JPS6383098A - α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法 - Google Patents
α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法Info
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- JPS6383098A JPS6383098A JP22865386A JP22865386A JPS6383098A JP S6383098 A JPS6383098 A JP S6383098A JP 22865386 A JP22865386 A JP 22865386A JP 22865386 A JP22865386 A JP 22865386A JP S6383098 A JPS6383098 A JP S6383098A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明ハα−L−アスパルチル−L −7xニルアラニ
ンメチルエステル(以下、α−APMと略記する。)の
製造中間体であるα−L−アスノ苧ルチルーL−フェニ
ルアラニン(以下、α−APと略記する。)又はその誘
導体(α−APMを含む)の製造方法に関するものであ
る。
ンメチルエステル(以下、α−APMと略記する。)の
製造中間体であるα−L−アスノ苧ルチルーL−フェニ
ルアラニン(以下、α−APと略記する。)又はその誘
導体(α−APMを含む)の製造方法に関するものであ
る。
α−APMは優れた甘味剤としてしられておシ。
その製造方法も種々知られている。例えば、 (1)N
−カルがベンゾキシ−L−アス/ぐラギン酸−β−ペ/
ジルエステルとL−フェニルアラニンメチルエステ□ル
とをジシクロへキシルカルがジイミド等の縮合剤を用い
て縮合させた後、Pd/C等の触媒の存在下、水素化還
元して得る方法、(2)N−カルメペンゾキシーL−ア
ス/母うギン酸無水物とL−フェニルアラニンメチルエ
ステルとを縮合させた後、水素化還元して得る方法等が
ある。しかし、前者の方法は、アスパラギン酸のβ位カ
ルボキシル基を保護する必要があシ、又、後者の方法は
、必要トシナイβ−L−アスノ量ルチル−L −7xニ
ルアラニンメ・チルエステルを副生ずるという欠点を有
している。
−カルがベンゾキシ−L−アス/ぐラギン酸−β−ペ/
ジルエステルとL−フェニルアラニンメチルエステ□ル
とをジシクロへキシルカルがジイミド等の縮合剤を用い
て縮合させた後、Pd/C等の触媒の存在下、水素化還
元して得る方法、(2)N−カルメペンゾキシーL−ア
ス/母うギン酸無水物とL−フェニルアラニンメチルエ
ステルとを縮合させた後、水素化還元して得る方法等が
ある。しかし、前者の方法は、アスパラギン酸のβ位カ
ルボキシル基を保護する必要があシ、又、後者の方法は
、必要トシナイβ−L−アスノ量ルチル−L −7xニ
ルアラニンメ・チルエステルを副生ずるという欠点を有
している。
これらの欠点は原料として用いるアスパラギン酸が2個
のカルボキシル基を有していることに起因している。そ
こで、本発明者らは、アスパラギン酸以外の物質を原料
とするα−APMの製法を見いだすべく、鋭意検討した
結果、L−アスノ々ラギルーL−フェニルアラニン(以
下、 Asn −Pheと略記する。)又はそのメチル
エステルを強酸存在下で一定東件下に加水分解反応に付
すると、実質上、イプチド結合の開裂を伴なわず、アス
パラギンの側鎖アミドのみが加水分解され、α−AP又
はその誘導体に変換し得ることを見出した。さらには、
溶媒として水/メタノール混合液を用いるとAsn −
Pheは一段階でα−APMに変換し得ることを見出し
、本発明を完成させるに至った。
のカルボキシル基を有していることに起因している。そ
こで、本発明者らは、アスパラギン酸以外の物質を原料
とするα−APMの製法を見いだすべく、鋭意検討した
結果、L−アスノ々ラギルーL−フェニルアラニン(以
下、 Asn −Pheと略記する。)又はそのメチル
エステルを強酸存在下で一定東件下に加水分解反応に付
すると、実質上、イプチド結合の開裂を伴なわず、アス
パラギンの側鎖アミドのみが加水分解され、α−AP又
はその誘導体に変換し得ることを見出した。さらには、
溶媒として水/メタノール混合液を用いるとAsn −
Pheは一段階でα−APMに変換し得ることを見出し
、本発明を完成させるに至った。
