JPWO2001079184A1 - 置換ピペラジン類 - Google Patents
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Abstract
一般式（１）［式中、−Ｘ１−Ｘ２−は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−で表される基を表し、Ｒ７は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｒ８は置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｒ５は、ピペラジン環上の置換基であり、存在しないか、または１もしくは複数、同一または異なって存在してよく、置換もしくは無置換のアルキル基等を、Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害作用を有する化合物であり、ＰＡＲＰ活性の亢進に起因する疾患、例えば、脳虚血障害等の治療薬として有用である。
Description
技術分野
本発明はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、別名：ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼ）阻害作用を有する化合物に関する。ＰＡＲＰ阻害作用を有する化合物は、ＰＡＲＰ活性の亢進に起因する疾患、例えば、脳虚血障害（例えば、脳卒中、脳卒中後の後遺症（脳卒中に伴う障害および脳卒中後の後遺症として起こる障害（例えば運動障害など）を含む）、脳浮腫など）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病など）、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症、不整脈など）、虚血もしくは虚血再潅流による臓器障害（例えば、心筋虚血再潅流障害、急性腎不全、腎虚血、臓器移植や経皮的冠動脈形成手術などの外科的処置により生じる障害など）、炎症（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症）、炎症性腸炎（例えば、大腸炎、クローン病など）、癌、悪液質（カヘキシー）、腎障害、骨粗鬆症、急性疼痛および慢性疼痛（例えば、神経原性疼痛など）、敗血症（例えば、エンドトキシンショックなど）、骨格筋変性症、筋ジストロフィー、皮膚の老化、免疫系の老化、ＡＩＤＳ、老化細胞の遺伝子発現の変化等の治療薬として有用である。
特に、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、皮膚の老化等の治療薬として有用である。
背景技術
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、ジヒドロイソキノリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体（例えばＡｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９１），７，１０７−１１７に記載）、ビス−ベンズアミド誘導体（例えば国際公開（ＷＯ）第９９／４７４９４号公報に記載）、４環性化合物（例えば国際公開（ＷＯ）第９９／１１６４５号公報に記載）などが挙げられ、その他、種々の骨格を有する化合物のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害作用が報告されている（例えば、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），２６７（３），１５６９−１５７５および国際公開（ＷＯ）第９９／１１６２４号公報）。
発明の開示
近年、上記のように様々な化学構造のＰＡＲＰ阻害剤が見出されているが、よりＰＡＲＰ阻害作用が強く、副作用の少ない化合物の発明、開発が望まれている。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、一般式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害作用を有することを見出した。本発明化合物は上記国際公開（ＷＯ）第９９／１１６２４号公報に具体的に記載された化合物に比べ、特に作用が優れている。
本発明は、次のものに関する。
〔１〕一般式（１）
［式中、−Ｘ１−Ｘ２−は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−で表される基を表し、Ｒ７は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を、Ｒ８は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、または式：−ＯＲ８ａ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ８ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ８ａもしくは−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂで表される基を表す（Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂもしくは−ＳＲ１ａで表される基を表す（Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ５は、ピペラジン環上の置換基であり、存在しないか、または１もしくは複数、同一または異なって存在してよく、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ５ａ、−ＮＲ５ａＲ５ｂもしくは−ＳＲ５ａで表される基を表す（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を表す。
］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤。
〔２〕 脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤である、〔１〕記載のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤。
〔３〕 〔１〕記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤の製造に於ける使用。
〔４〕 〔１〕記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。
〔５〕 治療を必要とする患者に、〔１〕記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、患者におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害方法。
〔６〕 治療を必要とする患者に、〔１〕記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療方法。
〔７〕 一般式（１）
