JPS6372625A

JPS6372625A - 血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JPS6372625A
Application number: JP21378486A
Authority: JP
Inventors: Mamoru Suekawa; 末川　守; Kazunori Yuasa; 湯浅　和典; Masanao Isono; 磯野　正直; Hideko Sone; 秀子曽根
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1986-09-12
Publication date: 1988-04-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は（６）−シヨウガオール（ｓｈｏｇａｏｌ）を
有効成分とする血小板凝集抑制剤に関するものである。

［従来の技術および問題点〕本発明は血小板凝集抑制剤に関するものである。

近年、我が国における食生活の変化や高齢化現象に伴い
、心筋梗塞や脳血栓症等の血栓性疾患の急増が大きな社
会問題になっている。

また、この血栓性疾患の治療薬が、その薬理作用上あら
ゆる面から検討され、開発されている。

［問題点を解決するための手段］本発明者等は、血栓性疾患の治療に有用な薬剤を開発す
べく、鋭意研究を重ねた結果、（６）−シヨウガオール
がすぐれた血小板凝集抑制作用を有することを見出し、
これに基づいて本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、下記式で表されろ（６）−シヨウガオール［１−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフェニル）−４−デセン−３−オン
〕を有効成分とする血小板凝集抑制剤（以下、本発明の
薬剤という）である。

本発明の薬剤の有効成分である（６）−シヨウガオール
は、たとえば漢方薬である柴胡桂枝乾美湯、小青竜湯ま
たは葛根湯などに配剤される漢薬、乾美あるいは主要に
含まれる成分で中枢抑制作用、鎮痛作用等を有すること
が知られている。

この（６）−シヨウガオールは、例えば以下のようにし
て得ることができる。

主要の乾燥根茎を、エーテル、エタノール、メタノール
等の抽出溶媒で抽出して抽出エキスを得、これをシリカ
ゲルを担体としたカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン、アセトン、ベンゼン、酢酸エチル等の有機
溶媒の単独または混合溶媒で展開し、（６）−シヨウガ
オールを含有する分画を取り、これを更に分取薄層クロ
マトグラフィーに付して精製することにより得ることが
できる。

以下に具体例を示す。

［具体例］主要（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ　Ｒｏ
ｓｃｏｅ）の乾燥根茎２ｋｇを粉砕し、３Ｑのエーテル
で７時間還流抽出した。抽出残渣を更に２回３Ｑのエー
テルで７時間還流抽出した。以上の抽出液を合併し、減
圧下でエーテルを除去して抽出エキス７７．０５９のエ
ーテル抽出エキスを得た。

このエーテル抽出エキス７７．０５９をシリカゲル７０
０９　（Ｍｅｒｃｋ社製、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０）
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンとエーテルの混合溶媒でエーテルの割合を順次増加し
ながら展開した。

ｎ−ヘキサン：エーテル（７０：　３０）　０．６Ｑで
溶出したフラクションと１−ヘキサン：エーテル（’７
０　：　３０）　１．８＆で溶出したフラクションを合
併し、溶媒除去して１３．Ｅｌの残渣を得た。

この残渣を、再度シリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：エーテル（９５：５）
で溶出したフラクションを分取し、溶媒除去して得た残
渣５．４８ｇを分取薄層クロマトグラフィー［プレート
、　ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０Ｐ　Ｆ　！５４＋展開溶
媒、ｎ−ヘキサン：アセトン（７：　３）　］に付し淡
黄色油状物質０．８０３９（収率０−．０４％）を得た
。この淡黄色油状物質の理化学的性質は文献記載の（６
）−シヨウガオールの理化学的性質と一致しｆコ。

次に、本発明の薬剤の有効成分である（６）−シヨウガ
オールが血小板凝集抑制作用を有することを実験例を挙
げて説明する。

［実験例１］ ■多血小板血漿の調製ニューノーランドホワイト系雄性ウサギの股動脈から、
１容の３．８％クエン酸ナトリウムを入れたポリプロピ
レン製シリンジに、９容の動脈血を採取した。この採取
した血液を室温にて８００ｒｐｍｓｌＯ分間遠心し、そ
の上清を多血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ−
ｐｌａｓＩ！ｌａ、　Ｐ　ＲＰ　）として得た。この残
渣を３，０００ｒｐｍＳｌ　Ｓ分間遠心して上清を貧血
小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｐｏｏｒ−ｐｌａｓｍａ
、　Ｐ　Ｐ　Ｐ　）として得た。このＰＰＰを用いてＰ
ＲＰを希釈し、血小板数が３Ｘ１０’個／成となるよう
に調製した。

■アラキドン酸による血小板凝集能の測定上記のように
して得たＰＲＰｏ、４７を１分間、３７℃でブレインキ
ュベートした後、８００　ｒｐｍ定速攪拌を開始し、２
分後に具体例で得た（６）−シヨウガオール５０成を加
え、さらに１分後に５００μｇ／ｍＱのアラキドン酸溶
液を５０度加えて、凝集能を測定した。コントロールと
して、（６）＝ショウガオールを加えるかわりに生理食
塩水を用いた。測定は、ＰＡＹＴＯＮ　ＡＧＧＲＥＧＡ
ＴＩＯＮＭＯＤＵＬＥ（ＭＯＤＥＬ　６００Ｂ、　ＰＡ
ＹＴＯＮ　ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＳ）を用いて、比濁法に
よって行い、凝集曲線における最大凝集時の透過率を測
定し、コントロールを１００％としたときの凝集抑制率
を求めた。その結果、（６）−シヨウガオールの５０％
阻害濃度（ＩＣｓ。）は２．２３ＸＩＯ−８Ｍであった
。

