JPS645004B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は新規速放性マイクロカプセルおよびそ
の製法に関する。 従来、マイクロカプセルの目的である芯物質の
放出制御については通常カプセル壁膜を厚くした
り、あるいは緻密な壁膜をつくつて膜透過性を小
さくする方法（マイクロカプセル、その製法・性
質・応用・近藤保・小石真純著、1977年、三共出
版発行）が用いられている。しかしながらこれら
の方法で得られるマイクロカプセルは芯物質の放
出制御にはすぐれているものの、放出が望まれる
環境下においても放出が制御され、従つて主薬の
十分な作用効果が得られないことが多い。殊に医
薬物質の場合、服用に際しての臭いや不快な呈味
感を避けるためエチルセルロースのような高分子
化合物をマイクロカプセル壁膜として用いるが、
かかるマイクロカプセルでは多くの場合主薬の胃
内部での放出が抑制されることとなる。 本発明者らはこれらの点に鑑み、種々研究を重
ねた結果、芯物質を含有するエチルセルロースマ
イクロカプセルのエチルセルロース壁膜中、或い
は芯物質と壁膜の両方に炭酸塩を存在させること
により、芯物質の保護に優れ、併せて消化管の中
で芯物質をすみやかに放出する優れたマイクロカ
プセルが得られることを見出し本発明を完成する
に至つた。 本発明の速放性マイクロカプセルは、壁膜剤た
るエチルセルロースを含有する溶液に芯物質を分
散させた後、該エチルセルロースを相分離させ、
芯物質上にゲル状のエチルセルロースが沈着し、
かつ該ゲルが流動性を有する段階で粉末状の炭酸
塩を添加することによつて、芯物質上に炭酸塩含
有エチルセルロース壁膜を形成させるか、又は壁
膜剤たるエチルセルロースを含有する溶液に、炭
酸塩又は炭酸塩と有機酸を配合してなる芯物質を
分散させた後、該エチルセルロースを相分離さ
せ、芯物質上にゲル状のエチルセルロースが沈着
し、かつ該ゲルが流動性を有する段階で、粉末状
の炭酸塩を添加することによつて、芯物質上に炭
酸塩含有エチルセルロース壁膜を形成させること
により製することができる。 本発明における芯物質としては医薬化合物、食
品等をいずれも用いることができ、これらは固体
であつてもゲル状物質であつてもよい。さらには
泥状物質であつても用いることができる。これら
の物質を芯物質として用いるに際しその粒径には
特に制限はないが、一般的には概ね約30〜
1000μ、とりわけ約50〜500μの粒度のものを用い
るのが好ましい。 上記芯物質の周囲をとり囲んでマイクロカプセ
ル壁膜を形成するエチルセルロースとしてはエト
キシ含有率が約47〜55％であつて粘度（本発明に
おいてエチルセルロースの粘度はトルエン・エタ
ノール（４：１）混液にエチルセルロースを５％
濃度となるように溶解し、該溶液の25℃における
粘度として表わす。）約３〜500cpのものを用い
るのが好ましい。エチルセルロースの使用量は芯
物質に対し約0.05〜５倍量であるのが適当であ
る。 またエチルセルロース壁膜又は壁膜と芯物質中
に共存させる炭酸塩としてはヒドロニウムイオン
と反応して炭酸ガスを放出し得るものであればい
かなるものでも用いることができ、かかる炭酸塩
としては例えばアルカリ金属と炭酸との塩（例え
ば炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アルカリ金
属塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸
アルカリ金属塩）、あるいはアルカリ土類金属と
炭酸との塩（例えば炭酸カルシウム、沈降炭酸カ
ルシウム、炭酸マグネシウム、重質炭酸マグネシ
ウムの如き炭酸アルカリ土類金属塩）をあげるこ
とができる。これらの炭酸塩は微粉末のものを用
いるのが望ましく、とりわけ粒径約30μ以下の微
粉末が好ましい。これら炭酸塩を壁膜に含有させ
る場合には壁膜剤に対し約0.1〜４倍量、とりわ
け約0.2〜２倍量を使用するのが好ましい。 また、芯物質と壁膜の両方に炭酸塩を含有させ
る場合には、芯物質については、芯物質中の炭酸
塩含量が約１〜90％、とりわけ好ましくは約10〜
80％となるよう用い、壁膜については上記の範囲
で炭酸塩含量を適宜増減させて用いるのが好まし
い。 本発明に係るマイクロカプセル製造に際して
は、まず壁膜剤たるエチルセルロースを含有する
溶液に芯物質を分散させて芯物質のエチルセルロ
ース分散液を調製する。或はまた芯物質と壁膜の
両方に炭酸塩を含有するエチルセルロースマイク
ロカプセルの製造に際しては、芯物質と炭酸塩の
混合物を予め造粒しておくのが好ましく、この様
にして得られた炭酸塩含有芯物質を壁膜剤たるエ
チルセルロース含有溶液に分散させて炭酸塩含有
芯物質のエチルセルロース分散液を調製する。エ
チルセルロースを溶解する為の溶媒としては、前
記芯物質および炭酸塩を溶解せず、壁膜剤たるエ
