JPS6391331A

JPS6391331A - 眼科用水性組成物

Info

Publication number: JPS6391331A
Application number: JP61236785A
Authority: JP
Inventors: Hideo Terayama; 寺山　日出男; Mayumi Morisaki; 守先　真由美
Original assignee: SENJIYU SEIYAKU KK; Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: SENJIYU SEIYAKU KK; Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-10-03
Filing date: 1986-10-03
Publication date: 1988-04-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はインターフェロンの溶解に用いうる、またはイ
ンターフェロンを溶解した眼科用水性組成物に関する。

（従来の技術）インターフェロンにはα型１．β型、γ型などがあり、
その性状については、たとえばα型やβ型はｐＴ（２で
安定でありγ型は酸に不安定であることが知られている
（メルク・インデックス第１θ版４８７０）、また、そ
の薬理効果については、抗ウイルス性、抗腫瘍性等が知
られており、種々の領域で臨床的利用が試みられている
。しかしながら、眼科領域での利用、とりわけ点眼液と
しては未だにその利用が試みられていない、これは、点
眼剤として要求される種々の配合剤の共存および適当な
ｐＨ域において長期間浮遊物や濁りを発生せず、また充
分な防腐性を持たせることが困難とされていたことによ
る。

（発明の解決しようとする問題点）本発明者らは、インターフェロンの眼科領域への応用、
とりわけ点眼剤として使用するために、点眼剤の成分と
して配合することが許容される材料を含有する水溶液を
用いて、インターフェロンの活性を一定期間維持し、微
生物の増殖を防ぎ、かつ沈澱の発生その他点眼側として
好ましくない変化を起こすことのないインターフェロン
の水溶液を調製することを試みた。

（問題を解決するための手段）本発明者らは、すず予備的実験として以下の参考例に示
す試験を行った。

参考例１　Ｍ！■襞第１表に示す種々の水性組成物を用いて試験を行った。

（以下余白）菌液の調製使用菌株は細菌としてスタフィロコッカス・アウレウス
（ＳＬＡｐｈｙｌｏｒ、ｏｅｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）
　Ａ　Ｔ　ＣＣ６５３８、エシェリキア・コリー（Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃ、。

１ｉ）　ＡＴＣＣ８７３９、シー−トモナス・エルギノ
サ（Ｐ、ｓｓｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
）　Ａ　Ｔ　ＣＣ９０２７、同ＮＵを、真菌としてカン
ジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎ
ｓ）　Ｎ　ＨＬ　４０１９、アスペルギルス・ニガー（
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎ：ｇｅｒ　）　ＮＨＬ５０
８８を用い、細菌は寒天培地（大豆栄養化学ＫＫ）で３
７℃、２４時間培養し、カンジダ・アルビカンスはＧ　
Ｐ　（Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｐｅｐｔｏｎｅ　Ｂｒｏｔｈ　
）寒天培地（大豆栄養化学ＫＫ）で２５℃４８時間培養
し、アスペルギルス・ニガーはＣＰ寒天培地で２５℃、
１時間培養したものをそれぞれ別々に滅菌生理食塩水に
けん濁し、接種用菌浮遊液を得た。

浮遊液の菌数は細菌で約１０”〜１Ｇ’　ＣＦＵ　（ｃ
ｏｌｏｎｙ　　　ｆｏｒｍｉｎｇ　　　ｕｎｉｔ）／ｍ
ｌ、真菌では約１０’〜１０”ＣＦＵ／ａ＋１であった
。

（試験方法）無菌的に調製された第１表の各種水性組成物５１当り次
の組成のインターフェロンを無菌的に溶解した。

α型インターフェロン　　５Ｘ１０’　　夏Ｕヒト血清
アルブミン　　　　　適量塩化ナトリウム　　　　　　痕跡量酢酸アンモニウム　　　　　痕跡量このインターフェロンを溶解した各水性組成物をその１
種類毎に滅菌した共栓付試験管６個に各２ｔ）＋１ずつ
分注し、そこに上記の６種の菌浮遊液０．１ｍｌずつを
それぞれ別々に接種した。接種後の水性組成物は３０℃
に保ち、経日的に組成物中の菌の生存数を、細菌につい
てはＳＣＤ培地、その他についてはＧＰ培地を用いた寒
天平板混釈法により計測した。水性組成物中に含まれる
保存剤が菌の生育に影響を与えないようにするため、培
地には予めポリソルベート８０（和光純薬ＫＫ）０゜７
％、卵黄レシチン（和光純薬ＫＫ）０．１％を加えた。

