CN113521020B - 一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明名称为一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型。属于药物制剂技术领域。具体涉及一种以具有抗病毒活性的化合物瑞德西韦为活性成份、包含水溶性酸的固体剂型。本发明制备的瑞德西韦固体剂型提高了溶出度和生物利用度，对于轻中度患者服用方便，增加了患者用药的顺应性，有较大的临床应用价值；此外，本发明制备的含水溶性酸的瑞德西韦固体剂型质量稳定、可控，便于工业化生产。

Description

一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种以具有抗病毒活性的化合物瑞德西韦为活 性成份、含有水溶性酸的固体剂型。
背景技术
新型冠状病毒(COVID-19)，与严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)存在密切的亲缘关系。目前，尚无针对这种新病毒的特异性治疗方法。因此，迫切需要找到有效的抗病毒药物来对抗这种疾病。
瑞德西韦即Remdesivir是美国制药企业吉利德公司开发的一种广谱抗病毒药物，起初被计 划用来治疗埃博拉病毒，前期细胞实验与动物实验显示，其可通过抑制RNA聚合酶从而对 SARS冠状病毒和MERS冠状病毒产生良好的抗病毒活性。2018年11月，为应对埃博拉疫 情，刚果(金)在世卫组织倡议下启动了临床对照试验，测试Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp等4款新药的疗效。这场竞赛只花了9个月时间就决出胜负。由 于REGN-EB3和mAb-114的领先优势十分明显，委员会在2019年8月决定提前结束 试验，将两款药物大范围推广。瑞德西韦由此早早退出抗击埃博拉的战役。不过，在此 期间，吉利德并未停止研究瑞德西韦在其他领域的作用，包括冠状病毒，为此次“复出” 埋下了伏笔。
值得一提的是，瑞德西韦GS-5734的原型药是GS-441524，该药是FDA批准的兽 药，已被推荐用于猫传染性腹膜炎的治疗，这种病很少见但致命，是由猫冠状病毒引起。 瑞德西韦目前被认为是最有可能实现抑制新冠病毒的潜在药物，在治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的最有潜力的药物之一。2020年5月7日，吉利德科学宣布，日本厚生劳动 省(MHLW)已通过特殊审批途径，批准
Figure BDA0003023732570000011
(注射用瑞德西韦)作为SARS-CoV-2感 染的治疗药物；10月8日吉利德科学公布了注射用瑞德西韦三期临床数据，这些数据来自美 国国家过敏和传染病研究所(NIAID)领导的生物随机双盲安慰剂对照的3期研究，涵盖了 全球约1060例住院患者。数据显示，接受注射用瑞德西韦治疗的住院患者平均恢复时间快了 五天，而患有严重疾病的患者则快了七天，而这些重病患者占研究总数的85％。2020年10 月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的注射用瑞德西韦用于治疗新冠住 院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
瑞德西韦是一种具有广谱抗病毒活性的核苷类似物，能抑制RNA依赖性的RNA 聚合酶(RNA-dependent RNA-polymerases，RdRp)，活性成分GS-5734为1'-氰基腺苷类 似物的氨基磷酸酯前体药，在细胞内代谢生成活性的三磷酸形式-NTP。瑞德西韦作为 单磷酸前药可以通过将单磷酸输送到细胞中并有效地绕过限速第一磷酸化步骤来显著 提高母体核苷的效力。结构中苯酚和氨基酸酯掩盖了单磷酸基团的负电荷，使其能够方 便地被动渗透到细胞中。胞内酯酶(如羧基酯酶-1和组织蛋白酶A)将酯分解为羧基结构， 然后继续分解为单磷酸核苷，最后被磷酸化为三磷酸核苷发挥抗病毒效果。
瑞德西韦的化学名称：(2S)-2-((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基) -5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基苯氧基磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁酯，分子式 C27H35N6O8P，分子量602.58。结构式如下式I：
Figure BDA0003023732570000021
瑞德西韦LogP为2.2，pKa为3.1，水性介质中溶解度较差。瑞德西韦目前临床使用的 剂型为冻干粉针剂或注射液，规格100mg，需静脉输注给药，起效快，适用于病情严重的危 重患者。FDA提示瑞德西韦可能存在的副作用包括：肝酶水平升高，过敏反应包括血压和心 率的变化、低血氧、发烧、呼吸急促、气喘、肿胀(如嘴唇、眼周、皮下)、皮疹、恶心、 出汗或发抖。对于轻中度患者，急需开发一种服用方便，增加患者用药顺应性的瑞德西韦口 服给药剂型。
