JPS6357587A - ３環ベンゾトリアゾ−ル、それらの製造方法並びに医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ 式中、Ｚは水素又はアシル基であり、 Ｙは酸素、硫黄又はＲ２を意味し、そして又は酸素、硫
黄、基ゝＣＲＩ、Ｒ２又は基　ゝＮＲ３であす、その際
、 Ｒ１は水素、アルキル−、アルケニル−又はシクロアル
キル基を意味し、 Ｒ２は水素、アルキル−、アルケニル−又はシアン基、
ヒドロキシ−、アルキル−、アルコキシ−、アミノ−、
アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又はヒドラチノ
基で置換されたカルボキシル基又はＲ１と一緒になって
シクロアルキレン基であるか又はＲ１とＲ２とが一緒に
なってアルキリデン−又はシクロアルキリデン基を形成
し、 Ｒ３は水素又はアルキル基を意味する、で示される新規
な３環ベンゾトリアゾール、又はそれらのタウトマー及
びそれらの生理的に認容性のある無機酸又は有機酸の塩
及びそれらの製造方法並びにそれら化合物を含有する医
薬に関する。

Ｒ１がＲ２と同じでない場合の一般式Ｉの化合物は不斉
炭素原子を膏しているから、本発明の対象も、光学的に
活性形であり、またそれら化合物のラセミ混合物である
。

本発明のそれら新規な化合物は、価値ある薬学的性質を
何しており、殊に心臓の力を増強し、また／或いは血圧
を低下させる作用を有し、また／或いは血小板に良い影
♂を与え、ミクロ循環を改善する。

＝一般式ＩのＸが基ゝＣＲＩ　Ｒ２である場合は、置換
基Ｒ１とＲ２とは同−又は異なっていてよ＜、Ｒ１は水
素、アルモルー、シクロアルキルー又はアルケニル基で
あり、Ｒ２は水素、アルキル−、アルケニル−又はシア
ン基、ヒドロキ／−、アルキル−、アミノ−、アルキル
アミノ−、シアル千ルアミノ−又はヒドラチノ基で置換
されたカルボニル基であり、その際、」二足アルキル−
及びアルテニル部分は直鎖又は分岐していることができ
、また１−６もしくは２−６個の炭素原子を含みまたは
上記環状アルキル部分は３−７個の炭素原子を含むこと
ができる。

この意味に於いてＲ１若くはＲ２については水素、メチ
ル−、エチル−、イソプロピル−１３−ペンチル−、ア
ルリル−、シクロペンチル−、シクロヘキンル−、シア
ン−、アセチル−、プロピオニル−、メトキシ−カルボ
ニル−、エトキンカルボニル−、アミノカルボニル−、
メチルアミノカルボニル−、ジメチルアミノカルボニル
−及びヒドラチノ力ルボニル基であるのがよい。

Ｒ１とＲ２とは、結合している炭素原子と共に、３−７
個の炭素原子を有するシクロアルキル環を形成すること
が出来、その際、殊にスピロシクロプロピル−、スピロ
シクロブチル−、スピロシクロペンチル−及びスピロシ
クロヘキシル基が問題になる。

Ｒ１とＲ２とは、−緒にＣＩ−ＣＧのアルキリデン又は
Ｃ３−Ｃ７ンクロアルキリデン基を形成することができ
、殊に、その際インプロピリデン基が問題になる。

一般式Ｉに於いてＸが基　ＮＲ３を仁（味する場合は、
Ｒ３は水Ｘ並びに直鎖及び分岐した１−６個ＯＣ原γを
何するアルキル鎖、殊にメチル−、エチル−、プロピル
−及びブチル残基を意味する。

