JPS5910512A - Microcapsule with sustained release and its preparation - Google Patents

Abstract

PURPOSE:A microcapsule showing sustained release effect of drug in the stomach and the intestine, capable of releasing it securely in these digestive organs, obtained by forming an ethyl cellulose wall film on the core substance of particles which are obtained by granulating a drug substance and an enteric high polymer substance. CONSTITUTION:An enteric high polymer substance soluble in water at >=5pH is dissolved or swelled in an inert solvent to give a solution or gel, to which a drug substance suitable for oral medication is added, and the drug is dissolved or dispersed in it. The mixture is granulated, the prepared granules are dried, and the size of the granules anr adjusted to give particles having the desired particle size (preferably 50-500mu particle size). These particles are dispersed into an ethyl cellulose-containing solution, and, an ethyl cellulose wall film is formed on the core substance optionally in the presence an enteric high polymer substance by phase separation. Polysaccharide acetate, alkyl ether of carboxyalkylated polysaccharide, PVA, etc. are used as the enteric high polymer substance.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は新規徐放性マイクロカプセルおよびその製法に
関ｄ−る。 近年、医薬品製側番こつい〔は投がした薬物の副作用発
現を避け、かつ生体内で薬物の薬理作用が長く発現され
て望ましい治療効果力’？Ｓられるよう徐放性医鵡品製
剤が考案されている。か２））る医薬品製？ｊ１１とし
ては例えばスルファメチゾールを水不溶性高分子たる酢
酸セルロースでマトリックス化し１こものを芯物質とし
、エチルセルロースでマイクロカプセルとした製剤（に
ｈｅｍ、　１’ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ。 ｖｏｌ、２８２８１６〜１８１９　　（１９８０））が
知られているが、該製剤においては渠剤の徐放効果は得
られるものの１トリックス自体が水不溶性であるため腸
管内に至ってもマトリックス中のＦＴ？’ｌｌがなお十
分に放出されないという難点があった。 本発明者らはかかる状況に鑑み、鋭意研究を重ねた結果
、胃および腸内部において薬物の徐放効果を示し、併せ
てこれら消化管内で確実Ｉこ薬物を放出させ得る新規徐
放性マイクロカプセルを完成するに至っ１こ、Ｊ 令 即ら２本発明は医薬物質と腸溶性間畔子物質とが造粒さ
れ−Ｃ成る粒子−を芯物質とし、該芯吻質上番こエチル
セル電７−ス壁膜の形成された芯０１質含有ニーＦルセ
ルロースマイクロカプセルである。 本発明によ？！、ば、力）かるマイクロカプセルは腸溶
性訪分子物貢溶液と医薬物質とを造粒して得られる粒子
をエチルセルロース含有溶液に分散させた後、腸ｔ♂性
高分子物質の存在もしくは非存在下に該エチルセルロー
スの相分離によって芯物ｆｊ上にエチルセルロース壁膜
を形成さぜることにより製することができる。 本発明のマイクロカプセルにおいて芯物質成分の一つで
あるＭＩ溶溶性高上子物質としてはｐｌ−１５以上の水
に溶解−４る腸蛎性−分子物質であればいずれも用いる
仁とができる。具体的には例えばｐＨ５以上の水に俗解
する印多糖類アセテート、アルキル化多糖類もしくはヒ
ドロキシアルキル化多糖類の有機二塩基酸エステル、＋
ｌｌカルボキシアルアル用化多糖類のアルキルエーテル
．　（１）ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテー
トもしくはポリビニルアセタールの有機二噸基酸ニス１
ル，又はｔ＋Ｖｌアクリル酸．メタクリル酸もしくはそ
れらのエステルから選ばれる２乃至３成汁系共償合木か
あげられる。（１）１こおいて多糖類アセテートの有機
二塩基酸エステルとしては具体的には例えばセルロース
・アセテート・７タ１／−ト，セルロース・アセテート
・ナタシネート，セルａ−ス・アセテート・マレエート
、スター、チ・アセテート・フタレート。 アミロース・アセ１−ト・フタレートがあ一ブられ、ア
ルキル１ヒ多塘類のａ４二塩基酸エステルとしては具体
的ヲこは例えはメチルセルロース・フタレートがあげら
れる。更にヒドロキシアルキル化多糖項の有機二塩基酸
エステルとしては具体的には例工ばヒトミキシエチル・
エチルセルロース・７タレート、ヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・フタレートがあげられる。＋ｉｌ）
のカルボキシＴルキル化多糖類のアルキルエーテルとし
では例えはカルボキシメチルエチルセルロースがあげら
れる。（ｉｉ）＋こおいてポリビニルアルコール、ポリ
ビニルアセデート、′）シ＜はポリビニルアセタールの
有機二塩基１浚エステルとしては（１体的（こは例えば
ホリヒニル丁ルコーＩし・ツタレート、ホリヒニルアセ
テート・　７タレート、ポリビニルアセタール・フグレ
ート、ポリビニルブチレート番７タレートがあげらｎ、
　６　、　Ｊ　ｌこ（ｉ■）　ｌこ３いて「クリル酸。 メタクリル酸もしくｊマそれらの、〔ステルから選ばれ
る２乃至３：戊分系共東合体としては具体的には例えば
メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メトル
丁クリレート・メタクリル酸・オエチルＹクリレートコ
ポリ７−、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチル
メタクリレートコポリマー、メチルメタクリレ−１・・
メタクリル酸コポ水にＴ８解するヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・フタレート、メタクリル酸・メチル
メタクリレートコポリ−２−、メタクリル酸・エチルア
クリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリ
ル酸コポリマー、メトル丁クリレート・メタクリル酸コ
、１！す７−、メチルアクリレート・メタクリル酸”　
’Ｐルメタクリレー（−、ｎルＪ５　ｔ−ジメチル・エ
チルセルロース、セルロース・ｙ’ｂ、−−ト・７タレ
ートを挙げることができる。 一方、これらの１゛湯溶性高分子・吻貢と共に芯物質を
形成す乙医藁物質としては侍に限定さ才］ず・経口投与
に適した医・実物貞であればいずれも用いるこイ本 とができ＊　：ｌであってもゲル状物質であってもよい
。さらにはｉ’Ｕ状′勿質であっても用いることがイキ できる。こ１１．ら医薬物質は固令の場合は約５〜１０
００μ・ルとりわ７す約５０〜５００μｍの粒子径のも
のを用いるのが好ましい。 上記の如き医薬物質と腸溶性高分子物質からＩλ沼 る芯物質粒子はこれら２成分を不溶性溶媒を助剤として
造粒することにより製することができ、具体的１こは不
活性溶媒に腸溶性高分子−物質を溶解あるいは膨Ａ＋Ｊ
４ｉｔ　Ｌめた溶液あるいはゲルに医薬物質を加えて溶
解もしくは分散し、該混合物を造粒Ｗしめること：こよ
り＊を乙ことができる。又造粒に際しては賦形剤等を用
いることもＣきる。芯物質粒’Ｔ−１１！へよ旨Ｊもこ
れら各成分の含有ネは本発明のパイクロｈ　；／’　ｂ
　７しの用途、目的に応じ任意に変化さくｉ−Ｍこ七が
Ｃ′きる７Ｊ１．とりわけ腸溶・曲高分子物質の屓１は
芯物質中において約１５〜７０・にが好ｊ　１．、　＜
　、史１こは；勺２０〜６０％Ｃあるｆｆ′）がよし）
好ましく、約２５〜５０幅が峡も好ましい。造粒にＰ、
Ｊ７　シＣ用いらλ１．る溶媒とし°Ｃは例えばメタノ
ール、メタノールの如キ低級アルｈ／−ル、アせトン、
メチルアセトン、メチルエチルケトンの如キ低級γルカ
ノノ（、シ＜はこれらと水との、昆合物を用いることが
でき、とりわけメタノール、　ＪＺメタノールアヒトン
らしくはこれらと９゛水との混合物が好ましい。溶媒の
吏用逍は特に限定されｆλいがＩ堝た ＃；　ｉｌｌ高＞）ｒ−物質を完溶、よ北は膨潤させ得
る拐を用いるのＤ（好ましい。造粒は例えば湿式造粒法
。 流動層造粒法、噴祷造粒法等を採用することにより好・
西１こ実施Ｖることができる。具体的には腸溶性１）−
５分子−ヘ勿貢ｒ８液もしくはゲル中に医薬物言を７７
１解もしくは向−１乙分散ＩＪ−Ｌ、めた俊上記の造粒