目前临床使用的注射用瑞德西韦存在以下缺点：1.处理不当易产生全身性或局部性感 染；2.药物过量或滴注过快，易产生不良反应，甚至危及生命；3.持续性的过量输注，易造 成循环负荷过重，或电解质失衡；4.医源性疾病的增多。因此，急需开发一种处方工艺可操 作性强、制备工艺简单、溶出度高及体内吸收生物利用度高的瑞德西韦口服制剂。
本发明制备的瑞德西韦固体剂型含有水溶性酸，伴随给药减小胃pH的药剂会改变瑞德 西韦的溶解性，进而提高体内吸收。
发明内容
本发明提供一种含水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，以方便轻中度患者服用，增加患者的 用药顺应性，具有较大的临床应用价值；此外，本发明制备得到的含水溶性酸的瑞德西韦口 服剂型质量稳定、可控，便于工业化生产。
本发明的含水溶性酸的瑞德西韦口服剂型，比不含水溶性酸的普通片剂溶出度高，体内 吸收生物利用度更高，具有更好的临床应用前景。
本发明提供一种固体剂型，包含如下组份：
(i)活性成份瑞德西韦；
(ii)水溶性酸、或上述水溶性酸的水合物或酸盐形式；所述的水溶性酸选自酒石酸、富 马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、谷氨酸或天冬氨酸，以及
(iii)药学上可接受的其他辅料，包含填充剂、崩解剂和润滑剂。
在一个实施方案中，水溶性酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸或柠檬酸。在另一个优选的 实施方案中，水溶性酸为酒石酸。
本发明的一个实施方案中，水溶性酸在本发明的固体剂型中的重量百分比为5-70％。在 一个优选的实施方案中，水溶性酸在本发明的固体剂型中的重量百分比为7-50％。
药学上可接受的其他辅料，包含填充剂、崩解剂和润滑剂。其中，填充剂在本发明的固 体剂型中的重量百分比为10-90％。在一个优选的实施方案中，填充剂在本发明的固体剂型中 的重量百分比为30-60％。
填充剂选自糖醇类、纤维素类或淀粉类中的一种或几种。在一个优选的实施方案中，糖 醇类填充剂选自甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇或木糖醇。在另一个优选的 实施方案中，糖醇类填充剂选自喷雾干燥的甘露醇。在一个优选的实施方案中，纤维素类填 充剂选自微晶纤维素、粉末状纤维素或硅化微晶纤维素。在另一个优选的实施方案中，纤维 素类填充剂选自微晶纤维素。在一个优选的实施方案中，淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆 淀粉或预胶化淀粉。在另一个优选的实施方案中，淀粉类填充剂选自预胶化淀粉。
在一个优选的实施方案中，填充剂为甘露醇。在另一个优选的实施方案中，填充剂为甘 露醇与微晶纤维素以1:1-4:1比例的混合物。
在一个优选的实施方案中，崩解剂在本发明的固体剂型中的重量百分比为1-15％。
崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉 米淀粉或土豆淀粉中的一种或几种。在一个优选的实施方案中，崩解剂选自交联聚维酮、交 联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠。
在一个优选的实施方案中，润滑剂在本发明的固体剂型中的重量百分比为0.5-5％。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬 脂富马酸钠中的一种或几种。在一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油 酯或硬脂富马酸钠。
在一个优选的实施方案中，本发明的药学上可接受的其他辅料还包含粘合剂，粘合剂在 本发明的固体剂型中的重量百分比为0-10％。
粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。在一个优选的实施方案中，粘合剂选自羟丙甲纤维素或羟 丙纤维素。
在一个优选的实施方案中，本发明的药学上可接受的其他辅料还包含增溶剂，增溶剂在 所述固体剂型中的重量百分比为0-5％。
增溶剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆中的一种或 几种。在一个优选的实施方案中，增溶剂选自十二烷基硫酸钠。
在一个优选的实施方案中，本发明的药学上可接受的其他辅料还包含助流剂，助流剂在 所述固体剂型中的重量百分比为0-2％。
助流剂选自胶态二氧化硅或滑石粉。
在一个优选的实施方案中，本发明的固体剂型为片剂形式。在另一个优选的实施方案中， 本发明的固体剂型为双层片剂形式。
本发明的固体剂型，视需要进行涂覆包衣。其包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规 包衣介质和成膜剂(通常统称为包衣材料)的条件下进行，这些包衣材料可以选自下列的一 种或多种：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡 咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如VA64，BASF)、虫胶、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和甲 基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙 烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸 甲酯共聚物、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和/或染料添加剂/颜料例如二 氧化钛、氧化铁、靛蓝或者合适的色淀。