チルセルロースを熱時溶解し冷時不溶化するもの
であればいずれも用いることができ、具体的には
例えばシクロヘキサン、シクロヘキサンとｎ―ヘ
キサンの混液等があげられ、とりわけシクロヘキ
サンが好適に用いられる。エチルセルロースは溶
液中の濃度が約0.5〜10w／ｗ％、とりわけ約１
〜5w／ｗ％となるよう用いるのが好ましい。ま
たこの溶液に上記芯物質又は炭酸塩含有芯物質を
分散させる操作はかくはん下約55〜75℃で実施す
るのが好ましい。なお芯物質に炭酸塩の混合物を
造粒して炭酸塩含有芯物質を調製する操作は常法
（例えば湿式造粒法、乾式造粒法等）により実施
でき、またその粒径にも特に制限はないがこのよ
うにして得られる炭酸塩含有芯物質は一般的には
約30〜1000μの粒度に整粒しておくのが好まし
い。また上記炭酸塩含有芯物質の調製に際しては
芯物質中に有機酸を上記炭酸塩とともに共存させ
ることもでき、芯物質中に有機酸が共存すればカ
プセルからの芯物質の放出がさらに促進され有利
である。かかる有機酸としては水溶性の有機酸で
あればいずれも用いることができるが、とりわけ
低級脂肪族ジ又はトリカルボン酸が好ましく、具
体的には例えばリンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マ
ロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などが
あげられる。これらの有機酸は炭酸塩に対し等当
量以上、とりわけ等当量加えるのが好ましい。ま
たこれら２成分の使用量は前記炭酸塩を単独で芯
物質に含有せしめる場合と同程度即ち芯物質に対
し約１〜90％、とりわけ約10〜80％とするのが好
ましい。 かくして得られた芯物質分散液又は炭酸塩含有
芯物質分散液からのエチルセルロースの相分離は
相分離誘起剤の存在下及び非存在下のいずれによ
つても、即ちコアセルベーシヨン及びフロツキユ
レーシヨンのいずれを利用してでも行なうことが
でき、更には壁膜形成助剤又は界面活性剤を適宜
併用することもできる。相分離誘起剤としては例
えばポリエチレン、ブチルゴム、ポリイソブチレ
ン、ポリブタジエンを用いることができ、壁膜形
成助剤としては例えばジメチルポリシロキサン、
メチルフエニルポリシロキサン等、界面活性剤と
しては例えばソルビタン脂肪酸エステル、大豆リ
ン脂質、ステアリル乳酸カルシウム、グリセリン
脂肪酸エステル等をそれぞれ用いることができ
る。これらの添加はエチルセルロースを溶解させ
る際に共に加えればよく、その添加量はエチルセ
ルロース含有溶液に対し相分離誘起剤は約0.1〜
10％、壁膜形成助剤は約0.01〜10％、界面活性剤
は約0.003〜10％であるのが適当である。該エチ
ルセルロースの相分離は例えば上記分散液を毎分
約0.05〜４℃の速度で冷却することにより実施す
るのが好ましい。エチルセルロース壁膜に含有さ
せる炭酸塩は、エチルセルロースが芯物質上に沈
着する過程、即ちエチルセルロースのゲル状壁膜
が芯物質上にほゞ完成し、かつ未だある程度の流
動性を有する時期（具体的にはエチルセルロース
壁膜の粘度が約0.1〜50pとりわけ１〜10pの粘度
を有する状態のとき）に炭酸塩をかく拌下加える
のが好ましい。より具体的に説明すれば、該炭酸
塩の添加時期はその実施スケール或いは冷却速度
等によつても幾分変動するが概ね分散液の温度が
約55〜75℃、とりわけ約65℃となれば芯物質上に
流動性を有するエチルセルロース壁膜が完成する
ので該温度を指標として炭酸塩を添加するのが好
ましい。この様にして添加することにより炭酸塩
はカプセル壁膜中に好適に浸透・分散せしめられ
る。炭酸塩の添加が終了すれば引続き冷却を続け
ることにより炭酸塩を含有するエチルセルロース
壁膜は固化安定化する。 かくして生成したマイクロカプセルの分離は通
常の分離方法によつて実施でき、例えばデカンテ
ーシヨン、ろ過、遠心分離等を採用することがで
きる。これらいずれの方法によるときもカプセル
が互いに付着したり凝集したりすることは殆どな
い。この様にして得られたマイクロカプセルは、
ついで必要に応じシクロヘキサン、石油エーテ
ル、ｎ―ヘキサン等により洗浄し常法（熱風乾
燥、伝熱加熱乾燥等）により乾燥することができ
る。 かくして得られた本発明のマイクロカプセルは
ヒドロニウムイオンの存在、例えば胃液の如きPH
４以下の水溶液中ではカプセルに含有させる炭酸
塩がヒドロニウムイオンと反応し、炭酸ガスを放
出し急速に溶解するので、炭酸塩を含有した部分
はポーラス度が増大し外部からカプセル内部へ水
などの浸透が急激に促進される。又、同時に炭酸
塩が発泡し、発生した炭酸ガスの圧力によりカプ
セルが崩壊するため主薬の放出は格段に速められ
る。従つて本発明のマイクロカプセルにおいては
炭酸塩の添加量を調節することにより放出速度を
調整できるほか、炭酸塩を壁膜のみ、或いは壁膜
と芯物質に含有させることによつて、主薬の放出