これらの添加により保存剤を無力化できることは予備試
験により確かめられた。

先ず第１表の処方Ｎ０９１について試験したところ次の
第２表に示すようにシェードモナス・エルギノサが増殖
し、３日目以後水性組成物が白濁した。

以下の各表において菌名を下記のように略称する。

略称スタフィロコッカス・アウレウス＾ＴＣＣ６５３８Ｓ、
ａ。

エシェリキア・コリーＡＴＣＣ８７３９Ｅ、ｃ。

シ１−トモナス・エルギノサＡＴＣＣ９０２７Ｐ、ａ、
ＡＮ　Ｕ　　　　　Ｐ、ａ、Ｎカンジダ・アルビカンスＮＨＬ４０１９　　　　　　　
Ｃ，ａ。

アスペルギルス・ニガー　ＮＨｌ、５０８８　　　　　
　Ａ、ｎ。

（以下余白）そこで、Ｎｏ、ｌの組成のシェードモナス・エルギノサ
に対する効力を増強するためそれにホウ酸を加えたＮｏ
、１−２についてシ１−トモナス・エルギノサを指標菌
として同様に試験を行い、第３表に示す結果を得た。

（以下余白）すなわち、２菌株のシ１−トモナスは共に３日以内にす
べて死滅した。

処方Ｎ００２について第４表に示す結果が得られた。

（以下余白）すなわち、シ１−トモナス・エルギノサでは２菌株共に
１日以内に、スタフィロコッカス・アウレウスでは３日
以内に、アスペルギルス・ニガーでは１４０以内に、エ
シェリキア・コリーおよびカンジダ・アルビカンスでは
２１日以内にすべての菌が死滅した。

処方Ｎ０１３については試験結果は第５表のとおりであ
る。

（以下余白）すなわち、シ１−トモナス・エルギノサでは２菌株共に
１４日以内に、スタフィロコフカス・アウレウスおよび
アスペルギルス・ニガーでは２１日以内に、カンジダ・
アルビカンスでは２８日以内にすべての菌が死滅した。

エシェリヒア・コリーについては２８日以内において菌
数がｌ／１０００に減少した。

続いて第６表の水性組成物を用いて同様に試験した。

（以下余白）Ｎｏ、３ではエシェリキア・コリーに対する効果が充分
でなかったのでＮｏ、　　３−２〜３−４ではホウ酸や
パラオキシ安息香酸メチルが増量され、Ｎｏ、５におい
てはパラオキシ安、α香酸プロピルの代わりに塩化ベン
ザルコニウムが加えられている。

Ｎｏ、３−２およびＮｏ、３−３についてはエシェリキ
ア・コリーを指標菌として試験を行い、第７表に示す結
果を得た。

（以下余白）すなわち、Ｎｏ、３−２については、エシェリキア・コ
リーは１４日日日接種時の約１／１０００にしか菌数が
減少しなかった。またＮｏ、３−３についても１４日日
日約ｌ／１０程度にしか減少しなかった。

Ｎｏ、３−４の処方については第８表の結果が得られた
。

（以下余白）すなわち、３種の試験菌では１４日日日すべての菌が死
滅し、他の３種の試験菌では菌数が接種時の１／１００
０以下に減少した。

Ｎｏ、５については第９表の結果が得られた。

（以下余白）すなわち、７日以内にすべての菌が死滅した。

参考例２　　　および　Ｈについてのよ８第１表の処方
Ｎｏ、１−２．２および３の水性組成物の前例の防腐試
験の場合と同様にインターフェロンを溶解した溶液を無
菌的に調製し、４℃、３０℃または４０℃で保存し、外
観およびｐＨについて経日的に観察した。

その結果を第１Ｏおよび第１１表に示す０表中の対照と
しては前例記載のインターフェロン組成物を生理食塩水
５１に溶解した溶液を用いた。

（以下余白）上表から明らかなように、Ｎｏ、１−２．２および対照
では３０℃および４０℃においてそれぞれ７日目頃から
濁りまたは浮遊物が生成し、増加の（頃向があうたが、
Ｎｏ、３では４０℃１４日目でも日日および浮遊物の生
成はごくわずかであった。また、ｐＨについては各処方
および対照ともほとんど変化がなかった。

続いて、第６表の水性組成物を用いて前記と同様にして
４０℃における外観の変化を観察した。

Ｎｏ、５においては、塩化ベンザルコニウムによる浮遊
物の生成を抑制するため非イオン性界面活性剤であるポ
リソルベート８０が加えられている。

観察の結果を第１２表に示す。

（以下余白）すなわち、処方Ｎｏ、３−２．３−３および３−４の外
観変化はＮｏ、３と同程度であり、Ｎ。

、５においては塩化ベンザルコニウムの添加にもかかわ
らず、Ｎｏ、ｌ−２で生成したような浮遊物はほとんど
認められなかった。

なお、上記第１表および第５表の各水性組成物（Ｎｏ、
１を除く）に溶解し、４℃、２５℃および４０℃の各温
度に保存したインターフェロンの力価の保存安定性を調
べたが２１日間の経日試験で力価はほとんど変動しなか
った。

以上の諸試験の結果から、第４級アンモニウム塩、バラ
オキシ安息香酸エステル、ホウ酸および非イオン性界面
活性剤を含有し、ほぼ中性のｐＨに調整された水溶液が
インターフェロンを点眼剤として用いる場合の溶解液と
して適していること、およびこの水溶液にインターフェ
ロンを溶解した場合、インターフェロンを一定期間安定
に保持し得て、インターフェロンの眼科領域への応用が
可能となることが明らかとなった。

