JPS6399072A - 置換ピリミドキノキサリン類 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規グループの置換ピリミドキノキサリン誘導
体類に関する。さらに本発明はそのような化合物を含有
する医薬品組成物およびそのような化合物並びに組成物
を抗嫌気性細菌剤として使用することに関する。
体類に関する。さらに本発明はそのような化合物を含有
する医薬品組成物およびそのような化合物並びに組成物
を抗嫌気性細菌剤として使用することに関する。
発明の背景
ParthasarathyらはIndj、an Jo
urnal ofChemistry 22 E 、
1250−1251頁(1983年)に置換1,2−ジ
ヒドロイミダゾ(1,2−a〕キノキサリン5−オキシ
ド類が腸内および肝臓アメーバ症のKntamocba
histolytjcaに対して抗アメーバ活性を示
すことを記載している。
urnal ofChemistry 22 E 、
1250−1251頁(1983年)に置換1,2−ジ
ヒドロイミダゾ(1,2−a〕キノキサリン5−オキシ
ド類が腸内および肝臓アメーバ症のKntamocba
histolytjcaに対して抗アメーバ活性を示
すことを記載している。
ParthasarathyらはIndjan Jou
rnal of’chemistry。
rnal of’chemistry。
22B、1233−1235頁(1983年)に2.3
−ジヒドロ−1H−1!リミド[:2.1−h’)プテ
リジン;1.2−ジヒドロイミダゾ〔2,1−h)7p
テリジン:10−アゾ−2,3−ジヒドロ−1H−ぎリ
ミド(1,2−a)キノキサリン類;9−アf−1.2
−ジヒドロイミダゾ〔1,2−a〕キノキサリン類およ
び7−アデー1,2−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)
キノキサリン類のらるN−オキシド類が抗アメーバ活性
、特に肝アメーバ症に対して活性を有することを述べて
いる。5traussらはJ、 Org、 Chem、
43巻、2041−2044頁(1978年〕にキノ
キサリンおよびジヒドロイミダゾキノキサリンN−オキ
シド類の製造を記載している。
−ジヒドロ−1H−1!リミド[:2.1−h’)プテ
リジン;1.2−ジヒドロイミダゾ〔2,1−h)7p
テリジン:10−アゾ−2,3−ジヒドロ−1H−ぎリ
ミド(1,2−a)キノキサリン類;9−アf−1.2
−ジヒドロイミダゾ〔1,2−a〕キノキサリン類およ
び7−アデー1,2−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)
キノキサリン類のらるN−オキシド類が抗アメーバ活性
、特に肝アメーバ症に対して活性を有することを述べて
いる。5traussらはJ、 Org、 Chem、
43巻、2041−2044頁(1978年〕にキノ
キサリンおよびジヒドロイミダゾキノキサリンN−オキ
シド類の製造を記載している。
発明の要約
本発明は(I)式で示す新規化合物群およびそれらの医
薬的に容認される塩類に関する。
薬的に容認される塩類に関する。
但し HlおよびR2は個々に水素またはC1−C。
のアルキル:
R3およびR4は個々に水素、ハロゲン、CI−C。
のアルキルおよびC1−C,のアルコキシより成る群か
ら選択され: Rhハハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
ら選択され: Rhハハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
さらに本発明はそのような化合物を含有する医薬品組成
物およびそのような化合物の抗嫌気性曹剤としての使用
に関する。
物およびそのような化合物の抗嫌気性曹剤としての使用
に関する。
「C1−06のアルキル」基という用語はここではそれ
ぞれ1個から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭
化水素を意味する。そのよりなアルキル基の例としては
: メチル、エチル、プロピル、イソゾロビルジチル、イソ
エチル、seeデチル、 tart−エチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等がある。
ぞれ1個から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭
化水素を意味する。そのよりなアルキル基の例としては
: メチル、エチル、プロピル、イソゾロビルジチル、イソ
エチル、seeデチル、 tart−エチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等がある。
こへで使用する「cl−c、アルコキシ」基としては1
個から6個の炭素原子を有する直鎖また社分。
個から6個の炭素原子を有する直鎖また社分。
枝のアルコキシ基を含む。そのようなグループの例とし
てはメトキシ、エトキシ、ゾロポキシ、イノゾロボキシ
、ブトキシ、t−ブトキシ;ペントキシ、ヘキソキシ等
がある。
てはメトキシ、エトキシ、ゾロポキシ、イノゾロボキシ
、ブトキシ、t−ブトキシ;ペントキシ、ヘキソキシ等
がある。
こきで用いられる「ハロゲンまたはハロ」というのはフ
ルオロ、クロロおよびデ筒モをいう。
ルオロ、クロロおよびデ筒モをいう。
本発明の詳細な説明
本発明の化合物は次の一般的手順により製造される。
+It1式で示される置換ジヒドロフェールメチルピリ
ミジン 但し、R1,R2、R3およびR4は上述の定義と同じ
。
ミジン 但し、R1,R2、R3およびR4は上述の定義と同じ
。
を(11式で示す置換ニトロ芳香環
但し、WはハロゲンでR5は上述の定義と同じ。
とインゾロぎルアルコールまたはアセトニトリルのより
な゛適当な溶媒中で塩基性下で反応させ、(5)式で示
すジヒドロイミダゾ(1,2−a’)キノキサリンを得
る。
な゛適当な溶媒中で塩基性下で反応させ、(5)式で示
すジヒドロイミダゾ(1,2−a’)キノキサリンを得
る。
ω式の化合物の医薬的に容認される塩類は通常用いられ
る方法、例えば遊離塩基をジエチルエーテルまたはエタ
ノールのような適当な溶媒中で、例えばジエチルエーテ
ルまたはエタノールのような適当な溶媒に溶解した等量
の目的の酸を含む溶液と反応させる方法、で調製できる
。通常塩は溶液中で沈澱するか、溶媒を蒸発させること
で回収される。医薬的に容認される塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、りん酸塩等がある。