一般式に於いてＺがア／ルノ人をひ味する場合は、その
ものは１−３個のＣ原子をイ「する直鎖状の脂υ」属了
／ル基、殊にアセチル基を意味することができる。

殊に、優れた化合物は一般式■、式中 ２７に素原子又はアセチル基であり、 Ｙ　酸素、硫黄又はＲ２を意味し、 Ｘ　酸素、硫黄又は基　ＣＲＩ　Ｒ２であり、その際、
Ｒ１、Ｒ２とは同一でありメチル−又はエチル基であり
Ｒ１とＲ２とは異なっており、Ｒ１は水素、メチル−、
エチル−、インプロピル−、シクロペンチル基を意味し
、またＲ２はシアン−、アセチル−、メトキシカルボニ
ル−、エトキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び
ヒドラジノカルボニル基を意味し、 Ｒ１とＲ２とが、結合している炭素原子と共にシクロア
ルキル環を形成するときは、Ｒ１及びＲ２はスピロシク
ロアルキル環を形成し、 Ｘは基ＮＲ３であり、その際、Ｒ３は水素、メチル又は
エチル基を意味する、 て示される化合物である。

一般式Ｉの化合物は文献公知の方法により製造できる。

しかし、殊に式１−３に示された合成路が有利である。

式１ ％式％（１） 文献公知の方法ＣＦ、Ｒ，ベンソン及びＷ、　Ｌ、サベ
ル。

Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｒｅｖｉｅｗｓ主も　（１９５０
）参照）により、一般式比式中でＸ％Ｙ及びＺは　上記
の意味を存する、で示すれるオルトフェニレンジアミン
誘導体を、亜硝酸ナトリウムの様な亜硝酸アルカリから
作られた亜硝酸と酸、例えば酢酸、塩酸又は硫酸と反応
させる。その際、一般式１１式中Ｘ１Ｙ及びＺは上記の
意味を仔す、の化合物が得られる。この反応は−２０−
＋１０’　Ｃで実施され、その際、反応の終末に、完成
させる為に６０°Ｃ−８０°Ｃに加熱する。

一般式Ｉ＋の化合物に第３の窒素原子を移入する為には
ジアゾニウム塩、例えばジアゾ化スルファニル酸も適当
である。

一般式１１の化合物は文献公知であり、公知の方法によ
り造出来る（ＥＰ−Ｏ８１８１６３２遊びにドイツ特許
出願Ｐ３５　２４　０６７．９参照）。

式２ 一般式ＩＩ、式中Ｘ′は酸素、硫黄又は基ンＮＲ３を意
味し、Ｙ’は酸素又は硫黄である、で示される化合物は
一般式■、式中Ｘ′は上記の意味を有する、で示される
化合物から製造入手できる。その為に、例えばホスゲン
、チオホスゲン、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル又は尿素のようなカルボニル基又はチオカルボニル基
を移入するための反応剤と反応させる（Ｅ、Ｓ、ジッパ
−及びＡ、Ｒ，ダイ、Ｒ，Ｃ，エルダーフィールド（Ｅ
ｄ、’）異項環状化合物、第５巻、Ｊ、ライレイ及びサ
ン、ニューヨーク　１９５７．２８４頁；Ｊ、Ｗ、　コ
ーンホース同上４３９頁；Ｊ、Ｍ、スプラグエ、アンド
Ａ、Ｈ。

ランド同５４８頁参考）。

ホスゲン又はチオホスゲンとの反応は、その際、殊に塩
酸中、室温で行われ、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールとの反応は沸騰ジオキサン中で行われる。

式３ ％式％）（１ 式Ｉの代りに、一般式■”の化合物は式に記したオキシ
インドール−合成の式３記載の方法（Ｐ、　Ｌ、ジュリ
アン、Ｅ、Ｗ、　　メイアー、及びＨ，Ｃ，プリンチー
、ＲｏＣ，エルダーフィールド（Ｅｄ、）、５Ｎ項環化
合物、第３巻ジョン　ウイレイ＆サンズ、ニューヨーク
　１９５２．１２８−１４２頁参照）によっても、例え
ば下記合成法により製造できる： ヒンズーベルグム二二芳香族アミンとケトンのビスルフ
ィノドー附加化合物との反応。

