記酵素源としては、化合物（４）のエステル基を立体選択的に加水分解する活性を有するものであれば特に限定されず、微生物由来、動物細胞由来または植物細胞由来の酵素のいずれをも用いることができる。具体的には、例えば、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、ブレブンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）属、セルロモナス（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ）属、ジェンセニア（Ｊｅｎｓｅｎｉａ）属、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）属、サッカロマイコプシス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ）属、もしくはトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属に属する微生物由来の酵素源が挙げられる。
さらに詳しくは、カンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、カンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐｏｌｉｔｉｃａ）、カンジダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ・ルゴーサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、フミコーラ・スピーシーズ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｓｐ．）、フミコーラ・ラヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、ムコール・メイヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｅｉｈｅｉ）、ムコール・ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、シュードモナス・スピーシズ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、リゾプス・デルマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）、リゾプス・ジャバニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、ブレブンディモナス・ディミニュータ（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ）、セルロモナス・フィミ（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ ｆｉｍｉ）、ジェンセニア・カニクルリア（Ｊｅｎｓｅｎｉａ ｃａｎｉｃｒｕｒｉａ）、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）、カンジダ・ピニ（Ｃａｎｄｉｄａ ｐｉｎｉ）、サッカロマイコプシス・セレノスポロラ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ ｓｅｌｅｎｏｓｐｏｒａ）、トリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｃｕｔａｎｅｕｍ）、もしくはトリコスポロン・デベウマンニアヌム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｄｅｂｅｕｒｍａｎｎｉａｎｕｍ）由来の酵素源が挙げられる。
ここで「酵素源」とは、精製酵素はもちろん、粗精製酵素や微生物菌体等も含み、更に、酵素または微生物菌体が無機担体、有機高分子担体等に固定されたものであってもよい。
上記酵素源を用いた加水分解反応は、水中で実施してもよいし、水と有機溶媒との混合溶媒中で実施してもよい。水と混合して用いる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、および酢酸エチルなどが挙げられる。基質である化合物（４）または化合物（８）は、反応液に対して０．１〜５０重量％の範囲で用いられ、酵素源はその利用形態にもよるが、基質の０．０１〜５００重量％の範囲で用いられる。酵素源は反応開始時に一括添加してもよいし、分割添加してもよい。また、基質である化合物（４）または化合物（８）も同様に反応開始時に一括添加してもよいし分割添加してもよい。
酵素源を作用させる温度は、酵素の性質によるが１０〜６０℃が好ましく、特に２５〜４０℃が好ましい。
反応液のｐＨは３〜１０の範囲が好ましく、特に５〜８の範囲が好ましい。溶液のｐＨ調整には水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ水溶液を用いても良いし、リン酸バッファーなどの緩衝溶液を用いても良い。反応の進行に伴いｐＨ値が低下する場合があるが、その値が上記の好ましいｐＨ値の範囲内であればそのままでもよいし、アルカリ水溶液を適宜添加して一定のｐＨ値に保ってもよい。
反応終了後、反応液に水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を添加して反応液をアルカリ性に調整し、酢酸エチル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒を用いて有機相を抽出することにより、未反応の光学活性な化合物（４）または化合物（８）を単離することができる。有機相を抽出した後、水相に硫酸等の酸を加えて水相を酸性に調整し、酢酸エチル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒を用いて抽出することにより、加水分解生成物である光学活性な化合物（５）を単離することができる。さらに、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、各化合物を精製することができる。
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（製造例１） （Ｒ）−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン５０．０ｇ（４１２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４１．７５ｇ（４１２．６ｍｍｏｌ）のトルエン７５０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここにオクタン酸クロライド７３．８５ｇ（４５３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で３時間反応させた。反応溶液を再び０℃に冷却し、１０％塩酸２００ｍｌを加えて反応を停止し、トルエン相を分離後、１０％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１９．８１ｇ（９７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
（製造例２〜５）
製造例１と同様にして下記表１の化合物を得た。
（製造例６） （Ｒ）−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン２．７５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．０９ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）のトルエン３５ｍｌ溶液中に、室温で無水オクタン酸５．５８ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１８時間反応させた後、１０％塩酸２０ｍｌを加えて反応を停止し、トルエン相を分離後、１０％水酸化ナトリウム３０ｍｌで２度洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を４．５５ｇ（８９％）得た。
（製造例７） （Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルア ミン
水素化ナトリウム（６０％）０．６５ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌヘキサンで３度洗浄したのち、ＴＨＦ５ｍｌ溶液に懸濁させた。ここに、（Ｒ）−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン２．００ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍｌ溶液、臭化アリル１．９６ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間、次に７０℃で２時間反応させた。室温まで冷却した反応溶液を、氷冷した１Ｍ塩酸２０ｍｌ中に滴下して反応を停止させ、ヘキサン３０ｍｌで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。シリカゲルカラムにより目的物を精製し、表題化合物を７．５９ｇ（９４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８−１．３０（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５８−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
