JPS6352619B2 - - Google Patents

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JPS6352619B2
JPS6352619B2 JP55101385A JP10138580A JPS6352619B2 JP S6352619 B2 JPS6352619 B2 JP S6352619B2 JP 55101385 A JP55101385 A JP 55101385A JP 10138580 A JP10138580 A JP 10138580A JP S6352619 B2 JPS6352619 B2 JP S6352619B2
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formula
acid
fluoro
amino
fluorinated
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JP55101385A
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Japanese (ja)
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Bei Fuiritsupe
Geruharuto Furitsutsu
Ban Dorusereeru Bibiannu
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Merrell Toraude et Cie
Original Assignee
Merrell Toraude et Cie
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はフツ素化メチルアミノアルカン酸の製
造方法に於ける新規な中間体を提供する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention provides a novel intermediate in the process for producing fluorinated methylaminoalkanoic acids.

式 〔式中ｎは０又は１を表わす〕 のフツ素化メチルアミノアルカン酸は、一般に薬
剤又は抗菌剤として有用である。 formula The fluorinated methylaminoalkanoic acids in which n represents 0 or 1 are generally useful as pharmaceuticals or antibacterial agents.

β−モノフルオロ−α−アミノプロピオン酸
（即ち式の３−フルオロアラニン） 及び薬理学的に受け入れられる塩類は、有用な抗
菌剤である（英国特許明細書第1367674号を参照
の事）。Ｄ−立体配置を持つた式の化合物は有
用な薬理学的抗菌剤であり、２−デユーテロ−３
−フルオロ−Ｄ−アラニンは特にこの目的に好ま
しい（また英国特許明細書第1367674号を参照さ
れたい）。 β-Monofluoro-α-aminopropionic acid (i.e. 3-fluoroalanine of the formula) and pharmacologically acceptable salts are useful antimicrobial agents (see GB 1367674). Compounds of the formula with the D-configuration are useful pharmacological antibacterial agents and are 2-deutero-3
-Fluoro-D-alanine is particularly preferred for this purpose (see also GB 1367674).

最近式のβ−フツ素化メチルβ−アミノプロ
ピオン酸、 とその或る誘導体が新規で有用な薬剤、特に
GABAT抑制剤であることが発見された。誘導体
は薬剤学的に受け入れられる、酸基から誘導され
るエステル及びアミド、アミン基から誘導される
アミド及びウレタン、ラクタム及び塩である。好
ましい化合物は式ａ 〔式中、R2はC1−C8のアルキル、−NR4R5（ここ
でR4とR5の各々は水素又はC1−C4のアルキル、
又はＬ−アミノカルボン酸のアミノ部分から水素
原子の除去により誘導されたアミノカルボン酸残
基である）であり、またR3は水素、C2−C5のア
ルキルカルボニル、C2−C5のアルコキシカルボ
ニル、フエニル（C1−C4アルキル）カルボニル、
フエニル（C1−C4アルコキシ）カルボニル、フ
エニルカルボニル、フエノキシカルボニル又はＬ
−アミノカルボン酸のカルボキシ部分からヒドロ
キシ基の除去によつて導かれたアミノカルボン酸
残基である〕 のそれら、及びR3が水素の場合のそれらのラク
タム、ならびに薬理学的に受け入れられるその塩
である。 recent formula β-fluorinated methyl β-aminopropionic acid, and certain of its derivatives are novel and useful drugs, especially
It was discovered to be a GABAT inhibitor. Derivatives are pharmaceutically acceptable esters and amides derived from acid groups, amides and urethanes derived from amine groups, lactams and salts. Preferred compounds are of formula a [In the formula, R 2 is C 1 -C 8 alkyl, -NR 4 R 5 (where R 4 and R 5 are each hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
or an aminocarboxylic acid residue derived by removing a hydrogen atom from the amino moiety of L-aminocarboxylic acid), and R 3 is hydrogen, C 2 -C 5 alkylcarbonyl, C 2 -C 5 alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, phenyl( C1 - C4alkyl )carbonyl,
Phenyl( C1 - C4alkoxy )carbonyl, phenylcarbonyl, phenoxycarbonyl or L
- aminocarboxylic acid residues derived by removal of a hydroxyl group from the carboxy moiety of an aminocarboxylic acid] and their lactams when R 3 is hydrogen, and pharmacologically acceptable salts thereof. It is.

〔発明が解決しようとする課題〕[Problem to be solved by the invention]

式のフツ素化メチルアミノアルカン酸のうち
のある化合物を製造する為の新規で有用な中間体
及び製法を提供することが本発明の一目的であ
る。 It is an object of the present invention to provide new and useful intermediates and processes for making certain compounds of the formula fluorinated methylaminoalkanoic acids.

式のフツ素化アラニンをつくる新規で有用な
中間体及び製法を提供することが、特別な、しか
し限定されない本発明目的である。 It is a particular, but non-limiting object of the present invention to provide new and useful intermediates and processes for making fluorinated alanines of the formula.

２−デユーテロ−３−フルオロ−Ｄ−アラニン
を作る為の新規で有用な中間体及び製法を提供す
ることが、本発明の特定的な目的である。 It is a specific object of the present invention to provide new and useful intermediates and processes for making 2-deutero-3-fluoro-D-alanine.

〔出発物質の調整〕[Adjustment of starting materials]

式のフツ素化メチルアミノアルカン酸をつく
る為の中間体が、式 CH2＝CH−（CH2）ｎ−MgX 式 〔式中ｎは０又は１を表わし、Ｘは臭素、塩素又
はヨウ素を表す〕 の対応するハロゲン化アルケニルマグネシウム
と、式 CH2F−CN 式 のフツ素化アセトニトリルから容易につくり得る
ことが見出された。上記反応体の反応生成物は、
式 〔式中ｎ、及びＸは式に関連して定義したとお
りである。〕 の新規なハロゲン化アルケニルフツ素化メチルケ
チミンマグネシウムである。 The intermediate for producing the fluorinated methylaminoalkanoic acid of the formula is CH 2 = CH-(CH 2 )n-MgX [where n represents 0 or 1, and X represents bromine, chlorine or iodine]. It has been found that it can be easily prepared from the corresponding halogenated alkenylmagnesium of the following formula and fluorinated acetonitrile of the formula CH 2 F-CN. The reaction product of the above reactants is
formula [In the formula, n and X are as defined in relation to the formula. ] is a novel halogenated alkenyl fluorinated methylketimine magnesium.

〔課題を解決する手段〕[Means to solve problems]

この式化合物を加水分解し、次で式の新規
なフツ素化アルケニルアミンに還元する。 This compound of formula is hydrolyzed and then reduced to a new fluorinated alkenylamine of formula.

〔本発明の用途〕 フツ素化アルケニルアミンは酸化されるが、そ
の間はアミノ基は保護され、その後でアミノ基は
遊離されて式の所望の酸を生成する。 Applications of the Invention The fluorinated alkenylamine is oxidized while the amino group is protected, after which the amino group is released to form the desired acid of formula.

〔出発物の出発物〕[Starting material]

式のハロゲン化アルケニルマグネシウムは周
知であり、式 CH2＝CH−（CH2）nX′ 式 〔ここでｎは式に関連して定義したとおりであ
り、X′は臭素、ヨウ素又はR1が水素のときには
塩素を表わす〕 の対応するアルケニルハライドから、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエー
テル及びこれらの混合物のごときグリニヤール型
溶液に適した溶媒中で、螺旋形のマグネシムのよ
うなマグネシウムとの接触による、グリニヤール
試薬をつくるためそれ自身知られた方法により容
易につくることができる。好ましくは反応は、例
えば窒素、アルゴン等のような不活性雰囲気下で
実施する。特に、式のハロゲン化物は窒素雰囲
気下のテトラヒドロフラン中又はジエチルエーテ
ル中のマグネシウム螺旋にきわめて徐々に添加す
ることができ、反応は約−20℃から70℃、好まし
くは約25℃から溶媒の沸点までの温度で、30分間
ないし24時間進行させる。反応の開始に当り、痕
跡のヨウ化メチルを加える。 Alkenylmagnesium halides of the formula are well known and have the formula CH2 =CH-( CH2 )nX', where n is as defined in connection with the formula and X' is bromine, iodine or when hydrogen represents chlorine] contact with magnesium, such as magnesium in helical form, in a solvent suitable for Grignard-type solutions, such as tetrahydrofuran, ethers such as diethyl ether, and mixtures thereof. can easily be prepared by methods known per se for making Grignard reagents. Preferably the reaction is carried out under an inert atmosphere such as nitrogen, argon and the like. In particular, a halide of the formula can be added very slowly to the magnesium helix in tetrahydrofuran or diethyl ether under a nitrogen atmosphere, and the reaction proceeds from about -20°C to 70°C, preferably from about 25°C to the boiling point of the solvent. Allow to proceed for 30 minutes to 24 hours at a temperature of . To start the reaction, a trace of methyl iodide is added.