［式中、−Ｘ１−Ｘ２−は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−で表される基を表し、Ｒ７は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を、Ｒ８は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、または式：−ＯＲ８ａ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ８ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ８ａもしくは−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂで表される基を表す（Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂもしくは−ＳＲ１ａで表される基を表す（Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ５は、ピペラジン環上の置換基であり、存在しないか、または１もしくは複数、同一または異なって存在してよく、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ５ａ、−ＮＲ５ａＲ５ｂもしくは−ＳＲ５ａで表される基を表す（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を表す。
］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔８〕 Ｒ６が水素原子である、〔７〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔９〕 Ｒ５で表されるピペラジン環上の置換基が存在しない、〔７〕または〔８〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔１０〕 Ｒ７が水素原子である、〔７〕、〔８〕または〔９〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔１１〕 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である、〔７〕、〔８〕、〔９〕または〔１０〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔１２〕 〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
〔１３〕 ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤である、〔１２〕記載の医薬。
〔１４〕 脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤である、〔１３〕記載の医薬。
〔１５〕 〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤の製造に於ける使用。
〔１６〕 〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。
〔１７〕 治療を必要とする患者に、〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、患者におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害方法。
〔１８〕 治療を必要とする患者に、〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療方法。
本明細書に於いては、必要に応じ一般式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を本発明化合物と略する。
本発明における各種の基を以下に説明する。なお、特に指示のない限り、以下の説明は各々の基が他の基の一部である場合にも該当する。
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝した炭素原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の炭素原子数６以下のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等の炭素原子数６以下のアルキニル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの３〜８員環シクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基としては、例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルなどの３〜８員環の二重結合を１つ有するシクロアルケニル基が挙げられる。
シクロアルキルアルキル基としては、例えば前記アルキル基に前記シクロアルキル基が置換した基が挙げられる。
芳香族基としてはアリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピロリル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニル、８−プリニル、１−フタラジニル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばヨウ素、フッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アリールアルキル基としては、前記アリール基によって置換されたアルキル基が挙げられる。
飽和ヘテロ環基としては、例えば１−ピペリジニル、１−ピロリジニル等の窒素原子１個を有する５〜８員環の基、１−ピペラジニル等の窒素原子２個を有する６〜８員環の基、モルホリノ等の窒素原子１個および酸素原子１個を有する６〜８員環の基が挙げられる。
飽和ヘテロ環基および飽和ヘテロ環カルボニル基の置換基としては、炭素原子上の置換基として例えば水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基等が、窒素原子上の置換基としてアルキル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数７〜１１のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜２個を含む５又は６員の飽和ヘテロ環を有する飽和ヘテロ環カルボニル基、例えば２−フロイル、３−フロイル、２−テノイル、３−テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルカノイル基、シクロアルカンカルボニル基およびシクロアルケンカルボニル基、ならびにアリールアルキル基のアルキル部分の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、トリ低級アルキルシリル基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、または飽和ヘテロ環基が挙げられる。
芳香族基、アロイル基および複素芳香族アシル基、ならびにアリールアルキル基のアリール部分の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、または低級アルキルスルホンアミド基が挙げられる。
低級とは当該置換基のアルキル部位が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素原子数４個以下の基が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物のうち、−Ｘ１−Ｘ２−が式：−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−で表される基である化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により合成することができる。例えば、公開特許公報平成１０年第７５７２号公報等に記載されている方法により得ることができる。
また、一般式（１）で表される化合物のうち、−Ｘ１−Ｘ２−が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−で表される基である化合物は、公知化合物から公知の方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同じ意味を表す。Ｒ６ａは上記Ｒ６の定義のうち、水素原子以外の基を表す］