本発明で加水分解反応に付すべき物質はAsn −ph
・又はそのメチルエステルであるL−アスパラギル−し
−フェニルアラニンメチルエステルであるが、それらは
塩の形でも使用でき、この場合も当然本発明の範囲内に
含まれる。そのような塩としては塩酸、硫酸、リン酸等
の鉱酸との塩、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の
カルボ/酸との塩、パラトルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸等の有機スルホ/酸との塩が挙げられる。
・又はそのメチルエステルであるL−アスパラギル−し
−フェニルアラニンメチルエステルであるが、それらは
塩の形でも使用でき、この場合も当然本発明の範囲内に
含まれる。そのような塩としては塩酸、硫酸、リン酸等
の鉱酸との塩、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の
カルボ/酸との塩、パラトルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸等の有機スルホ/酸との塩が挙げられる。
存在させる強酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、パラト
ルエンスルホン酸等が挙げられる。強酸の量(濃度)は
、反応温度及び反応時間たよるが、当業者であれば、本
発明に後述するところ及び実施例を参照することにより
、本発明の加水分解反応に適当な3者の関係を容易に見
出し得る。
ルエンスルホン酸等が挙げられる。強酸の量(濃度)は
、反応温度及び反応時間たよるが、当業者であれば、本
発明に後述するところ及び実施例を参照することにより
、本発明の加水分解反応に適当な3者の関係を容易に見
出し得る。
使用する溶媒としては、水、メタノール、水とメタノー
ルの混合液であるが、それらに他の有機溶媒が混合され
ていてもよく、この場合も当然本発明の範囲内に含まれ
る。このような有機溶媒として用いられるものは、水又
はメタノールと混和し、且つ本発明の加水分解反応に付
さるべき物質及び加水分解反応による生成物質と反応し
ないものであればよい。例えば、酢酸、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソツチルケトン、エチレンジクロリド、リン酸ト
リエチル、N、N−ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。
ルの混合液であるが、それらに他の有機溶媒が混合され
ていてもよく、この場合も当然本発明の範囲内に含まれ
る。このような有機溶媒として用いられるものは、水又
はメタノールと混和し、且つ本発明の加水分解反応に付
さるべき物質及び加水分解反応による生成物質と反応し
ないものであればよい。例えば、酢酸、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソツチルケトン、エチレンジクロリド、リン酸ト
リエチル、N、N−ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。
本発明の加水分解反応に付さるべき物質としてAan
−Ph・を用いた場合、水溶媒中で加水分解することに
より、α−APに変換できる。α−APをα−APMに
誘導できることは公知である(特開昭53−82752
)。また、水/メタノール混合液中でアスパラギンの側
鎖アミドの加水分解とフェニルアラニンのカルボ/酸の
エステル化とを同一条件下で行なわせて、−挙にα−A
PMに誘導することもできる。さらには、塩化水素/メ
タノール中でアスパラギンの側鎖アミド/エステル交換
と7エニルアラニンのカルボ/酸のエステル化を行なわ
せて、α−L−アスノ母ルチルーL−フェニルアラニン
ジメチルエステルに誘導することもできる。このジメチ
ルエステルをα−APMとすることは公知である(%開
昭59−219258 )。
−Ph・を用いた場合、水溶媒中で加水分解することに
より、α−APに変換できる。α−APをα−APMに
誘導できることは公知である(特開昭53−82752
)。また、水/メタノール混合液中でアスパラギンの側
鎖アミドの加水分解とフェニルアラニンのカルボ/酸の
エステル化とを同一条件下で行なわせて、−挙にα−A
PMに誘導することもできる。さらには、塩化水素/メ
タノール中でアスパラギンの側鎖アミド/エステル交換
と7エニルアラニンのカルボ/酸のエステル化を行なわ