、ヱヱ２ｊ−ヨシ久法：芳香族アミンのヒドラチットを
経由するオキシインドールへの環状化。

玉上図二合成法：芳香族アミンのアミドを径由するオキ
シインドールへの環化。

一般式１の化合物は、一般式Ｉの別の化合物に後からで
も変えることができる。このことは例えば下記の場合に
言える。

ａ）一般式１１式中Ｘは上記の意味を持ち、Ｚは水素そ
してＹは酸素である、の化合物を式１１式中Ｙは硫黄で
ある化合物に変換する場合： この反応は、文献公知の方法により、硫黄を移入する試
薬、例えば、りんペンタスルフィドを用いて実施される
。

その場合、１−５モル殊に１モルのＰ２３５．を適当な
溶剤中で反応させるのが良い。溶剤としては２５−１２
５″Ｃの間の温度でのテトラフラン、ジオキサン、ペン
ゾール、ドルオール又はピリジンが問題になる。

しかし乍ら、反応パートナ−次第で、１−１０峙間、殊
に５時間の反応時間でのピリジンが好都合である。

ｂ）一般式１１式中ＸとＹとは、上記の意味を有し、Ｚ
はアシル基である、で示される化合物を一般式１、式中
Ｚは水素を意味する、の化合物に変換する場合：この加
水分解は、適当な溶剤、例えば水又は水性エタノール中
で好ましくは酸性又は塩基性触媒を用いて行われる。酸
としては塩酸、硫酸又はりん酸が用いられ、塩基として
は苛性ソーダ又はトリエチルアミンが用いられる。

Ｃ）一般式１、式中ＹとＺとは上記の意味をイｆし、Ｘ
は中Ｒ２はアルコキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−
、ジアルキルアミノ−又はヒドラジノ基で置換されてい
るカルボニル基であるで示される、化合物に変換する場
合この変換は、合目的的には、カルボン酸の反応性誘導
体、例えば酸クロリドを、アルコール、第１又は第２ア
ミンと溶剤、例えばメチレンクロリド、エーテル、又は
トリオール又はジメチルホルムアミド中で、場合により
塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下、
−１０°Ｃと溶剤の沸点の間の温度で実施することによ
って行われる。同様にカルボン酸エステル　のアミド又
はヒドラデッドへの変換は、殊に溶剤、例えばエタノー
ル中、２−６モルの第１アミン又は第２アミン又はヒド
ラジンヒトラードの存在下、２０−１００’　Ｃの間の
温度で行われる。

ｄ）一般式１１式中ＹとＺとは上記の意味ををし、Ｘは
基＼ＣＲＩ　Ｒ２であり、その際Ｒ１は上記の意味を有
し、Ｒ２はアミ７カルボニル基である、の化合物を一般
式１１式中Ｒ２はシアン基である、の化合物へ転換する
場合ニジアン基への反応は、合目的的には不活性溶剤、
例えばメチレンクロリド、クロロホルム、ジオキサン、
ピリジン、キジロール、クロルベンゼン中で、脱水剤、
例えばチオニールクロリド、燐オキシトリクロリド、５
１’ｉＩ化燐、５塩化燐、アルミニウムクロリド、ペン
ゾールスルホン酸クロリド、ドルオールスルホン酸クロ
リド、トリフェニルホスフィン、三弗化朋素又はポリ燐
酸エチルエステルの存在下、５０と２５０’Ｃの間の温
度、殊に溶剤の沸点で行われる。

ｅ）一般式１１式中Ｙ及びＺは記載の意味を打し、Ｘは
、基＞ＣＲＩ　Ｒ２％式中Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ
２はシアン−又はアルコキシ基である、化合物を一般式
１１式中Ｒ２はカルボキシル基又は水素である、で示さ
れる化合物へ変換する場合： この加水分解は、酸例えば塩酸、硫酸、燐酸又はトリク
ロル酢酸酸の存在下か、または塩基、例えば水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムの存在下、適当な溶剤、例え
ば水、水／メタノール、エタノール、水／エタノール、
水／イソプロパツール又は水／ジオキサン中で一１０″
Ｃと１２０’Ｃとの間、例えば、室温と反応混合物の沸
点の間の温度で行われるのがよい。