（製造例８〜１１）
製造例７と同様にして下記表２の化合物を得た。
（製造例１２） （Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチル アミン
水素化ナトリウム（６０％）３．２０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）のトルエン７４ｍｌに懸濁溶液中に、（Ｒ）−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン１０．０ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ溶液、臭化アリル９．９０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で６時間反応させた。室温まで冷却した反応溶液を、氷冷下１Ｎ塩酸８０ｍｌ中に滴下して反応を停止し、ヘキサン３０ｍｌで３回抽出した。有機相を水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析し、表題化合物を９．８７ｇ（８６％）得た。
（実施例１） （Ｒ）−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−フェニルエチル アミン
（Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン２４．０ｇ（８３．０ｍｍｏｌ）のトルエン２４０ｍｌ溶液にｔ−ブチルマグネシウムクロライド（１．６Ｍ）６１．５ｍｌ（９８．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、滴下終了後７０℃で６時間反応させた。反応終了後、氷浴下反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液２４０ｍｌに滴下した。ヘキサン３００ｍｌで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮し粗生成物２５．０ｇを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、Ｎ−［（Ｒ）−２−アリルオクタノイル］−１−フェニルエチルアミン１３．１ｇ（７６％、（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝８０：２０）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３−０．８７（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．２３（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．２０（ｍ，３Ｈ），５．６０−５．８１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
（製造例１） （Ｒ）−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン５０．０ｇ（４１２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４１．７５ｇ（４１２．６ｍｍｏｌ）のトルエン７５０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここにオクタン酸クロライド７３．８５ｇ（４５３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で３時間反応させた。反応溶液を再び０℃に冷却し、１０％塩酸２００ｍｌを加えて反応を停止し、トルエン相を分離後、１０％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を１９．８１ｇ（９７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
（製造例２〜５）
製造例１と同様にして下記表１の化合物を得た。
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン２．７５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．０９ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）のトルエン３５ｍｌ溶液中に、室温で無水オクタン酸５．５８ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１８時間反応させた後、１０％塩酸２０ｍｌを加えて反応を停止し、トルエン相を分離後、１０％水酸化ナトリウム３０ｍｌで２度洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を４．５５ｇ（８９％）得た。
（製造例７） （Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルア ミン
水素化ナトリウム（６０％）０．６５ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌヘキサンで３度洗浄したのち、ＴＨＦ５ｍｌ溶液に懸濁させた。ここに、（Ｒ）−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン２．００ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍｌ溶液、臭化アリル１．９６ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間、次に７０℃で２時間反応させた。室温まで冷却した反応溶液を、氷冷した１Ｍ塩酸２０ｍｌ中に滴下して反応を停止させ、ヘキサン３０ｍｌで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。シリカゲルカラムにより目的物を精製し、表題化合物を７．５９ｇ（９４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８−１．３０（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５８−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
（製造例８〜１１）
製造例７と同様にして下記表２の化合物を得た。
水素化ナトリウム（６０％）３．２０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）のトルエン７４ｍｌに懸濁溶液中に、（Ｒ）−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン１０．０ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍｌ溶液、臭化アリル９．９０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で６時間反応させた。室温まで冷却した反応溶液を、氷冷下１Ｎ塩酸８０ｍｌ中に滴下して反応を停止し、ヘキサン３０ｍｌで３回抽出した。有機相を水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を留去した。残渣をＨＰＬＣにて定量分析し、表題化合物を９．８７ｇ（８６％）得た。
（実施例１） （Ｒ）−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−フェニルエチル アミン
（Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン２４．０ｇ（８３．０ｍｍｏｌ）のトルエン２４０ｍｌ溶液にｔ−ブチルマグネシウムクロライド（１．６Ｍ）６１．５ｍｌ（９８．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、滴下終了後７０℃で６時間反応させた。反応終了後、氷浴下反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液２４０ｍｌに滴下した。ヘキサン３００ｍｌで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮し粗生成物２５．０ｇを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、Ｎ−［（Ｒ）−２−アリルオクタノイル］−１−フェニルエチルアミン１３．１ｇ（７６％、（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝８０：２０）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３−０．８７（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．２３（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．２０（ｍ，３Ｈ），５．６０−５．８１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
実施例１と同様にして下記表３の化合物を得た。