る方法、例えば遊離塩基をジエチルエーテルまたはエタ
ノールのような適当な溶媒中で、例えばジエチルエーテ
ルまたはエタノールのような適当な溶媒に溶解した等量
の目的の酸を含む溶液と反応させる方法、で調製できる
。通常塩は溶液中で沈澱するか、溶媒を蒸発させること
で回収される。医薬的に容認される塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、りん酸塩等がある。
好ましい態様としては(7)式で示される化合物がある
。但し R1%R2およびR3は上述の定義と同じであ
る。
。但し R1%R2およびR3は上述の定義と同じであ
る。
さらに好ましい態様は(ト)式の化合物で11およびR
2がC1−C,のアルキルであってR3が水素であるも
の、さらに最も好ましいものはR1およびR2がメチル
である■)式の化合物である。
2がC1−C,のアルキルであってR3が水素であるも
の、さらに最も好ましいものはR1およびR2がメチル
である■)式の化合物である。
上記反応で使用する適した溶媒は反応物質を溶解するが
反応物質と反応しない溶媒である。好ましい溶媒は反応
により異なるが通常の技術熟練者に周知のものである。
反応物質と反応しない溶媒である。好ましい溶媒は反応
により異なるが通常の技術熟練者に周知のものである。
本発明の化合物は如何なる適した経路ででも、その投与
経路に適した医薬品組成物として、目的の治療に効果の
ある投与量で投与できる。医学状態の防御または進行阻
止に必要な本発明化合物の治療有効投与量は通常の技術
熟練者には周知である。
経路に適した医薬品組成物として、目的の治療に効果の
ある投与量で投与できる。医学状態の防御または進行阻
止に必要な本発明化合物の治療有効投与量は通常の技術
熟練者には周知である。
従って本発明は毒性のない医薬的に容認される担体およ
び/または希釈剤および/またはアジュバント(こ\で
はこれらをまとめて「担体」物質と呼ぶ)またもし必要
なら他の活性成分と共に本発明の化合物を一個またはそ
れ以上含有する新規医薬組成物のグループを提供する。
び/または希釈剤および/またはアジュバント(こ\で
はこれらをまとめて「担体」物質と呼ぶ)またもし必要
なら他の活性成分と共に本発明の化合物を一個またはそ
れ以上含有する新規医薬組成物のグループを提供する。
本化合物および組成物は、例えば脈管内、腹腔内、皮下
、筋肉内または局所に投与される。
、筋肉内または局所に投与される。
経口投与のための医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル
、けん濁剤または液剤とできる。医薬ね放物は活性成分
の特定量を含む単位投与量の形態で調製するのが望まし
い。そのような投与単位の例としては錠剤またはカプセ
ルがある。それらはおよそ1から250■、好ましくは
およそ25から1′50■の活性成分量を含有するのが
有利である。動物に対する一日の適当な投与量は患者の
状態や他の因子により大きく変わる。しかし、体重1
kg当りおよそ0.1から300■、好ましくは体′に
1kg当り1からiooNgが適当である。
、けん濁剤または液剤とできる。医薬ね放物は活性成分
の特定量を含む単位投与量の形態で調製するのが望まし
い。そのような投与単位の例としては錠剤またはカプセ
ルがある。それらはおよそ1から250■、好ましくは
およそ25から1′50■の活性成分量を含有するのが
有利である。動物に対する一日の適当な投与量は患者の
状態や他の因子により大きく変わる。しかし、体重1
kg当りおよそ0.1から300■、好ましくは体′に
1kg当り1からiooNgが適当である。
活性成分はまた、例えば塩溶液、デキストロースまたは
水を担体として使用した組成物として注射による投与も
できる。−日の適当な投与量は体重1にg当り一日およ
そ0.1から100■の量を治療しようとする疾患に応
じて多回投与で行なう。
水を担体として使用した組成物として注射による投与も
できる。−日の適当な投与量は体重1にg当り一日およ
そ0.1から100■の量を治療しようとする疾患に応
じて多回投与で行なう。
好ましい一日投与量は1kgの体重当りおよそ1から3
0■である。
0■である。
本発明の化合物および/または組成物を用いた感染疾患
状態を治療するための投与処方は、患者のタイプ、年令
、体重、性別および医薬状況;感染の度合;投与経路;
および使用する化合物などを含む各種因子によって選択
され、大きく変わる。
状態を治療するための投与処方は、患者のタイプ、年令
、体重、性別および医薬状況;感染の度合;投与経路;
および使用する化合物などを含む各種因子によって選択
され、大きく変わる。
治療目的には本発明の化合物は通常一種またはそれ以上
の投与経路に適したアジュバントと調合される。経口投
与では化合物は乳糖、蔗糖、でん粉粉末、アルカノン酸
のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸
化マグネシウム、りん酸および硫酸のナトリウムおよび
カルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸す
トリウム、ポリビニールピロリドンおよび/またはポリ
ビニールアルコールと混合し、投与に便利な錠剤または
カプセルに調製する。または、化合物を水、ポリエチレ
ングリコール、ゾロぎレンゲリコール、エタノール、ト
ウモロコシ油、M実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジル
アルコール、塩化ナトリウムおよび/または各種緩衝液
に溶解する。
の投与経路に適したアジュバントと調合される。経口投
与では化合物は乳糖、蔗糖、でん粉粉末、アルカノン酸
のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸
化マグネシウム、りん酸および硫酸のナトリウムおよび
カルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸す
トリウム、ポリビニールピロリドンおよび/またはポリ
ビニールアルコールと混合し、投与に便利な錠剤または
カプセルに調製する。または、化合物を水、ポリエチレ
ングリコール、ゾロぎレンゲリコール、エタノール、ト
ウモロコシ油、M実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジル
アルコール、塩化ナトリウムおよび/または各種緩衝液
に溶解する。