この加水分解に続いて、高められた温度、例えば溶剤又
は溶剤混合物の沸点で操作する場合は、即時的な脱カル
ボキシル化が行われる。

ｆ）一般式１１式中Ｒ１＝Ｒ２＝水素を意味する、で示
される化合物を一般式■、式中Ｒ１はＲ２と共にインプ
ロピリデン基、シクロペンチリデン−又はシクロヘキシ
リデン基である、の化合物へ変換する場合、並びに場合
により一般式１１式中Ｒ１又はＲ２は同時に水素である
、で示される対応する化合物へ水素化する場合：これは
、塩基、例えばアンモニア又はトリエチルアミンの存在
下、例えば一般式Ｖ 式中、Ｒ４とＲ５とはアルキル基であるか又はＲ４とＲ
５とが一緒になって、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキレン基
を形成する、で示される化合物との、アルコール性／８
液での反応に関する。

更に、一般式Ｉの得られた化合物は次いで所望により、
無機又は有機酸との生理的に認容性のある酸附加塩に変
えることができる。酸としては、例えば塩酸、災化水素
酸、硫酸、燐酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、クエ
ン酸、乳酸、マレイン酸又はメタンスルホン酸が問題に
なる。

既に前に述べた様に、一般式１の新規化合物、そのタウ
トマー又はその生理的に認容性のある酸附加塩は、長い
作用時間で、優れた薬学的性質を有し、殊に血圧降下作
用及び／又はプラス−イントロープ作用を有し又は／及
び血小板作用に影響し、ミクロ循環を改善する。

医薬製造のためには、一般式Ｉの物質を自体公知のやり
方で適当な薬学的担体、芳香物質、矯味剤及び着色剤と
混合し、たとえばタブレット又は糖衣錠に成形するか、
適当な助剤を加えて水又は油、例えばオリーブ油に懸濁
するか又は溶解する。

一般式１の本発明による新規物質及びその塩は、液状又
は固形で腸溶性又は腸管外に投与できる。注射媒体とし
ては、殊に注射液に普通の添加剤、例えば安定化剤、溶
解媒体又は緩衝剤を含む水が用いられる。

その様な添加剤は、例えば酒石酸、（えん酸バッファー
、エタノール、複合体形成剤（エチレンジアミンテトラ
酢酸及びそりらの非毒性塩）及び粘度調整のための高分
子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）である
。

固形担体は、例えば澱粉、乳糖、マンニット、メチルセ
ルロース、タルク、微粉砕珪酸、高分子脂肪酸（例えば
ステアリン酸）、ゲラチン、アガールーアガール、りん
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び
植物性の脂肪及び高分子ポリマー（例えばポリエチレン
グリコール）である。経口投与に適した製剤は、所望に
より矯味剤又は甘味料を含んでいることが出来る。

本発明の化合物は、通常、体重７５Ｋｇ当たり１−１−
５００ＩＩ１日投与される。−日２−３回１−２００ｍ
ｇの有効物質を含仔する１−２錠を投与するのが良い。

それら錠剤は、遅延性にされていてよく、そうすれば１
−５００ｍｇのを動物質を含膏する１−２個の錠剤を１
日１回投与すれば良くなる。この有効物質は１日１−８
回の注射、若くは点滴により投与できる。その際は１日
１−５００ｍｇの量で通常充分である。