グリニヤール試薬をつくるためそれ自身知られ
た代りの方法では、式のハロゲン化アルケニル
マグネシウムが、例えばテトラヒドロフラン
（THF）とTRAPP混合物（THF／石油エーテ
ル／ジエチルエーテル）のような適当な溶媒中
で、式ａ CH2＝CH−（CH2）nX″ 式ａ 〔式中ｎは式に関連して定義されたとおりであ
り、X″は臭素またはヨウ素を表わす〕 の対応する臭化又はヨウ化アルケニルを、式XI R′Li 式XI 〔式中R′は低級アルキルを表わす〕 のアルキルリチウムと接触させて、式XII CH2＝CH−（CH2）nLi 式XII 〔式中ｎは式に関連して定義されたとおりであ
る〕 のアルケニルリチウムを形成し、その後反応混合
物から分離することなく上記アルケニルリチウム
を式 MgX 式 〔式中Ｘは臭素、塩素又はヨウ素を表わす〕 のハロゲン化マグネシウムと接触させて所望のハ
ロゲン化アルケニルマグネシウムを生成してつく
られる。好ましくはR′第二、又は特に第三ブチ
ルを表わし、上記方法段階の第２は15℃と溶媒の
沸点の間の温度で行なわれる。 In an alternative method known per se for making Grignard reagents, an alkenylmagnesium halide of the formula is reacted with a compound of the formula a CH 2 =CH-(CH 2 )nX″ the corresponding alkenyl bromide or iodide of the formula a [where n is as defined in relation to the formula and X″ represents bromine or iodine] , Formula XI R′Li Formula and then contacting the alkenyllithium without separation from the reaction mixture with a magnesium halide of the formula MgX, in which X represents bromine, chlorine or iodine. to produce the desired alkenylmagnesium halide. Preferably R' represents sec- or especially tert-butyl, and the second of the above process steps is carried out at a temperature between 15°C and the boiling point of the solvent.

〔出発物〕[Starting material]

式中のｎは、０又は１を表わす。ｎの値はつ
くるべき式の要求するフツ素化メチルアミノア
ルカン酸によつて決定されるであろう。このよう
にして、(a)式のフツ素化メチルアミノ酢酸が要
求されるときにはｎは０であろうし、(b)式のフ
ツ素化メチルアミノプロピオン酸が要求されると
きには、ｎは１であろう。 n in the formula represents 0 or 1. The value of n will be determined by the fluorinated methylaminoalkanoic acid required by the formula to be made. Thus, when fluorinated methylaminoacetic acid of formula (a) is desired, n will be 0, and when fluorinated methylaminopropionic acid of formula (b) is desired, n will be 1. Probably.

式中のＸは臭素、塩素又は塩素を伴つたヨウ
素を表わし、とくに臭素が好まれる。 X in the formula represents bromine, chlorine or iodine with chlorine, with bromine being particularly preferred.

本発明書中の他の式で、Ｘで表わされる原子及
びｎの値は、特定しなければ上記式のそれらに
対応する。これに関して、本明細書（その特許請
求の範囲を含めて）中で与えられるすべての範囲
は、特定した下限及び上限を含んでいる。このよ
うに例えば上に参照した30分ないし24時間及び−
20℃から70℃の範囲はそれぞれ30分と24時間、−
20℃と70℃を含む。更に光学的異性体をもつ化合
物に言及すると、特別な異性体が特定されるか又
は前後関係により明らかにほのめかされない限
り、個々の異性体、ラセミ体及び他の光学異性体
の混合物を包含する。その上特殊なアイソトープ
が特定されたり、前後関係から明らかに暗示され
ていない限り、原子に関してはアイソトープを包
含する。又基の炭素含有量を指す文の前後関係で
使用される「低級」という用語は、１〜６個の炭
素原子を持つことを意味する。 In other formulas in this invention, the atoms represented by X and the values of n correspond to those in the above formulas, unless specified otherwise. In this regard, all ranges given herein (including the claims thereof) are inclusive of the specified lower and upper limits. Thus for example 30 minutes to 24 hours as referred to above and -
The range from 20℃ to 70℃ is 30 minutes and 24 hours, −
Including 20℃ and 70℃. Furthermore, references to compounds having optical isomers include individual isomers, racemates and mixtures of other optical isomers, unless the specific isomer is specified or the context clearly implies. do. Additionally, references to atoms include isotopes, unless a specific isotope is specified or the context clearly suggests otherwise. The term "lower" used in context to refer to the carbon content of a group also means having from 1 to 6 carbon atoms.

式のハロゲン化アルケニルマグネシウムは、
通常はこれが形成された溶液から分離することな
く、しかし任意の過剰マグネシウムを除いた後に
使用されるであろう。式のフツ素化アセトニト
リルは、例えばテトラヒドロフラン、ジチルエー
テル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン等の
様なエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の様な芳香族炭化水素、及びこれらの２種又はそ
れ以上の混合物の様な適当な中性溶媒中の溶液と
して、上記の溶液に加えることができる。その代
りにモノフルオロアセトニトリルの場合には溶媒
なしで添加できるが、一方ジフルオロアセトニト
リルとトリフルオロアセトニトリルの場合には、
ガスとして加えることができる。適当に、フツ素
化アセトニトリルは0.5〜1.2のモル比で添加され
る。反応混合物は−78℃〜０℃の範囲、好ましく
は−20℃以下に、又特に−20℃から−30℃に保持
するのが好都合である。反応時間は10分から24時
間に渡つて変化し得るが、10分から１時間が好ま
しい。 The alkenylmagnesium halide of the formula is
Normally it will be used without separation from the solution formed, but after removing any excess magnesium. Fluorinated acetonitrile of the formula includes, for example, ethers such as tetrahydrofuran, dithyl ether, dimethoxyethane, dimethoxymethane, etc., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., and mixtures of two or more of these. It can be added to the above solution as a solution in any suitable neutral solvent. Alternatively, in the case of monofluoroacetonitrile, it can be added without solvent, while in the case of difluoroacetonitrile and trifluoroacetonitrile,
Can be added as a gas. Suitably, the fluorinated acetonitrile is added in a molar ratio of 0.5 to 1.2. It is convenient to maintain the reaction mixture in the range -78°C to 0°C, preferably below -20°C, and especially between -20°C and -30°C. Reaction times can vary from 10 minutes to 24 hours, but 10 minutes to 1 hour are preferred.

ハロゲン化アルケニルマグネシウムとフツ素化
アセトニトリルとの反応生成物は、式のハロゲ
ン化アルケニルフツ素化メチルケチミンマグネシ
ウムである。−10℃以上で分解するこれらケチミ
ン塩は、新規化合物であると信じられ、それ故本
発明は上記塩それ自身を包含する。通常これらは
反応混合物から分離することなく使用されるが、
もし望むならば−10℃以下の温度、好ましくは−
30℃以下で真空下溶媒を蒸発除去するか、又はリ
オフイリゼーシヨン、即ち凍結乾燥によつて単離
できる。 The reaction product of halogenated alkenylmagnesium and fluorinated acetonitrile is halogenated alkenylfluorinated methylketiminemagnesium of the formula. These ketimine salts, which decompose above -10°C, are believed to be novel compounds, and the invention therefore encompasses the salts themselves. Usually these are used without separation from the reaction mixture, but
If desired, a temperature below -10°C, preferably -
It can be isolated by evaporation of the solvent under vacuum at a temperature below 30°C or by lyophilization, ie, freeze-drying.

本発明の中間体の出発物は、好ましい態様で
は、式ａのハロゲン化アリルモノフルオロメチ
ルケミンマグネシウムである。 The intermediate starting material of the invention is, in a preferred embodiment, a halogenated allyl monofluoromethyl chemine magnesium of formula a.