（実施例８） Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−（３−メトキシ フェニル）エチルアミンのジアステレオマーの精製
Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミンのジアステレオマー混合物（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）１．０ｇにｎ−ペンタン２５ｍｌを加え４０℃に加温した後、ゆっくり室温まで放冷した。析出した結晶をろ取し、ジアステレオマー比（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝９４：６）の表題化合物を０．４７ｇ得た（再結晶回収率５８％）。
（実施例９） Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｓ）−１−フェニル−２− （４−メチルフェニル）エチルアミンのジアステレオマーの精製
Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｓ）−１−フェニル−２−（４−メチルフェニル）エチルアミンのジアステレオマー混合物（（１Ｓ，２Ｒ＊）：（１Ｓ，２Ｓ＊）＝８５．３：１４．７）１．０ｇにアセトン６ｍｌを加え５０℃で溶解後、ヘキサン２０ｍｌを加えゆっくり室温まで放冷した。析出した結晶をろ取し、結晶０．４０ｇ（（１Ｓ，２Ｒ＊）：（１Ｓ，２Ｓ＊）＝９５．７：４．３）を得た。得られた結晶にアセトン４ｍｌを加え５０℃で溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加えゆっくり室温まで放冷した。析出した結晶をろ取し白色結晶として０．１７ｇ（再結晶回収率２５％、（（１Ｓ，２Ｒ＊）：（１Ｓ，２Ｓ＊）＝９９．３：０．７）を得た。
（実施例１０） Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタ ノイル）−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン
（Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン４０．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）のトルエン４００ｍｌ溶液にｔ−ブチルマグネシウムクロライド（１．６Ｍ）１０５ｍｌ（０．１７ｍｏｌ）を室温で滴下し、７０℃で６時間反応した。反応溶液を室温まで冷却した後クロロ炭酸イソプロピル５１．０ｇ（０．４２ｍｏｌ）を加え、室温で１５時間反応させた。反応終了後、氷浴下１Ｎ塩酸水溶液１７０ｍｌに滴下した。反応溶液をヘキサン４００ｍｌで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮し粗生成物５２．１ｇを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し無色油状物として表題化合物を４１．０ｇ（収率７８％、ジアステレオマー比（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝８０：２０）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８２−０．８３（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．６８−７７（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，５Ｈ）。
Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミンのジアステレオマー混合物（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）１．０ｇにｎ−ペンタン２５ｍｌを加え４０℃に加温した後、ゆっくり室温まで放冷した。析出した結晶をろ取し、ジアステレオマー比（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝９４：６）の表題化合物を０．４７ｇ得た（再結晶回収率５８％）。
（実施例９） Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｓ）−１−フェニル−２− （４−メチルフェニル）エチルアミンのジアステレオマーの精製
Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｓ）−１−フェニル−２−（４−メチルフェニル）エチルアミンのジアステレオマー混合物（（１Ｓ，２Ｒ＊）：（１Ｓ，２Ｓ＊）＝８５．３：１４．７）１．０ｇにアセトン６ｍｌを加え５０℃で溶解後、ヘキサン２０ｍｌを加えゆっくり室温まで放冷した。析出した結晶をろ取し、結晶０．４０ｇ（（１Ｓ，２Ｒ＊）：（１Ｓ，２Ｓ＊）＝９５．７：４．３）を得た。得られた結晶にアセトン４ｍｌを加え５０℃で溶解後、ヘキサン１０ｍｌを加えゆっくり室温まで放冷した。析出した結晶をろ取し白色結晶として０．１７ｇ（再結晶回収率２５％、（（１Ｓ，２Ｒ＊）：（１Ｓ，２Ｓ＊）＝９９．３：０．７）を得た。
（実施例１０） Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタ ノイル）−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン
（Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−オクタノイル−１−フェニルエチルアミン４０．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）のトルエン４００ｍｌ溶液にｔ−ブチルマグネシウムクロライド（１．６Ｍ）１０５ｍｌ（０．１７ｍｏｌ）を室温で滴下し、７０℃で６時間反応した。反応溶液を室温まで冷却した後クロロ炭酸イソプロピル５１．０ｇ（０．４２ｍｏｌ）を加え、室温で１５時間反応させた。反応終了後、氷浴下１Ｎ塩酸水溶液１７０ｍｌに滴下した。反応溶液をヘキサン４００ｍｌで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮し粗生成物５２．１ｇを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し無色油状物として表題化合物を４１．０ｇ（収率７８％、ジアステレオマー比（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝８０：２０）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８２−０．８３（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．６８−７７（ｍ，１Ｈ），５．９８−６．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，５Ｈ）。
実施例１０と同様にして下記の化合物を得た。
（実施例１５） Ｎ−エチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル ）−（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン
水素化ナトリウム１５１ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ溶液中に室温でＮ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（ジアステレオマー比（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）０．４０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ溶液を加え、５０℃で１時間反応させた。反応溶液にクロロ炭酸エチル０．４８ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を氷浴下１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ、ヘキサン５ｍｌの混合溶液に滴下し、ヘキサン２０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍｌで洗浄し減圧下濃縮し粗生成物０．４９ｇを得た。粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：１）により精製し無色油状物として表題化合物を０．２２４ｇ（収率４６％，（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．１１（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１６） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン０．３４５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３８６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルより抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムにより単離精製し、表題化合物を０．１０ｇ得た（５１％）。副生物としてＮ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンが４５％生成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．５４−１．５６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．９９−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．７８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１７） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン０．３４５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３８６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルより抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．１０９ｇ得た（５５％）。副生物としてＮ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンが３６％生成した。