本发明一个优选的实施方案中，活性成份瑞德西韦在本发明的固体剂型中的重量百分比 为10-50％。在另一个优选的实施方案中，活性成份瑞德西韦在本发明的固体剂型中的重量百 分比为15-45％。
本发明提供一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，其中一个优选的实施方案，包含各 组分的重量百分比如下：
Figure BDA0003023732570000041
其中所述酸化剂为水溶性酸、或上述水溶性酸的水合物或酸盐形式；所述水溶性酸选自 酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、谷氨酸或天冬氨酸。
其中所述填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂、助流剂、润滑剂均可以选用权利要求书中 或本文其他部分所述的具体组份。
本发明一个优选的实施方案中，可以加入着色剂，比如加入到含酸层中，以便与活性药 物层区分；着色剂可以选自黄氧化铁、红氧化铁、日落黄、胭脂红等。
本发明提供一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，另一个优选的实施方案，包含各组 分的重量百分比如下：
Figure BDA0003023732570000051
其中所述酸化剂及填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、着色剂等均可 以选自权利要求书中或本文其他部分所述的具体组份。
本发明提供一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，一个优选的实施方案中，包含各组 分的重量百分比如下：
Figure BDA0003023732570000052
本发明提供一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，另一个优选的实施方案中，包含各 组分的重量百分比如下：
Figure BDA0003023732570000053
本发明提供一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，再一个优选的实施方案中，包含各 组分的重量百分比如下：
    
Figure BDA0003023732570000054
Figure BDA0003023732570000061
本发明提供一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，还一个优选的实施方案中，包含各 组分的重量百分比如下：
Figure BDA0003023732570000062
本发明的固体剂型，一个优选的实施方案中，每单位剂量的所述固体剂型中包含活性成 份瑞德西韦100mg-400mg；在一些具体的实施方案中，每单位剂量的本发明的固体剂型中包 含活性成份瑞德西韦100mg、200mg、300mg或400mg。
本发明的固体剂型，优选双层片剂，其中含酸化剂的一层组合物(以下简称含酸层)以 及另外一层含活性成份的药物层(以下简称含药层)均可以采用口服固体制剂常用的制粒压 片技术制备，如湿法制粒、流化床制粒、干压制粒，或者直接混合压片制备。本发明的实施 例中，是采用直接混合压片的制备工艺，操作简单，便于工业化生产。
本发明的固体剂型，优选双层片剂形式；在制备双层片剂时，优选采用以下步骤制备：
除了酸化剂(比如酒石酸等)和活性物质瑞德西韦以外的其他辅料分为两部分，分别放 入含酸层和含药层中。一个优选的实施方案是，含酸层中填充剂：含药层中填充剂的含量比 例范围约为1:1-3:1；其余辅料在含酸层和含药层中的含量比例约为1:1。
(1)按照百分含量/比例范围分别称取含酸层中的各物质，以及含药层中的各物质。
(2)将含酸层中的填充剂和酸化剂混合均匀；将含药层中的填充剂和瑞德西韦混合均匀； 其中混合均匀的方式可以用混合机混合，也可以用湿法制粒机或流化床一步制粒混合。
(3)向步骤(2)所得含酸层和含药层的混合物中分别加入崩解剂、粘合剂和/或增溶剂， 混合均匀或进行一步制粒；
(4)将润滑剂过40目筛，分别加入步骤(3)所得含酸层和含药层的混合物中，分别混 合混匀；
(5)将步骤(4)所得含酸层的混合物和含药层的混合物压片，制成双层片剂。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明的含水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，为口服剂型，方便患者用药。
(2)本发明的含水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，对于轻中度患者来说，增加患者的用药 顺应性，并能避免注射用药物用药过量可能带来的风险。