一般式（２）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７２），２０（７），１５１３−１５２１等に記載されている方法により得ることができる。
工程（ａ）は、式（２）で表される化合物と式（３）で表されるＮ−置換ピペラジン類を反応させて式（４）で表される化合物とする反応であり、例えばエチレングリコール、ジオキサンなどの溶媒中または溶媒の不存在下で、通常８０℃〜２２０℃、好ましくは１００℃〜２００℃で加熱する方法により行うことができる（例えばＡｃｔａ Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．（１９８０），１０５（３），１７５−１８８に記載）。
工程（ｂ）は、式（２）で表される化合物と式（５）で表されるピペラジン類を反応させて式（６）で表される化合物とする反応であり、工程（ａ）と同様の方法で行うことができる。この際、式（５）で表されるピペラジン類は、２つの２級アミン部を有するため、過剰量用いるのが好ましい。
工程（ｃ）は、式（６）で表される化合物に式：−Ｒ６ａで表される基を導入して式（４）で表される化合物とする反応であり、２級アミンから誘導される誘導体の製造法において通常用いられる一般的な方法を用いて種々の誘導体を製造することができる。
例えば、アルキル基を導入する場合は、例えばハロゲン化アルキル（ハロゲン原子としては、塩素、臭素、よう素）を用いて、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、例えば０℃から溶媒の沸点で製造することができ、又、別法としては、ケトンやアルデヒドを用いてシアノ水素化ほう素ナトリウムなどの還元剤でメタノールなどの溶媒中、例えば塩化水素、酢酸などの存在下、例えば０℃から溶媒の沸点で製造する方法などが挙げられる。
また、アシル基を導入する場合は、例えば酸ハライドを用いてトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、例えば０℃から溶媒の沸点で製造することができ、又、別法としては、カルボン酸を用いて、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，Ｖｏｌ．１，３５１（１９６２））などの縮合剤の存在下、場合によっては、たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）などの添加剤を加えて、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒中で製造することができる。
式（４）で表される化合物の２位の−ＮＨ−基の水素をＲ７のうち水素原子以外の基に変換することにより、一般式（１）で表される化合物のうち、−Ｘ１−Ｘ２−が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−で表される基である化合物を合成することができる。
反応条件としては、通常の方法、例えば式：Ｒ７Ｘ３（Ｘ３は臭素などのハロゲン原子を表す）で表される化合物を例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の極性溶媒中、室温〜１００℃、好ましくは約７０℃で反応させる方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２（８），１６０１−１６０４）や、式：Ｒ７ＯＨで表される化合物をトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは−５℃〜２５℃で反応させる方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２（８），１６０１−１６０４）が挙げられる。
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボン酸基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じてこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪＯＨＮ ＷＩＬＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，１９９１年に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、例えば、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができ、アミノ基の保護基は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。
カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
式（１）で表される化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）の化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、必要に応じて医薬として許容される塩とすることができる。そのような塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；および、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩等が挙げられる。
また、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
実施例
以下に本発明を、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の実施例および試験例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。実施例１
４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン 塩酸塩の製造
（１）４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−クロロ−１（２Ｈ）−フタラジノン４．１２ｇ（２２．８ミリモル）、ピペラジン１１．９０ｇ（１３８ミリモル）およびエチレングリコール４０ｍＬの混合物を１９０−２００℃で６．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、これに５％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２：１）にて精製し、４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン４．１８ｇ（８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９２−７．７９（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，４Ｈ）．
（２）４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン 塩酸塩
４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン４．１３ｇ（１７．９ミリモル）をイソプロピルアルコール１６０ｍＬに約７０℃で溶解させ、この溶液を約４０℃まで冷却し、これに４規定の塩酸−ジオキサン５．３８ｍＬ（２１．５ミリモル）を滴下した。この混合物を約７０℃に昇温し、約７０℃で１時間攪拌後、攪拌下室温まで冷却し、さらに氷冷して固体を濾過し、この固体を冷イソプロピルアルコールにて洗浄した。得られた４．５８ｇの固体のうち、４．３３ｇをとり、再結晶（水／アセトニトリル）を行い、４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩３．４９ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１２．２３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９４−７．８２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，８Ｈ）．