法に応じた市販造位機を用いるか、又は上記造粒法の常
？′ｔ−ｆこ従、〕で実施できろ。ついで得ら机る粒子
を乾燥し、整粒することにより所望のサイズの粒子を得
ることができる。又、賦形剤を用いるＩＩＦ、合・こけ
賦形剤（例えば乳糖、デンプン、クエン駿カルシウム、
マンニット等）を医薬物ηと共に積半肴ｉｌｌ驚溶例高
針子物質溶液中ＩＣ如え」二記同様に実施すること１こ
より芯物質粒子を得ることができるつう）＜シて得られ
た芯物質粒子は医薬物言を腸溶性高分子物胃中１こ均一
に含有し、とりわけ芯物質中番こす）けろ鵠溶性高汁子
物重の含量が、］５１１＞ｌヒであるときは当該高６）
子物質がマトリ・ンクス構造を形成し医薬物質がこの高
分子物質のマトリ・ソクス１こ包括されることになろフ
〕で、医薬物言の的確な徐放効果を得ることができる。 芯物質粒子はその粒径には特１こ制限はないが、一般的
The present invention relates to a novel sustained-release microcapsule and a method for producing the same. In recent years, pharmaceutical products have been developed to avoid the side effects of injected drugs, and to ensure that the pharmacological effects of drugs are expressed for a long time in the body, resulting in desirable therapeutic effects. Sustained-release pharmaceutical preparations have been devised to allow patients to receive treatment. Or 2)) Is it made from pharmaceutical products? J11 is, for example, a preparation in which sulfamethizole is made into a matrix with cellulose acetate, which is a water-insoluble polymer, and microcapsules are made with ethyl cellulose. 1980)) is known, but although this formulation achieves the sustained release effect of the drainage agent, since 1 Trix itself is water-insoluble, even if it reaches the intestinal tract, FT? There was a problem that 'll was still not sufficiently released. In view of this situation, the present inventors have conducted extensive research and have found a new sustained-release microcapsule that exhibits a sustained drug release effect in the stomach and intestines, and is capable of reliably releasing the drug within these gastrointestinal tracts. The present invention is based on the granulation of a medicinal substance and an enteric prophylactic substance, in which particles consisting of C are used as a core material, and the ethyl cell electrolyte 7 - Neal F cellulose microcapsules containing core 01 material and having a wall film formed thereon. According to the present invention? ! Microcapsules are made by dispersing particles obtained by granulating an enteric-coated molecular compound solution and a pharmaceutical substance in an ethyl cellulose-containing solution, and then dispersing the particles in the presence or absence of an enteric polymeric substance. It can be produced by forming an ethyl cellulose wall film on the core fj by phase separation of the ethyl cellulose. As the MI-soluble high molecular weight substance which is one of the core substance components in the microcapsules of the present invention, any enteric-molecular substance that is soluble in water with a PL of 15 or higher can be used. . Specifically, for example, organic dibasic acid esters of polysaccharide acetate, alkylated polysaccharides or hydroxyalkylated polysaccharides, which are commonly known as water with a pH of 5 or higher, +
ll Alkyl ethers of polysaccharides for carboxyalkali. (1) Organic dibasic acid varnish of polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate or polyvinyl acetal 1
or t+Vl acrylic acid. Examples include two to three types of methacrylic acid or esters thereof. (1) In 1, specific examples of organic dibasic acid esters of polysaccharide acetate include cellulose acetate 7-ta1/-t, cellulose acetate natasinate, cellulose acetate maleate, star , Thi acetate phthalate. Amylose acetate phthalate is one example, and methylcellulose phthalate is a specific example of the a4 dibasic acid ester of an alkyl hydroxide group. Furthermore, as the organic dibasic acid ester of the hydroxyalkylated polysaccharide, for example, human mixyethyl,
Ethyl cellulose 7 talate, hydroxypropyl
Examples include methylcellulose phthalate. +il)
An example of the alkyl ether of carboxy T-lkylated polysaccharide is carboxymethylethyl cellulose. (ii) + where polyvinyl alcohol, polyvinyl acedate;・7 tallate, polyvinyl acetal fugrate, polyvinyl butyrate number 7 tallate,
6, J lko(i■) lko3 means "acrylic acid. Methacrylic acid or their [2 to 3 selected from ster]: Specifically, for example, methyl acrylate・Methacrylic acid copolymer, methacrylate acrylate, methacrylic acid/oethyl Y acrylate copoly7-, methyl acrylate/methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer, methyl methacrylate-1...
Hydroxypropyl methacrylic acid that dissolves into T8 copo water.