パターンを変えることもできる。例えば、炭酸塩
を壁膜のみに含有させた場合には、胃内部での胃
液との接触により壁膜がポーラス状となり、芯物
質の放出が服用後短時間で開始される。また、壁
膜と芯物質の両方に炭酸塩を含有させることによ
り、服用後極めて短時間に胃内部からの放出を完
了させることも出来る。更に、エチルセルロース
壁膜に炭酸塩をさせると共に芯物質中に炭酸塩と
有機酸とを存在させると、上記と同様に、主薬が
内部で溶解するとともに、その際炭酸塩と有機酸
との反応によつて炭酸ガスの発生がより多くな
り、壁膜の細口や毛細管の増大とカプセル内部の
圧の上昇を生じ、溶解した芯物質の外部への拡散
が容易となるため、放出がさらに加速される。加
えて、本発明のマイクロカプセルは、壁膜に炭酸
塩を含有しているので、壁膜形成時のカプセル相
互の凝集が防止されるという利点も得られる。 以下実験例、実施例により本発明を更に詳細に
説明する。 実験例 １ マレイン酸トリメブチン含有マイクロカプセル
を調製し、マイクロカプセルの収量 カプセル中
のマレイン酸トリメブチン含量および崩壊試験第
１液におけるマレイン酸トリメブチンの溶出率の
経時変化を測定し本発明の効果を比較した。 実験方法 (1) 芯物質 マレイン酸トリメブチン53.3部と乳糖140.7部
の混合粉末にメチルセルロース６部を水35部に溶
解させた溶液を加え常法により練合して造粒した
後乾燥し、粒径105〜350μの粒子に整粒したもの
を芯物質として用いた。 (2) マイクロカプセルの調製 （本発明のマイクロカプセル） 大豆リン脂質４ｇおよびシリコーン樹脂（第４
版食品添加物公定書の基準に適合したもの。粘度
が25℃で100〜1100cstであるジメチルポリシロキ
サンに対して二酸化ケイ素を３〜15％配合したも
の）90ｇをシクロヘキサン３に溶解し、これに
エチルセルロース〔エトキシ含有率：48.5％、粘
度：100cp〕100ｇを加え80℃にて加熱溶解させ
る。ついでこの溶液に芯物質300ｇを約350r.p.m
のかく拌速度でかきまぜながら冷却し約65℃にな
れば下記第１表に示す沈降炭酸カルシウムの微粉
末を添加して壁膜に含有させた後室温まで冷却す
る。 生成したマイクロカプセルを分離してｎ―ヘキ
サンで洗浄し乾燥する。得られたマイクロカプセ
ルを目開き500μのJIS標準ふるいを通過し目開き
105μのJIS標準ふるい上に残留するものを集める
ことにより第九改正日本薬局方の細粒剤基準（以
下、単に細粒剤基準と略称する。）に適合したマ
レイン酸トリメブチン含有マイクロカプセルを得
た。 （対照のマイクロカプセル） 沈降炭酸カルシウムを添加しない以外は上記と
全く同様に処理して対照マイクロカプセルを得
た。 (3) 結果 結果は下記第１表に示す通りである。 The present invention relates to a novel immediate-release microcapsule and a method for producing the same. Conventionally, the purpose of microcapsules is to control the release of core substances by making the capsule wall thicker or creating a denser wall to reduce membrane permeability (microcapsules, their manufacturing method, properties, applications, Written by Tamotsu Kondo and Masumi Koishi, published by Sankyo Publishing in 1977) is used. However, although the microcapsules obtained by these methods are excellent in controlling the release of the core substance, the release is controlled even in environments where release is desired, and therefore the sufficient action and effect of the main drug are often not achieved. . Particularly in the case of pharmaceutical substances, polymeric compounds such as ethyl cellulose are used as the microcapsule wall membrane in order to avoid odor and unpleasant taste when ingested.