融点：３００℃以上
試験例
〔試薬および器材〕
・ＤＮＡ（超音波処理済）（ナカライテスク）
・ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ：ナカライテスク）
・［３Ｈ］ＮＡＤ（［アデニン−２，８−３Ｈ］−ＮＡＤ）（ＮＥＮ（登録商標）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（米国）、比活性１４０２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）
・ＰＡＲＰ（ヒトＰＡＲＰ組替え体、６６０ユニット／ｍｇ）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．（米国））
・ベンズアミド（和光純薬工業（株））
・９６ウェルプレート（丸底パーフェクトプレート、ポリプロピレン製）（ＣＯＲＮＩＮＧ Ｃｏｓｔａｒ（米国））
・９６ウェルプレート用グラスファイバーフィルター：プリンテッド フィルターマットＢ（ｄｏｕｂｌｅ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，９０×１２０ｍｍ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．（米国））
・固形シンチレーターシート：ＭｅｌｔｉＬｅｘ（登録商標）Ａ（７３×１０９ｍｍ、〜４ｇ／シート）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．（米国））
・フィルター＋シンチレーターの封入用サンプルバック（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．（米国））
〔試験方法〕
各溶液の調製には、緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）／２５ｍＭ ＭｇＣｌ２水溶液）を使用した。
ポリプロピレン製の９６穴丸底プレートに、被検化合物溶液２０μｌ／ウェル、１０μｇ／ｍｌのＤＮＡを含む１μＭ［３Ｈ］ＮＡＤ（比活性７ｋＢｑ／ｍｌ）３０μｌ／ウェル、４ユニット／ｍｌ（６μｇ／ｍｌ）ＰＡＲＰ溶液５０μｌ／ウェルを順次添加し、室温で１．５時間、反応を進行させた（反応液中の各試薬最終濃度は、ＤＮＡ：３μｇ／ｍｌ、［３Ｈ］ＮＡＤ：０．３μＭ／比活性２．１ｋＢｑ／ｍｌ、ＰＡＲＰ：２ユニット／ｍｌ（３μｇ／ｍｌ））。反応は、２４ｍＭのベンズアミドを９μｌ／ウェル添加（添加後２ｍＭ）して停止させ、反応液中のＰＡＲＰをセルハーベスター（ＨＡＲＶＥＳＴＥＲ ９６（登録商標），ＴＯＭＴＥＣ Ｉｎｃ．（米国））でプレート用グラスファイバーフィルター上に回収した。グラスファイバーフィルターはＰＡＲＰ回収直前に８０％エタノールを通し、ＰＡＲＰ回収後、８０％エタノールでプレートの各ウェルを４回洗浄して、洗浄液もグラスファイバーフィルターに通した。グラスファイバーフィルターを電子レンジで３〜４分加熱して乾燥させ、固形シンチレーターシートを２枚重ねてサンプルバック中に入れ、加熱シールにより封入した。これを約５０℃のヒーター上に置いてシンチレーターを熱融解させ、フィルターに浸透させた後、室温に戻してプレート用カウンター（１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）ＴｒｉＬｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．（米国））で、ＰＡＲＰに付加されたｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）中の［３Ｈ］のカウント（ｃｐｍ）を測定した（１０分／プレート）。
ＰＡＲＰ活性に対する阻害率は、以下の式を用いて算出した。
阻害率（％）＝［１−（化合物添加ウェルのカウント（ｃｐｍ）−バックグランドカウント（ｃｐｍ））／（化合物非添加ウェルのカウント（ｃｐｍ）−バックグランドカウント（ｃｐｍ））］×１００
（バックグランドカウント＝化合物・ＰＡＲＰ非添加ウェルのカウント（ｃｐｍ））
各被検化合物について、阻害率をｎ＝２で測定し、ＩＣ５０値を算出した。
〔試験結果〕
１−［４−（２−フロイル）−２−ピペラジニル］−４フェニルフタラジン 塩酸塩：
ＩＣ５０＝０．３６μＭ、
１−クロロ−４−（１−ピペラジニル）フタラジン 塩酸塩：
ＩＣ５０＝０．２８μＭ、
４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン 塩酸塩（実施例１の化合物）：
ＩＣ５０＝０．０３４μＭ
産業上の利用の可能性
本発明化合物は、ＰＡＲＰ阻害作用を有し、従って例えば、ＰＡＲＰ活性の亢進に起因する疾患、例えば、脳虚血障害、神経変性疾患、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、虚血もしくは虚血再潅流による臓器障害、炎症、炎症性腸炎、癌、悪液質、腎障害、骨粗鬆症、急性疼痛および慢性疼痛、敗血症、骨格筋変性症、筋ジストロフィー、皮膚の老化、免疫系の老化、ＡＩＤＳ、老化細胞の遺伝子発現の変化等の治療薬として使用できる。
本発明はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、別名：ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼ）阻害作用を有する化合物に関する。ＰＡＲＰ阻害作用を有する化合物は、ＰＡＲＰ活性の亢進に起因する疾患、例えば、脳虚血障害（例えば、脳卒中、脳卒中後の後遺症（脳卒中に伴う障害および脳卒中後の後遺症として起こる障害（例えば運動障害など）を含む）、脳浮腫など）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病など）、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患（例えば、心筋梗塞、狭心症、不整脈など）、虚血もしくは虚血再潅流による臓器障害（例えば、心筋虚血再潅流障害、急性腎不全、腎虚血、臓器移植や経皮的冠動脈形成手術などの外科的処置により生じる障害など）、炎症（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症）、炎症性腸炎（例えば、大腸炎、クローン病など）、癌、悪液質（カヘキシー）、腎障害、骨粗鬆症、急性疼痛および慢性疼痛（例えば、神経原性疼痛など）、敗血症（例えば、エンドトキシンショックなど）、骨格筋変性症、筋ジストロフィー、皮膚の老化、免疫系の老化、ＡＩＤＳ、老化細胞の遺伝子発現の変化等の治療薬として有用である。
特に、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、皮膚の老化等の治療薬として有用である。
背景技術
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、ジヒドロイソキノリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体（例えばＡｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９１），７，１０７−１１７に記載）、ビス−ベンズアミド誘導体（例えば国際公開（ＷＯ）第９９／４７４９４号公報に記載）、４環性化合物（例えば国際公開（ＷＯ）第９９／１１６４５号公報に記載）などが挙げられ、その他、種々の骨格を有する化合物のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害作用が報告されている（例えば、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），２６７（３），１５６９−１５７５および国際公開（ＷＯ）第９９／１１６２４号公報）。