〔式中X′は塩素又は、特に臭素を表わす〕 特に好ましい態様によれば、式ｃのハロゲン
化１−アルケニルフツ素化メチルケチミンマグネ
シウムである。 [wherein X' represents chlorine or especially bromine] According to a particularly preferred embodiment, it is a halogenated 1-alkenylfluorinated methylketimine magnesium of formula c.

〔式中Ｘは臭素、塩素、ヨウ素で、好ましくは塩
素、特に臭素を表わす〕 式ｃの特に好ましいケチミン塩は、式ｄの
それらである。 [wherein X represents bromine, chlorine, iodine, preferably chlorine, especially bromine] Particularly preferred ketimine salts of formula c are those of formula d.

〔式中X′は塩素又は臭素を表わす〕 式のケチミン塩の特定例は下記のものを包含
する。 [wherein X' represents chlorine or bromine] Specific examples of ketimine salts of the formula include the following.

臭化ビニルモノフルオロメチルケチミンマグネ
シウム、 塩化ビニルモノフルオロメチルケチミンマグネ
シウム、 臭化アリルモノフルオロメチルケチミンマグネ
シウム。 Magnesium Vinyl Monofluoromethyl Ketimine Bromide, Magnesium Vinyl Monofluoromethyl Ketimine Chloride, Magnesium Allyl Monofluoromethyl Ketimine Bromide.

〔本発明の化合物とその加水分解〕[Compound of the present invention and its hydrolysis]

式のケチミン塩は加水分解され、ついで本発
明の式の対応するフツ素化アルケニルアミンに
還元され得る。加水分解は通常例えば水、低級ア
ルカノール、特にアリルメタノール及び低級アル
カノール水溶液特にメタノール水溶液の様なプロ
トン性溶媒と共に実施し得るであろう。しかし他
の加水分解条件、特にプロトン性又は中性溶媒を
使用する酸の当量の添加が使用できる。適当な酸
には低級アルカン酸例えば酢酸、プロピオン酸
等、芳香族カルボン酸例えば安息香酸等、及び鉱
酸例えば塩酸等を包含する。還元は例えばホウ水
素化物、水素化アルミニウムリチウム、ジボラ
ン、水素化錯体混合物等のような還元性水素化物
である還元剤でもつて実施するのが好都合であ
る。 The ketimine salt of the formula can be hydrolyzed and then reduced to the corresponding fluorinated alkenylamine of the formula of the invention. Hydrolysis may normally be carried out with protic solvents such as water, lower alkanols, especially allylmethanol and aqueous lower alkanols, especially aqueous methanol. However, other hydrolysis conditions can be used, in particular addition of equivalent amounts of acid using protic or neutral solvents. Suitable acids include lower alkanoic acids such as acetic acid, propionic acid, etc., aromatic carboxylic acids such as benzoic acid, and mineral acids such as hydrochloric acid. The reduction is conveniently carried out with reducing agents that are reducible hydrides, such as borohydrides, lithium aluminum hydride, diborane, hydride complex mixtures, and the like.

好ましいのは、ホウ水素化物はアルカリ金属の
ホウ水素化物又はシアノホウ水素化物で、特にホ
ウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、シア
ノホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化リチウム
である。ホウ水素化物還元は、通常プロトン性溶
媒中で行なわれ、この溶媒はケチミン塩を加水分
解する為にも役立つ。適当な溶媒は、水、低級ア
ルカノール例えばメタノール、エタノール等、及
び低級アルカノールの水溶液例えばメタノール水
溶液、エタノール水溶液等を含む。 Preferably, the borohydride is an alkali metal borohydride or a cyanoborohydride, especially sodium borohydride, potassium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium borohydride. Boron hydride reduction is usually carried out in a protic solvent, which also serves to hydrolyze the ketimine salt. Suitable solvents include water, lower alkanols such as methanol, ethanol, etc., and aqueous solutions of lower alkanols such as aqueous methanol, aqueous ethanol, and the like.

水素化アルミニウムリチウム、ジボラン又は水
素化錯体混合物を使用するとき、加水分解は通常
中性溶媒中で酸の当量を使用する別の第一段階で
行なわれ、次いで溶媒から単離されることなく加
水分解生成物に水素化物が添加されるであろう。
適当な中性溶媒は、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素及び例えばペンタン、ヘキサン等の
脂肪族炭化水素を包含する。 When using lithium aluminum hydride, diborane or hydride complex mixtures, the hydrolysis is usually carried out in a separate first step using an equivalent amount of acid in a neutral solvent and then hydrolyzed without being isolated from the solvent. Hydride will be added to the product.
Suitable neutral solvents include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane.

ケチミン塩溶液を上記それぞれのプロトン性又
は中性溶媒中の約−20℃〜25℃の水素化物還元剤
の溶液中に注ぎ、反応を約１〜20時間進めるのが
都合が良い。好ましいのはホウ水素化物還元剤を
使用することである。 Conveniently, the ketimine salt solution is poured into a solution of the hydride reducing agent in the respective protic or neutral solvent described above at about -20°C to 25°C, and the reaction is allowed to proceed for about 1 to 20 hours. Preference is given to using borohydride reducing agents.

式のフツ素化アルケニルアミンは還元混合物
から具合よく分離され、例えば塩酸、臭化水素酸
等の様な鉱酸との酸付加塩の形で精製される。 The fluorinated alkenylamine of the formula is conveniently separated from the reduced mixture and purified in the form of an acid addition salt with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.

式のフツ素化アルケニルアミンは、それ自身
知られた方法で容易に所望の酸付加塩に転化さ
れ、上記アルケニルアミンの酸付加塩はそれ自身
知られた方法で容易に遊離のアルケニルアミン又
は他酸付加塩に転化できる。 The fluorinated alkenylamines of the formula are readily converted into the desired acid addition salts in a manner known per se, and the acid addition salts of said alkenylamines are readily converted into the free alkenylamines or other Can be converted to acid addition salts.

式のハロゲン化１−アルケニルフツ素化メチ
ルケチミンマグネシウム（ｎは０を表わす）の場
合、ケチミン塩中の共役二重結合の為に、還元は
本質的選択的に起こつて式の対応するフツ素化
１−アルケニルアミンの生成することは驚くべき
ことである。この場合の還元の範囲選択性は予想
外であり、当該技術に於ける顕著な進歩であつて
フツ素化アラニンの容易な製造を可能とするもの
である。 In the case of halogenated 1-alkenylfluorinated methylketimine magnesium of formula (n represents 0), reduction occurs essentially selectively due to the conjugated double bonds in the ketimine salt, reducing the corresponding fluorine of formula The formation of 1-alkenylamine is surprising. The range selectivity of the reduction in this case is unexpected and represents a significant advance in the art, allowing for the facile production of fluorinated alanine.

もしアミノ基に関連するα−炭素原子上に重水
素原子がある式の化合物、例えば２−デユーテ
ロ−３−フルオロ−Ｄ−アラニンを希望するなら
ば、ケチミン塩を重水素化物還元剤例えばホウ重
水素化ナトリウムでおこなう。 If a compound of the formula with a deuterium atom on the α-carbon atom associated with the amino group is desired, e.g. Do this with sodium hydride.

式のフツ素化アルケニルアミンは新規な化合
物と信じられ、それ故本発明はこれらアミンとそ
れらの酸付加塩それ自身を包含する。 The fluorinated alkenyl amines of the formula are believed to be novel compounds and the invention therefore encompasses these amines and their acid addition salts themselves.

本発明の好ましい態様に依れば、式ｂの１−
フルオロ−２−アミノ−４−ペンテンとその酸付
加塩を提供する。 According to a preferred embodiment of the invention, 1- of formula b
Fluoro-2-amino-4-pentene and its acid addition salts are provided.

本発明の更にそして特に好ましい態様による
と、式ｄの１−フツ素化−２−アミノアルケン
及びその酸付加塩を提供する。 According to a further and particularly preferred embodiment of the invention there is provided 1-fluorinated-2-aminoalkenes of formula d and acid addition salts thereof.