In many cases, such microcapsules inhibit the release of the active drug within the stomach. In view of these points, the present inventors have conducted various studies and found that by making carbonate exist in the ethyl cellulose wall film of the ethyl cellulose microcapsule containing the core material, or in both the core material and the wall film, the core material can be improved. The present inventors have discovered that microcapsules can be obtained which are excellent in protecting substances and also rapidly releasing core substances in the gastrointestinal tract, leading to the completion of the present invention. The immediate-release microcapsules of the present invention are produced by dispersing a core substance in a solution containing ethylcellulose as a wall agent, and then phase-separating the ethylcellulose.
Gel-like ethyl cellulose is deposited on the core material,
By adding powdered carbonate at the stage when the gel has fluidity, a carbonate-containing ethyl cellulose wall film is formed on the core material, or to a solution containing ethyl cellulose as a wall film agent. After dispersing a core material made of a carbonate or a mixture of a carbonate and an organic acid, the ethylcellulose is phase-separated, and a gel-like ethylcellulose is deposited on the core material, and the gel has fluidity. , by adding a powdered carbonate to form a carbonate-containing ethylcellulose wall film on the core material. As the core substance in the present invention, any pharmaceutical compound, food, etc. can be used, and these may be solid or gel-like substances. Furthermore, even muddy substances can be used. There are no particular restrictions on the particle size when using these substances as core materials, but generally they are approximately 30 to 30 mm.
Preference is given to using particle sizes of 1000 microns, especially about 50 to 500 microns. The ethyl cellulose that surrounds the core substance to form the microcapsule wall film has an ethoxy content of about 47 to 55% and a viscosity (in the present invention, the viscosity of ethyl cellulose is equal to that of a toluene/ethanol (4:1) mixture). 5% ethylcellulose
It is expressed as the viscosity of the solution at 25°C. ) It is preferable to use about 3 to 500 cp. It is appropriate that the amount of ethyl cellulose used is about 0.05 to 5 times the amount of the core material. Further, as the carbonate to be coexisting in the ethyl cellulose wall film or the wall film and core material, any carbonate can be used as long as it can react with hydronium ions and release carbon dioxide gas. Examples of such carbonates include alkali Salts of metals and carbonates (e.g. alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate), or salts of alkaline earth metals and carbonates (e.g. calcium carbonate, precipitated calcium carbonate). carbonate, alkaline earth metal salts such as magnesium carbonate, heavy magnesium carbonate). It is desirable to use these carbonates in the form of a fine powder, particularly a fine powder with a particle size of about 30 μm or less. When these carbonates are contained in the wall film, it is preferably used in an amount of about 0.1 to 4 times, particularly about 0.2 to 2 times, the amount of the wall film agent. Further, when carbonate is contained in both the core material and the wall film, the carbonate content in the core material is about 1 to 90%, particularly preferably about 10 to 90%.
It is preferable to use the carbonate so that the carbonate content becomes 80%, and use the wall film by appropriately increasing or decreasing the carbonate content within the above range. When producing microcapsules according to the present invention, first, a core material is dispersed in a solution containing ethyl cellulose as a wall agent to prepare an ethyl cellulose dispersion of the core material. Alternatively, when producing ethyl cellulose microcapsules containing carbonate in both the core material and the wall membrane, it is preferable to granulate the mixture of the core material and carbonate in advance, and the carbonate thus obtained An ethyl cellulose dispersion of a carbonate-containing core material is prepared by dispersing the salt-containing core material in a solution containing ethyl cellulose, which is a wall coating agent. As a solvent for dissolving ethyl cellulose, any solvent can be used as long as it does not dissolve the core substance and carbonate, dissolves ethyl cellulose as a wall agent when heated, and makes it insolubilized when cold. Specifically, Examples include cyclohexane, a mixture of cyclohexane and n-hexane, and cyclohexane is particularly preferred. Ethyl cellulose has a concentration in solution of about 0.5 to 10 w/w%, especially about 1
It is preferable to use it so that it becomes 5 w/w%. Further, the operation of dispersing the above-mentioned core material or carbonate-containing core material in this solution is preferably carried out at about 55 to 75° C. while stirring. The operation of preparing a carbonate-containing core material by granulating a mixture of carbonates into a core material can be carried out by a conventional method (e.g., wet granulation method, dry granulation method, etc.), and there are no particular restrictions on the particle size. However, the carbonate-containing core material thus obtained is generally preferably sized to a particle size of about 30 to 1000 microns. In addition, when preparing the above-mentioned carbonate-containing core material, it is also possible to coexist an organic acid with the above-mentioned carbonate in the core material, and if the organic acid coexists in the core material, the release of the core material from the capsule is further promoted, which is advantageous. It is. As such an organic acid, any water-soluble organic acid can be used, but lower aliphatic di- or tricarboxylic acids are particularly preferred, and specific examples include malic acid, tartaric acid, citric acid, malonic acid, and succinic acid. , maleic acid, fumaric acid, etc. It is preferable to add these organic acids in equal or more equivalent amounts, especially equivalent amounts, relative to the carbonate. The amount of these two components used is preferably the same as when the carbonate is contained alone in the core material, that is, about 1 to 90%, particularly about 10 to 80%, based on the core material. The phase separation of ethylcellulose from the thus obtained core material dispersion or carbonate-containing core material dispersion can be effected both in the presence and absence of a phase separation inducing agent, i.e., coacelvation and flocculation. This can be carried out using any of the following agents, and furthermore, a wall film forming aid or a surfactant can be used in combination as appropriate. As the phase separation inducing agent, for example, polyethylene, butyl rubber, polyisobutylene, polybutadiene can be used, and as the wall film forming aid, for example, dimethylpolysiloxane,