発明の開示
近年、上記のように様々な化学構造のＰＡＲＰ阻害剤が見出されているが、よりＰＡＲＰ阻害作用が強く、副作用の少ない化合物の発明、開発が望まれている。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、一般式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害作用を有することを見出した。本発明化合物は上記国際公開（ＷＯ）第９９／１１６２４号公報に具体的に記載された化合物に比べ、特に作用が優れている。
本発明は、次のものに関する。
〔１〕一般式（１）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂもしくは−ＳＲ１ａで表される基を表す（Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ５は、ピペラジン環上の置換基であり、存在しないか、または１もしくは複数、同一または異なって存在してよく、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ５ａ、−ＮＲ５ａＲ５ｂもしくは−ＳＲ５ａで表される基を表す（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を表す。
］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤。
〔２〕 脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤である、〔１〕記載のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤。
〔３〕 〔１〕記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤の製造に於ける使用。
〔４〕 〔１〕記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。
〔５〕 治療を必要とする患者に、〔１〕記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、患者におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害方法。
〔６〕 治療を必要とする患者に、〔１〕記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療方法。
〔７〕 一般式（１）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂもしくは−ＳＲ１ａで表される基を表す（Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ５は、ピペラジン環上の置換基であり、存在しないか、または１もしくは複数、同一または異なって存在してよく、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ５ａ、−ＮＲ５ａＲ５ｂもしくは−ＳＲ５ａで表される基を表す（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を表す。
］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔８〕 Ｒ６が水素原子である、〔７〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔９〕 Ｒ５で表されるピペラジン環上の置換基が存在しない、〔７〕または〔８〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔１０〕 Ｒ７が水素原子である、〔７〕、〔８〕または〔９〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔１１〕 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である、〔７〕、〔８〕、〔９〕または〔１０〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔１２〕 〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
〔１３〕 ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤である、〔１２〕記載の医薬。
〔１４〕 脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤である、〔１３〕記載の医薬。
〔１５〕 〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤の製造に於ける使用。
〔１６〕 〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。
〔１７〕 治療を必要とする患者に、〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、患者におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害方法。
〔１８〕 治療を必要とする患者に、〔７〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療方法。
本明細書に於いては、必要に応じ一般式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を本発明化合物と略する。
本発明における各種の基を以下に説明する。なお、特に指示のない限り、以下の説明は各々の基が他の基の一部である場合にも該当する。
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝した炭素原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の炭素原子数６以下のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等の炭素原子数６以下のアルキニル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの３〜８員環シクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基としては、例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルなどの３〜８員環の二重結合を１つ有するシクロアルケニル基が挙げられる。
シクロアルキルアルキル基としては、例えば前記アルキル基に前記シクロアルキル基が置換した基が挙げられる。
芳香族基としてはアリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピロリル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニル、８−プリニル、１−フタラジニル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばヨウ素、フッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アリールアルキル基としては、前記アリール基によって置換されたアルキル基が挙げられる。