他のアジュバントおよび投与経路は医薬品技術でよくま
た広く知られている、如何なる例でも適当な投与量は勿
論治療しようとする状態の重篤度、投与の経路および動
物の穐、大きさ並びに個々の体質などに依っている。
た広く知られている、如何なる例でも適当な投与量は勿
論治療しようとする状態の重篤度、投与の経路および動
物の穐、大きさ並びに個々の体質などに依っている。
代表的な担体、希釈剤およびアジュバントとしては水、
乳糖、ゼラチン、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、
メルク、植物性油脂、ゴム、ポリアルキレングリコール
、黄色ワセリンなどがある。
乳糖、ゼラチン、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、
メルク、植物性油脂、ゴム、ポリアルキレングリコール
、黄色ワセリンなどがある。
医薬品組成物は顆粒、粉末または生薬のような固型剤或
いは溶液、けん濁液または乳化液のような液剤として仕
上げる。医薬品組成物は滅菌のような通常の医薬品操作
を施し、さらに/または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳
化剤、緩衝剤等の通常の医薬品アジュバントを含むこと
ができる。
いは溶液、けん濁液または乳化液のような液剤として仕
上げる。医薬品組成物は滅菌のような通常の医薬品操作
を施し、さらに/または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳
化剤、緩衝剤等の通常の医薬品アジュバントを含むこと
ができる。
前述の通シ、本発明の化合物および組成物は嫌気性バク
テリアに関係した感染疾患の治療のための抗嫌気性菌剤
として有効である。本発明の化合物および組成物で治療
できる感染性疾患の代表例としては、例えば胃腸下部手
術または婦人尿路手術の後の手術後敗血症、骨盤内炎痙
性疾患、潰瘍、壊痘、膣トリコモナス症、非特異性膣炎
、アメーバ症、ラムプル鞭毛虫症、歯根膜疾患、座債等
がある。
テリアに関係した感染疾患の治療のための抗嫌気性菌剤
として有効である。本発明の化合物および組成物で治療
できる感染性疾患の代表例としては、例えば胃腸下部手
術または婦人尿路手術の後の手術後敗血症、骨盤内炎痙
性疾患、潰瘍、壊痘、膣トリコモナス症、非特異性膣炎
、アメーバ症、ラムプル鞭毛虫症、歯根膜疾患、座債等
がある。
以下の実施例は本発明をさらに例示するものであり、本
発明の精神および範囲を制限するものではない。実施例
中で比率は全て特に記載のない限り重量比率である。
発明の精神および範囲を制限するものではない。実施例
中で比率は全て特に記載のない限り重量比率である。
〈実施例1〉
1.4,5.6−テトラヒドロ−5,5−ジメチル−2
−フェニルメチルピリミジン(1,69。
−フェニルメチルピリミジン(1,69。
8mmol )、1−フルオロ−2−二トロー4−トリ
フルオロメチルベンゼン(1,679、8關01)およ
び炭酸カリウム(550”9 a 4 mmol)の混
合物をアセトニトリル(2517)中で40℃−晩加熱
する。溶媒を真空下で除去し、得られる黄色固体を酢酸
エチルで再結晶して2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−5−7エニルー8−トリフルオロメチル−1H−ピ
リミド(1,2−a)キノキサリン6−オキシド(80
011fi)を黄色結晶として得る: m−p−225
−227℃(測定値:c、64.42;H,4,95;
N、11.23%;C2oH1eFsNsOa C#
64−34 # H# 4−86 ; N #11.2
5qb)−構造式線法の通り。
フルオロメチルベンゼン(1,679、8關01)およ
び炭酸カリウム(550”9 a 4 mmol)の混
合物をアセトニトリル(2517)中で40℃−晩加熱
する。溶媒を真空下で除去し、得られる黄色固体を酢酸
エチルで再結晶して2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−5−7エニルー8−トリフルオロメチル−1H−ピ
リミド(1,2−a)キノキサリン6−オキシド(80
011fi)を黄色結晶として得る: m−p−225
−227℃(測定値:c、64.42;H,4,95;
N、11.23%;C2oH1eFsNsOa C#
64−34 # H# 4−86 ; N #11.2
5qb)−構造式線法の通り。
〈実施例2−9〉
実施例1の手順に従って適当に置換したニトロベンゼン
およびテトラヒドロピリミジンを使用して以下の化合物
を調製した。
およびテトラヒドロピリミジンを使用して以下の化合物
を調製した。
〈実施例2〉
2.3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−9−フルm−p
、 206−209℃、(測定値: c 、 69.5
8;H、5,53: N 、 13−04%; cx9
HxaFNso”0−2H20の理論値: c 、 6
9.81.;H、5,63; N 。
、 206−209℃、(測定値: c 、 69.5
8;H、5,53: N 、 13−04%; cx9
HxaFNso”0−2H20の理論値: c 、 6
9.81.;H、5,63; N 。
12.8<5qb)、次の構造式で表わされる。
〈実施例3〉
2.3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−(4オキシ
ド:黄色結晶固体、m−p−235−237℃、(測定
値: c 、 65.30 ; H、5,32; N
。
ド:黄色結晶固体、m−p−235−237℃、(測定
値: c 、 65.30 ; H、5,32; N
。
10.80 % ; C21H20F3N30の理論値
: C! e 65.11;H、5,20: N 、
10.85%)、以下の構造式で表わされる。
: C! e 65.11;H、5,20: N 、
10.85%)、以下の構造式で表わされる。
〈実施例4〉
:黄色結晶固体、m−p、 185−187℃、(測定
値: c 、 65.03 ; H、5,26: N
、 10−81% : CaIHzoFaN30の理論
値:C,65,11:H。
値: c 、 65.03 ; H、5,26: N
、 10−81% : CaIHzoFaN30の理論
値:C,65,11:H。
5.20 ; N 、 10−85%)、次の構造式で
表わされる: 〈実施例5〉 m−p−191−193℃、(測定値: Ce 70.