すなわち、本発明は第４級アンモニウム塩、パラオキシ
安息香酸エステル、ホウ酸および非イオン性界面活性剤
を含有し、ほぼ中性のｐＨに調整された水溶液よりなる
インターフェロン溶解用の眼科用水性組成物および該水
溶液にインターフェロンを溶解してなるインターフェロ
ン含有眼科用水性組成物である。

第４級アンモニウム塩としては、たとえば塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウムなどが用いられる。第４
級アンモニウム塩は一般的に０．００１〜０．００３％
、好ましくは約０．００２％の濃度で用いられる。

パラオキシ安息香酸エステルとしては、たとえばバラオ
キシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピルが用
いられる。これらのエステル類は通常０．０２〜０．０
５％、好ましくは約０．０３％の濃度で用いられる。

ホウ酸は、０．５〜２％、好ましくは１〜１．５％の濃
度で用いられる。

非イオン性界面活性剤としては、たとえば、ポリソルベ
ート８０のような部分的にオレイン酸でエステル化され
たソルビタンのポリオキシエチレンエーテルが用いられ
る。それは０．０３〜０．０７％、好ましくは約０．０
５　％の濃度で用いられる。

水性組成物のｐＨは点眼用としての用途から見て６〜８
、好ましくは６．５〜７．５、特に好ましくは中性付近
すなわち約７に調整するのがよい。

水性組成物中には、必要に応じて入すン酸ナトリ今ム、
ホウ砂などのようなｐＨ調整剤、塩化ナトリウムのよう
な浸透圧調整剤、エデト酸ナトリウムのような安定剤を
加えることができる。

′　　インターフェロンとしては、各種のものを用いう
るが、眼科用にはα型が好ましく、またインターフェロ
ンの容器への吸着を防止するために、たとえば血清アル
ブミンのような吸着防止剤が混合されていてもよい。血
清アルブミンはヒト由来のものが好ましい。

本発明はインターフェロンを溶解するための眼科用水性
組成物として、また、インターフェロンを溶解した水性
組成物として使用される。

（作　用）本発明において、第４級アンモニウム塩、バラオキシ安
息香酸エステルおよびホウ酸は共同して防腐剤として作
用し、ポリソルベートは第４級アンモニウム塩の添加に
よる浮遊物の発生を防止する。

実施例１塩化ベンザルコニウム　　　　　　０．１ｍｇパラオキ
シ安息香酸メチル　　　　１．５ｍｇホウ酸　　　　　
　　　　　　　通量ホウ砂　　　　　　　　　　　　１２．５蒙ｇ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　１．０鞘ｇエテト酸ナトリ
ウム　　　　　　　　２．５ｎ＋ｇポリソルベート８０
　　　　　　　適量滅菌精製水以上を混和溶解して全量５ｍｌとして、アンプルに充填
、溶閉、加熱減口し、α型インターフＬロン５ＸｌＯ’
ｌυおよびヒト血清アルブミン適量よりなるインターフ
ェロンの溶解液とする。

実施例２例１の処方により調製した５１の溶解液にα型インター
フェロン５ｘｌＯ’　　ｒＵおよびヒト血清アルブミン
適量を溶解してインターフェロンｍＨを得る。

（発明の効果）本発明の眼科用水性組成物は各種インターフェロンを溶
解したときその溶液中のインターフェロンを一定期間点
眼剤として安定に保持することができ、インターフェロ
ンを点眼液として使用するための新たな剤形を提供する
ことができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）第４級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸エス
テル、ホウ酸および非イオン性界面活性剤を含有し、ほ
ぼ中性のｐＨに調整された水溶液よりなるインターフェ
ロンを溶解するための眼科用水性組成物。
（２）第４級アンモニウム塩が０．００１〜０．００３
％、好ましくは約０．００２％、パラオキシ安息香酸エ
ステルが０．０２〜０．０５％、好ましくは約０．０３
％、ホウ酸が０．５〜２％、好ましくは１〜１．５％、
ポリソルベートが０．０３〜０．０７％、好ましくは約
０．０５％含有される特許請求の範囲第１項記載の組成
物。
（３）インターフェロンがα型インターフェロンである
特許請求の範囲第１項記載の組成物。
（４）第４級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸エス
テル、ホウ酸およびポリソルベートを含有し、ほぼ中性
のｐＨに調整された水溶液にインターフェロンを溶解し
てなるインターフェロン含有眼科用水性組成物。
（５）第４級アンモニウム塩が０．００１〜０．００３
％、好ましくは約０．００２％、パラオキシ安息香酸エ
ステルが０．０２〜０．０５％、好ましくは約０．０３
％、ホウ酸が０．５〜２％、好ましくは１〜１．５％、
ポリソルベートが０．０３〜０．０７％、好ましくは約
０．０５％含有される特許請求の範囲第４項記載の組成
物。
（６）インターフェロンがα型インターフェロンである
特許請求の範囲第４項記載の組成物。