飽和ヘテロ環基としては、例えば１−ピペリジニル、１−ピロリジニル等の窒素原子１個を有する５〜８員環の基、１−ピペラジニル等の窒素原子２個を有する６〜８員環の基、モルホリノ等の窒素原子１個および酸素原子１個を有する６〜８員環の基が挙げられる。
飽和ヘテロ環基および飽和ヘテロ環カルボニル基の置換基としては、炭素原子上の置換基として例えば水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基等が、窒素原子上の置換基としてアルキル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数７〜１１のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜２個を含む５又は６員の飽和ヘテロ環を有する飽和ヘテロ環カルボニル基、例えば２−フロイル、３−フロイル、２−テノイル、３−テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルカノイル基、シクロアルカンカルボニル基およびシクロアルケンカルボニル基、ならびにアリールアルキル基のアルキル部分の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、トリ低級アルキルシリル基、フタルイミド基、ヘテロアリール基、または飽和ヘテロ環基が挙げられる。
芳香族基、アロイル基および複素芳香族アシル基、ならびにアリールアルキル基のアリール部分の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、または低級アルキルスルホンアミド基が挙げられる。
低級とは当該置換基のアルキル部位が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素原子数４個以下の基が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物のうち、−Ｘ１−Ｘ２−が式：−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−で表される基である化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により合成することができる。例えば、公開特許公報平成１０年第７５７２号公報等に記載されている方法により得ることができる。
また、一般式（１）で表される化合物のうち、−Ｘ１−Ｘ２−が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−で表される基である化合物は、公知化合物から公知の方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
一般式（２）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７２），２０（７），１５１３−１５２１等に記載されている方法により得ることができる。
工程（ａ）は、式（２）で表される化合物と式（３）で表されるＮ−置換ピペラジン類を反応させて式（４）で表される化合物とする反応であり、例えばエチレングリコール、ジオキサンなどの溶媒中または溶媒の不存在下で、通常８０℃〜２２０℃、好ましくは１００℃〜２００℃で加熱する方法により行うことができる（例えばＡｃｔａ Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．（１９８０），１０５（３），１７５−１８８に記載）。
工程（ｂ）は、式（２）で表される化合物と式（５）で表されるピペラジン類を反応させて式（６）で表される化合物とする反応であり、工程（ａ）と同様の方法で行うことができる。この際、式（５）で表されるピペラジン類は、２つの２級アミン部を有するため、過剰量用いるのが好ましい。
工程（ｃ）は、式（６）で表される化合物に式：−Ｒ６ａで表される基を導入して式（４）で表される化合物とする反応であり、２級アミンから誘導される誘導体の製造法において通常用いられる一般的な方法を用いて種々の誘導体を製造することができる。
例えば、アルキル基を導入する場合は、例えばハロゲン化アルキル（ハロゲン原子としては、塩素、臭素、よう素）を用いて、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、例えば０℃から溶媒の沸点で製造することができ、又、別法としては、ケトンやアルデヒドを用いてシアノ水素化ほう素ナトリウムなどの還元剤でメタノールなどの溶媒中、例えば塩化水素、酢酸などの存在下、例えば０℃から溶媒の沸点で製造する方法などが挙げられる。
また、アシル基を導入する場合は、例えば酸ハライドを用いてトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、例えば０℃から溶媒の沸点で製造することができ、又、別法としては、カルボン酸を用いて、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，Ｖｏｌ．１，３５１（１９６２））などの縮合剤の存在下、場合によっては、たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）などの添加剤を加えて、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒中で製造することができる。
式（４）で表される化合物の２位の−ＮＨ−基の水素をＲ７のうち水素原子以外の基に変換することにより、一般式（１）で表される化合物のうち、−Ｘ１−Ｘ２−が式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−で表される基である化合物を合成することができる。
反応条件としては、通常の方法、例えば式：Ｒ７Ｘ３（Ｘ３は臭素などのハロゲン原子を表す）で表される化合物を例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の極性溶媒中、室温〜１００℃、好ましくは約７０℃で反応させる方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２（８），１６０１−１６０４）や、式：Ｒ７ＯＨで表される化合物をトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは−５℃〜２５℃で反応させる方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２（８），１６０１−１６０４）が挙げられる。
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボン酸基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じてこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪＯＨＮ ＷＩＬＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，１９９１年に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、例えば、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができ、アミノ基の保護基は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。
カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
式（１）で表される化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）の化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、必要に応じて医薬として許容される塩とすることができる。そのような塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；および、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩等が挙げられる。