式のフツ素化アルケニルの特定例は、例示し
た式のケチミン塩に対応するそれらを包含す
る。例えば １−フルオロ−２−アミノ−３−ブテン、 １−フルオロ−２−アミノ−４−ペンテン、で
ある。 Specific examples of fluorinated alkenyls of the formula include those corresponding to the ketimine salts of the illustrated formula. For example, 1-fluoro-2-amino-3-butene, 1-fluoro-2-amino-4-pentene.

〔本発明の用途〕[Applications of the present invention]

式のフツ素化メチルアミノアルカン酸は、ア
ミノ基が適当な封鎖基により保護されている式
の対応するフツ素化アルケニルアミンを酸化して
対応するフツ素化メチル（アミノが保護された）
アルカン酸を形成し、続いてそれ自身知られた方
法で封鎖基を除去して遊離のアミノ基にするか又
はその酸付加塩を形成することによりつくること
ができる。これらの反応段階は下記のように表わ
すことがきる。 Fluorinated methylaminoalkanoic acids of the formula
They can be made by forming an alkanoic acid and subsequently removing the capping group to the free amino group in a manner known per se or by forming an acid addition salt thereof. These reaction steps can be expressed as follows.

式ａとａでｎは式に関連して上に定義し
たとおりであり、又Z1は水素でZ2が封鎖基である
か或いはZ1とZ2が一緒で封鎖基又は封鎖基類を表
わす。 In formulas a and a, n is as defined above in relation to the formulas, and Z 1 is hydrogen and Z 2 is a blocking group, or Z 1 and Z 2 together are a blocking group or blocking groups. represent.

適した封鎖基はアシル、例えばアセチル、プロ
ピオニル、トリフルオロアセチル等の低級アルカ
ノイル、例えばベンゾイル、トルオイル等のアロ
イル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル等の低級アルコキシカルボニル、カルボベ
ンゾキシ、ベンゼンスルホニル及びトシルであり
うる。又好ましくは第三ブトキシカルボニル又は
ベンゼンスルホニルである。アミノ水素原子の両
方が例えばフタリル等の様な単一の封鎖基により
置換され得る。封鎖基はそれ自身知られた方法
で、例えばアミンと低級アルカノイル又はアロイ
ルクロライド、無水物、スルホニルクロライド又
は第三ブチルオキシカルボニルオキシイミノ−２
−フエニルアセトニトリル（BOC−ON）との反
応によつて導入する。好ましい封鎖基の第三ブト
キシカルボニルとベンゼンスルホニルは、塩基の
存在下それぞれBOC−ONとベンゼンスルホニル
クロライドにより導入する。 Suitable capping groups are acyl, for example lower alkanoyl such as acetyl, propionyl, trifluoroacetyl, aroyl such as benzoyl, toluoyl, lower alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbobenzoxy, benzenesulfonyl and tosyl. sell. Also preferably tert-butoxycarbonyl or benzenesulfonyl. Both amino hydrogen atoms can be replaced by a single blocking group, such as phthalyl. The blocking group can be used in a manner known per se, for example with amines and lower alkanoyl or aroyl chlorides, anhydrides, sulfonyl chlorides or tert-butyloxycarbonyloxyimino-2.
- introduced by reaction with phenylacetonitrile (BOC-ON). The preferred blocking groups tert-butoxycarbonyl and benzenesulfonyl are introduced with BOC-ON and benzenesulfonyl chloride, respectively, in the presence of a base.

酸化は例えば過マンガン酸カリウム、二酸化マ
ンガン、三酸化クロム、重クロム酸カリウム、四
酸化オスミウム、四酸化ルテニウム等の様な酸化
剤を使用して、水、酢酸、エタノール、アセト
ン、ピリジン、四塩化炭素、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、ベンゼン、シクロヘキサン等の様
な適当な溶媒中で行なうことが適している。酸化
は０℃からそれぞれ溶媒の沸点までの範囲の温度
で、５分から48時間の範囲の期間実施できる。酸
化を酢酸水溶液中、過マンガン酸カリウムによつ
て室温で一晩行なうことが好ましい。 Oxidation can be carried out using oxidizing agents such as potassium permanganate, manganese dioxide, chromium trioxide, potassium dichromate, osmium tetroxide, ruthenium tetroxide, etc., in water, acetic acid, ethanol, acetone, pyridine, tetrachloride, etc. It is suitably carried out in a suitable solvent such as carbon, methylene chloride, diethyl ether, benzene, cyclohexane and the like. The oxidation can be carried out at temperatures ranging from 0° C. to the boiling point of the respective solvent and for periods ranging from 5 minutes to 48 hours. Preferably, the oxidation is carried out with potassium permanganate in aqueous acetic acid at room temperature overnight.

式ａのフツ素化メチル−保護されたアミノ−
アルカン酸は、真空下の溶媒除去に続く水の添加
及びエーテル又はクロロホルムによる抽出により
酸化反応生成物から単離できる。 Fluorinated methyl-protected amino- of formula a
The alkanoic acid can be isolated from the oxidation reaction product by removal of the solvent under vacuum followed by addition of water and extraction with ether or chloroform.

酸化段階後の封鎖基の除去は、関連した封鎖基
に対してそれ自身知られた方法で実施される。普
通にはこのような除去は、例えばトルフルオロ酢
酸、塩酸及び類似の酸のような強い有機酸又は無
機酸を使用する加水分解的な開裂により、パラジ
ウム又は白金触媒を使用する接触的水素添加によ
り、又は塩化水素ガスによるであろう。除去され
る封鎖基の性質によつて溶媒を使用できる。例え
ばメタノール、エタノール等の低級アルカノール
のようなアルコール類は水素添加に、又例えばジ
エチルエーテル等の様なエーテルは塩化水素ガス
を使用する開裂の為に使用できる。反応温度は０
℃からそれぞれの溶媒の沸点まで変化してよく、
反応時間は10分から48時間である。第三ブトキシ
カルボニルが封鎖基のとき好ましい手順は、ジチ
ルエーテル溶液を塩化水素で飽和し、アミノ酸塩
酸塩を生成させる為に室温で一晩（即ち約16時
間）放置する。このアミノ酸塩酸塩はエタノール
に溶解してアミノ酸塩酸塩を再結晶させるに十分
なジエチルエーテルを加えることにより精製でき
る。塩酸塩は容易に中和されて遊離アミノ酸を与
え、これは慣用のの方法で処理して他の酸付加塩
又は塩基塩とすることができる。 Removal of the blocking group after the oxidation step is carried out in a manner known per se for the blocking groups concerned. Usually such removal is carried out by hydrolytic cleavage using strong organic or inorganic acids such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and similar acids, by catalytic hydrogenation using palladium or platinum catalysts, or by hydrogen chloride gas. Solvents can be used depending on the nature of the blocking group being removed. Alcohols such as lower alkanols such as methanol, ethanol etc. can be used for hydrogenation and ethers such as diethyl ether etc. for cleavage using hydrogen chloride gas. The reaction temperature is 0
may vary from °C to the boiling point of the respective solvent,
Reaction time is 10 minutes to 48 hours. A preferred procedure when tert-butoxycarbonyl is the blocking group is to saturate the dithyl ether solution with hydrogen chloride and leave it at room temperature overnight (ie, about 16 hours) to form the amino acid hydrochloride. This amino acid hydrochloride can be purified by dissolving it in ethanol and adding enough diethyl ether to recrystallize the amino acid hydrochloride. The hydrochloride salt is easily neutralized to give the free amino acid, which can be processed in conventional manner to form other acid addition or base salts.