本発明の意味に於いては、例に挙げた化合物以外に、次
記の化合物及びそのタウトマーが優れている。

６．７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｆｌ
ベンゾトリアゾール−６−オン ７−エチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピロロ［
２，３−ｆコベンゾトリアゾール−６−オン７−ｎ−プ
ロピル−６，７−ジヒドＩ：１−ＩＨ，５Ｈ−ピロロ［
２，３−ｆコベンゾトリアゾール−６−オン７−ｉ−プ
ロピル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆｌベンゾトリアゾール−６−オン７．７−ノエチ
ルー６．７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピロロ［２，３−
ｆ］ベンゾトリアゾール−６−オン７−メチル−７−エ
トキシカルボニル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｆコベンゾトリアゾール−６−オン ７−エトキシ力ルボニル−６，７−シヒドローＩＨ，５
Ｈ−ピロロ［２，３−ｆコベンゾトリアゾール−６−オ
ン ７−メチル−７−アミノカルボニル−６，７−シヒドロ
ーＩＨ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｆコベンゾトリアゾー
ル−６−オン ７−アミノカルボニル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ
−ビロロ［２，３−ｆコベンゾトリアゾール−６−オン
７−メチル−７−ヒドラジノ力ルボニル−６，７−シヒ
ドローＬＨ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｆコベンゾトリア
ゾール−６−オン ７−ヒドラジノカルボニル−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピロロ［：２，３−ｆコペンゾトリアゾール−６
−オン ７−メチル−７−アセチルー６．′７−シヒドローＬＨ
。

５Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］ベンゾトリアゾール−６−
オン ７−メチル−７−シアノ−６，７−シヒドローＩＨ９６
Ｈ−ピロロ［２，３−ｆコベンゾトリアゾール−６−オ
ン ７−／アノ−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピロロ口
２．３−ｆ］ベンゾトリアゾール−６−オンスピロ［シ
クロヘキサン−１，７’　−Ｅ３’　、　７’−ジヒド
ロ−３’Ｈ，５“Ｈ−ピロロ［２’　、３’−ｆコーベ
ンズトリアゾールコ−６′−オン スピロ［シクロプロパン−１，７’　−６’　、７’−
ジヒドロ−３°Ｈ，５’Ｈ−ピロロ口２′、３”−ｆコ
ーベンズトリアゾール］−６′−オン ７−ニチルー１．　５．　６．　７−チトラヒドロイミ
ダゾ［４，５−ｆコベンゾトリアゾール−６−オン７−
プロビル−１，５，８，７−チトラヒドロイミダゾ［４
，５−ｆコベンゾトリアゾール−６−オン７．７−シメ
チルー６．７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピロロ［２，３
−ｆ］ベンゾトリアゾール−６−千オン７−メチル−１
，５，６，７−チトラヒドロイミダゾロ４．５−ｆ］ベ
ンゾトリアゾール−６−チオン５．６−ノヒドローＩＨ
−オキサゾロ［４，５−ｆ］ベンゾトリアゾール−６−
チオン ５．６−シヒドローＩＨ−チアゾロ［４，５−ｆコベン
ゾトリアゾール−６−千オン ７−ニトキ７カルボニルー７−メチルー６、　７−ノヒ
ドローＬＨ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｆコベンゾトリア
ゾール−６−オン 実施例　１ ５７０ｍｇ（３肩Ｍ）の５，６−ジアミツー３，３−ジ
メチル−インドリン−２−オンの６ｍｌ、ＩＮ塩酸中の
懸濁液に満々、２４０ｍｇ（３，５＋＋＋Ｍ）の亜硝酸
ナトリウムを加える、その際温度は水冷してＯ″Ｃと＋
５″Ｃの間に保持した。赤い溶液が生じた。これを５分
間５０−６０゜Ｃに加熱した。室温に冷却後、結晶性沈
殿をろ過し、水洗した。３８０ａｇの標記化合物が融点
２８８−２９１゜Ｃ（分解）の赤色結品として得られた
。

実施例　２ 実施例１と同様にして、５，６−ジアミツー３−メチル
−インドリン−２−オンを原料として１２％の収率でカ
ラムクロマトグラフィーで精製（珪酸ゲル、ジクロロメ
タン：メタノール９５：１５）、インプロパツールから
再結晶後、融点３００°Ｃ以上の標記化合物が得られた
。