For example, sorbitan fatty acid ester, soybean phospholipid, calcium stearyl lactate, glycerin fatty acid ester, etc. can be used as the surfactant, such as methylphenyl polysiloxane. These additions can be added at the same time when dissolving ethyl cellulose, and the amount of phase separation inducing agent to be added is about 0.1 to 1.
Appropriately, the amount is 10%, the wall film forming aid is about 0.01 to 10%, and the surfactant is about 0.003 to 10%. Phase separation of the ethylcellulose is preferably carried out, for example, by cooling the dispersion at a rate of about 0.05 to 4°C per minute. The carbonate to be included in the ethyl cellulose wall film is determined during the process in which ethyl cellulose is deposited on the core material, that is, when the gel-like wall film of ethyl cellulose is almost completed on the core material and still has some fluidity (specifically, When the ethyl cellulose wall film has a viscosity of about 0.1 to 50 p, particularly 1 to 10 p, the carbonate is preferably added under stirring. To be more specific, the timing of adding the carbonate varies somewhat depending on the scale of implementation, cooling rate, etc., but in general, it is added when the temperature of the dispersion liquid reaches about 55 to 75°C, especially about 65°C. Since a fluid ethyl cellulose wall film is completed on the core material, it is preferable to add the carbonate using this temperature as an indicator. By adding the carbonate in this manner, the carbonate is suitably permeated and dispersed into the capsule wall membrane. Once the addition of the carbonate is completed, the ethyl cellulose wall film containing the carbonate is solidified and stabilized by continuing cooling. The microcapsules thus produced can be separated by a conventional separation method, such as decantation, filtration, centrifugation, etc. When using any of these methods, the capsules hardly adhere to each other or aggregate. The microcapsules obtained in this way are
Then, if necessary, it can be washed with cyclohexane, petroleum ether, n-hexane, etc., and dried by a conventional method (hot air drying, heat transfer drying, etc.). The thus obtained microcapsules of the present invention are free from the presence of hydronium ions, e.g.
In an aqueous solution of 4 or less, the carbonate contained in the capsule reacts with hydronium ions, releases carbon dioxide gas, and rapidly dissolves, so the portion containing carbonate increases the degree of porosity and water, etc. flows from the outside into the capsule. penetration is rapidly promoted. At the same time, the carbonate foams and the capsule collapses due to the pressure of the generated carbon dioxide gas, so the release of the main drug is greatly accelerated. Therefore, in the microcapsules of the present invention, the release rate can be adjusted by adjusting the amount of carbonate added, and the release of the main drug can be controlled by incorporating carbonate only in the wall membrane or in the wall membrane and core material. You can also change the pattern. For example, when carbonate is contained only in the wall membrane, the wall membrane becomes porous due to contact with gastric juice inside the stomach, and the release of the core substance begins shortly after ingestion. Furthermore, by containing carbonate in both the wall membrane and the core substance, the drug can be completely released from the stomach within a very short time after ingestion. Furthermore, when carbonate is added to the ethyl cellulose wall film and carbonate and organic acid are present in the core material, the main drug is dissolved inside and the reaction between the carbonate and the organic acid occurs in the same manner as above. Therefore, more carbon dioxide gas is generated, which causes the narrow openings and capillaries of the wall membrane to increase and the pressure inside the capsule to increase, which facilitates the diffusion of the dissolved core substance to the outside, further accelerating the release. . In addition, since the microcapsules of the present invention contain carbonate in the wall film, there is also an advantage that aggregation of the capsules with each other is prevented during the formation of the wall film. The present invention will be explained in more detail below using experimental examples and examples. Experimental Example 1 Microcapsules containing trimebutine maleate were prepared, and the yield of the microcapsules, the content of trimebutine maleate in the capsules, and the change over time in the dissolution rate of trimebutine maleate in the first disintegration test liquid were measured to compare the effects of the present invention. . Experimental method (1) Core substance A solution of 6 parts of methylcellulose dissolved in 35 parts of water was added to a mixed powder of 53.3 parts of trimebutine maleate and 140.7 parts of lactose, kneaded and granulated using a conventional method, and then dried. Particles sized to 105 to 350μ were used as the core material. (2) Preparation of microcapsules (microcapsules of the present invention) 4 g of soybean phospholipid and silicone resin (fourth
Conforms to the standards of the Japan Standards for Food Additives. Dissolve 90 g of dimethylpolysiloxane with a viscosity of 100 to 1100 cst at 25°C and 3 to 15% silicon dioxide) in 3 cyclohexane, and add ethyl cellulose [ethoxy content: 48.5%, viscosity: 100 cp]. Add 100g and heat to dissolve at 80℃. Next, add 300g of core material to this solution at about 350r.pm.