光学的分割はそれ自身知られた方法で式のア
ミノアルカン酸で、又は好ましくは式のアルケ
ニルアミンで実施し得る。上記の酸の場合には、
分割は通常アミノアルカン酸のカルボキシを保護
した又はアミノ基を保護した誘導体のそれぞれの
アミン基又は酸基と、塩を形成する光学活性の酸
又は塩基で以て行なわれるであろう（例えば英国
特許明細書第1389859号を参照されたい）。アミン
の場合、分割は通常アミン基と塩又はアミドを形
成する光学活性の酸で実施されるであろう。希望
する異性体は分割された塩又はアミドの、それ自
身知られた方法で処理されて遊離される。カルボ
キシが保護された誘導体は、例えばアミド、ニト
リルエステル及び類似した誘導体であり、アミノ
基が保護された誘導体は、例えばモノアシレー
ト、ジアシレート、アルキレート又はアラルキレ
ート、ウレタン及び類似した誘導体であり得る。
光学活性塩は例えばメタノール、エタノール等の
ような適当な溶媒からの分別結晶によつて分離で
きる。 The optical resolution can be carried out in a manner known per se on aminoalkanoic acids of the formula or preferably on alkenylamines of the formula. In the case of the above acids,
Resolution will normally be carried out with an optically active acid or base that forms a salt with the respective amine or acid group of the carboxy-protected or amino-protected derivative of the aminoalkanoic acid (e.g. (See Specification No. 1389859). In the case of amines, resolution will usually be carried out with optically active acids that form salts or amides with the amine group. The desired isomer is liberated by treatment of the resolved salt or amide in a manner known per se. Carboxy-protected derivatives are, for example, amides, nitrile esters and similar derivatives; amino-protected derivatives can be, for example, monoacylates, diacylates, alkylates or aralkylates, urethanes and similar derivatives.
Optically active salts can be separated by fractional crystallization from suitable solvents such as methanol, ethanol, and the like.

式のアルキルアミンと酸付加塩を形成する為
の適当な光学活性酸は、酒石酸、ビナフチル燐
酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンフアースルホン
酸、α−ブロモ−カンフアー−π−スルホン酸等
の（＋）及び（−）異性体を含む。酸付加塩光学
異性体は、例えばメタノール、エタノール等の低
級アルカノールのような適当な溶媒からの分別結
晶によつて分離できる。 Suitable optically active acids for forming acid addition salts with alkylamines of the formula include (+ ) and (-) isomers. Acid addition salt optical isomers can be separated by fractional crystallization from a suitable solvent such as a lower alkanol such as methanol, ethanol, or the like.

式のアルケニルアミンとアミドを形成するの
に適当な光学活性酸は、２−フエニルプロピオン
酸、２−フエニル酪酸、２−フエニル−３，３−
ジメチル酪酸、２−フエニル−３−アセトキシ−
プロピオン酸等の（＋）と（−）の異性体を包含
する。アミドの光学活性異性体は、高圧液体クロ
マトグラフイによつて分離できる。 Optically active acids suitable for forming amides with alkenylamines of the formula include 2-phenylpropionic acid, 2-phenylbutyric acid, 2-phenyl-3,3-
Dimethylbutyric acid, 2-phenyl-3-acetoxy-
Includes (+) and (-) isomers such as propionic acid. Optically active isomers of amides can be separated by high pressure liquid chromatography.

本発明は下記の非限定的実施例に中で例示され
る。 The invention is illustrated in the following non-limiting examples.

参考例 １ アリルモノフルオロメチルケチミンマグネシウ
ムブロミド アリルマグネシウムブロミドを窒素下で4.86ｇ
（200ミリモル）のマグネシウム削屑、12.1ｇの臭
化アリル（100ミリモル）及び乾燥エーテル（100
ml）から製造する。生じるアリルマグネシウムブ
ロミドグリニヤール溶液の過剰のマグネシウムか
ら分離し、−20℃に冷却し、エーテル（50ml）中
のフルオロアセトニトリル（5.31ｇ、90ミリモ
ル）を約30分間で滴下添加する。アリルモノフル
オロメチルケチミンマグネシウムブロミドのゴム
状のうすい灰色の沈殿が生成しこれを溶液から分
離しないが−20℃で更に30分撹拌した後実施例１
で使用する。Reference example 1 Allyl monofluoromethyl ketimine magnesium bromide 4.86g allylmagnesium bromide under nitrogen
(200 mmol) magnesium shavings, 12.1 g allyl bromide (100 mmol) and dry ether (100 mmol)
ml). The resulting allylmagnesium bromide Grignard solution is separated from excess magnesium, cooled to -20°C and fluoroacetonitrile (5.31 g, 90 mmol) in ether (50 ml) is added dropwise over about 30 minutes. A gummy, pale gray precipitate of allyl monofluoromethyl ketimine magnesium bromide forms and does not separate from the solution, but after stirring for an additional 30 minutes at -20°C Example 1
Use with.

実施例 １ １−フルオロ−２−アミノ−４−ペンテン (A) −20℃の参考例１からの溶液中のケチミン塩
沈殿物は−40℃に冷却されたメタノール（200
ml）、水（４ml）及び水素化ホウ素ナトリウム
（3.8ｇ、100ミリモル）撹拌混合物中に注ぐ。
ゴム状の沈殿を移すのを反応フラスコを200ml
の冷たい乾燥テトラヒドロフランですすぐこと
により促進させる。−20℃で１時間、又０℃で
30分撹拌の後、混合物を3N塩酸（約50ml）で
酸性にし蒸発させる。水を残渣に加え、生じる
混合物（これは酸性である）のエーテルで２回
抽出して非塩基性の副生物を除き、4N水酸化
ナトリウムでアルカリ性にし、再びエーテルで
２回抽出して遊離の１−フルオロ−２−アミノ
−４−ペンテンを溶液中に生成する。硫酸ナト
リウムで乾燥後、乾燥塩化水素ガスを溶液中に
泡立せた油状沈殿物（8.9ｇ）を生成し、これ
をメタノールからジエチルエーテル添加により
再結晶にし１−フルオロ−２−アミノ−４−ペ
ンテン塩酸塩（6.8ｇ、49％、融点124℃）を生
成する。Example 1 1-fluoro-2-amino-4-pentene (A) The ketimine salt precipitate in the solution from Reference Example 1 at −20°C was dissolved in methanol (200°C) cooled to −40°C.
ml), water (4 ml) and sodium borohydride (3.8 g, 100 mmol) into a stirred mixture.
Transfer the gummy precipitate to 200 ml of reaction flask.
Facilitate by rinsing with cold dry tetrahydrofuran. -20℃ for 1 hour, then 0℃
After stirring for 30 minutes, the mixture is acidified with 3N hydrochloric acid (approx. 50 ml) and evaporated. Water is added to the residue and the resulting mixture (which is acidic) is extracted twice with ether to remove non-basic by-products, made alkaline with 4N sodium hydroxide and extracted again twice with ether to remove the free 1-Fluoro-2-amino-4-pentene is produced in solution. After drying over sodium sulfate, dry hydrogen chloride gas was bubbled into the solution to produce an oily precipitate (8.9 g), which was recrystallized from methanol by addition of diethyl ether to 1-fluoro-2-amino-4- Produces pentene hydrochloride (6.8 g, 49%, melting point 124°C).

分析 C5H11NFClとして 計算値 Ｃ、43.02；Ｈ、7.94；Ｎ、10.03 実測値 Ｃ、43.28；Ｈ、7.73；Ｎ、 9.81 NMR（D2O）；δ2.50（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.70
（1H、ｍ）、4.50（2H、ｍのｄ、JH-F＝48Hz）、
5.65（3H、ｍ） (B) 上の段階Ａで製造された１−フルオロ−２−
アミノ−４−ペンテン塩酸塩2.0ｇを10％の水
酸化ナトリウムを使用して中和し、塩化ナトリ
ウムで飽和させ、ジエチルエーテルで抽出す
る。エーテル抽出物を次に乾燥し濃縮して１−
フルオロ−２−アミノ−４−ペンテンを与え
る。後者をジオキサン中の臭化水素の40％
（ｗ／ｗ）溶液で25〜28℃で30〜60分間行なう
慣用の処理により１−フルオロ−２−アミノ−
４−ペンテン臭化水素酸塩に変換し、次にジエ
チルエーテルで希釈して集める。 Analysis C 5 H 11 as NFCl Calculated value C, 43.02; H, 7.94; N, 10.03 Actual value C, 43.28; H, 7.73; N, 9.81 NMR (D 2 O); δ2.50 (2H, t, J= 7Hz), 3.70
(1H, m), 4.50 (2H, m d, J HF = 48Hz),
5.65 (3H, m) (B) 1-Fluoro-2- produced in step A above
2.0 g of amino-4-pentene hydrochloride is neutralized using 10% sodium hydroxide, saturated with sodium chloride and extracted with diethyl ether. The ether extract was then dried and concentrated to give 1-
gives fluoro-2-amino-4-pentene. The latter with 40% of hydrogen bromide in dioxane
1-Fluoro-2-amino-
Convert to 4-pentene hydrobromide, then dilute with diethyl ether and collect.