［実験例２］ ■コラーゲンによる凝集能の測定　　　゛定速攪拌の速
度を６０　Ｏｒｐｍとし、アラキドン酸溶液のかわりに
１ｍｇ／ｒｒｔＱコラーゲン溶液５０７．Ｊを加える以
外は上記と同様にして測定した結果、（６）−シヨウガ
オールのＩＣ５゜は２．４４　Ｘ　１０−５Ｍであった。

これらの結果から、本発明の有効成分である（６）−シ
ヨウガオールにすぐれた血小板凝集抑制作用があること
が認められた。

次に（６）−シヨウガオールの急性毒性試験をＩＣＲ系
雄性マウスを用いて行ったところ、ＬＤｓｏは静脈内投
与で５０　、９　ｍｇ／ｋｇ　（ｕｐ　ａｎｄ　ｄｏｗ
ｎ法）、経口投与で６８７　ｍｇ／ｋｇ　（Ｌｉｔｃｈ
ｆｉｅｌｄ−買１１ｃｏｘｏｎ法）であった。

このように、（６）−シヨウガオールは毒性が低く、安
全性の高いものである。

次に、具体例で得た（６）−シヨウガオールの投与量お
よび製剤化について説明する。

本発明の薬剤の有効成分である（６）−シヨウガオール
はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物および
人に投与することができる。投与形態としては、特に限
定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口
剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、傷者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で（６
）−シヨウガオールの重量とじて１回２０〜８０Ｂを、
１日３回までの内服が適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
常法に従って製造される。錠剤は（６）−シヨウガオー
ルをゼラチン、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し賦
形することによりつくられ、カプセル剤は、（６）−シ
ヨウガオールを不活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と
混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル
等に充填することによりつくられる。シロップ剤、エリ
キシル剤は、（６）−シヨウガオールをショ糖等の甘味
剤、メチルおよびプロピルパラベン類等の防腐剤、着色
剤、調味剤、芳香剤、補助剤と混合して製造される。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で（
６）−シヨウガオールの重量として１日０．２５〜１０
ｍｇまでの静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる
。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液
、プロピレングリコール等を用いることができる。さら
に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよ
い。また、この非経口剤は安定性の点から、カプセル等
に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも
できる。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

（６）−シヨウガオールが血小板凝集抑制作用を有する
ことは文献に未載であり、本発明の薬剤は脳梗塞、脳血
栓、動脈硬化、狭心症等の治療に有用な薬剤である。

次に用例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれによりなんら制限されるものではない。

用例１具体例で得た（６）−シヨウガオール２．５ｇを１５０
−のポリソルベート８０に溶解さけ、これに６０℃に加
温した滅菌生理食塩水＝１．８５ｆ！を加えてよく振盪
し、これを無菌的にバイアルに具体例で得た（６）−シ
ヨウガオールが０．５ｍｇ含有する様に分配し、密封し
て注射剤を製造した。

本注射剤は用時振盪し、１日当たり症状に応じて０．５
〜２０７ｄ静脈内投与する。

用例２具体例で得た（６）−シヨウガオール１．５ｇを無水ケ
イ酸ｌｏｇと混合し、これにトウモロコンデンプン８５
ｇを加え、さらに混合する。この混合物に１０％ハイド
ロキシプロピルセルロース・エタノール溶液を５０ｄ加
え、常法通りねっ和し、押し出し、乾燥し、篩別するこ
とにより２０〜５０メツシユの粒子の顆粒剤を得た。

この顆粒剤は、症状に合わせて１回ｆｆ１０．７〜２．
６ｇ（（６）−シヨウガオールの重量として７〜２７ｍ
ｇに相当）として１日３回服用する。

用例３具体例で得た（６）−シヨウガオール７、Ｏｇを無水ケ
イ酸２０ｇと混合し、これに微結晶セルロースｌｏｇ、
ステアリン酸マグネシウム３．０ｇ。

乳糖６５ｇを加え混合し、この混合物を単発式打錠機に
て打錠して径７ＩＩＩＩＩＩＮ量１００ｍｇの錠剤を製
造した。

本錠剤１錠は、（６）−シヨウガオール６．７ｍｇを含
有する。本錠剤は、１回１〜４錠、１日３回服用する。

用例４具体例で得た（６）−シヨウガオール６゜７Ｉｌ１ｇを
無水ケイ酸２００　ｍｇと混合し、これに乳糖８０ｉ＋
ｇを加え混合し、Ｎｏ、０のゼラチンカプセルに充填し
てカプセル剤を得た。

本カプセル剤は、症状に合わせて１回１〜４カプセルを
１日３回まで服用する。

Claims

【特許請求の範囲】

（６）−シヨウガオールを有効成分とする血小板凝集抑
制剤。