（実施例１８） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）２５．１２ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３３８ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）２６．１ｇ（１３５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後さらに４５分攪拌した。１Ｎ塩酸１２０ｍｌを加えて反応を停止し、生成物をヘキサン（１００ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去し、粗生成物２５．９０ｇを得た。これをシリカゲルカラムにより単離精製し、表題化合物を１２．３２ｇ（９２％、５４％ｅｅ）得た。
（実施例１９） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝８０：２０）４０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のヘキサン４００ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）４１．５ｇ（２２０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後さらに５時間攪拌した。１Ｎ塩酸２３０ｍｌを加えて反応を停止し、生成物をヘキサン（４００ｍｌ）抽出した。有機層を飽和炭酸水水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、続いて水１００ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去し、残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を１０３．４２ｇ得た（９４％、６０％ｅｅ）。
（実施例２０） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７．６：２２．４）０．３７４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３８６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．１６５ｇ（８３％、５５．３％ｅｅ）得た。
（実施例２１） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７．６：２２．４）０．３７４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ１１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．０４ｇ）溶液を加え、７時間攪拌した。１Ｎ塩酸１ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．１６３ｇ（８２％、５５．０％ｅｅ）得た。
（実施例２２） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７．６：２２．４）０．３７４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）トルエン５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３８６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、２１時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．１４９ｇ（７５％、５４．２％ｅｅ）得た。
（実施例２３） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−フェニルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン０．２１８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＭｅ０．３８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．０５７ｇ（５８％）得た。
（実施例２４） ２−アリルオクタン酸
Ｎ−エチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）０．２０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍｌと水１ｍｌの混合溶液に、氷浴下、過酸化水素水溶液（３１ｗｔ％）０．５ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム１水和物０．０４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴下３時間攪拌した後室温で２０時間攪拌した。反応溶液に氷浴下２Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌを滴下し室温で２時間攪拌した。反応溶液に水１５ｍｌを加え酢酸エチル５ｍｌで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液２ｍｌを加え（ｐＨ＝２）、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出した。有機層を減圧濃縮し無色油状物として表題化合物を０．０７８ｇ（８３％，６２％ｅｅ）を得た。
（実施例２５） ２−アリルオクタン酸
Ｎ−エチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（ジアステレオマー比（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝８１：１９）０．２０ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍｌと水１ｍｌの混合溶液に、氷浴下、過酸化水素水溶液（３１ｗｔ％）０．６ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム１水和物０．０４７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴下１時間攪拌した後室温で１８時間攪拌した。反応溶液に氷浴下２Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下し室温で１時間攪拌した。反応溶液に水１５ｍｌを加え酢酸エチル５ｍｌで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液６ｍｌを加え（ｐＨ＝２）、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出した。有機層を減圧化濃縮し無色油状物として表題化合物を０．０４３ｇ（４２％，６２％ｅｅ）得た。
（実施例２６〜４３） ２−アリルオクタン酸及び２−アリルオクタン酸メチル
表５に示す市販の酵素を試験管に１０ｍｇずつ秤量し、それに５００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７）１ｍｌ、ラセミ体の２−アリルオクタン酸メチル１０ｍｇを加えて密栓後、３０℃で２６時間振とうした。反応終了後、反応液に３Ｍの塩酸０．２５ｍｌを加えて酸性とした後、酢酸エチル１ｍｌで抽出し、酢酸エチル相をガスクロマトグラフィーで分析して、反応率、生成物２−アリルオクタン酸の光学純度、および残基質２−アリルオクタン酸メチルの光学純度を測定した。その結果を表５に示す。
（実施例４４〜６１） ２−アリルオクタン酸及び２−アリルオクタン酸エチル
ラセミ体の２−アリルオクタン酸エチルを用い実施例２６〜４３と同様の操作を行い、反応率、生成物２−アリルオクタン酸の光学純度、および残基質２−アリルオクタン酸エチルの光学純度を測定した。その結果を表６に示す。
（実施例６２〜７７） ２−アリルオクタン酸及び２−アリルオクタン酸メチル