実施例 ２ １−フルオロ−２−第三−ブトキシカルボニル
アミノ−４−ペンテン 乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中の第三−ブ
トキシカルボニルオキシアミノ−２−フエニルア
セトニトリル（3.34ｇ、13.6ミリモル）を氷冷し
ながらテトラヒドロフラン（30ml）中の実施例１
で製造した１−フルオロ−２−アミノ−４−ペン
テン塩酸塩（1.9ｇ、13.6ミリモル）及びトリエ
チルアミン（2.78ｇ、27.2ミリモル）の撹拌した
混合物にゆつくりと加える。室温で一夜（約16時
間）放置後、水を加えテトラヒドロフランを減圧
で除き、残渣を２度エーテル抽出する。1N水酸
化ナトリウムで次に中性になるまで洗浄した後、
有機層を乾燥し減圧濃縮して、油として１−フル
オロ−２−第三ブトキシカルボニルアミノ−４−
ペンテンを与え（2.33ｇ、85％）、これに更に精
製なしに参考例２に使用する。Example 2 1-Fluoro-2-tert-butoxycarbonylamino-4-pentene Example 1: Tert-butoxycarbonyloxyamino-2-phenylacetonitrile (3.34 g, 13.6 mmol) in dry tetrahydrofuran (40 ml) was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) with ice cooling.
Add slowly to a stirred mixture of 1-fluoro-2-amino-4-pentene hydrochloride (1.9 g, 13.6 mmol) prepared in Example 1 and triethylamine (2.78 g, 27.2 mmol). After standing at room temperature overnight (about 16 hours), water was added, tetrahydrofuran was removed under reduced pressure, and the residue was extracted with ether twice. After washing with 1N sodium hydroxide until neutral,
The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to give 1-fluoro-2-tert-butoxycarbonylamino-4- as an oil.
This gives pentene (2.33 g, 85%) which is used in Reference Example 2 without further purification.

NMR（CDCl3）；δ1.43（9H、ｓ）、2.30（2H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、3.67（1H、ｍ）、4.35（2H、ｍのｄ、
JH-F＝47Hz）、5.47（3H、ｍ） 参考例 ２ ４−フルオロ−２−第三ブトキシカルボニルア
ミノ−１−ブタン酸 氷酢酸（15ml）中に溶解された実施例２でつく
られた１−フルオロ−２−第三ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−ペンテン（1.02ｇ、５ミリモル）
を水（75ml）中の過マンガン酸カリ（2.37ｇ、15
ミリモル）に加え、室温で一夜（約16時間）保
つ。過剰の過マンガン酸塩を10％重亜硫酸ナトリ
ウム溶液で破壊し、塩化ナトリウムで飽和させた
後、混合物を２度エーテル抽出する。蒸発すると
白色固体として４−フルオロ−３−第三ブトキシ
カルボニルアミノ−１−ブタン酸（776mg）を与
え、これをジエチルエーテルから石油エーテルの
添加によつて再結晶にすると676mg（61％）の純
粋な４−フルオロ−３−第三ブトキシカルボニル
アミノ−１−ブタン酸、融点112〜112.5℃を与え
る。NMR (CDCl 3 ); δ1.43 (9H, s), 2.30 (2H, t,
J=7Hz), 3.67 (1H, m), 4.35 (2H, m d,
J HF = 47Hz), 5.47 (3H, m) Reference example 2 4-fluoro-2-tert-butoxycarbonylamino-1-butanoic acid 1-Fluoro-2-tert-butoxycarbonylamino-4-pentene (1.02 g, 5 mmol) made in Example 2 dissolved in glacial acetic acid (15 ml).
Potassium permanganate (2.37g, 15ml) in water (75ml)
mmol) and keep at room temperature overnight (approximately 16 hours). After destroying the excess permanganate with 10% sodium bisulfite solution and saturating with sodium chloride, the mixture is extracted twice with ether. Evaporation gave 4-fluoro-3-tert-butoxycarbonylamino-1-butanoic acid (776 mg) as a white solid, which was recrystallized from diethyl ether by addition of petroleum ether to give 676 mg (61%) pure. 4-fluoro-3-tert-butoxycarbonylamino-1-butanoic acid, melting point 112-112.5°C.

分析 C9H16O4NFとして 計算値 Ｃ、48.86；Ｈ、7.29；Ｎ、6.33 実測値 Ｃ、48.91；Ｈ、7.16；Ｎ、5.99 NMR（CDCl3）；δ1.43（9H、ｓ）、2.65（2H、ｄ、
Ｊ＝６Hz）、4.21（1H、ｍ）、4.45（2H、ｍのｄ、
JH-F＝47Hz） 参考例 ３ ４−フルオロ−３−アミノ−１−ブタン酸 (A) ４−フルオロ−３−第三ブトキシカルボニル
アミノ−１−ブタン酸（545mg、2.46ミリモル）
を乾燥エーテル（20ml）の塩化水素ガスで飽和
されたものの中に溶解する。数分後、溶液は濁
り、白色結晶が沈殿し始める。ジエチルエーテ
ル添加によるエタノールからの再結晶は４−フ
ルオロ−３−アミノ−１−ブタン酸塩酸塩
（265mg、68％）融点152〜153℃（分解）を与え
る。Analysis As C 9 H 16 O 4 NF Calculated value C, 48.86; H, 7.29; N, 6.33 Actual value C, 48.91; H, 7.16; N, 5.99 NMR (CDCl 3 ); δ1.43 (9H, s), 2.65 (2H, d,
J=6Hz), 4.21 (1H, m), 4.45 (2H, d of m,
J HF = 47Hz) Reference example 3 4-fluoro-3-amino-1-butanoic acid (A) 4-fluoro-3-tert-butoxycarbonylamino-1-butanoic acid (545 mg, 2.46 mmol)
is dissolved in dry ether (20 ml) saturated with hydrogen chloride gas. After a few minutes, the solution becomes cloudy and white crystals begin to precipitate. Recrystallization from ethanol with addition of diethyl ether gives 4-fluoro-3-amino-1-butanoic acid hydrochloride (265 mg, 68%) mp 152-153°C (decomposed).

分析 C4H9O2NFClとして 計算値 Ｃ、30.49；Ｈ、5.76；Ｎ、8.89； 実測値 Ｃ、30.48；Ｈ、5.73；Ｎ、8.88 NMR（DCl／D2O、6N）；δ3.00（2H、ｄ、Ｊ＝
７Hz）、4.10（1H、ｍ）、4.83（2H、ｍのｄ、
JH-F＝46Hz） (B) ４−フルオロ−３−アミノ−１−ブタン酸塩
酸塩（段階Ａでつくつたもの）をエタノールに
溶解し、等モル量のトリエチルアミンを加え
る。生じる溶液を４℃で一夜（約16時間）放置
し、次に沈殿をろ去しエタノールの添加によつ
て水から再結晶にして遊離の４−フルオロ−３
−アミノ−１−ブタン酸を生成する。 Analysis As C 4 H 9 O 2 NFCl Calculated value C, 30.49; H, 5.76; N, 8.89; Actual value C, 30.48; H, 5.73; N, 8.88 NMR (DCl/D 2 O, 6N); δ3.00 (2H, d, J=
7Hz), 4.10 (1H, m), 4.83 (2H, m d,
J HF = 46 Hz) (B) Dissolve 4-fluoro-3-amino-1-butanoic hydrochloride (made in step A) in ethanol and add equimolar amount of triethylamine. The resulting solution was left at 4° C. overnight (approximately 16 hours), then the precipitate was filtered off and recrystallized from water by addition of ethanol to give the free 4-fluoro-3.
-Produces amino-1-butanoic acid.

参考例 ４ ビニルモノフルオロメチルケチミンマグネシウ
ムブロミド ビニルモノフルオロメチルケチミンマグネシウ
ムブロミドはテトラヒドロフランを溶媒として使
用して臭化ビニル及びフルオロアセトニトリルか
ら実質的に参考例１に記載の手順によつてつくら
れる。Reference example 4 Vinyl monofluoromethyl ketimine magnesium bromide Vinyl monofluoromethyl ketimine magnesium bromide is prepared from vinyl bromide and fluoroacetonitrile using tetrahydrofuran as the solvent substantially by the procedure described in Reference Example 1.