せて、α−L−アスノ母ルチルーL−フェニルアラニン
ジメチルエステルに誘導することもできる。このジメチ
ルエステルをα−APMとすることは公知である(%開
昭59−219258 )。
L−アスノ45ギルーL−フェニルアラニンメチルエス
テル又はその塩を用いた場合、水/メタノール混合液中
で、−段階でα−APMに誘導することができる。
テル又はその塩を用いた場合、水/メタノール混合液中
で、−段階でα−APMに誘導することができる。
反応温度は、室温でも反応は進行するが、加熱すること
により反応速度は速くなる。しかし、温度が高すぎると
ベグチド結合の開裂も生じる為、20℃以上100℃以
下で行なうことが望ましい。
により反応速度は速くなる。しかし、温度が高すぎると
ベグチド結合の開裂も生じる為、20℃以上100℃以
下で行なうことが望ましい。
必要とする反応時間は反応温度及び存在する強酸の濃度
により異なるが、例えばAsn −Pheは6N −H
CL中60℃では4時間で、80℃では1時間で、80
%以上がα−APに変換できる。
により異なるが、例えばAsn −Pheは6N −H
CL中60℃では4時間で、80℃では1時間で、80
%以上がα−APに変換できる。
さらには、存在させる強酸として塩酸を用いた場合、水
/メタノール中、高濃度の塩酸存在下で加水分解反応さ
せることにより、生成したα−APMを塩酸塩結晶とし
て析出せしめることもでき心。
/メタノール中、高濃度の塩酸存在下で加水分解反応さ
せることにより、生成したα−APMを塩酸塩結晶とし
て析出せしめることもでき心。
以下実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明の実施の態様は、これに限定されないことは勿論
である。
本発明の実施の態様は、これに限定されないことは勿論
である。
尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィー(以下、H
PLCと略記する。)の分析条件は次の通りである。
PLCと略記する。)の分析条件は次の通りである。
α−APの分析:
カラム: YMCPack A−312(ODS)、6
1IlφX15Qs+s+移動相 : 0.IM N
&H2PO4/メII/−ル=10/1(V/V)、p
)15.2 流 量: 0.9jlJ/min 、温 度:50℃ 検 出:210nm α−APM 、α−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンジメチルエステル及びβ−メチル−L−アスパル
チル−L−フェニルアラニンノ分析二カラム: MMC
Pack A−312(ODS)、6龍φX150m+
11移動相: 0.IM NaH2PO4(pH4,5
)/メタノール=7/3(V/V) 流flk: 0.9rd/isn 温 度:50℃ 検 出:210nm 実施例I Asn −Phs 10m9を6N −HCl5 mに
加え60℃で′1時間攪拌した後、この反応液をHPL
Cで分析したところ、α−APが5.7〜生成していた
。収率61.3%。
1IlφX15Qs+s+移動相 : 0.IM N
&H2PO4/メII/−ル=10/1(V/V)、p
)15.2 流 量: 0.9jlJ/min 、温 度:50℃ 検 出:210nm α−APM 、α−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンジメチルエステル及びβ−メチル−L−アスパル
チル−L−フェニルアラニンノ分析二カラム: MMC
Pack A−312(ODS)、6龍φX150m+
11移動相: 0.IM NaH2PO4(pH4,5
)/メタノール=7/3(V/V) 流flk: 0.9rd/isn 温 度:50℃ 検 出:210nm 実施例I Asn −Phs 10m9を6N −HCl5 mに
加え60℃で′1時間攪拌した後、この反応液をHPL
Cで分析したところ、α−APが5.7〜生成していた
。収率61.3%。
実施例2
6N −HClの代わりにlN−HCl、 3N−HC
l、濃塩酸を使う以外は実施例1と同様の操作をしたと
ころ、α−APは、それぞれ10.4%、37.0%、
55.5π生成していた。
l、濃塩酸を使う以外は実施例1と同様の操作をしたと
ころ、α−APは、それぞれ10.4%、37.0%、
55.5π生成していた。
実施例3
温度を40℃、50℃、80℃にする以外は実施例1と
同様の操作をしたところ、α−APは、それぞれ16.