Methyl cellulose phthalate, methacrylic acid/methyl methacrylate copoly-2-, methacrylic acid/ethyl acrylate copolymer, methyl acrylate/methacrylic acid copolymer, methacrylate/methacrylic acid copolymer, 1! 7-, methyl acrylate/methacrylic acid”
Examples include t-dimethyl ethyl cellulose, cellulose y'b, --t 7-talate. As a medical substance to be formed, it is not limited to samurai, but any medical substance suitable for oral administration can be used, even if it is a gel-like substance. Furthermore, it can be used even if it is in a U-shaped state.
It is preferable to use particles having a particle size of about 50 to 500 μm. The Iλ core substance particles can be produced from the above-mentioned pharmaceutical substance and enteric polymeric substance by granulating these two components using an insoluble solvent as an auxiliary agent. Soluble polymer - dissolves or swells a substance A+J
It is possible to add a medicinal substance to a liquid solution or gel, dissolve or disperse it, and granulate the mixture. In addition, excipients and the like may be used during granulation. Core material grain 'T-11! The content of each of these components is also the content of the present invention.
7J1.Change arbitrarily depending on the use and purpose of 7.i-M 7J1. Particularly, the enteric-coated/flexible polymer substance has a content of about 15 to 70 mm in the core material.1. , <
, History 1 is good; 20-60% C ff') is good)
Preferably, a width of about 25 to 50 mm is also preferred. P for granulation,
J7 ShiC used λ1. The solvent used in °C is, for example, methanol, lower alkaline alcohol such as methanol, acetone,
A mixture of lower gamma alcohols such as methyl acetone and methyl ethyl ketone and water can be used, and in particular, methanol, a mixture of these and water is preferred. The use of the solvent is particularly limited, and it is preferable to use a solvent that can completely dissolve the substance and swell it (preferably. For example, wet granulation is used for granulation. By adopting fluidized bed granulation method, jet granulation method, etc.
West 1 can be held. Specifically, enteric coated 1)-
5 molecules - 77 medicinal words in liquid or gel
Answer 1 or direction - 1 Otsu dispersion IJ-L, Metashun Is it possible to use a commercially available grading machine that corresponds to the above granulation method, or is it a regular method of the above granulation method? It can be carried out with 't-f follow,]. Particles of a desired size can then be obtained by drying and sizing the obtained particles. In addition, IIF using excipients, combination excipients (such as lactose, starch, citric calcium,
The core material particles can be obtained by carrying out the same procedure as described in Section 2. The core material particles uniformly contain the medicinal substance in the enteric-coated polymer stomach, and especially when the content of kerosene soluble high-sugar content in the core material is ]511>l The relevant high school 6)
When the child substances form a matrix structure and the medicinal substance is encapsulated in the matrix structure of the polymeric substance, an accurate sustained release effect of the medicinal drug can be obtained. There is no particular restriction on the particle size of the core material particles, but it is generally

【こは概ね約５〜１０００μ　、とりｂけ約５０〜５０