The mixture is cooled while stirring at a stirring speed, and when the temperature reaches about 65°C, fine powder of precipitated calcium carbonate shown in Table 1 below is added and incorporated into the wall film, and then cooled to room temperature. The produced microcapsules are separated, washed with n-hexane, and dried. The obtained microcapsules were passed through a JIS standard sieve with an opening of 500μ.
By collecting the residue on a 105μ JIS standard sieve, microcapsules containing trimebutine maleate were obtained that complied with the fine granule standards of the Ninth Edition Japanese Pharmacopoeia (hereinafter simply referred to as fine granule standards). . (Control microcapsules) Control microcapsules were obtained in the same manner as above except that precipitated calcium carbonate was not added. (3) Results The results are shown in Table 1 below.

【表】 実施例 １ ポリエチレン（分子量7000）60ｇをシクロヘキ
サン３に溶かし、この溶液にエチルセルロース
〔エトキシ含有率：48.5％、粘度：100cp〕60ｇを
加え80℃にて加熱溶解させる。ついでこの溶液に
粒径149〜210μのグルタチオン180ｇを分散させ
た後、約350r.p.m.でかきまぜながら冷却し、約
65℃になれば炭酸マグネシウムの微粉末30ｇを加
え壁膜に含有させた後室温まで冷却する。生成し
たマイクロカプセルを分離しｎ―ヘキサンで洗浄
し乾燥する。得られたマイクロカプセルを目開き
350μのJIS標準ふるいで篩過することにより第九
改正日本薬局方の散剤基準に適合したグルタチオ
ン含有マイクロカプセル254ｇを得る。 本品にはグルタチオンを68.1％含有する。ま
た、本品を水または第九改正日本薬局方の崩壊試
験第１液に37℃で投入し、本品からグルタチオン
の50％が溶出するまでの時間を測定したところ水
中では90分、第１液中では20分であつた。 実施例 ２ 実施例１のポリエチレン、グルタチオンおよび
炭酸マグネシウムに代えて、ポリイソブチレン
（分子量90000）90ｇ、塩酸ジルチアゼン（化学
名；ｄ―３―アセトキシ―シス―２，３―ジヒド
ロ―５―〔２―（ジメチルアミノ）エチル〕―２
―（ｐ―メトキシフエニル）―１，５―ベンゾチ
アゼピン―４―（5H）―オン塩酸塩）180ｇおよ
び炭酸ナトリウム30ｇを用い以下実施例１と同様
に処理することにより散剤基準に適合した塩酸ジ
ルチアゼム含有マイクロカプセル260ｇを得る。 本品には塩酸ジルチアゼムを67.1％含有する。 また、本品を水または第１液に37℃で投入し本
品から塩酸ジルチアゼムの50％が溶出するまでの
時間を測定したところ水中では120分、第１液で
は25分であつた。 実施例 ３ ジメチルポリシロキサン（25℃における粘度
1000cst）90ｇとステアリル乳酸カルシウム15ｇ
をシクロヘキサン３にとかし、これにエチルセ
ルロース〔エトキシ含有率：48.5％、粘度：
100cp〕100ｇを加え加熱溶解させる。ついでこ
の溶液に整粒したホパンテン酸カルシウム含有粒
子(注)300ｇを分散させたのち350r.p.m.でかきまぜ
ながら冷却し約65℃になれば沈降炭酸カルシウム
50ｇを加え壁膜に含有させた後室温まで冷却す
る。生成したマイクロカプセルを石油エーテルで
洗浄し乾燥する。得られるマイクロカプセルを目
開き350μのJIS標準ふるいで篩過することにより
散剤基準に適合したホパンテン酸カルシウム含有
マイクロカプセル433ｇを得る。 (注) 芯物質としてホパンテン酸カルシウム（化学
名；Ｄ−（＋）―４―（２，４―ジヒドロキシ
―３，３―ジメチルブチラミド）酪酸カルシウ
ム・1/2水和物）50部、沈降炭酸カルシウム
27.8部およびフマル酸16.2部の混合粉末に、ポ
リ酢酸ビニル６部をエタノール15部に溶解した
溶液を加え常法により練合して造粒した後乾燥
し粒径105〜210μの粒子に整粒して用いた。 本品はホパンテン酸カルシウムを33.5％含有す
る。 又、本品を水または第１液に37℃にて投入し本
品からホパンテン酸カルシウムの50％が溶出する
までの時間を測定したところ水中では40分間、第
１液中では15分間であつた。 実施例 ４ ジメチルポリシロキサン（25℃における粘度：
500000cst）90ｇをシクロヘキサン３に溶解し、
これにエチルセルロース（エトキシ含有率：48.5
％、粘度：100cp〕100ｇを加え80℃に加熱溶解
させる。ついでこの溶液に整粒した臭化チメピジ
ウム含有粒子(注)300ｇを分散させた後、400r.p.m.