また、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
実施例
以下に本発明を、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の実施例および試験例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。実施例１
４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン 塩酸塩の製造
（１）４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
４−クロロ−１（２Ｈ）−フタラジノン４．１２ｇ（２２．８ミリモル）、ピペラジン１１．９０ｇ（１３８ミリモル）およびエチレングリコール４０ｍＬの混合物を１９０−２００℃で６．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、これに５％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２：１）にて精製し、４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン４．１８ｇ（８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９２−７．７９（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，４Ｈ）．
（２）４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン 塩酸塩
４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン４．１３ｇ（１７．９ミリモル）をイソプロピルアルコール１６０ｍＬに約７０℃で溶解させ、この溶液を約４０℃まで冷却し、これに４規定の塩酸−ジオキサン５．３８ｍＬ（２１．５ミリモル）を滴下した。この混合物を約７０℃に昇温し、約７０℃で１時間攪拌後、攪拌下室温まで冷却し、さらに氷冷して固体を濾過し、この固体を冷イソプロピルアルコールにて洗浄した。得られた４．５８ｇの固体のうち、４．３３ｇをとり、再結晶（水／アセトニトリル）を行い、４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩３．４９ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１２．２３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９４−７．８２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，８Ｈ）．
融点：３００℃以上
試験例
〔試薬および器材〕
・ＤＮＡ（超音波処理済）（ナカライテスク）
・ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ：ナカライテスク）
・［３Ｈ］ＮＡＤ（［アデニン−２，８−３Ｈ］−ＮＡＤ）（ＮＥＮ（登録商標）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（米国）、比活性１４０２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）
・ＰＡＲＰ（ヒトＰＡＲＰ組替え体、６６０ユニット／ｍｇ）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．（米国））
・ベンズアミド（和光純薬工業（株））
・９６ウェルプレート（丸底パーフェクトプレート、ポリプロピレン製）（ＣＯＲＮＩＮＧ Ｃｏｓｔａｒ（米国））
・９６ウェルプレート用グラスファイバーフィルター：プリンテッド フィルターマットＢ（ｄｏｕｂｌｅ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，９０×１２０ｍｍ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．（米国））
・固形シンチレーターシート：ＭｅｌｔｉＬｅｘ（登録商標）Ａ（７３×１０９ｍｍ、〜４ｇ／シート）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．（米国））
・フィルター＋シンチレーターの封入用サンプルバック（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．（米国））
〔試験方法〕
各溶液の調製には、緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）／２５ｍＭ ＭｇＣｌ２水溶液）を使用した。
ポリプロピレン製の９６穴丸底プレートに、被検化合物溶液２０μｌ／ウェル、１０μｇ／ｍｌのＤＮＡを含む１μＭ［３Ｈ］ＮＡＤ（比活性７ｋＢｑ／ｍｌ）３０μｌ／ウェル、４ユニット／ｍｌ（６μｇ／ｍｌ）ＰＡＲＰ溶液５０μｌ／ウェルを順次添加し、室温で１．５時間、反応を進行させた（反応液中の各試薬最終濃度は、ＤＮＡ：３μｇ／ｍｌ、［３Ｈ］ＮＡＤ：０．３μＭ／比活性２．１ｋＢｑ／ｍｌ、ＰＡＲＰ：２ユニット／ｍｌ（３μｇ／ｍｌ））。反応は、２４ｍＭのベンズアミドを９μｌ／ウェル添加（添加後２ｍＭ）して停止させ、反応液中のＰＡＲＰをセルハーベスター（ＨＡＲＶＥＳＴＥＲ ９６（登録商標），ＴＯＭＴＥＣ Ｉｎｃ．（米国））でプレート用グラスファイバーフィルター上に回収した。グラスファイバーフィルターはＰＡＲＰ回収直前に８０％エタノールを通し、ＰＡＲＰ回収後、８０％エタノールでプレートの各ウェルを４回洗浄して、洗浄液もグラスファイバーフィルターに通した。グラスファイバーフィルターを電子レンジで３〜４分加熱して乾燥させ、固形シンチレーターシートを２枚重ねてサンプルバック中に入れ、加熱シールにより封入した。これを約５０℃のヒーター上に置いてシンチレーターを熱融解させ、フィルターに浸透させた後、室温に戻してプレート用カウンター（１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）ＴｒｉＬｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．（米国））で、ＰＡＲＰに付加されたｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）中の［３Ｈ］のカウント（ｃｐｍ）を測定した（１０分／プレート）。
ＰＡＲＰ活性に対する阻害率は、以下の式を用いて算出した。
阻害率（％）＝［１−（化合物添加ウェルのカウント（ｃｐｍ）−バックグランドカウント（ｃｐｍ））／（化合物非添加ウェルのカウント（ｃｐｍ）−バックグランドカウント（ｃｐｍ））］×１００
（バックグランドカウント＝化合物・ＰＡＲＰ非添加ウェルのカウント（ｃｐｍ））
各被検化合物について、阻害率をｎ＝２で測定し、ＩＣ５０値を算出した。
〔試験結果〕
１−［４−（２−フロイル）−２−ピペラジニル］−４フェニルフタラジン 塩酸塩：
ＩＣ５０＝０．３６μＭ、
１−クロロ−４−（１−ピペラジニル）フタラジン 塩酸塩：
ＩＣ５０＝０．２８μＭ、
４−（１−ピペラジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン 塩酸塩（実施例１の化合物）：
ＩＣ５０＝０．０３４μＭ
産業上の利用の可能性
本発明化合物は、ＰＡＲＰ阻害作用を有し、従って例えば、ＰＡＲＰ活性の亢進に起因する疾患、例えば、脳虚血障害、神経変性疾患、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、虚血もしくは虚血再潅流による臓器障害、炎症、炎症性腸炎、癌、悪液質、腎障害、骨粗鬆症、急性疼痛および慢性疼痛、敗血症、骨格筋変性症、筋ジストロフィー、皮膚の老化、免疫系の老化、ＡＩＤＳ、老化細胞の遺伝子発現の変化等の治療薬として使用できる。