０μの粒度のものを用いるのが好ま［７い。 ついで得られた粒子を壁膜剤ム二るエチルセＪレロース
含有溶液に分散させた後、工千ルセｌレロースの相分離
により該粒子上にエチ、？レセルロース壁膜を形成せし
めることによりマイクロカプセルを製づ−ることかでき
る。 エチルセルロースとしてはエトキシ含有率が約４６．５
〜５５（であって粘度（本発明においてニジ で表わす。）約各〜５ｏｏｃｐのものを用いるのが好ま
しい。エチルセルロースの使用Ｍは芯物寅番こ対し約０
．０５〜５倍社であるのが適当である。エチルセルロー
ス５：ｒ８解するためのｍ煤としては。 前記芯物質を溶解せず壁膜剤エチルトルロースを熱時溶
解、冷時不ｍ化する−ものであればいずれも用いること
ができる。具体約６こは例えばシクロヘキサン−シクロ
ヘキサンと、ｐ−へ牛サンの混液等があげられ、とりわ
けシクロヘキサンが好適に用いられる。 エチルセルロースは溶液中の一度が約０．５〜１Ｑ　Ｉ
ｌｌ／Ｗ　４　、とりわけ約１〜５　Ｗ／Ｗ％となるよ
う用いるのが好ましい。またこのｒｆＩ液に上記芯物質
を分散させる操作はかく拌下約８０’Ｃ以′ド、とりゎ
け約５５〜７５℃で実施するのが好ましい。 かくして得られる芯物質粒子分散液からのエチルセルロ
ースの相分離は該分散液を毎分０．０５〜４℃の速度で
冷却することにより実施するのが好ましい。冷却は分散
液が約３０℃に至るまで実施すればよく、これにより芯
物質粒子上に沈着したエチルセルロース壁膜は同化安定
化する。 また０本発明のマイクロカプセルにおいてはエチルセル
ロース壁膜中に腸溶性高分子物質を含有させて、芯物質
粒子中力よび壁膜の両方に腸溶性高分子物質を含むマイ
クロカプセルとすることもできる。この場合腸溶性高分
子物質としては前記した如き腸溶性高分子物質を好適に
用いることができ、これらは微粉末のものを用いるのが
好ましく、−とりわけ粒径約３００μ以下の微粉末がと
りわけ好ましい。これらの腸溶性高分子物質は壁膜、剤
に対し約０．０１倍量以上、とりわけ約０．０５〜２０
倍量を用いるのが好ましい。 エチルセルロース壁膜中に腸溶性高分子物質を含有させ
るには該高分子物質をエチルセルロース含有芯物質粒子
分散液に加えて前記と同様に相分離を生ぜしめればよい
。腸溶性高分子物質の添加は前記冷却開始前栽いは冷却
工程のいずれの段階で加えてもよいが、とりわけ冷却に
よってエチルセルロースが芯物質りに沈着する過程 即ちエチルセルロースのゲル状壁膜が芯物質上にはパ完
成し、かつ未だある程度の流動性を有する時期（具体的
にはエチルセルロース壁膜の粘度が約０．０５〜５０Ｐ
とりわけ０．５〜ＩＯＰの粘度を有する状態のとき）に
腸溶性高分子物質をかく拌Ｆ　７１０えるのが好ましい
。より具体的に説明すれば、該腸溶性高分子物質の添１
１１１時期はその実施スケール或いは冷却速度等によっ
ても識号変動するが概ね分散液の温度が約５５〜７５℃
、とりわけ約６５℃となれば芯物質上に流動性を有する
エチルセルロース壁膜が完成するので該温度を指標どし
て腸溶性高分子物質を添加するのが好ましい。この様に
して添加することにより腸溶性高分子物質はカプセル壁
膜中に好適に浸透・分散せしめられる。腸溶性高分子物
質の添加が終了すれば引続き冷却を続けることにより腸
溶性高分子物質を含有するエチルセルロース壁膜は固化
安定化する。 史には１本発明のマイクロカプセルを製するに際して壁
膜形成助剤又は界面活性剤を適宜併用することもできる
。相分離誘起剤としては例えばポリエチレン、ブチルゴ
ム、ポリイソブチレン、ポリブタジェンを用いることが
でき、壁膜形成助剤としては例えばジメチルポリシロキ
サン、メチルフェニルポリシロキサン等を、また界面活
性剤と【２ては例えばソルビタン脂肪酸エステＪし、大
豆リン脂質、卵黄リン晰質、ステアリル乳酸カルシウム
、グリセリン晰肪酸エステル、プロピレングリコール脂
肪酸エステル、シロ糖脂肪酸エステルなどを用いること
がで〜ろ。これらの添加はエチルセルロースを溶解させ
る際に共（こ加えればよく、その添＋１１１晴はエチル
セルロース含有溶液に対し相分鮪誘起剤は約０．１〜１
０蛎、壁膜形成１ＩＩＩ剤は約０゜０１〜１０＜　、界
面活性剤は約０．００１〜１０％とするのが適当である
。 ハ＜シて生成したマイクロカプセルの分離は通常の５＋
離方法（こよって実施でき９例えばデカンテーション、
ろ過、遠心分離等を採用することができる。こわらいず
れの方法各こよるときもカプセルが互＋＋ｌこ付着しＴ
こり凝集したりすることは殆どない。この様にして得ら
れたマイクロカプセルは。 ついで必要１こ応しシクロヘキサン、石油エーテル、ｎ
−ヘキサン等により洗浄１−常法（熱風乾燥。 伝熱加熱乾燥等）により乾燥することかできる。 なおＬ配本発明の′２イクロカーｆセル及びその製法を
適用【７得る医薬品を列挙すれば９例えばビタミン類、
アミノ酸、ペプチド、化′￥療法剤、抗生物質、呼吸促
進剖、鎮咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬削、
精神神経用薬剤１局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬
剤、抗ヒスタミン剤。 中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗マんかＡノ剖、解熱鎮炎 痛消箒剖１強心剤、不整ＩＩＩを治療剤、障子利尿剤。 ＋＊１管拡張剤、抗脂而剤面滋養強壮変質剤、抗凝面割
・肝臓用率剤、血糖降下剤、　Ｉｆｌｌ　Ｉ−Ｅ降下剤
などを広くあげろことがでへる。 かくして得られる本発明のマイクロカプセルは芯＠質中
【こおいて医薬物質が腸溶性イ！１守子物質中に均一番
こ分散するか或いは溶解１．てマトリックス内に包接さ
れているため１服用後胃内部においてカプセル壁膜を通
過した胃液は腸溶性高分子物質のマトリックスが障壁と
なり芯物質内部への浸透が緩慢となって、その結果、カ
プセル内部の医薬＃Ｉ質の溶解が減じ、これに、七り医
薬物質の放出が制御されることとなる。しかもこのよう
番こして放出を制御され−〕つ陽に至れば、芯物質中の
腸溶性高分子−物質が溶解することによ−】で芯物質粒
子かてより１４１やか七なり、かつ放出を完全ならしめ
ることがで入る。この場合医薬物質の放出速度は芯物質
中の腸溶性高分子物質と医薬物質の比率を変化さ井ろｒ
とに、計って任意に調節することができろ。ｙ、芯物質
中のみならずエチルセルロース壁膜１月こもｌｌ−溶性
高５Ｙ子物質を含有さゼだマイクロカプセルを投与［７
た堝今には胃内部においては上記と同様に芯物質中の腸
溶性高分子物質によってカプセルからの医薬ｔＶｔｔ（
質の１々出ｈ（抑制されるが。 １１時＋（至れば１欠薬＠質の放出はより促曲される。 即チ、　１１％　ｌｒ、　至れば、ｒ−チルセルロース
壁膜中のＰｌｓｍ性高分子物質が速みやかに溶解して、
壁膜がポーラス状とｔτり芯物質内部・＼の腸液の浸透
が一層促進され、上記同様医薬物質の溶解が加速される
。 その結果、この両者が協働して腸内での放出が壁膜中に
腸溶性高分子物質を含まないマイクロカプセルよりも更
に促進される。従って本発明のマイクロカプセルはその
目的と用途に応じて、Ｉ−、記のいずれかの手段を選択
すること（こより医薬物質に応じた放出速度を適宜得る
ことができる。 以下、実験例、実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 芯物質牟に腸溶性高分子物質を含む塩酸ジルチアゼム（
化学名；ｄ−３−アセトキシ−シス−２゜３−ジヒドロ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（Ｐ−