でかきまぜながら冷却し約65℃になれば沈降炭酸
カルシウム150ｇを加え壁膜に含有させ室温まで
冷却する。生成したマイクロカプセルをｎ―ヘキ
サンで洗浄し乾燥する。得られたマイクロカプセ
ルを目開き350μのJIS標準ふるいで篩過すること
により散剤基準に適合した臭化チメピジウム含有
マイクロカプセル535ｇを得る。 (注) 芯物質として臭化チメピジウム50部、沈降炭
酸カルシウム25部および炭酸マグネシウム20部
の混合粉末に、ポリビニルピロリドン５部をエ
タノール15部に溶解させた溶液を加えて常法に
より練合して造粒した後これを乾燥し粒径105
〜149μの粒子に整粒したものを用いた。 本品は臭化チメピジウムを27.3％含有する。 また、本品を水または第１液に37゜にて投入し
本品から臭化チメピジウムの50％が溶出するまで
の時間を測定したところ水中では98分、また第１
液中では３分であつた。 実施例 ５ 実施例４で臭化チメピジウム含有粒子を製する
に際し用いた沈降炭酸カルシウムおよび炭酸マグ
ネシウムに代えてマレイン酸45部を用いて以下同
様に処理し、得られる粒径105〜149μの臭化チメ
ピジウム含有粒子を用い、実施例４と同様に処理
することにより散剤基準に適合した臭化チメピジ
ウム含有マイクロカプセル538ｇを得る。 本品は臭化チメピジウムを27.2％含有する。 また、本品を37℃の水に投入した場合、投入後
10分経過後にはじめて溶出がはじまり、その後溶
出が急速に起りカプセルから50％の臭化チメピジ
ウムが溶出するまでの時間を測定したところ21分
間であつた。又、本品を服用するとき全く苦味を
感じなかつた。[Table] Example 1 60 g of polyethylene (molecular weight 7000) is dissolved in cyclohexane 3, and 60 g of ethyl cellulose [ethoxy content: 48.5%, viscosity: 100 cp] is added to this solution and dissolved by heating at 80°C. Next, 180 g of glutathione with a particle size of 149 to 210 μm was dispersed in this solution, and the mixture was cooled while stirring at about 350 rpm.
When the temperature reached 65°C, 30 g of fine powder of magnesium carbonate was added to the wall film, and then cooled to room temperature. The generated microcapsules are separated, washed with n-hexane, and dried. Open the obtained microcapsules
By sieving through a 350μ JIS standard sieve, 254 g of glutathione-containing microcapsules that meet the powder standards of the Ninth Edition Japanese Pharmacopoeia are obtained. This product contains 68.1% glutathione. In addition, this product was put into water or the first solution of the disintegration test according to the Ninth Edition Japanese Pharmacopoeia at 37℃, and the time until 50% of glutathione was eluted from this product was measured. It took 20 minutes in the liquid. Example 2 In place of polyethylene, glutathione, and magnesium carbonate in Example 1, 90 g of polyisobutylene (molecular weight 90,000) and dilthiazene hydrochloride (chemical name: d-3-acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2- (dimethylamino)ethyl]-2
- (p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepine-4-(5H)-one hydrochloride) 180 g and sodium carbonate 30 g were treated in the same manner as in Example 1 to meet the powder standards. 260 g of microcapsules containing diltiazem hydrochloride are obtained. This product contains 67.1% diltiazem hydrochloride. In addition, when this product was put into water or the first liquid at 37°C and the time until 50% of diltiazem hydrochloride was eluted from the product was measured, it was 120 minutes in water and 25 minutes in the first liquid. Example 3 Dimethylpolysiloxane (viscosity at 25°C
1000cst) 90g and calcium stearyl lactate 15g
was dissolved in cyclohexane 3, and ethyl cellulose [ethoxy content: 48.5%, viscosity:
100cp] Add 100g and heat to dissolve. Next, 300 g of sized calcium hopanthenate-containing particles (Note) were dispersed in this solution, and the mixture was cooled while stirring at 350 rpm. When the temperature reached approximately 65°C, precipitated calcium carbonate was formed.