60;H、5−62: N 、 12.99%; C1
9H18”j$0の理論値:C,70,57;H,5,
61;N、’12.99%)、次の構造式で表わされる
。
表わされる: 〈実施例5〉 m−p−191−193℃、(測定値: Ce 70.
60;H、5−62: N 、 12.99%; C1
9H18”j$0の理論値:C,70,57;H,5,
61;N、’12.99%)、次の構造式で表わされる
。
〈実施例6〉
175°c、 (測定値: C、64,46; H、
s、36;N 、 10−47%; C22H22F3
Na0・0.5H20の理論値:c、64.38 ;H
,5−65: N、10.24%)、次の構造式で表わ
される: 〈実施例7〉 一オキシド:黄色結晶固体、m−p−222−224°
C1(測定値: C,<51.11 ;H,4,31;
N。
s、36;N 、 10−47%; C22H22F3
Na0・0.5H20の理論値:c、64.38 ;H
,5−65: N、10.24%)、次の構造式で表わ
される: 〈実施例7〉 一オキシド:黄色結晶固体、m−p−222−224°
C1(測定値: C,<51.11 ;H,4,31;
N。
i o、s s%; CtoHxyF4NsOの理論値
: C、61,38;I(、4,38; N 、 10
−74%〕、以下の構造式で表わされる: 〈実施例8〉 結晶固体、m−p−161−163℃、(測定値:c
、 66.04 ; H、5,60; N 、 10.
46%:C22H24F3N30の理論値:c、65.
82;He5.52 ; N 、 10.47%)、次
の構造式で表わされる: 〈実施例9〉 色結晶固体、m−1)−169−171℃、(測定値:
c 、 67.09 ; H、6,08; N 、
9.79%、C24H116F3NIOの理論値: c
、 67.12 ; E 、 6.10;N 、 9
.78%)、以下の構造式で表わされる:〈実施例10
〉 2.3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−フ二二ルー
8−トリフルオロメチル−1H−ピリミド(1,2−a
)キノキサリン6−オキシド(70y〕をエタノール(
500mlV)にけん濁し、氷の中で冷却する。気体塩
化水素を固体が全て溶解するまでけん濁液中に通す。次
に溶媒を真空下で除去し、得られる固体を熱酢酸エチル
から再結晶して57.87 gの2,3−ジヒドロ−2
,2−ジメチル−5−フェニル−8−) +7 フルオ
ロメチル−1a−ピリミド(1,2−a)’?ノキサリ
ン6−オキシド塩酸を輝黄色結晶固体として得る: m
、p。
: C、61,38;I(、4,38; N 、 10
−74%〕、以下の構造式で表わされる: 〈実施例8〉 結晶固体、m−p−161−163℃、(測定値:c
、 66.04 ; H、5,60; N 、 10.
46%:C22H24F3N30の理論値:c、65.
82;He5.52 ; N 、 10.47%)、次
の構造式で表わされる: 〈実施例9〉 色結晶固体、m−1)−169−171℃、(測定値:
c 、 67.09 ; H、6,08; N 、
9.79%、C24H116F3NIOの理論値: c
、 67.12 ; E 、 6.10;N 、 9
.78%)、以下の構造式で表わされる:〈実施例10
〉 2.3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−フ二二ルー
8−トリフルオロメチル−1H−ピリミド(1,2−a
)キノキサリン6−オキシド(70y〕をエタノール(
500mlV)にけん濁し、氷の中で冷却する。気体塩
化水素を固体が全て溶解するまでけん濁液中に通す。次
に溶媒を真空下で除去し、得られる固体を熱酢酸エチル
から再結晶して57.87 gの2,3−ジヒドロ−2
,2−ジメチル−5−フェニル−8−) +7 フルオ
ロメチル−1a−ピリミド(1,2−a)’?ノキサリ
ン6−オキシド塩酸を輝黄色結晶固体として得る: m
、p。
264℃、(測定値: c e 58.43 ; H、
4,(58;N 、 10.15%* C26H4gC
2C26H4の理論値:C15B、61 : H、4,
67S N 、 10.25%)、次の構造式で表わさ
れる: 〈実施例11〉 本実施例で使用する検索パネルでは5菌株のBacte
roidea fragilisを使用した。全てのア
ッセイは96大のマイクロタイタープレートで行なった
。菌株保存または臨床由来の分離菌を入手すると直ちに
ウイルキンスーカルグレンプロス(オキノイド〕に接種
し、窒素85%、炭酸ガス10係および水素5%の嫌気
下チャンバー中37℃で48時間インキュベートした。
4,(58;N 、 10.15%* C26H4gC
2C26H4の理論値:C15B、61 : H、4,
67S N 、 10.25%)、次の構造式で表わさ
れる: 〈実施例11〉 本実施例で使用する検索パネルでは5菌株のBacte
roidea fragilisを使用した。全てのア
ッセイは96大のマイクロタイタープレートで行なった
。菌株保存または臨床由来の分離菌を入手すると直ちに
ウイルキンスーカルグレンプロス(オキノイド〕に接種
し、窒素85%、炭酸ガス10係および水素5%の嫌気
下チャンバー中37℃で48時間インキュベートした。
時間経過後、11ILtのブロス当り生菌数はおよそ1
012個である。各培養液1dをアンプルに入れ、アセ
トン−ドライアイスで急凍結して液体窒素中で保存する
。アッセイに接種菌として使用する際にはアンプル一本
を融解し、新しいプロスで1ゴ当D5x1(1s個の菌
数となるように希釈する。このけん濁液をマイクロタイ
タープレートの各穴に100μLずつ接種する。
012個である。各培養液1dをアンプルに入れ、アセ
トン−ドライアイスで急凍結して液体窒素中で保存する
。アッセイに接種菌として使用する際にはアンプル一本
を融解し、新しいプロスで1ゴ当D5x1(1s個の菌
数となるように希釈する。このけん濁液をマイクロタイ
タープレートの各穴に100μLずつ接種する。
試験化合物のサンプル2■をジメチルスルホキシド、ポ
リエチレングリコール200またはメタノールのような
運車な溶媒0.2!ILtに溶解する。次に溶液を4.