ポリペプトン１％、肉エキス１％、イーストエキス０．５％、塩化ナトリウム０．３％からなる培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを試験管に分注し殺菌後、表７に示す微生物を各々植菌し、３０℃で２日間好気的に振とう培養を行った。この培養液から遠心分離によって菌体を集め、５００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁した。これにラセミ体の２−アリルオクタン酸メチル５ｍｇを加えて密栓後、３０℃、１５時間振とうした。反応後、反応液に３Ｍの塩酸０．２５ｍｌを加えて酸性とした後、酢酸エチル１ｍｌで抽出し、酢酸エチル相をガスクロマトグラフィーで分析して、反応率、生成物２−アリルオクタン酸の光学純度、および残基質２−アリルオクタン酸メチルの光学純度を測定した。その結果を表７に示す。
（実施例７８〜８１） ２−アリルオクタン酸及び２−アリルオクタン酸メチル
表８に示す微生物について、モルトエキス２％、グルコース２％、ペプトン０．３％、酵母エキス０．３％の組成からなる培地（ｐＨ６．５）を用いたほかは実施例６２〜７７と同様の操作を行い、反応率、生成物２−アリルオクタン酸の光学純度、および残基質２−アリルオクタン酸メチルの光学純度を測定した。その結果を表８に示す。
（実施例８２） ２−アリルオクタン酸及び２−アリルオクタン酸メチル
フラスコに、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）を５０ｍｌ、Ｎｏｖｏｚｙｍ ＣＡＬＢ Ｌ（Ｎｏｖｏｚｙｍｓ社製）を６ｇ、および実施例３１で調製した（Ｓ）−２−アリルオクタン酸メチル（６０％ｅｅ）を２ｇ投入し、密栓後、４０℃で７７時間攪拌した。これに、５５（ｗ／ｗ）％硫酸水溶液０．３５ｍｌを加え、１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を集め、生成物を０．３Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌに転溶した。さらに、この水相に５５（ｗ／ｗ）％硫酸水溶液５ｍｌを加え、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を水５０ｍｌで洗浄後、溶媒を留去し、（Ｓ）−２−アリルオクタン酸１．２１ｇ（９９％ｅｅ）を得た。また、反応生成物を０．３Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌに転溶した後の有機相を水５０ｍｌで洗浄後、溶媒を留去し、（Ｒ）−２−アリルオクタン酸メチル０．６３ｇ（１４％ｅｅ）を得た。
水素化ナトリウム１５１ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ溶液中に室温でＮ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（ジアステレオマー比（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）０．４０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ溶液を加え、５０℃で１時間反応させた。反応溶液にクロロ炭酸エチル０．４８ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を氷浴下１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌ、ヘキサン５ｍｌの混合溶液に滴下し、ヘキサン２０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍｌで洗浄し減圧下濃縮し粗生成物０．４９ｇを得た。粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：１）により精製し無色油状物として表題化合物を０．２２４ｇ（収率４６％，（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．１１（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１６） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン０．３４５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３８６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルより抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムにより単離精製し、表題化合物を０．１０ｇ得た（５１％）。副生物としてＮ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンが４５％生成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．５４−１．５６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．９９−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．７８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１７） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン０．３４５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３８６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルより抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．１０９ｇ得た（５５％）。副生物としてＮ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンが３６％生成した。
（実施例１８） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）２５．１２ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３３８ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）２６．１ｇ（１３５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後さらに４５分攪拌した。１Ｎ塩酸１２０ｍｌを加えて反応を停止し、生成物をヘキサン（１００ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去し、粗生成物２５．９０ｇを得た。これをシリカゲルカラムにより単離精製し、表題化合物を１２．３２ｇ（９２％、５４％ｅｅ）得た。
（実施例１９） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝８０：２０）４０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のヘキサン４００ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）４１．５ｇ（２２０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後さらに５時間攪拌した。１Ｎ塩酸２３０ｍｌを加えて反応を停止し、生成物をヘキサン（４００ｍｌ）抽出した。有機層を飽和炭酸水水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、続いて水１００ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去し、残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を１０３．４２ｇ得た（９４％、６０％ｅｅ）。
（実施例２０） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７．６：２２．４）０．３７４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３８６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．１６５ｇ（８３％、５５．３％ｅｅ）得た。
（実施例２１） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７．６：２２．４）０．３７４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ１１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．０４ｇ）溶液を加え、７時間攪拌した。１Ｎ塩酸１ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．１６３ｇ（８２％、５５．０％ｅｅ）得た。