実施例　３ 実施例１と同様にして　５１．（３＋−ジアミノ−スピ
ロ［シクロペンクン−１，３’−インドリン］−２“−
オンを原料として、３４％なる収率でカラムクロマトグ
ラフィー精製及び酢酸エステルから再結晶して融点２７
１−２７２°Ｃ（分解）の標記化合物が得られた。

実施例　４ 実施例１と同様にして、５，６−ジアミツベンズオキサ
ゾリンー２−オンから、１６％収率で標記化合物が得ら
れた。カラムクロマトグラフィー精製（珪酸ゲル６０、
ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：１：０．２
）及び酢酸エステルと撹拌すると、その物質は３６０”
Ｃ以上の融点となる。

実施例　５ 実施例１と同様にして、５，６−ジアミツー１−メチル
ベンズイミダシリン−２−オンを原料として、カラムク
ロマト精製（珪酸ゲル、ジクロルメタン：メチレンクロ
リド＝９５：　５）とメタノールからの再結晶の後、融
点３００’Ｃ以上の標記物質が得られた。

実施例　６ 実施例１と同様にして、５，６−ジアミツベンゾチアゾ
リンー２−オンを原料として、カラムクロマトグラフィ
ー精製（珪酸ゲル、ブタノール：酢酸：水＝４＋１：５
、下層は捨てる）の後、融点３５５−３６０°Ｃ（分解
）を有する標記化合物が得られた。

実施例　７ 五 ２．０ｇ　　（９，１腸Ｍ）の１−アセチル−５，６−
シアミノー３．　３−ジメチル−インドリン−ジヒドロ
クロリド、６＋ｏｌの水及び１．８ｍｌの酢酸の溶液を
ｏ’　ｃに冷却し、０．６２ｇ　　（９，１鶴）の亜硝
酸ナトリウムの１＋ｌ水溶液と混合する。１時間室温で
撹拌し、５１の水で希釈し、ろ過する。１．４ｇ　　（
理論的収率の６７％）の融点２８Ｌ−２８３°Ｃの標記
化合物が得られた。

実施例　８ −ジメ千ルー　　　−ジヒドロ−−ビ 旦ユニ ０．５ｇの上述の化合物を、２０＋ｏｌのエタノール性
塩化水素（８液と還流加熱し、冷却しろ過した。０．４
ｇ　　（収率理論値の７０％）の融点２４３−２４５°
Ｃの標記化合物が得られた。

本発明の化合物の薬理効果は、欠配実験によって明らか
にすることが出来た。

体重的３５０−約４５０ｇの間の雄のスプラグニーラッ
トにバルビタール製剤を腹腔内注射して麻酔させ、実験
のために次の様に道具化てをした。

右頚動脈を経由して、左心室に圧力測定カテーテル（ミ
ラーミクロチップ／直径０．５ｍｍ）を挿入した。この
計測器を介して左心室内の圧力を継続的に記録した。

試験物質を静脈注射するために、ポリプロピレンカテー
テルを頚静脈に連結した。

動脈１ｍ圧を直接測定するために、別のポリプロピレン
カテーテルを大腿動脈を経由し、腹大動脈に挿入し、皮
下の穿刺電極を経てＥＫＧを導出した。

動物の準備中及びその後の実験期間中、うｙトは電気的
に加熱した保温手術机に固定した。試料の投（テは常に
静脈注射により行われ、注射容量は１回の注射層たり１
ｍｌ／Ｋｇ体重であった。それぞれ１０分の間隔で０．
０１から３０ｍｇに増加する用量を静脈注射した。この
様にして試験試料についての登録パラメーターについて
の用量効力カーブが作成された。