実施例 ３ １−フルオロ−２−アミノ−３−ブテン塩酸塩 参考例４のケチミン塩生成物から出発して実施
例２の手順を実質的に繰返し１−フルオロ−２−
アミノ−３−ブテン塩酸塩の油状沈殿物（11.4
ｇ、48％）を生成する。Example 3 1-fluoro-2-amino-3-butene hydrochloride Starting from the ketimine salt product of Reference Example 4, the procedure of Example 2 was essentially repeated to prepare 1-fluoro-2-
Oily precipitate of amino-3-butene hydrochloride (11.4
g, 48%).

NMR（D2O／DCl：標準TMS）；δ4.37（1H、ｍ）、
4.80（2H、ｍのｄ、JH-F＝44Hz）、5.83（3H、
ｍ） 実施例 ４ １−フルオロ−２−第三ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ブテン 実施例２の手順を１−フルオロ−２−アミノ−
３−ブテン塩酸塩生成物（実施例３）から出発し
て実質的に繰返し、１−フルオロ−２−第三ブト
キシカルボニルアミノ−３−ブテン（11.4ｇ、
68.5％）を生成する。NMR (D 2 O/DCl: standard TMS); δ4.37 (1H, m),
4.80 (2H, m d, J HF = 44Hz), 5.83 (3H,
m) Example 4 1-fluoro-2-tert-butoxycarbonylamino-3-butene The procedure of Example 2 was repeated with 1-fluoro-2-amino-
Starting from the 3-butene hydrochloride product (Example 3), substantially iteratively, 1-fluoro-2-tert-butoxycarbonylamino-3-butene (11.4 g,
68.5%).

NMR（CDCl3）；δ1.47（9H、ｓ）、4.37（1H、ｍ）、
4.40（2H、ｍのｄ、JH-F＝48Hz）、5.57（3H、
ｍ） 参考例 ５ １−フルオロ−２−第三ブトキシカルボニルア
ミノ−３−プロピオン酸 実施例４でつくつた１−フルオロ−２−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−３−ブテン（740mg、
3.9ミリモル）を過マンガン酸カリで酸化し次に
実質的に参考例２に記載の様にしてワークアツプ
して蒸発後１−フルオロ−２−第三ブトキシカル
ボニルアミノ−３−プロピオン酸（530mg、66％）
をいくらか不純物を含む（NMRより）油として
生成する。NMR (CDCl 3 ); δ1.47 (9H, s), 4.37 (1H, m),
4.40 (2H, m d, J HF = 48Hz), 5.57 (3H,
m) Reference example 5 1-fluoro-2-tert-butoxycarbonylamino-3-propionic acid 1-fluoro-2-tert-butoxycarbonylamino-3-butene (740 mg,
3.9 mmol) with potassium permanganate and then worked up essentially as described in Reference Example 2 to give, after evaporation, 1-fluoro-2-tert-butoxycarbonylamino-3-propionic acid (530 mg, 66 %)
is produced as an oil containing some impurities (according to NMR).

参考例 ６ １−フルオロ−２−アミノ−３−プロピオン酸
（即ちβ−フルオロアラニン） 6Nの塩酸（10ml）及び氷酢酸（３ml）に溶解
された参考例５でつくつたｔ−ブトキシカルボニ
ル誘導体（530mg、2.58ミリモル）を室温に２時
間保つ。蒸発して得る油を真空で乾燥し乾燥エタ
ノール数ミリリツトルに溶解する。溶液をPH５〜
６に中和する十分なトリエチルアミンでの処理に
より沈殿（185mg、67％）が与えられこれを水／
エタノール（108mg、融点159℃）中で再結晶す
る。Reference example 6 1-fluoro-2-amino-3-propionic acid (i.e. β-fluoroalanine) The t-butoxycarbonyl derivative prepared in Reference Example 5 (530 mg, 2.58 mmol) dissolved in 6N hydrochloric acid (10 ml) and glacial acetic acid (3 ml) is kept at room temperature for 2 hours. The oil obtained by evaporation is dried in a vacuum and dissolved in a few milliliters of dry ethanol. Solution at PH5~
Treatment with sufficient triethylamine to neutralize 6 gave a precipitate (185 mg, 67%) which was dissolved in water/
Recrystallize in ethanol (108 mg, melting point 159°C).

分析 C3H6O2NFとして 計算値 Ｃ、33.65；Ｈ、5.65；Ｎ、13.06 実測値 Ｃ、33.75；Ｈ、5.53；Ｎ、12.93 NMR（DCl37％）；δ4.68（1H、巾広いsxのｄ、Ｊ
＝28Hz）、5.07（2H、ｍのｄ、JH-F＝45Hz） 実施例 ５ １−フルオロ−２−シユーテロ−２−アミノ−
３−ブテン塩酸塩 実施例３の手順を水素化ホウ素ナトリウムのか
わりにナトリウムボロジユーテライド
（NaB2H4）を使用することを除いて繰返し１−
フルオロ−２−ジユーテロ−２−アミノ−３−ブ
テン塩酸塩を生成した。Analysis As C 3 H 6 O 2 NF Calculated value C, 33.65; H, 5.65; N, 13.06 Actual value C, 33.75; H, 5.53; N, 12.93 NMR (DCl37%); δ4.68 (1H, wide sx d, J
= 28 Hz), 5.07 (2H, m d, J HF = 45 Hz) Example 5 1-Fluoro-2-seutero-2-amino-
3-butene hydrochloride Repeat the procedure of Example 3 except using sodium borodieutheride (NaB 2 H 4 ) instead of sodium borohydride.
Fluoro-2-deutero-2-amino-3-butene hydrochloride was produced.

NMR（D2O／DCl）；δ4.77（2H巾広いｄのｄ、
JH-F＝45Hz）、5.82（3H、ｍ） 生成物はＤ−酒石酸塩（臭化水素酸のかわりに
Ｄ−酒石酸を使用して実施例１段階Ｂの手順から
得られる）のエタノールからの分別結晶化及びＤ
−立体配置を遊離させるNaOHの添加によつて
光学的に分割する。NMR (D 2 O/DCl); δ4.77 (d of 2H wide d,
J HF = 45 Hz), 5.82 (3H, m) The product is fractionation of the D-tartrate salt (obtained from the procedure of Example 1 Step B using D-tartaric acid in place of hydrobromic acid) from ethanol. Crystallization and D
- Optically resolved by addition of NaOH which liberates the configuration.

実施例 ６ １−フルオロ−２−ジユーテロ−２−第三ブト
キシカルボニルアミノ−３−ブテン 実施例４の手順を繰返すが50mlのTHF中の実
施例５でつくつた1.8ｇ（14.2ミリモル）のＤ−
１−フルオロ−２−ジユーテロ−２−アミノ−３
−ブテン塩酸塩、3.05ｇの（14.2ミリモル）BOC
−ON及び2.87ｇ（28.4ミリモル）のトリエチル
アミンを使用してＤ−１−フルオロ−２−ジユー
テロ−２−第三ブトキシカルボニルアミノ−３−
ブテンを油として生成する（1.46ｇ、54％） NMR（CDCl3）；δ1.40（9H、ｓ）、4.30（２、Ｈ、
ｄ、JH-F＝46Hz）、5.43（3H 巾広いｍ） 参考例 ７ １−フルオロ−２−ジユーテロ−２−第三ブト
キシカルボニルアミノ−３−プロピオン酸 参考例５の手順を繰り返したが15mlの氷酢酸中
の1.46ｇ（7.7ミリモル）の参考例７でつくつた
１−フルオロ−２−ジユーテロ−２−第三ブトキ
シカルボニルアミノ−３−ブテン及び75mlの水中
の3.65ｇ（23.1ミミリモル）の過マンガン酸カリ
を使用してＤ−１−フルオロ−２−ジユーテロ−
２−第三ブトキシカルボニルアミノ−３−プロピ
オン酸を油（1.1ｇ、69％）として生成する。Example 6 1-Fluoro-2-deutero-2-tert-butoxycarbonylamino-3-butene Repeat the procedure of Example 4 but add 1.8 g (14.2 mmol) of D- prepared in Example 5 in 50 ml of THF.
1-Fluoro-2-deutero-2-amino-3
-butene hydrochloride, 3.05 g (14.2 mmol) BOC
D-1-fluoro-2-deutero-2-tert-butoxycarbonylamino-3- using -ON and 2.87 g (28.4 mmol) triethylamine.
Butene as oil (1.46g, 54%) NMR (CDCl 3 ); δ1.40 (9H, s), 4.30 (2, H,
d, J HF = 46Hz), 5.43 (3H wide m) Reference example 7 1-Fluoro-2-deutero-2-tert-butoxycarbonylamino-3-propionic acid The procedure of Reference Example 5 was repeated but with 1.46 g (7.7 mmol) of 1-fluoro-2-deutero-2-tert-butoxycarbonylamino-3-butene prepared in Reference Example 7 in 15 ml of glacial acetic acid and 75 ml of D-1-Fluoro-2-deutero- using 3.65 g (23.1 mmol) of potassium permanganate in water
2-tert-butoxycarbonylamino-3-propionic acid is produced as an oil (1.1 g, 69%).