（実施例２２） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７．６：２２．４）０．３７４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）トルエン５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３８６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、２１時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．１４９ｇ（７５％、５４．２％ｅｅ）得た。
（実施例２３） ２−アリルオクタン酸メチル
Ｎ−フェニルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミン０．２１８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＭｅ０．３８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間攪拌した。１Ｎ塩酸２ｍｌを加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒留去後の残渣をＧＣにて定量分析し、表題化合物を０．０５７ｇ（５８％）得た。
（実施例２４） ２−アリルオクタン酸
Ｎ−エチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝７７：２３）０．２０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍｌと水１ｍｌの混合溶液に、氷浴下、過酸化水素水溶液（３１ｗｔ％）０．５ｍｌ（５５．０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム１水和物０．０４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴下３時間攪拌した後室温で２０時間攪拌した。反応溶液に氷浴下２Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍｌを滴下し室温で２時間攪拌した。反応溶液に水１５ｍｌを加え酢酸エチル５ｍｌで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液２ｍｌを加え（ｐＨ＝２）、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出した。有機層を減圧濃縮し無色油状物として表題化合物を０．０７８ｇ（８３％，６２％ｅｅ）を得た。
（実施例２５） ２−アリルオクタン酸
Ｎ−エチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−アリルオクタノイル）−（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（ジアステレオマー比（１Ｒ，２Ｓ）：（１Ｒ，２Ｒ）＝８１：１９）０．２０ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍｌと水１ｍｌの混合溶液に、氷浴下、過酸化水素水溶液（３１ｗｔ％）０．６ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム１水和物０．０４７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴下１時間攪拌した後室温で１８時間攪拌した。反応溶液に氷浴下２Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下し室温で１時間攪拌した。反応溶液に水１５ｍｌを加え酢酸エチル５ｍｌで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液６ｍｌを加え（ｐＨ＝２）、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出した。有機層を減圧化濃縮し無色油状物として表題化合物を０．０４３ｇ（４２％，６２％ｅｅ）得た。
（実施例２６〜４３） ２−アリルオクタン酸及び２−アリルオクタン酸メチル
表５に示す市販の酵素を試験管に１０ｍｇずつ秤量し、それに５００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７）１ｍｌ、ラセミ体の２−アリルオクタン酸メチル１０ｍｇを加えて密栓後、３０℃で２６時間振とうした。反応終了後、反応液に３Ｍの塩酸０．２５ｍｌを加えて酸性とした後、酢酸エチル１ｍｌで抽出し、酢酸エチル相をガスクロマトグラフィーで分析して、反応率、生成物２−アリルオクタン酸の光学純度、および残基質２−アリルオクタン酸メチルの光学純度を測定した。その結果を表５に示す。
ラセミ体の２−アリルオクタン酸エチルを用い実施例２６〜４３と同様の操作を行い、反応率、生成物２−アリルオクタン酸の光学純度、および残基質２−アリルオクタン酸エチルの光学純度を測定した。その結果を表６に示す。
ポリペプトン１％、肉エキス１％、イーストエキス０．５％、塩化ナトリウム０．３％からなる培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを試験管に分注し殺菌後、表７に示す微生物を各々植菌し、３０℃で２日間好気的に振とう培養を行った。この培養液から遠心分離によって菌体を集め、５００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁した。これにラセミ体の２−アリルオクタン酸メチル５ｍｇを加えて密栓後、３０℃、１５時間振とうした。反応後、反応液に３Ｍの塩酸０．２５ｍｌを加えて酸性とした後、酢酸エチル１ｍｌで抽出し、酢酸エチル相をガスクロマトグラフィーで分析して、反応率、生成物２−アリルオクタン酸の光学純度、および残基質２−アリルオクタン酸メチルの光学純度を測定した。その結果を表７に示す。
表８に示す微生物について、モルトエキス２％、グルコース２％、ペプトン０．３％、酵母エキス０．３％の組成からなる培地（ｐＨ６．５）を用いたほかは実施例６２〜７７と同様の操作を行い、反応率、生成物２−アリルオクタン酸の光学純度、および残基質２−アリルオクタン酸メチルの光学純度を測定した。その結果を表８に示す。
フラスコに、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）を５０ｍｌ、Ｎｏｖｏｚｙｍ ＣＡＬＢ Ｌ（Ｎｏｖｏｚｙｍｓ社製）を６ｇ、および実施例３１で調製した（Ｓ）−２−アリルオクタン酸メチル（６０％ｅｅ）を２ｇ投入し、密栓後、４０℃で７７時間攪拌した。これに、５５（ｗ／ｗ）％硫酸水溶液０．３５ｍｌを加え、１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を集め、生成物を０．３Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌに転溶した。さらに、この水相に５５（ｗ／ｗ）％硫酸水溶液５ｍｌを加え、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を水５０ｍｌで洗浄後、溶媒を留去し、（Ｓ）−２−アリルオクタン酸１．２１ｇ（９９％ｅｅ）を得た。また、反応生成物を０．３Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌに転溶した後の有機相を水５０ｍｌで洗浄後、溶媒を留去し、（Ｒ）−２−アリルオクタン酸メチル０．６３ｇ（１４％ｅｅ）を得た。
以上述べたように、安価で入手容易な原料から簡便かつ工業的に実施可能な方法によって、医薬品等の中間体として有用な光学活性２−アリルカルボン酸誘導体を製造することができる。また、その重要新規中間体化合物２−アリルカルボン酸アミド誘導体化合物を提供することができる。
Claims (57)
- 下記式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立して炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３は水素、炭素数２〜２０の置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基または炭素数８〜２０の置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基を表す。＊１、＊２は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体化合物。 - Ｒ１が炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- Ｒ１がフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基のいずれか１つの基である請求の範囲第１項記載の化合物。
- Ｒ２が炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基である請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２がメチル基である請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ３が水素である請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ３がフェニルオキシカルボニル基である請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ３がイソプロピルオキシカルボニル基である請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ４が炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基である請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ４がｎ−ヘキシル基である請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物。