(3)本发明的含水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，比普通片剂溶出度高、体内吸收生物利 用度更高。经动物实验证实：本发明的含水溶性酸的瑞德西韦双层片(实施例1)比不含水 溶性酸的瑞德西韦普通片(对比例1)在Beagle犬体内口服生物利用度提高约24.1％。
(4)本发明的含水溶性酸的瑞德西韦固体剂型，制备工艺简单、可操作性强，制得的瑞 德西韦片溶出度高，稳定性好。
附图说明
图1是实施例1-4及对比例1在pH1.0溶出介质中的溶出曲线图；
图2是实施例1-4及对比例1在纯化水+0.2％SDS溶出介质中的溶出曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本 发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属 于本发明的保护范围。
实施例1
Figure BDA0003023732570000071
制备方法：
含酸层的制备：
(1)将酒石酸和甘露醇按重量百分比混合均匀；
(2)加入交联聚维酮，与步骤(1)所得混合物混合均匀；
(3)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(2)所得混合物混合混匀；
含药层的制备：
(4)将瑞德西韦和甘露醇按重量百分比混合均匀；
(5)加入交联聚维酮，与步骤(4)所得混合物混合均匀；
(6)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(5)所得混合物混合混匀；
压片：
采用16×6.3mm椭圆形冲压制双层片，控制平均重量差异±3％，压片硬度6kg～14kg。
实施例2
Figure BDA0003023732570000081
制备方法：
含酸层的制备：
(1)将酒石酸、甘露醇和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；
(2)加入羟丙纤维素、交联聚维酮和红氧化铁，与步骤(1)所得混合物混合均匀；
(3)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(2)所得混合物混合混匀；
含药层的制备：
(4)将瑞德西韦、甘露醇和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；
(5)加入羟丙甲纤维素、交联聚维酮和胶态二氧化硅，与步骤(4)所得混合物混合均 匀；
(6)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(5)所得混合物混合混匀；
压片：
采用16×6.3mm椭圆形冲压制双层片，控制平均重量差异±3％，压片硬度6kg～14kg。
实施例3
Figure BDA0003023732570000091
制备方法：
含酸层的制备：
(1)将枸橼酸、甘露醇和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；
(2)加入羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和红氧化铁，与步骤(1)所得混合物混合 均匀；
(3)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(2)所得混合物混合混匀；
含药层的制备：
(4)将瑞德西韦、甘露醇和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；
(5)加入羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠，与步骤(4)所得混合物混合均匀；
(6)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(5)所得混合物混合混匀；
压片：
采用16×6.3mm椭圆形冲压制双层片，控制平均重量差异±3％，压片硬度6kg～14kg。
实施例4
Figure BDA0003023732570000101
制备方法：
含酸层的制备：
(1)将琥珀酸、甘露醇和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；
(2)加入羟丙纤维素、羧甲淀粉钠和红氧化铁，与步骤(1)所得混合物混合均匀；
(3)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(2)所得混合物混合混匀；
含药层的制备：
(4)将瑞德西韦、甘露醇和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；
(5)加入羟丙纤维素和羧甲淀粉钠，与步骤(4)所得混合物混合均匀；
(6)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(5)所得混合物混合混匀；
压片：
采用16×6.3mm椭圆形冲压制双层片，控制平均重量差异±3％，压片硬度6kg～14kg。
对比例1(不含酸化剂的瑞德西韦普通口服片剂)
原辅料名称 作用 每片(mg) 含量(％)
瑞德西韦 活性成份 100.00 29.85
甘露醇 填充剂 211.55 63.15