8コの水で希釈して400mq/r、の濃度の溶液とす
る。このストック液を倍々希釈して1.6−200#/
Lの範囲の濃度の希釈液を調製する。各濃度の100μ
tを接種菌の入ったマイクロタイタープレートの穴に入
れ、最終濃度が0.8−100〜/Lの範囲となる混合
液を得る。
リエチレングリコール200またはメタノールのような
運車な溶媒0.2!ILtに溶解する。次に溶液を4.
8コの水で希釈して400mq/r、の濃度の溶液とす
る。このストック液を倍々希釈して1.6−200#/
Lの範囲の濃度の希釈液を調製する。各濃度の100μ
tを接種菌の入ったマイクロタイタープレートの穴に入
れ、最終濃度が0.8−100〜/Lの範囲となる混合
液を得る。
メトロニダゾールを陽性対照とし、陰性対照には溶媒/
水混合液を使用した。検体溶液添加後の最終植菌量は1
at当9105個の細胞である。最小阻止濃度(MIC
)は肉眼で判定した。MIC’は生育が観察されない最
低の濃度と定義する。最ノ」・殺菌濃度(MBC)は各
人より50μtを取り、新しい培地に添加して測定する
。MBCは48時間インキュベートした後5個以下のコ
ロニー(生菌数で99.9 %の減少〕が出現する最小
濃度と定義する。
水混合液を使用した。検体溶液添加後の最終植菌量は1
at当9105個の細胞である。最小阻止濃度(MIC
)は肉眼で判定した。MIC’は生育が観察されない最
低の濃度と定義する。最ノ」・殺菌濃度(MBC)は各
人より50μtを取り、新しい培地に添加して測定する
。MBCは48時間インキュベートした後5個以下のコ
ロニー(生菌数で99.9 %の減少〕が出現する最小
濃度と定義する。
各化合物のMMCおよびMBC値およびメトロニダゾー
ルに対する相対M工CおよびMBC値を第1表に示す。
ルに対する相対M工CおよびMBC値を第1表に示す。
各化合物のアッセイで同時に測定した陰性対照のMIC
およびMBC値は100rnq/L以上であった。第1
表のMICおよびMBC値はm9/Lで表わしている。
およびMBC値は100rnq/L以上であった。第1
表のMICおよびMBC値はm9/Lで表わしている。
「−」で示した表中のブランク値はその菌株を用いたア
ッセイを行なわなかったことを表わす。
ッセイを行なわなかったことを表わす。
上記実験で使用したBacterojdes frag
iljsの菌株は次に示すアルファベット文字で示す:
菌株 A B、 fragi18NCTC10581B
B、fragilis NCTC9353CB−
fragiljs NCTC9344D B、f
raglis MZ−P−ATCC11295B
B、 fraglis W8−1**英国ロンドンのS
t、 Tbomas病院医学部より入化合物の実施例
MICMBCMICl 3.1 3
.1 1.51Jetronjdazole
<o、s <o、s <o、s2
− −<0
.8Metronjdazo1g
−<0−83<0.8 <0.8 1.5 Metronjdazole <0.8
<0−8 <0−84 <0
−8 1.5 <0.8Metronida
zole <0−8 <0−8 <
0.85 <0.8 L5 <O−
8Metronjdazole <0.8
<0.8 <0−86 6.2
6.2 6.2Metronjdazole <
0−8 <0−8 1−5第 1 表 B 、 CI) E MBC−MIC、MBCMICMBCMICMECl、
5 1.5 3.1 0.8 0.8 1.5 1.5
<0−8 <0.8 1.5 6.
2 6.2 3.1 3.j<0
.8 <0.8 1.5 <0.8 <0.8 <0.
8 <0.8<0.8 <0.8 <0.
8 12.5 12.5 <0.8
<0.81.5 3−1 3.1 1.5 6.2
<0.8 1.5<0.8 <0.8
<0.8 12.5 12.5 <0.