メトキシフェニル）１．５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン塩酸塩）含有マイクロカプセルをｍ製し、カ
プセル収量、カプセル中の主薬含Ｉおよび弟子改正日本
薬局方の崩壊試験筒１ｆ＆と第２液（３７℃）中におけ
るカプセルからの上薬の溶出を経時的に測定し本発明の
効果を比較した。 実験方法 （１）芯物質 ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート〔
メトキシル基台１：２２．２＜、ヒドロキシプロポキシ
ルＪ１１−ニア、５＜、カルボキシベンり練合［、て造
粒した後乾燥し粒径１０客〜３５０４ｍ、の粒子に整粒
１．た。 １２１　　マイクロカプセルのｑ１製 シクロヘキ申ン７００Ｔｎ〆にシリコーン樹１１Ｍ（第
４版食品添加物公定畦の基亭に適合ｊ、たもの。２５℃
１こお（する帖変が１００〜１１００ｃＳもであるジメ
千ルボリジロキサン番こ対して二酸化ケイ素を３〜１５
＜配合またもの）　２１　＆　、エチルセルロース（丁
トｔシ基台％４）１．２％、粘１ｖ９Ｂ、５ｃＰ）１７
．５９および芯物質８７．５９を和え８ｏ″Ｃ１こ加熱
し溶解・分散させる。ついで４００ｒ、ｐ、ｍ、でかく
拌しながら室温（約２５℃）まで冷却し生成したマイク
ロカプセルを分離してｎ−ヘキ引ンで洗浄し乾燥する。 得られたマイクロカプセルのろち目開き５００１１ｍ−
のＪ　Ｔ　Ｓ　［鵡、Ａ、ろいを＋１゛６過し、目開き
１０５μｍのＪ　ｒ　Ｓ　５準ふるいヒ１ことどキるも
のを集めることにより弟子＋！’（ｉＩ”、日本薬局方
の細粒剤ハ学（以Ｆ、単に細粒剖基鵡と称すン＋）＋こ
適合１．た塩酸ジル千アゼム含有マイクロカプセルを得
た。 （３）結　果 結果は下記第１＃および第１１！２１＋こ示す通りであ
る。 第　１　層 （〆＋ｌ　；　’ｆ、験煮５は芯物質粒子のみとして用
いた。 実施例 芯物質とカプセル壁膜の両者に腸溶ＶＦ−高分子物！Ｔ
を含ム塩酸ジルチアゼム含イイマイクロカプセルを調製
］１．カプセル収酪、カプセル中の主薬含袖および第」
数面Ｆ１水薬局方の崩壊試験第２液（３７℃）中におけ
るカプセル力、らの上薬の溶出を経時的に沖１７；？ｌ
木発明の何１東を比較した。 〈　実　験　ノテ　ろ相　゛〉 １Ｊ）、ド１て物質 塩やジルチアゼムの粉末５０部【こエタノール６部を！
ＩＩ＋えで静合り、た後１．こ１１．、　ｌこ予め実験
例１で用いたヒドロキシプロピル・メチルセル［ノース
・フタレートの微粉末５０部（こ水４０部を混合した湿
潤Ｍ合物を加え、常法番こよＣ）練合１．７て造粒する
。 −）いて乾燥［７て粒径］０５・〜３５０μＭｌ　ｉＩ
）マトリックス時子に整粒１．た。 リコーンＩＩＩＩＦ？　２］　７　、エチルセルロース
１７．５Ｆおよび芯物質７０　ｇを加え８０℃に加熱し
溶解・分散させる。ついで４００ｒ、ｐ、ｍ　でかく拌
しつつ冷却し、約６５℃に至ればヒドロキシプロピル・
メチルセルロース・７タレートの微粉末を下記第２表に
示す添加置加えて当該壁膜中に含有せしめた後室温まで
冷却する。生成したマイクロカプセルを分離してｎ−ヘ
キサンで洗浄し乾燥する。得られたマイクロカプセルを
目開き５００μｍと１０５ＰのＪＩＳ標準ふるいで処理
することにより細粒剤基準に適合した塩酸ジルチアゼム
含有マイクロカプセルを得た。 （３）結　果 結果はＦ記第２表および第２図に示す通りであり、腸溶
性ポリマーをカプセル壁膜に含有させた場合、第２液中
蓼こおいて主薬の溶出が一層促進された。 第　　２　　表 実施例１ 塩酸トリメトキ／−ル（化学名；　／　−１−（３，４
゜５−トリメトキシベンジル）−６，７−・ジヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸
塩・ｌ水和物）６０部をメタクリル酸・メチルメタクリ
レートコポリマー（モル比１：１）４０部をルセルロー
ス（エトキシａｌｔ４ｓ、ｚ％、粘度９Ｂ、５　、）Ｐ
　）　１７．５　Ｓ’および先に整粒した芯物質５２゜
５ｇを加え８０℃に加熱し溶解・分散させる。ついで４
００ｒ、Ｐ、ｍでかき混ぜながら冷却し約６５℃に至れ
ばメタクリル酸・メチルメタクリ１／−トコポリマー（
１：１　）の微粉末３５７を添加して壁膜に含有させた
後、室温まで冷却する。生成したマイクロカプセルを分
離して石油エーテルで洗浄し乾燥する。得られたマイク
ロカプセルを目開き５００μｍと１０５μ・１のＪＩＳ
標準ふるいで処理することにより細粒剤基糸に適合した
徐放性塩酸トリメトキ／−ル含有マイクロカプセル９６
グを得た。本マイクロカプセル中の主薬含隣は３１．５
鴫であった。 実施例　２〜８ 以下、芯物質として上記と同様の整粒した塩酸トリメト
キノールを用い壁膜剤および溶媒として下記第３表中に
示す腸溶性高分子−内質、溶媒を用いて実施例１と同様
に実施することにより下記第３表１こ示す塩酸トリメト
キノール含有徐放性マイクロカプセルを得た。 第　　３　　表 実施例　９ で用いたもの）２０部を水・エタノール（２：８）混液
３０部に溶解した溶液中に加え練合してスラリーとする
。ついで糸状に延伸して乾燥した後。 破砕して粒径１０５〜２１０１１ｍの粒子に整粒して芯
物質とする。 シクロヘキ廿ン７００−にエチルセルロース（エトキシ
基台量８９．５％、粘度３］ａｐＨ４グ。 芯物質９８りおよび下記第４表に示す相分離誘起側（又
は壁膜形成助剤）１４ｆＩを加え８０℃に加熱し溶解・
分散させる。ついて４００ｒ、ｐ、ｍ　でかき混ぜなが
ら室温まで冷却する。生成し１ニマイクロカプセルを９
戸ａｉｌ；　Ｌ、てｎ−ヘキサンで洗浄し乾燥すル。得
られたマイクロカプセルのうち目開き３５０　ｔｍのＪ
ＩＳ標阜ふるいを通過するものを集めることにより弟子
改正日本薬局方の散剤基準に適合した塩酸トリメトキノ
ール含有マイクロカプセルを得た。 第　　４　　表 実施例　１０ ０部ζこ溶解した液１こタルク３０部を分散させる。 この分散液を１００℃にて３００００ｒ、ｐｌｍの高速
回転円板で噴霧乾燥して１粒径７４〜１２５　ｐｒｒＬ
の粒子に整粒し芯物質ヲ得る。ついでシクロヘキサン７
００ＷＪ、ｌこシリコーン樹脂（実験例５で用いたもの
）１４Ｓ’、エチルセルロース（実験例１で用いたもの
）２１部詔よび上記で得た芯物質１０５Ｖを加え８０℃
に加熱し分散液とする。４　ｔ）　Ｏｒ。 Ｐｌｍでかき混ぜながら約２５℃まで冷却「る。生成し
たマイクロカブビルを分離しｎ−ヘキサンで洗浄した後
乾燥する。得ら；？１．たマイクロカブビルを目開き３
５０μｍのＪＩＳ［準ふるいで処理すること番こより第
七改正日本薬局方の散剤基準に４合した塩酸ジル千アビ
ム含何マイクロカプセル１１８７を得た。[The size is approximately 5-1000μ, the thickness is approximately 50-50μ
It is preferable to use particles with a particle size of 0μ. Next, the obtained particles are dispersed in a solution containing a wall film agent, ethylcetate, and ethylcetate. Microcapsules can be produced by forming a recellulose wall. As ethyl cellulose, the ethoxy content is approximately 46.5
It is preferable to use a ethyl cellulose with a viscosity (represented by a rainbow in the present invention) of about 50 cp.