それら測定データーに基づいて（可能な限り）退行範囲
を介して、プラスの変力（、イノトロープ）作用（ｄｐ
／ｄｔ）ＧＯについての同等活力用量（Ａｅｑｌｐｏｔ
ｅｎｚｄｏｓｅｎ　）を計算した。その外、試料の効力
の大きさのｊ＆Ｑとしてそれぞれ達成された最大効力（
（ｄｐ／ｄｔ）ｅｏに関し）及び関連する用量を調べた
。次表は上記同等活力用量（ＤＥｌ、５：心臓の収縮力
を１．５ｎ＋Ｈｇ／秒たけ上昇させる様な用量（−ｇ／
Ｋｇ）　）及び最大効力の大きさくＷｍａｘ＝それぞれ
の最初の値に対しての収縮力−ｄｐ／ｄｔ６０の最大の
増力率）が含まれている。その外、それに関連する注射
された試料用量も記載されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 式中 Ｚは、水素又はアシル基であり、 Ｙは、酸素、硫黄又はＨ２を意味し、そしてＸは、酸素
   、硫黄、基＞ＣＲ１、Ｒ２又は基＞ＮＲ３であり、その
   際、 Ｒ１は水素、アルキル−、アルケニル−又はシクロアル
   キル基を意味し、 Ｒ２は水素、アルキル−、アルケニル−又はシアン基、
   ヒドロキシ−、アルキル−、アルコキシ−、アミノ−、
   アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又はヒドラチノ
   基で置換されたカルボニル基又はＲ１と一緒になってシ
   クロアルキレン基であるか又はＲ１とＲ２とは一緒にな
   ってアルキリデン−又はシクロアルキリデン基を形成し
   、Ｒ３は水素又はアルキル基を意味する、 で示される３環ベンゾトリアゾール、それらのタウトマ
   ー及び生理的に認容性のある無機酸又は有機酸の塩２）
   特許請求の範囲１の一般式 I に於いて、Ｚは、水素原
   子又はアセチル基であり、 Ｙは、酸素、硫黄又はＨ２を意味し、 Ｘは、酸素、硫黄又は基＞ＣＲ１　Ｒ２であり、その際
   、Ｒ１とＲ２とは、同一で、メチル−又はエチル基を意
   味し、Ｒ１とＲ２とが異なっていて、Ｒ１は水素、メチ
   ル−、エチル−、イソプロピル−、シクロペンチル基を
   、またＲ２はシアン−、アセチル−、メトキシカルボニ
   ル−、エトキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び
   ヒドラチノカルボニル基を意味し、 Ｒ１とＲ２とが、結合しているＣ−原子と共にシクロア
   ルキル環を形成するときは、それらはスピロシクロペン
   チル環であるか、又は Ｘは基＞ＮＲ３を意味し、その際、Ｒ３は水素、メチル
   −又はエチル基を意味する、の特許請求の範囲１による
   一般式 I の３環ベンゾトリアゾール、それらのタウト
   マー及び生理的に認容性のある無機酸又は有機酸の塩３
   ）特許請求の範囲１又は２の一般式 I に於いて、Ｚは
   、水素原子又はアセチル基であり、 Ｙは、酸素又はＨ２を意味し、 Ｘは、酸素、硫黄、基＞ＣＲ１　Ｒ２又は基、＞ＮＲ３
   であり、 その際、Ｒ１とＲ２とは水素又はメチル−基を意味する
   か、 Ｒ１とＲ２とが、結合しているＣ−原子と共にスピロシ
   クロアルキル環を形成し、そして、 Ｒ３は水素又は、メチル基を意味する、特許請求の範囲
   １又は２の一般式 I で示される３環ベンゾトリアゾー
   ル、それらのタウトマー及びそれらの生理的に認容性の
   ある無機酸又は有機酸の塩 ４）自体公知の方法により、 ａ）一般式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） 式中、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の意味を有する、の化合物を
   亜硝酸又はジアゾニウム塩と反応させるか、又はｂ）一
   般式 I に於いて、Ｘが酸素、硫黄又は基＞ＮＲ３を意
   味し、Ｙが酸素又は硫黄である場合には、一般式III▲