- ＊１で表される不斉炭素がＲ体またはＳ体の絶対配置を有する請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の化合物。
- ＊２で表される不斉炭素がＲ体またはＳ体の絶対配置を有する請求の範囲第１〜１１項のいずれか１項に記載の化合物。
- （ａ）下記式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立して炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊１は不斉炭素を表す）で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させ、さらに式
ＣｌＣＯＯＲ５
（式中、Ｒ５は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で表される化合物と反応させることにより下記式（３）
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、＊１は前記に同じ。＊２は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体に導き、
（ｂ）つぎに式ＭＯＲ６（式中Ｍはアルカリ金属を表す。Ｒ６は炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物と反応させることにより下記式（４）
（式中Ｒ４、Ｒ６、＊２は前記に同じ）で表される２−アリルカルボン酸エステル誘導体に導き、
（ｃ）更に加水分解することを特徴とする、下記式（５）
（式中Ｒ４、＊２は前記に同じ）で表される光学活性２−アリルカルボン酸の製造法。 - 有機金属化合物として有機マグネシウム化合物を使用する請求の範囲第１３項記載の製造法。
- 有機マグネシウム化合物として、ハロゲン化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを用いる請求の範囲第１４項記載の製造法。
- ハロゲン化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムとして塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを用いる請求の範囲第１５項記載の製造法。
- Ｒ５がフェニル基である請求の範囲第１３〜１６項のいずれか１項記載の製造法。
- Ｒ５がイソプロピル基である請求の範囲第１３〜１６項のいずれか１項に記載の製造法。
- Ｍがナトリウム原子である請求の範囲第１３〜１８項のいずれか１項に記載の製造法。
- Ｒ６がメチル基である請求の範囲第１３〜１９項のいずれか１項に記載の製造法。
- 工程（ｂ）を、式（３）で表される化合物に対し１．０モル倍以上のＲ６ＯＨの存在下で行う請求の範囲第１３〜２０項のいずれか１項に記載の製造法。
- 式（２）で表される化合物として光学活性体を用いる請求の範囲第１３〜２１項のいずれか１項に記載の製造法。
- 工程（ｃ）の加水分解を、不斉加水分解能を有する酵素源を用いて行う請求の範囲第１３〜２２項のいずれか１項に記載の製造法。
- 前記酵素源がカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、ブレブンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）属、セルロモナス（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ）属、ジェンセニア（Ｊｅｎｓｅｎｉａ）属、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）属、サッカロマイコプシス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ）属、もしくはトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属に属する微生物由来の酵素源である請求の範囲第２３項記載の製造法。
- 前記酵素源がカンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、カンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐｏｌｉｔｉｃａ）、カンジダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ・ルゴーサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、フミコーラ・スピーシーズ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｓｐ．）、フミコーラ・ラヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、ムコール・メイヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｅｉｈｅｉ）、ムコール・ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、シュードモナス・スピーシズ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、リゾプス・デルマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）、リゾプス・ジャバニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、ブレブンディモナス・ディミニュータ（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ）、セルロモナス・フィミ（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ ｆｉｍｉ）、ジェンセニア・カニクルリア（Ｊｅｎｓｅｎｉａ ｃａｎｉｃｒｕｒｉａ）、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）、カンジダ・ピニ（Ｃａｎｄｉｄａ ｐｉｎｉ）、サッカロマイコプシス・セレノスポロラ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ ｓｅｌｅｎｏｓｐｏｒａ）、トリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｃｕｔａｎｅｕｍ）、もしくはトリコスポロン・デベウマンニアヌム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｄｅｂｅｕｒｍａｎｎｉａｎｕｍ）由来の酵素源である請求の範囲第２３項記載の製造法。
- 下記式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立して炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊１は不斉炭素を表す）で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させることを特徴とする、下記式（６）
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、＊１は前記に同じ。＊２は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体の製造法。 - 式（２）で表される化合物として光学活性体を用いる請求の範囲第２６項記載の製造法。
- 有機金属化合物として有機マグネシウム化合物を使用する請求の範囲第２６又は２７項記載の製造法。
- 有機マグネシウム化合物として、ハロゲン化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを用いる請求の範囲第２８項記載の製造法。
- ハロゲン化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムとして塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを用いる請求の範囲第２９項記載の製造法。
- 式（６）で表される化合物を溶媒から再結晶することによりジアステレオマー過剰率を高めることを特徴とする請求の範囲第２６〜３０項のいずれか１項に記載の製造法。
- 下記式（６）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立して炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊１、＊２は不斉炭素を表す）で表される化合物を塩基と反応させ、さらに式
ＣｌＣＯＯＲ５
（式中、Ｒ５は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で表される化合物と反応させることを特徴とする、下記式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、＊１、＊２は前記に同じ）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体の製造法。 - 塩基としてアルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物を使用する請求の範囲第３２項記載の製造法。