．． 05~5xsha is appropriate. As m soot for dissolving ethyl cellulose 5:r8. Any material can be used as long as it does not dissolve the core substance but dissolves the wall agent ethyltolulose when heated and becomes immobilized when cold. Specific examples include a mixture of cyclohexane-cyclohexane and p-hegyosan, with cyclohexane being particularly preferred. Ethyl cellulose is about 0.5-1Q I once in solution
It is preferable to use ll/W 4 , especially about 1 to 5 W/W%. Further, the operation of dispersing the core substance in the rfI liquid is preferably carried out at a temperature of about 80°C or higher, preferably about 55 to 75°C, while stirring. Phase separation of ethylcellulose from the core material particle dispersion thus obtained is preferably carried out by cooling the dispersion at a rate of 0.05 to 4°C per minute. Cooling may be carried out until the temperature of the dispersion reaches about 30° C., thereby assimilatively stabilizing the ethylcellulose wall film deposited on the core material particles. In addition, in the microcapsules of the present invention, an enteric polymeric substance may be contained in the ethyl cellulose wall to provide a microcapsule containing the enteric polymeric substance both in the core particle and in the wall. In this case, enteric polymeric substances such as those described above can be suitably used as the enteric polymeric substance, and it is preferable to use fine powders, particularly preferably fine powders with a particle size of about 300 μm or less. . These enteric polymer substances are used in an amount of about 0.01 times or more, especially about 0.05 to 20 times the amount of the wall membrane and agent.
Preferably, double amounts are used. In order to incorporate an enteric polymeric substance into the ethylcellulose wall film, the polymeric substance may be added to the ethylcellulose-containing core material particle dispersion to cause phase separation in the same manner as described above. The enteric polymer substance may be added at any stage of the cooling process, but especially during the process in which ethylcellulose is deposited on the core material by cooling, that is, when a gel-like wall film of ethylcellulose is deposited on the core material. The period when the ethyl cellulose wall film is completed and still has some degree of fluidity (specifically, when the viscosity of the ethyl cellulose wall film is about 0.05 to 50P)
In particular, it is preferable to stir the enteric polymeric material at a temperature of F710 (especially when it has a viscosity of 0.5 to IOP). To be more specific, additive 1 of the enteric polymer substance
111 period varies depending on the scale of implementation, cooling rate, etc., but generally speaking, the temperature of the dispersion liquid is approximately 55 to 75°C.
In particular, since a fluid ethyl cellulose wall film is completed on the core substance at about 65°C, it is preferable to add the enteric polymer substance using this temperature as an index. By adding in this manner, the enteric polymer substance is suitably permeated and dispersed into the capsule wall membrane. When the addition of the enteric polymeric substance is completed, the ethyl cellulose wall film containing the enteric polymeric substance is solidified and stabilized by continuing cooling. In addition, when producing the microcapsules of the present invention, a wall-forming aid or a surfactant may be appropriately used in combination. As a phase separation inducer, for example, polyethylene, butyl rubber, polyisobutylene, polybutadiene can be used, as a wall film forming aid, for example, dimethylpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane, etc. can be used, and as a surfactant, for example, For sorbitan fatty acid esthetics, soybean phospholipid, egg yolk phosphorus, calcium stearyl lactate, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, silosaccharide fatty acid ester, etc. can be used. These additions can be made at the same time as dissolving the ethyl cellulose.
It is appropriate that the amount of the wall film forming agent 1III is about 0.01 to 10%, and the amount of the surfactant is about 0.001 to 10%. The separation of microcapsules produced by
Decomposition methods (such as decantation, etc.)
Filtration, centrifugation, etc. can be employed. Either way, the capsules will stick to each other.
There is almost no clumping or agglomeration. The microcapsules obtained in this way. Then add cyclohexane, petroleum ether, n.
- Washing with hexane etc. 1 - Drying can be carried out by a conventional method (hot air drying, heat transfer heating drying, etc.). In addition, applying the '2 icrocar f cell of the present invention and its manufacturing method [7] Listing the pharmaceutical products obtained, there are 9, for example, vitamins,
Amino acids, peptides, chemical therapy agents, antibiotics, respiratory stimulants, antitussive expectorants, anti-malignant tumor agents, autonomic nerve agents,
Neuropsychiatric drugs 1 Local anesthetics, muscle relaxants, gastrointestinal drugs, antihistamines. Poison treatment agent, hypnotic sedative, anti-manga A-no-anatsu, anti-pyretic, anti-inflammatory, analgesic, analgesic 1 cardiotonic agent, treatment for arrhythmia III, shoji diuretic. ＋*1 We can provide a wide range of drugs such as duct dilators, anti-fat agents, face nourishing and tonic altering agents, anti-coagulant and liver stimulants, hypoglycemic agents, and ifll I-E lowering agents. The thus obtained microcapsules of the present invention have a core in which the medicinal substance is enteric-coated! 1. Uniformly disperse or dissolve in the Moriko substance 1. After taking one dose, gastric juice that passes through the capsule wall membrane inside the stomach becomes a barrier with the enteric polymer material matrix, slowing its penetration into the core substance, and as a result, the capsule The dissolution of the internal drug substance #I will be reduced, which will control the release of the drug substance. Moreover, if the release is controlled in this way, the enteric polymer in the core material will dissolve, and the core material particles will be more than 141 or 7, and It is necessary to complete the release. In this case, the release rate of the medicinal substance is determined by changing the ratio of the enteric polymeric substance and the medicinal substance in the core material.
You can measure it and adjust it as you like. y, administration of microcapsules containing not only the core substance but also the ethyl cellulose wall membrane-soluble highly 5Y substance [7
Now, in the stomach, the enteric polymer material in the core substance releases the drug tVtt (
11% lr, if possible, the release of 11% lr, in the r-cellulose wall membrane. The Plsm-prone polymer substance quickly dissolves,
When the wall membrane is porous, the penetration of intestinal fluid into the core substance is further promoted, and the dissolution of the medicinal substance is accelerated as described above. As a result, the two work together to promote release in the intestine more than in microcapsules that do not contain enteric polymeric substances in their walls. Therefore, depending on the purpose and use of the microcapsules of the present invention, one of the means described in I-. The present invention will be explained in more detail with reference to examples.