   数式、化学式、表等があります▼ （III） 式中、Ｘ′は酸素、硫黄又は基＞ＮＲ３、その際Ｒ３は
   上記の意味を有する、を意味する、の化合物をホスゲン
   、チオホスゲン、Ｎ，Ｎ′−ジカルボニルジイミダゾー
   ル又は尿素と反応させるか、又は ｃ）Ｘが基ＣＲ１、Ｒ２で、Ｙが酸素を意味する場合は
   式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を、対応するケトンのビスルファイト−附加化
   合物（ヒルンベルク−合成法）を用いるか、又は、対応
   するヒドラチッドを経由（ブルンナ−合成法）するか、
   対応するアミドを経由（ホレ−の合成法）して環状化し
   、ついで所望により得られた一般式 I の化合物を、一
   般式 I の別の化合物に変え、さらに場合により、その
   化合物を薬学的認容性のある塩にすることを特徴とする
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 式中 Ｚは、水素又はアシル基であり、 Ｙは、酸素、硫黄又はＨ２を意味し、そしてＸは、酸素
   、硫黄、基＞ＣＲ１、Ｒ２又は基＞ＮＲ３であり、その
   際、 Ｒ１は水素、アルキル−、アルケニル−又はシクロアル
   キル基を意味し、 Ｒ２は水素、アルキル−、アルケニル−又はシアン基、
   一個のヒドロキシ−、アルキル−、アルコキシ−、アミ
   ノ−、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−又はヒド
   ラチノ基で置換されたカルボニル基又はＲ１と一緒にな
   ってシクロアルキレン基であるか又はＲ１とＲ２とは一
   緒になってアルキリデン又はシクロアルキリデン基を形
   成し、 Ｒ３は、水素又はアルキル基を意味する、 で示される３環ベンゾトリアゾール、それらのタウトマ
   ー及びそれらの生理的に認容性のある無機酸又は有機酸
   の塩の製造法 ５）特許請求の範囲４の一般式 I 、式中、Ｚは、水素
   原子又はアセチル基であり、 Ｙは、酸素、硫黄又はＨ２を意味し、 Ｘは、酸素、硫黄又は基＞ＣＲ１　Ｒ２であり、その際
   Ｒ１とＲ２とは同一でメチル−又はエチル基を意味し、
   Ｒ１とＲ２とは異なって、Ｒ１は水素、メチル−、エチ
   ル−、イソプロピル−、シクロペンチル基を、またＲ２
   はシアン−、アセチル−、メトキシカルボニル−、エト
   キシカルボニル−、アミノカルボニル−及びヒドラチノ
   カルボニル基を意味し、 Ｒ１とＲ２とは、結合しているＣ−原子と共にシクロア
   ルキル環を形成するときは、スピロシクロペンチル環で
   あるか、又は Ｘは基ＮＲ３を意味し、その際、Ｒ３は水素、メチル−
   又はエチル基を意味する、で示される特許請求の範囲４
   による一般式 I の３環ベンゾトリアゾールの製造法６
   ）特許請求の範囲４又は５による一般式 I 、式中、Ｚ
   は、水素原子又はアセチル基であり、 Ｙは、酸素又はＨ２を意味し、 Ｘは、酸素、硫黄、基＞ＣＲ１　Ｒ２又は基＞ＮＲ３で
   あり、その際、 Ｒ１とＲ２とは、水素又はメチル基を意味するか、それ
   らが結合しているＣ−原子と共に、スピロシクロペンチ
   ル環を形成し、そして Ｒ３は水素、メチル−基を意味する、で示される特許請
   求の範囲４又は５による一般式 I の３環ベンゾトリア
   ゾール、それらのタウトマー及び生理的に認容性のある
   無機酸又は有機酸の塩の製造法 ７）特許請求の範囲１、２又は３の少なくとも１つの化
   合物を含有する医薬 ８）心臓疾患及び循環器疾患を治療する医薬用の有効物
   質として使用するための特許請求の範囲１、２又は３の
   化合物 ９）心臓疾患及び循環器疾患を治療するための医薬を製
   造する為の特許請求の範囲１、２又は３の化合物の使用
   法