Claims (18)
- 一般式（１）
［式中、−Ｘ１−Ｘ２−は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−で表される基を表し、Ｒ７は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を、Ｒ８は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、または式：−ＯＲ８ａ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ８ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ８ａもしくは−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂで表される基を表す（Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂもしくは−ＳＲ１ａで表される基を表す（Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ５は、ピペラジン環上の置換基であり、存在しないか、または１もしくは複数、同一または異なって存在してよく、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ５ａ、−ＮＲ５ａＲ５ｂもしくは−ＳＲ５ａで表される基を表す（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を表す。
］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤。 - 脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤である、請求項１記載のポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤。
- 請求項１記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤の製造に於ける使用。
- 請求項１記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。
- 治療を必要とする患者に、請求項１記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、患者におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害方法。
- 治療を必要とする患者に、請求項１記載の一般式（１）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療方法。
- 一般式（１）
［式中、−Ｘ１−Ｘ２−は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−で表される基を表し、Ｒ７は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を、Ｒ８は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、または式：−ＯＲ８ａ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＳＲ８ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ８ａもしくは−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂで表される基を表す（Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ１ａ、−ＮＲ１ａＲ１ｂもしくは−ＳＲ１ａで表される基を表す（Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ５は、ピペラジン環上の置換基であり、存在しないか、または１もしくは複数、同一または異なって存在してよく、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、置換もしくは無置換のアシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、または式：−ＯＲ５ａ、−ＮＲ５ａＲ５ｂもしくは−ＳＲ５ａで表される基を表す（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）。
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換のアリールアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の飽和ヘテロ環基、または置換もしくは無置換のアシル基を表す。
］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。 - Ｒ６が水素原子である、請求項７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
- Ｒ５で表されるピペラジン環上の置換基が存在しない、請求項７または８記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
- Ｒ７が水素原子である、請求項７、８または９記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項７、８、９または１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
- 請求項７〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
- ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤である、請求項１２記載の医薬。
- 脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤である、請求項１３記載の医薬。
- 請求項７〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤の製造に於ける使用。
- 請求項７〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩の、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療剤の製造に於ける使用。
- 治療を必要とする患者に、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、患者におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害方法。
- 治療を必要とする患者に、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を投与することからなる、脳虚血障害、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳挫傷、頭部外傷、脊椎損傷、糖尿病、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋虚血再潅流障害、狭心症、不整脈、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸炎、敗血症、癌、または皮膚の老化の治療方法。
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