8 <0.8<CL8 <0.8
<0.8 <0.8 <0.8 <
0.8 <0.8<0.8 <0.8 <0.8
12.312.5 <0.8 <0.8<0.8
<0.8 <0.8 <0−8
<0.8 <0.8 <0.8<0.8
<o、s <o’、s 12.5
12.5 <0.8 <o’、s6.
2 3.1 3.1 1.5 3.1 3.1 3.1
1.5 <0.8 1.512.5
12−5 .1.5. 1.5〈実施例12〉 実施例11に記載の手法を用いて、本発明のいくつかの
化合物の抗嫌気性菌活性をさらに各糧嫌気性細菌10菌
株を使用して測定した。
iljsの菌株は次に示すアルファベット文字で示す:
菌株 A B、 fragi18NCTC10581B
B、fragilis NCTC9353CB−
fragiljs NCTC9344D B、f
raglis MZ−P−ATCC11295B
B、 fraglis W8−1**英国ロンドンのS
t、 Tbomas病院医学部より入化合物の実施例
MICMBCMICl 3.1 3
.1 1.51Jetronjdazole
<o、s <o、s <o、s2
− −<0
.8Metronjdazo1g
−<0−83<0.8 <0.8 1.5 Metronjdazole <0.8
<0−8 <0−84 <0
−8 1.5 <0.8Metronida
zole <0−8 <0−8 <
0.85 <0.8 L5 <O−
8Metronjdazole <0.8
<0.8 <0−86 6.2
6.2 6.2Metronjdazole <
0−8 <0−8 1−5第 1 表 B 、 CI) E MBC−MIC、MBCMICMBCMICMECl、
5 1.5 3.1 0.8 0.8 1.5 1.5
<0−8 <0.8 1.5 6.
2 6.2 3.1 3.j<0
.8 <0.8 1.5 <0.8 <0.8 <0.
8 <0.8<0.8 <0.8 <0.
8 12.5 12.5 <0.8
<0.81.5 3−1 3.1 1.5 6.2
<0.8 1.5<0.8 <0.8
<0.8 12.5 12.5 <0.
8 <0.8<CL8 <0.8
<0.8 <0.8 <0.8 <
0.8 <0.8<0.8 <0.8 <0.8
12.312.5 <0.8 <0.8<0.8
<0.8 <0.8 <0−8
<0.8 <0.8 <0.8<0.8
<o、s <o’、s 12.5
12.5 <0.8 <o’、s6.
2 3.1 3.1 1.5 3.1 3.1 3.1
1.5 <0.8 1.512.5
12−5 .1.5. 1.5〈実施例12〉 実施例11に記載の手法を用いて、本発明のいくつかの
化合物の抗嫌気性菌活性をさらに各糧嫌気性細菌10菌
株を使用して測定した。
得られたMICを第2表に示す。表中の「示すブランク
はその菌株を用いたアッセイをわなかったことを示す。
はその菌株を用いたアッセイをわなかったことを示す。
第2表
各嫌気性菌に対するMIC゛
微生物菌株 化合物の実施例occus
ma nus −<0.8 、 >100P
e tostre tococcus anaerob
ius 100 1.5 >100Pro jone
bacterium acnes 100 50
>100NCTC7337 〈実施例13〉 植継ぎ回数を最小限にするために、 B、fragil
is23745の元のクックドミートプロスストックか
ら接種したクックドミートストック培養物を用いて50
0IILl容量の塩基性嫌気性菌プロス〔普通ブイヨン
42 (LABM ) 28g/r、、ハエミソ5II
!!フ/L、ビタミンK O−5■/L、およびシステ
ィン塩酸0.5.9/L)に植菌する。培養物を嫌気性
チャンバー中で嫌気的にインキュベートする。プロスの
濁度が十分増加したら(24−28時間)、小さいびん
に取り分けて不活化ウマ血清を10%となるように中和
アスコルビン酸の数滴(10011V/Ill )と共
に添加し、急凍結して一20℃で保存する。生菌数は1
―当り101O個である。
ma nus −<0.8 、 >100P
e tostre tococcus anaerob
ius 100 1.5 >100Pro jone
bacterium acnes 100 50
>100NCTC7337 〈実施例13〉 植継ぎ回数を最小限にするために、 B、fragil
is23745の元のクックドミートプロスストックか
ら接種したクックドミートストック培養物を用いて50
0IILl容量の塩基性嫌気性菌プロス〔普通ブイヨン
42 (LABM ) 28g/r、、ハエミソ5II
!!フ/L、ビタミンK O−5■/L、およびシステ
ィン塩酸0.5.9/L)に植菌する。培養物を嫌気性
チャンバー中で嫌気的にインキュベートする。プロスの
濁度が十分増加したら(24−28時間)、小さいびん
に取り分けて不活化ウマ血清を10%となるように中和
アスコルビン酸の数滴(10011V/Ill )と共
に添加し、急凍結して一20℃で保存する。生菌数は1
―当り101O個である。
2ツテ糞またはマウスの腸内容物を少量の水と混ぜてオ
ートクレーブにかけ、ホモジナイズする。
ートクレーブにかけ、ホモジナイズする。
−晩放置後再びオートクレーブにかけ、少量ずつに分け
て凍結乾燥する。
て凍結乾燥する。
ストック種菌を融解し、新しいプロスで希釈して生菌数
が5X108個/酎となるようにしてから滅菌済みの糞
物質を最終濃度が2%W々となるように添加する。動物
(一群につき体11a−2211OBAL、B/C雄マ
ウス10匹)に0.2dの種菌を腹腔内投与して各動物
が108個のB 、 fragillgを接種されるよ
うにする。
が5X108個/酎となるようにしてから滅菌済みの糞
物質を最終濃度が2%W々となるように添加する。動物
(一群につき体11a−2211OBAL、B/C雄マ
ウス10匹)に0.2dの種菌を腹腔内投与して各動物
が108個のB 、 fragillgを接種されるよ
うにする。
試験化合物をポリエチレングリコール200またはジメ
チルスルホキシドに溶解し、水または食塩水で希釈して
運車な最終濃度を得る。ストック溶液を用いて倍々希釈
して最終投与量が2.5−40〜/kgの範囲となるよ
うにする。最初の投与は感染直後にp、0.で行ない、
その後2日間1日2回投与する。68目に動物を炭酸ガ
スを用い、または頚部脱臼により殺す。対照動物は投与
用担体のみ投与する。メトロニダゾールを陽性対照とし
て用いた。
チルスルホキシドに溶解し、水または食塩水で希釈して
運車な最終濃度を得る。ストック溶液を用いて倍々希釈
して最終投与量が2.5−40〜/kgの範囲となるよ
うにする。最初の投与は感染直後にp、0.で行ない、
その後2日間1日2回投与する。68目に動物を炭酸ガ
スを用い、または頚部脱臼により殺す。対照動物は投与
用担体のみ投与する。メトロニダゾールを陽性対照とし
て用いた。
実験期間の終了時に動物の肝を無菌的に、腸を傷つけな
いように注意して取シ除き、ペゾトン水の入った万能ピ