Chemical name: d-3-acetoxy-cis-2゜3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(P-
methoxyphenyl)1,5-benzothiazepine-4(5
H)-one hydrochloride)-containing microcapsules were prepared, and the capsule yield, the active ingredient content in the capsules, and the disintegration test tube 1f and the second liquid (37°C) of the Deshi Revised Japanese Pharmacopoeia were measured. The effects of the present invention were compared by measuring the elution over time. Experimental method (1) Core material hydroxypropyl methylcellulose phthalate [
Methoxyl base 1: 22.2<, Hydroxypropoxyl J11-Nia, 5<, carboxyben kneading [, granulation, drying, and sizing to particles with a particle size of 10 to 3504 m. Ta. 121 Microcapsule Q1 cyclohexane 700Tn with silicone wood 11M (compliant with the 4th edition of the Food Additives Official Standard). 25℃
3 to 15 pieces of silicon dioxide (100 to 1100 cS)
<Blend) 21 &, Ethyl cellulose (base percentage 4) 1.2%, viscosity 1v9B, 5cP) 17
．． 59 and the core substance 87.59 and heated to 8o" C1 to dissolve and disperse. Then, while stirring vigorously at 400r, p, m, cool to room temperature (approximately 25°C), and separate the formed microcapsules to form n- Wash with a hekipu and dry. The resulting microcapsules have a diameter of 50011 m.
J T S [Parrot, A, +1゛6 passing through the color, J r S 5 quasi-sieve 1 with an opening of 105 μm. (iI), Japanese Pharmacopoeia's Fine Granules (hereinafter simply referred to as Fine Granules) + 1. Microcapsules containing dil-1,000-azem hydrochloride were obtained. (3) Conclusion The results are as shown in 1st # and 11!21+ below. 1st layer (〆+l; 'f, Experimental boiled 5 was used only as core material particles. Example Both core material and capsule wall membrane enteric-coated VF-polymer!T
[Preparation of microcapsules containing diltiazem hydrochloride] 1. Capsule storage, main drug content in the capsule, and
Disintegration test of several F1 hydropharmacopoeia Capsule force in liquid 2 (37°C), elution of drug over time Oki 17;? l
I compared the number of wooden inventions to the east. (Experiment Note Filter Phase ゛〉 1J), 50 parts of substance salt or diltiazem powder [6 parts of ethanol!
II + Ede Shizukaai, after 1. This 11. , 50 parts of the fine powder of hydroxypropyl methyl cell [north phthalate] used in Experimental Example 1 (add the wet M compound mixed with 40 parts of water, and mix with the conventional method C) 1.7. Granulate. -) and dry [7 Particle size] 05.~350μMl iI
) Grain size adjustment in the matrix 1. Ta. Recone IIIF? 2] 7. Add 17.5F ethyl cellulose and 70 g of core material and heat to 80°C to dissolve and disperse. Then, it is cooled with vigorous stirring at 400 r, p, m, and when it reaches about 65°C, hydroxypropyl.
A fine powder of methyl cellulose 7-talate was added in the amount shown in Table 2 below to be contained in the wall film, and then cooled to room temperature. The produced microcapsules are separated, washed with n-hexane, and dried. The obtained microcapsules were processed through a JIS standard sieve with an opening of 500 μm and 105P to obtain diltiazem hydrochloride-containing microcapsules that met the standards for fine granules. (3) Results The results are as shown in Table 2 and Figure 2 of F, and when the enteric polymer is contained in the capsule wall membrane, the elution of the main drug is further promoted in the second liquid. Ta. Table 2 Example 1 Trimethoxyl hydrochloride (chemical name; / -1-(3,4
60 parts of ゜5-trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride/l hydrate) was added to methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer (molar ratio 1:1). 40 parts of cellulose (ethoxy alt4s, z%, viscosity 9B, 5,)P
) 17.5 S' and 52.5 g of the previously sized core material are added and heated to 80°C to dissolve and disperse. Then 4
Cool while stirring at 00r, P, m. When it reaches about 65℃, methacrylic acid/methyl methacrylate 1/-tocopolymer (
After adding fine powder 357 (1:1) and incorporating it into the wall film, it was cooled to room temperature. The generated microcapsules are separated, washed with petroleum ether, and dried. The obtained microcapsules were JIS sized with an opening of 500μm and 105μ・1.
Sustained-release trimethoxyl hydrochloride-containing microcapsules 96 compatible with fine granule base threads by processing with standard sieves
I got a g. The main drug content in this microcapsule is 31.5
It was a crow. Examples 2 to 8 The following examples were conducted using the same sized trimetoquinol hydrochloride as the core material and the enteric polymers and solvents shown in Table 3 below as the wall agent and solvent. By carrying out the same procedure as in 1, sustained-release microcapsules containing trimethoquinol hydrochloride shown in Table 3 below were obtained. 20 parts of the product used in Example 9 in Table 3 were added to a solution prepared by dissolving 30 parts of a water/ethanol (2:8) mixture and kneaded to form a slurry. After that, it was stretched into a thread and dried. The core material is crushed and sized into particles with a particle size of 105 to 21011 m. Add ethyl cellulose (ethoxy base content: 89.5%, viscosity: 3), a pH: 4 g. Add 98% of the core material and 14 fI of the phase separation inducing side (or wall film forming aid) shown in Table 4 below to 700% of cyclohexane. Heat to ℃ and dissolve.
disperse. Then, cool to room temperature while stirring at 400 r, p, m. Generates 1 microcapsule from 9
Wash with n-hexane and dry. Among the obtained microcapsules, J with an opening of 350 tm
Microcapsules containing trimethoquinol hydrochloride that met the powder standards of the Deshi Revised Japanese Pharmacopoeia were obtained by collecting those that passed through the IS sieve. Table 4 Example 10 Disperse 30 parts of talc in 1 part of the solution dissolved in ζ. This dispersion was spray-dried at 100°C with a high-speed rotating disk at 30,000r and plm to obtain particles with a particle size of 74 to 125 prrL.
The core material is obtained by sizing the material into particles. Then cyclohexane 7
00WJ, 14S' silicone resin (used in Experimental Example 5), 21 parts of ethyl cellulose (used in Experimental Example 1) and 105V of the core material obtained above were added and heated to 80°C.
Heat to make a dispersion. 4t) Or. Cool to about 25°C while stirring with Plm. Separate the generated microcabubil, wash with n-hexane, and dry.