2%、38.5%、72.2%生成していた。
同様の操作をしたところ、α−APは、それぞれ16.
2%、38.5%、72.2%生成していた。
実施例4
Asn −Phe 20.4m9を6N −HC1/メ
タノール=2/1(V/V) 3mに加え60℃で1
時間攪拌した後、この反応液をHPLCで分析したとこ
ろ、α−APM 。
タノール=2/1(V/V) 3mに加え60℃で1
時間攪拌した後、この反応液をHPLCで分析したとこ
ろ、α−APM 。
α−AP 、α−L−アスパルチル−L−フェニルアラ
ニンジメチルエステル及びβ−メチル−L−アスパルチ
ル−L−フェニルアラニンが、ツレツレ18.0%、8
.0%、28.8%、16.9%生成していた。
ニンジメチルエステル及びβ−メチル−L−アスパルチ
ル−L−フェニルアラニンが、ツレツレ18.0%、8
.0%、28.8%、16.9%生成していた。
実施例5
t−ブトキシカルがニルーL−7スパラギルーL−フェ
ニルアラニンメチルエステル0.98zニ)リフルオロ
酢酸4−を加え、室温下1時間攪拌した後、減圧下濃縮
した。得られた油状のL−アスパラだルーム−フェニル
アラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩に、メタノ
ール0.21d、濃塩酸0.67m及び水0.411j
を加え室温で7日間放置した。この反応液をHPLCで
分析したところ、α−APM及びα−APが、それぞれ
3.4%、72.0%生成していた。
ニルアラニンメチルエステル0.98zニ)リフルオロ
酢酸4−を加え、室温下1時間攪拌した後、減圧下濃縮
した。得られた油状のL−アスパラだルーム−フェニル
アラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩に、メタノ
ール0.21d、濃塩酸0.67m及び水0.411j
を加え室温で7日間放置した。この反応液をHPLCで
分析したところ、α−APM及びα−APが、それぞれ
3.4%、72.0%生成していた。
実施例6
Asn −Phs 3.009−に、6N−HCl5.
7 mlとメタノール1.45117を加え60℃で2
時間攪拌した後、室温まで冷却し4日間攪拌した。析出
した結晶を濾過分離し、少量の冷水で洗った後、真空乾
燥した。
7 mlとメタノール1.45117を加え60℃で2
時間攪拌した後、室温まで冷却し4日間攪拌した。析出
した結晶を濾過分離し、少量の冷水で洗った後、真空乾
燥した。
収fj3’、 3.06 f。結晶はHPLC分析の結
果、純度961%のα−APM塩酸塩であった。
果、純度961%のα−APM塩酸塩であった。
Claims (1)
- 強酸存在下、水及び/又はメタノールに、L−アスパラ
ギル−L−フェニルアラニン又はそのメチルエステルを
保持してアスパラギンの側鎖アミドを加水分解すること
を特徴とするα−L−アスパルチル−L−フェニルアラ
ニン又はその誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22865386A JPS6383098A (ja) | 1986-09-27 | 1986-09-27 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22865386A JPS6383098A (ja) | 1986-09-27 | 1986-09-27 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6383098A true JPS6383098A (ja) | 1988-04-13 |
Family
ID=16879706
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP22865386A Pending JPS6383098A (ja) | 1986-09-27 | 1986-09-27 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6383098A (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5382752A (en) * | 1976-12-27 | 1978-07-21 | Monsanto Co | Improved method of preparing alphaa aspartyl l phenylalanin methyl ester |
JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
-
1986
- 1986-09-27 JP JP22865386A patent/JPS6383098A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5382752A (en) * | 1976-12-27 | 1978-07-21 | Monsanto Co | Improved method of preparing alphaa aspartyl l phenylalanin methyl ester |
JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
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