ンに移して氷上で保持する。肝を低速で泡立たないよう
に注意しながらホモジナイズし、びんの気体を除く。ホ
モシネ−) 0.1327を10dのペプトン水希釈液
に移して希釈し、希釈ホモジネートを塩基性嫌気性菌寒
天にペトリ皿当り0.1dずつまく。この目的に使用す
る培地は新しく調製するか、或いはプラスチック製袋で
空気を嫌気性気体混合物で置換して保存するか、或いは
嫌気性ジャーで保存する。ホモジネートをペトリ皿にま
いてK) IJ皿を可能最小時間(15分以上には決し
てしない)空気に露し、接種菌から少量のBacter
oコdesを回復させる。
いように注意して取シ除き、ペゾトン水の入った万能ピ
ンに移して氷上で保持する。肝を低速で泡立たないよう
に注意しながらホモジナイズし、びんの気体を除く。ホ
モシネ−) 0.1327を10dのペプトン水希釈液
に移して希釈し、希釈ホモジネートを塩基性嫌気性菌寒
天にペトリ皿当り0.1dずつまく。この目的に使用す
る培地は新しく調製するか、或いはプラスチック製袋で
空気を嫌気性気体混合物で置換して保存するか、或いは
嫌気性ジャーで保存する。ホモジネートをペトリ皿にま
いてK) IJ皿を可能最小時間(15分以上には決し
てしない)空気に露し、接種菌から少量のBacter
oコdesを回復させる。
培養物を7オーム嫌気性チヤンバー中で37°048時
間嫌気性下にインキュベートする。インキュベーション
の終了時に出現したコロニーをAMS40−.10イメ
ージアナライデーを用いて計測する。各処理グループに
ついて生菌数の平均値を計算し、データは個々のグルー
プの比較のため平方偏差解析および2試料t−テストを
用いて解析した。結果は各処理群の肝ホモジネートのコ
ロニー形成単位を無処理の対照群と比較してその減少を
対数で表わした。処理量応答曲線より1対数値の減少(
90%)を示す濃度を各化合物につき計算し、試験化合
物の効力をメトロニダゾールとの相対で測定した。
間嫌気性下にインキュベートする。インキュベーション
の終了時に出現したコロニーをAMS40−.10イメ
ージアナライデーを用いて計測する。各処理グループに
ついて生菌数の平均値を計算し、データは個々のグルー
プの比較のため平方偏差解析および2試料t−テストを
用いて解析した。結果は各処理群の肝ホモジネートのコ
ロニー形成単位を無処理の対照群と比較してその減少を
対数で表わした。処理量応答曲線より1対数値の減少(
90%)を示す濃度を各化合物につき計算し、試験化合
物の効力をメトロニダゾールとの相対で測定した。
この試験条件下でメトロニダゾールは40〜/に9 (
p−o−)濃度でB、 fragilisを3−3.5
1ogz6減少させた。上述の化合物の活性を第3表に
示す。
p−o−)濃度でB、 fragilisを3−3.5
1ogz6減少させた。上述の化合物の活性を第3表に
示す。
第3表
1対数値の減少を示す投与量
(1) 2.05(5,5) 1.9(1
1,0)(2) 2.7(8,4) 1
.9(11,2)(3) 22.6(58,0)
3.1(18,4)(4) 4.45(
11,5) 3.1(18,4)(5) 3
.2(9,9) 3.4(19,8)本発明は
特定の修飾に関して記載したが、それらの詳細は制限を
意味するものでになく、多くの同等、変化および修飾は
本発明の精神と範囲を逸脱することなく行なえるもので
あり、そのような同等な態様が本発明に包含されると理
解される。
1,0)(2) 2.7(8,4) 1
.9(11,2)(3) 22.6(58,0)
3.1(18,4)(4) 4.45(
11,5) 3.1(18,4)(5) 3
.2(9,9) 3.4(19,8)本発明は
特定の修飾に関して記載したが、それらの詳細は制限を
意味するものでになく、多くの同等、変化および修飾は
本発明の精神と範囲を逸脱することなく行なえるもので
あり、そのような同等な態様が本発明に包含されると理
解される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)次式で示される化合物またはそれらの医薬的に容認
される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、R^1およびR^2は個々に水素またはC_1−
C_6のアルキル; R^3およびR^4は個々に水素、ハロゲン、C_1−
C_6のアルキルおよびC_1−C_6のアルコキシよ
り成るグループから選択され; R^5はハロゲンまたはトリフルオロメチルを示す。 2)R^1およびR^2がC_1−C_6のアルキルで
ある特許請求の範囲第1)項記載の化合物。 3)R^5がトリフルオロメチルである特許請求の範囲
第2)項記載の化合物。 4)R^3およびR^4が水素である特許請求の範囲第
3)項記載の化合物。 5)2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−フエニ
ル−8−トリフルオロメチル−1H−ピリミド〔1,2
−a〕キノキサリン6−オキシドである特許請求の範囲
第4)項記載の化合物。 6)2,3−ジヒドロ−2−エチル−2−メチル−5−
フエニル−8−トリフルオロメチル−1H−ピリミド〔
1,2−a〕キノキサリン6−オキシドである特許請求
の範囲第4)項記載の化合物。 7)2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−5−フエニ
ル−8−トリフルオロメチル−1H−ピリミド〔1,2
−a〕キノキサリン6−オキシドである特許請求の範囲
第4)項記載の化合物。 8)2,3−ジヒドロ−2,2−ジプロピル−5−フエ
ニル−8−トリフルオロメチル−1H−ピリミド〔1,
2−a〕キノキサリン6−オキシドである特許請求の範
囲第4)項記載の化合物。 9)R^3がC_1−C_6のアルキルでR^4が水素
である特許請求の範囲第3)項記載の化合物。 10)2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−(4
−メチルフエニル)−8−トリフルオロメチル−1H−
ピリミド〔1,2−a〕キノキサリン6−オキシドであ
る特許請求の範囲第9)項記載の化合物。 11)2,3−ジヒドロ−2−エチル−2−メチル−5
−(4−メチルフエニル)−8−トリフルオロメチル−
1H−ピリミド〔1,2−a〕キノキサリン6−オキシ
ドである特許請求の範囲第9)項記載の化合物。 12)R^3がハロゲンでR^4が水素である特許請求
の範囲第3)項記載の化合物。 13)2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−(4
−フルオロフエニル)−8−トリフルオロメチル−1H
−ピリミド〔1,2−a〕キノキサリン6−オキシドで
ある特許請求の範囲第12)項記載の化合物。 14)R^5がハロゲンである特許請求の範囲第2)項