By processing with a 50 μm JIS semi-sieve, microcapsules 1187 containing dilthavime hydrochloride were obtained which met the powder standards of the Seventh Edition of the Japanese Pharmacopoeia.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

第１図は実験例１のＡ１〜５で得たマイクロカプセルの
第七改正日本薬局方の崩壊試験第１液および第２液（い
ずれも３７℃）中；こおける塩酸ジルチアゼムの溶出率
を表わしたものごあり、同図顔中、実線は第１　夜中の
、又破線は下２　ｉ１＆中の溶出率をそオ］、ぞれ示「
。 第２図は実締例２の麗１〜４で得たマイクロカプセルの
第ト改正日木薬局かの崩壊試鹸第２液中１する （３７℃）に１（千≦塩酸ジ・ルチ丁ゼムの溶出率を表
わしたものである。Figure 1 shows the dissolution rate of diltiazem hydrochloride in the first and second liquids (both at 37°C) of the disintegration test of the Seventh Edition Japanese Pharmacopoeia of the microcapsules obtained in A1 to A5 of Experimental Example 1. In the same figure, the solid line shows the elution rate of the 1st night, and the broken line shows the elution rate of the 2nd night, respectively.
. Figure 2 shows the disintegration test of the microcapsules obtained in Examples 1 to 4 of Practical Example 2. This shows the elution rate of Zem.

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）医薬物質と腸溶性高分子物質とが造粒されて成る
粒子を芯物質とし、該芯物質上にエチルセルロース壁膜
の形成された芯物質含有エチルセルロースマイクロカプ
セル。(1) A core material-containing ethyl cellulose microcapsule in which a core material is a particle formed by granulating a medicinal substance and an enteric polymer material, and an ethyl cellulose wall film is formed on the core material. （２）芯物質中の腸溶性高分子物質の含量が１５〜７０
Ｗ／Ｗ＜である特許請求の範囲第１項記載のマイクロカ
プセル。(2) The content of enteric polymer material in the core material is 15-70
The microcapsule according to claim 1, wherein W/W<. （３）医薬物質と腸溶性高分子物質とが不活性溶媒を助
剤として造粒されてなる粒子を特徴とする特許請求の範
囲第１項又は２項記載のマイクロカプセル。(3) The microcapsule according to claim 1 or 2, characterized in that the microcapsule is a particle formed by granulating a medicinal substance and an enteric polymer substance using an inert solvent as an auxiliary agent. （４）腸溶性高分子物質をエチルセルロース壁膜中に含
有させてなる特許請求の範囲第１項、第２項又は第３項
記載のマイクロカプセル。(4) Microcapsules according to claim 1, 2 or 3, which contain an enteric polymeric substance in the ethyl cellulose wall. （５）腸溶性高分子物質がＰＨ５，０以上の水に溶解す
る（い多糖類子セテート、゛了ルキｌし化多糖類もしく
はヒドロキシアルキル化多糖類の有機二塩基酸エステル
、　＋ｉｉｌカルボキシアルキル化多糖類のγルキルエ
ーテル、　ｆｉｉＩ＋ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルアセテートもしくはポリビニルアセタール有機二塩基
酸エステル又は＋Ｍアクリル酸．メタクリル酸もしくは
それらのエステルから選ばれる２乃至３成分系共重合体
である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のマイクロ
カプセル。(5) Enteric-coated polymeric substances are dissolved in water with a pH of 5.0 or higher (organic dibasic acid esters of polysaccharide acetate, dicarboxylated polysaccharides or hydroxyalkylated polysaccharides, +iil carboxyalkylated Claim 1, which is a two- or three-component copolymer selected from γ-alkyl ether of polysaccharide, fiI + polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate or polyvinyl acetal organic dibasic acid ester, or +M acrylic acid.methacrylic acid or esters thereof. Microcapsules according to item 1 or 2. （６）　　腸溶性高分子物質がｐ）（　５．０以上の水
に溶解するヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フ
タレート、メタクリル酸・メチルメタクリレートコポリ
マー、メタクリル酸．°エチルアクリレートコポリマー
、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メチ
ルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メチルアク
リレート・メタクリル酸・メチルペタクリレート、カル
ボキシメチル・エチルセルロース、セルロース・アセテ
ート・フタレートである特許請求の範囲第１項．第２項
．第３項．第４項又は第５項記載のマイクロカプセル。(6) The enteric polymeric substance is p) (hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid.°ethyl acrylate copolymer, methyl acrylate/methacrylic acid copolymer, soluble in water of 5.0 or more) Claims 1. 2. 3. 4. Methyl acrylate/methacrylic acid copolymer, methyl acrylate/methacrylic acid/methyl petacrylate, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate. The microcapsule according to item 5. （７）腸溶性高ン）子物質溶液と医薬物質とを造粒（７
て懲１′）れる粒須をエチルセルロース含有溶液に分散
さ４Ｊ・た後、ｎ″！Ｊ溶性高分子物質の存在もしくは
非存在下に該エチルセルロースの相分離によって薄物゛
ｌ上（こエチルセルロース壁膜を形成させることを特数
とするマイクロカプセルの製法。(7) Pelletization of the enteric-coated hypertrophic substance solution and the pharmaceutical substance (7)
After dispersing the grains to be treated (1') in an ethyl cellulose-containing solution for 4 J, the ethyl cellulose is phase separated in the presence or absence of an n''! A method for producing microcapsules that is characterized by the formation of （８）医薬物置を腸溶性高５を子物貢含有不活性溶媒溶
液に溶Ｍ＋！もしくは分散させた０）し、造粒して得ら
れる粒子を芯物質として用いる特許請求の範囲第７項、
？＋２戊の方法。(8) Dissolve the enteric-coated high 5 in an inert solvent solution containing the drug M+! or dispersed particles obtained by granulation are used as the core material, Claim 7;
? +2 method. （９）不活性溶媒として低級アルθノール、低級１’　
Ｊレカノン、デトラヒドワフランもしくはそれらの混合
１刃、或いはそれらと水との混合物を用いる特許請求の
範囲第８偵記載の方法。(9) Lower alθnol, lower 1′ as an inert solvent
8. The method according to claim 8, using J. lecanone, detrahydrofuran or a mixture thereof, or a mixture thereof with water. （１０）壁膜剤たるエチルセルロース含有溶液に芯物質
を分散させた後、該エチルスルロースの相分離により芯
物質上にエチルセルロース壁膜を形成さψるｌこ際し相
分離誘起剤、壁膜形成助剤又は界面活性剤を１種又は２
種以上用いる特許請求の範囲第７項、第８項又は第９項
記載の方法。(10) After dispersing the core material in a solution containing ethyl cellulose as a wall film agent, an ethyl cellulose wall film is formed on the core material by phase separation of the ethyl sululose. One or two formation aids or surfactants
The method according to claim 7, 8 or 9, in which more than one species is used.