- アルカリ金属化合物として水素化ナトリウムを用いる請求の範囲第３３項記載の製造法。
- アルカリ土類金属化合物として有機マグネシウム化合物を使用する請求の範囲第３３項記載の製造法。
- 有機マグネシウム化合物として、ハロゲン化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを用いる請求の範囲第３５項記載の製造法。
- ハロゲン化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムとして塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを用いる請求の範囲第３６項記載の製造法。
- Ｒ５がフェニル基である請求の範囲第３２〜３７項のいずれか１項記載の製造法。
- Ｒ５がイソプロピル基である請求の範囲第３２〜３７項のいずれか１項に記載の製造法。
- 下記式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立して炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。＊１は不斉炭素を表す）で表されるカルボン酸アミド化合物を有機金属化合物と反応させ、さらに式
ＣｌＣＯＯＲ５
（式中、Ｒ５は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で表される化合物と反応させることを特徴とする、下記式（３）
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、＊１は前記に同じ。＊２は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体の製造法。 - 有機金属化合物として有機マグネシウム化合物を使用する請求の範囲第４０項記載の製造法。
- 有機マグネシウム化合物として、ハロゲン化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを用いる請求の範囲第４１項記載の製造法。
- ハロゲン化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムとして塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを用いる請求の範囲第４２項記載の製造法。
- Ｒ５がフェニル基である請求の範囲第４０〜４３項のいずれか１項に記載の製造法。
- Ｒ５がイソプロピル基である請求の範囲第４０〜４３項のいずれか１項に記載の製造法。
- 下記式（７）
（式中Ｒ４は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表すが互いに結合して環を形成してもよい。ＸはＣ、Ｓ又はＳ（Ｏ）を表す。ＹはＣＨ、Ｏ又はＮＨを表す。＊は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸アミド誘導体を、式ＭＯＲ９（式中Ｍはアルカリ金属を表す。Ｒ９は水素または炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物と反応させ、必要に応じて更にエステルを加水分解することを特徴とする、下記式（８）
（式中Ｒ４、Ｒ９、＊は前記に同じ）で表される２−アリルカルボン酸またはそのエステル誘導体の製造法。 - Ｍがナトリウム原子である請求の範囲第４６項記載の製造法。
- Ｒ９がメチル基である請求の範囲第４６又は４７項記載の製造法。
- 下記式（４）
（式中Ｒ４は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ６は炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアルキル基を表し、＊２は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸エステル誘導体に、不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、生成する光学活性２−アリルカルボン酸を採取することを特徴とする、下記式（５）
（式中Ｒ４および＊２は前記に同じ）で表される光学活性２−アリルカルボン酸の製造法。 - 式（４）で表される化合物がラセミ体である請求の範囲第４９項記載の製造法。
- 式（４）で表される化合物が光学活性体である請求の範囲第４９項記載の製造法。
- 下記式（４）
（式中Ｒ４は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基または炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ６は炭素数１〜２０の置換もしくは無置換のアルキル基を表し、＊２は不斉炭素を表す）で表される２−アリルカルボン酸エステル誘導体に、不斉加水分解活性を有する酵素源を作用させ、未反応の光学活性２−アリルカルボン酸エステルを採取することを特徴とする、上記式（４）で表される光学活性２−アリルカルボン酸エステルの製造法。 - 式（４）で表される化合物がラセミ体である請求の範囲第５２項記載の製造法。
- 式（４）で表される化合物が光学活性体である請求の範囲第５２項記載の製造法。
- Ｒ６がメチル基またはエチル基である請求の範囲第４９〜５４項のいずれか１項に記載の製造法。
- 前記酵素がカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、ブレブンディモナス（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ）属、セルロモナス（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ）属、ジェンセニア（Ｊｅｎｓｅｎｉａ）属、ロドコッカス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）属、サッカロマイコプシス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ）属、もしくはトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属に属する微生物由来の酵素源である請求４９〜５５項のいずれか１項に記載の製造法。
- 前記酵素源がカンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、カンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ｌｉｐｏｌｉｔｉｃａ）、カンジダ・シリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ・ルゴーサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）、フミコーラ・スピーシーズ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｓｐ．）、フミコーラ・ラヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、ムコール・メイヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｅｉｈｅｉ）、ムコール・ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、シュードモナス・スピーシズ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、リゾプス・デルマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）、リゾプス・ジャバニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、ブレブンディモナス・ディミニュータ（Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ）、セルロモナス・フィミ（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ ｆｉｍｉ）、ジェンセニア・カニクルリア（Ｊｅｎｓｅｎｉａ ｃａｎｉｃｒｕｒｉａ）、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）、カンジダ・ピニ（Ｃａｎｄｉｄａ ｐｉｎｉ）、サッカロマイコプシス・セレノスポロラ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ ｓｅｌｅｎｏｓｐｏｒａ）、トリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｃｕｔａｎｅｕｍ）、もしくはトリコスポロン・デベウマンニアヌム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｄｅｂｅｕｒｍａｎｎｉａｎｕｍ）に由来の酵素源である請求の範囲第４９〜５５項のいずれか１項に記載の製造法。
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