記載の化合物。 15)2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−9−フル
オロ−5−フエニル−1H−ピリミド〔1,2−a〕キ
ノキサリン6−オキシドである特許請求の範囲第14)
項記載の化合物。 16)2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−10−フ
ルオロ−5−フエニル−1H−ピリミド〔1,2−a〕
キノキサリン6−オキシドである特許請求の範囲第14
)項記載の化合物。 17)特許請求の範囲第1)項記載の化合物の少なくと
も一つと毒性のない医薬的に許容される担体とを共に含
む医薬品組成物。 18)該化合物が以下より成るグループから選択される
特許請求の範囲第17)項記載の医薬品組成物:2,3
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−フエニル−8−ト
リフルオロメチル−1H−ピリミド〔1,2−a〕キノ
キサリン6−オキシド、2,3−ジヒドロ−2−エチル
−2−メチル−5−フエニル−8−トリフルオロメチル
−1H−ピリミド〔1,2−a〕キノキサリン6−オキ
シド;2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−5−フエ
ニル−8−トリフルオロメチル−1H−ピリミド〔1,
2−a〕キノキサリン6−オキシド、2,3−ジヒドロ
−2,2−ジプロピル−5−フエニル−8−トリフルオ
ロメチル−1H−ピリミド〔1,2−a〕キノキサリン
6−オキシド、2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
5−(4−メチルフエニル)−8−トリフルオロメチル
−1H−ピリミド〔1,2−a〕キノキサリン6−オキ
シド、 2,3−ジヒドロ−2−エチル−2−メチル−5−(4
−メチルフエニル)−8−トリフルオロメチル−1H−
ピリミド〔1,2−a〕キノキサリン6−オキシド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−(4−フル
オロフエニル)−8−トリフルオロメチル−1H−ピリ
ミド〔1,2−a〕キノキサリン6−オキシド、 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−9−フルオロ−
5−フエニル−1H−ピリミド〔1,2−a〕キノキサ
リン6−オキシド、および 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−10−フルオロ
−5−フエニル−1H−ピリミド〔1,2−a〕キノキ
サリン6−オキシド。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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US897461 | 1986-08-18 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Family
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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---|---|
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EP (1) | EP0256545B1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
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US4510143A (en) * | 1982-02-17 | 1985-04-09 | Roussel Uclaf | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives |
US4696928A (en) * | 1985-09-09 | 1987-09-29 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydroimidazo[1,2-a]quinoxalines |
-
1986
- 1986-08-18 US US06/897,461 patent/US4758565A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-14 CA CA000544627A patent/CA1296334C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-17 DE DE8787111892T patent/DE3778088D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-17 AT AT87111892T patent/ATE74604T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1987-08-17 JP JP62203972A patent/JP2566974B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-17 ES ES198787111892T patent/ES2032413T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-09 GR GR920400499T patent/GR3004321T3/el unknown
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Publication number | Publication date |
---|---|
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CA1296334C (en) | 1992-02-25 |
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JP2566974B2 (ja) | 1996-12-25 |
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EP0256545A1 (en) | 1988-02-24 |
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ATE74604T1 (de) | 1992-04-15 |
GR3004321T3 (ja) | 1993-03-31 |
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