After adding 50 g and incorporating it into the wall film, it is cooled to room temperature. The generated microcapsules are washed with petroleum ether and dried. The resulting microcapsules are sieved through a JIS standard sieve with an opening of 350 μm to obtain 433 g of calcium hopanthenate-containing microcapsules that meet powder standards. (Note) 50 parts of calcium hopanthenate (chemical name: D-(+)-4-(2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyramide) calcium butyrate 1/2 hydrate) as a core material, precipitated. calcium carbonate
A solution of 6 parts of polyvinyl acetate dissolved in 15 parts of ethanol was added to a mixed powder of 27.8 parts of fumaric acid and 16.2 parts of fumaric acid, and the mixture was kneaded and granulated using a conventional method, then dried and sized into particles with a particle size of 105 to 210μ. It was used as This product contains 33.5% calcium hopantenate. In addition, when this product was poured into water or the first liquid at 37°C, the time until 50% of the calcium hopanthenate was eluted from the product was measured, and it was 40 minutes in water and 15 minutes in the first liquid. Ta. Example 4 Dimethylpolysiloxane (viscosity at 25°C:
500000cst) 90g dissolved in cyclohexane 3,
Add to this ethyl cellulose (ethoxy content: 48.5
%, viscosity: 100cp] Add 100g and heat to 80℃ to dissolve. Next, after dispersing 300 g of sized thimepidium bromide-containing particles (Note) in this solution,
Cool while stirring, and when the temperature reaches about 65°C, add 150 g of precipitated calcium carbonate to form a wall film and cool to room temperature. The produced microcapsules are washed with n-hexane and dried. The obtained microcapsules are sieved through a JIS standard sieve with an opening of 350 μm to obtain 535 g of thimepidium bromide-containing microcapsules that meet powder standards. (Note) A solution prepared by dissolving 5 parts of polyvinylpyrrolidone in 15 parts of ethanol is added to a mixed powder of 50 parts of thimepidium bromide, 25 parts of precipitated calcium carbonate, and 20 parts of magnesium carbonate as a core material, and the mixture is kneaded in a conventional manner. After granulation, dry it to a particle size of 105
Particles sized to ~149μ were used. This product contains 27.3% thimepidium bromide. In addition, when this product was poured into water or the first liquid at 37° and the time until 50% of thimepidium bromide was eluted from the product was measured, it was 98 minutes in water and the first liquid
It took 3 minutes in the liquid. Example 5 The same procedure was carried out using 45 parts of maleic acid in place of the precipitated calcium carbonate and magnesium carbonate used to produce thimepidium bromide-containing particles in Example 4, resulting in bromide particles with a particle size of 105 to 149μ. The thimepidium-containing particles are treated in the same manner as in Example 4 to obtain 538 g of thimepidium bromide-containing microcapsules that meet powder standards. This product contains 27.2% thimepidium bromide. In addition, if this product is placed in water at 37℃, the
Elution began for the first time after 10 minutes had elapsed, and after that, elution occurred rapidly, and the time taken until 50% of thimepidium bromide was eluted from the capsule was measured, and it was 21 minutes. Also, I did not feel any bitterness when taking this product.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 芯物質をエチルセルロース壁膜で被覆してな
るマイクロカプセルにおいて、エチルセルロース
壁膜に、あるいは芯物質とエチルセルロース壁膜
の両方に粉末状の炭酸塩を含有してなる速放性マ
イクロカプセル。 ２ 芯物質中に炭酸塩と有機酸を含有してなる特
許請求の範囲第１項記載のマイクロカプセル。 ３ 炭酸塩がアルカリ金属又はアルカリ土類金属
と炭酸との塩である特許請求の範囲第１項又は第
２項記載のマイクロカプセル。[Scope of Claims] 1. Immediate release microcapsules comprising a core material covered with an ethyl cellulose wall film, containing powdered carbonate in the ethyl cellulose wall film or in both the core material and the ethyl cellulose wall film. Microcapsule. 2. The microcapsule according to claim 1, which contains a carbonate and an organic acid in the core substance. 3. The microcapsule according to claim 1 or 2, wherein the carbonate is a salt of an alkali metal or alkaline earth metal and carbonic acid.