交联聚维酮 崩解剂 16.75 5.00
硬脂酸镁 润滑剂 6.70 2.00
素片片重 - 335.00 100.00 
制备方法：
(1)将瑞德西韦和甘露醇按重量百分比混合均匀；
(2)加入交联聚维酮，与步骤(1)所得混合物混合均匀；
(3)将硬脂酸镁过40目筛与步骤(2)所得混合物混合混匀；
(4)将步骤(3)所得的混合物压片，采用10mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度4kg-12kg。
实施例1-4及对比例1的质量评价实验
1、体外溶出实验
瑞德西韦口服固体剂型体外溶出曲线的测定，实验方法如下：采用桨法，转速为每分钟 50转，900ml溶出介质。分别测定实施例1-4及对比例1所得产品在pH1.0盐酸溶液和纯化 水+0.1％SDS中的溶出曲线。分别于5min、10min、20min、30min、45min、60min时取溶出液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取瑞德西韦对照品(按照现有技术制备)适量，加甲醇溶解后，用溶出介质稀释成浓度约为0.1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法)，用十八烷基硅胶键合硅胶为填充剂，以20mmol/L醋酸铵(以冰醋酸调节pH值至4.6)-甲醇(42:58)为流动相，检测波长为245nm，柱温为50℃，流速为1.0ml/min。精密量取对照品溶液和供试品溶液各5μl， 分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出度，结果分别参见表1-表2。
本发明的实施例1-4及对比例1所得的瑞德西韦片的体外溶出曲线图参见图1-2所示。
表1实施例1-4及对比例1的瑞德西韦片在pH1.0盐酸介质中的体外累积溶出度(％)
Figure BDA0003023732570000121
表2实施例1-4及对比例1的瑞德西韦片在纯化水+0.2％SDS介质中的体外累积溶出度(％)
Figure BDA0003023732570000122
结论：由以上数据可知，实施例1-4和对比例1的瑞德西韦片在pH1.0的盐酸中快速溶 出。在纯化水+0.2％SDS中，实施例1-4的瑞德西韦片明显比对比例1的瑞德西韦片溶出快， 且溶出量高。由此可知，本发明的含水溶性酸的瑞德西韦口服固体剂型与普通片剂(不含水 溶性酸)相比，提高了体外溶出度。
2、稳定性考察
本研究将实施例1-4的瑞德西韦片分别采用口服高密度聚乙烯瓶(规格60ml)，内加1 袋固体药用纸袋装硅胶干燥剂(规格2.0g)包装后进行影响因素试验，考察高温40℃和60℃ 条件下放置5天，对含量、溶出度及有关物质的影响，结果如表3所示：
表3实施例1-4的瑞德西韦片在加速条件下的稳定性结果
Figure BDA0003023732570000131
结果：实施例1-4的瑞德西韦片在高温40℃和60℃的影响因素试验条件下，含量、有关 物质及溶出度均无明显变化，符合预期标准，证明本品在高温条件下稳定。
3、生物利用度
为了研究瑞德西韦口服固体剂型的生物利用度，采用单剂量三周期平行给药设计，将注 射用瑞德西韦(自制，参考专利WO2019/014247制备)、实施列1和对比例1的瑞德西韦片 分别以2mg/kg、100mg/只、100mg/只的剂量给予6只Beagle犬(对实验的6只Beagle犬进 行编号，分别为P11、P12、P13、P14、P15、P16)，采集血浆样品并检测其中的瑞德西韦和主要代谢产物瑞德西韦核苷物(DHG)浓度，绘制药时曲线并计算药代动力学参数。瑞德西韦为前药，在吸收入血后迅速转化成DHG，因此本次试验的药代参数计算以DHG的浓度计算；采用将注射用瑞德西韦、实施例1和对比例1的瑞德西韦片给药后获得的AUClast参数进行剂量归一化后，计算绝对生物利用度。在下表4中列出了Beagle犬给予注射用瑞德西韦、实施例1和对比例1的瑞德西韦片后的药物动力学参数：
表4瑞德西韦主要代谢产物瑞德西韦核苷物(DHG)的药物动力学参数
Figure BDA0003023732570000132
Figure BDA0003023732570000141
结论：Beagle犬给予含水溶性酸的瑞德西韦双层片(实施例1)100mg/只后，给药剂量 折算后为8.83～15.63mg/kg，药后药后可测得的原型药物浓度点较少，DHG为测得的主要组 分，以DHG的暴露量计算瑞德西韦双层片的绝对生物利用度为90.2±29.8％。
Beagle犬给予瑞德西韦片(对比例1)100mg/只后，给药剂量折算后为8.61～15.34mg/kg， 药后可测得的原型药物浓度点较少，DHG为测得的主要组分，以DHG的暴露量计算瑞德西 韦片绝对生物利用度为66.1±47.8％。
含水溶性酸的瑞德西韦双层片(实施例1)口服吸收比普通片(不含水溶性酸)生物利 用度高约24.1％。

Claims (1)

1.一种含有水溶性酸的瑞德西韦双层片剂，包含含酸层和含药层，其中，含酸层各组分及重量百分比如下：
Figure FDA0004038887250000011
含药层各组分及重量百分比如下：
Figure FDA0004038887250000012
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