NMR（CDCl3）；δ1.43（9H、ｓ）、4.45（2H、AB
のｄ、JH-F＝46Hz、JA-B＝12Hz）、5.52（1H、巾
広いｓ）、11.57（1H、巾広いｓ） 参考例 ８ １−フルオロ−２−ジユーテロ−２−アミノ−
３−プロピオン酸、（即ち、β−ジユーテロ−
β−フルオロアラニン） 参考例６の手順を繰返すが、25mlの塩化水素ガ
ス飽和エーテル中の参考例７でつくつた1.0ｇ
（4.8ミリモル）の１−フルオロ−２−ジユーテロ
−２−第三ブトキシカルボニルアミノ−３−プロ
ピオン酸を使用してＤ−１−フルオロ−２−ジユ
ーテロ−２−アミノ−３−プロピオン酸を白色の
結晶（140mg、27％）として生成する。融点165.5
℃ NMR（D2O／DCl）；5.00（ABのｄ、JH-F＝45Hz、
JA-B＝12Hz） 参考例 ９ １−フルオロ−２−ジユーテロ−２−アミノ−
３−プロピオン酸 参考例６の手順をＤ，Ｌ−１−フルオロ−２−
ジユーテロ−２−第三ブトキシカルボニルアミノ
−３−プロピオン酸（実施例５の分割段階なしに
実施例５〜６の手順から得られる）を用いて繰返
しＤ，Ｌ−１−フルオロ−２−ジユーテロ−２−
アミノ−３−プロピオン酸を生成する。NMR (CDCl 3 ); δ1.43 (9H, s), 4.45 (2H, AB
d, J HF = 46 Hz, J AB = 12 Hz), 5.52 (1H, wide s), 11.57 (1H, wide s) Reference example 8 1-Fluoro-2-deutero-2-amino-
3-propionic acid, (i.e. β-deutero-
β-fluoroalanine) Repeat the procedure of Reference Example 6, but add 1.0 g of the product made in Reference Example 7 in 25 ml of hydrogen chloride gas saturated ether.
(4.8 mmol) of 1-fluoro-2-deutero-2-tert-butoxycarbonylamino-3-propionic acid was used to convert D-1-fluoro-2-deutero-2-amino-3-propionic acid into a white Forms as crystals (140 mg, 27%). Melting point 165.5
℃ NMR (D 2 O/DCl); 5.00 (d of AB, J HF = 45Hz,
J AB = 12Hz) Reference example 9 1-Fluoro-2-deutero-2-amino-
3-Propionic acid The procedure of Reference Example 6 was changed to D,L-1-fluoro-2-
D,L-1-Fluoro-2-deutero- 2-
Produces amino-3-propionic acid.

光学異性体はドーリング（Dolling）等（J.
Org.Chem.1978 1634−1640）の方法を使用して
ベンゼンスルホネート塩の好ましい再結晶により
分離される。さもなくばこれもドーリング
（Dolling）等（上記）により記載された様にカル
ボベンゾキシ−β−ジユーテロ−β−フルオロア
ラニンのキニンによる化学的分割を使用すること
も出来る。 Optical isomers are determined by Dolling et al. (J.
Org. Chem. 1978 1634-1640) by preferred recrystallization of the benzenesulfonate salt. Alternatively, chemical resolution of carbobenzoxy-β-deutero-β-fluoroalanine with quinine may be used, also as described by Dolling et al. (supra).

実施例 ７ １−フルオロ−２−ジユーテロ−２−アミノ−
３−ブテン塩酸塩 窒素雰囲気下で972mgのマグネシウム屑（40ミ
リモル）、臭化ビニル（4.28ｇ、40ミリモル）及
び40mlの乾燥テトラヒドロフラン（THF）から
臭化ビニルマグネシウムをつくる。２時間60℃で
加熱後、すべてのマグネシウムが反応したら溶液
を−30℃に冷却し、THF（20ml）中のフルオロア
セトニトリル（2.36ｇ、40ミリモル）を５分間の
間に滴下し、反応混合物を−30℃で更に30分間保
つ。−50℃に冷却して０−ジユテロ化メタノール
（CH3OD、100ml）中のナトリウムボロジユーテ
ライド（98％）（1.67ｇ、40ミリモル）及び重水
（D2O、２ml）の溶液／懸濁液を予め−50℃に冷
却した反応混合物に注ぐ。温度を−25℃に上昇さ
せ、０℃に1.5時間かけて上昇させる。混合物を
6N HClで酸性にして蒸発させる。残渣を水で希
釈させ、エーテルで２回抽出して副生物を除き、
4N NaOHでアルカリ性にし、NaClで飽和させ、
再度２回ジエチルエーテルで抽出する。Na2SO4
で乾燥後、乾燥HClガスをエーテル性溶液に通じ
て泡立たせる。得られた結晶（1.98ｇ、39％）の
NMRとMS（マススペクトル）データーは１−フ
ルオロ−２−ジユーテロ−２−アミノ−３−ブテ
ン塩酸塩と一致する。生成物は２％の非ジユーテ
ロ化類似体を含み、この量はナトリウムボロジユ
テライドのH1含有量に相当するものである。Example 7 1-Fluoro-2-deutero-2-amino-
3-Butene Hydrochloride Vinylmagnesium bromide is prepared from 972 mg of magnesium waste (40 mmol), vinyl bromide (4.28 g, 40 mmol) and 40 ml of dry tetrahydrofuran (THF) under a nitrogen atmosphere. After heating at 60°C for 2 hours, when all the magnesium has reacted, the solution is cooled to -30°C and fluoroacetonitrile (2.36 g, 40 mmol) in THF (20 ml) is added dropwise over a period of 5 minutes to reduce the reaction mixture. Keep at −30°C for an additional 30 minutes. A solution/suspension of sodium borodieutheride (98%) (1.67 g, 40 mmol) and deuterated water (D 2 O, 2 ml) in 0-deuterated methanol (CH OD, 100 ml) was cooled to -50 °C. Pour the suspension into the reaction mixture pre-cooled to -50°C. The temperature is increased to -25°C and then to 0°C over 1.5 hours. mixture
Acidify with 6N HCl and evaporate. The residue was diluted with water and extracted twice with ether to remove by-products.
Make alkaline with 4N NaOH, saturate with NaCl,
Extract again twice with diethyl ether. Na 2 SO 4
After drying, dry HCl gas is bubbled through the ethereal solution. The obtained crystals (1.98g, 39%)
NMR and MS (mass spectrum) data are consistent with 1-fluoro-2-deutero-2-amino-3-butene hydrochloride. The product contains 2% of the non-deuterized analogue, an amount corresponding to the H 1 content of sodium borodeuteride.

NMR（D2O／DCl；標準TMS）；δ4.77（2H、巾広
ｄのｄ、JH-F＝45Hz）、5.82（3H、ｍ）、 MS：M+なし、M+−33（−CH2F）＝56……１−
フルオロ−２−ジユーテロ−２−アミノ−３−
ブテン塩酸塩に対して、 M+なし、M+−33（−CH2F）＝57……１−フル
オロ−２−アミノ−３−ブテン塩酸塩に対し
て。NMR (D 2 O/DCl; standard TMS); δ4.77 (2H, wide d, J HF = 45Hz), 5.82 (3H, m), MS: M + none, M + −33 (−CH 2 F)=56...1-
Fluoro-2-deutero-2-amino-3-
For butene hydrochloride, no M + , M + -33( -CH2F )=57...for 1-fluoro-2-amino-3-butene hydrochloride.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中ｎは０又は１を表わす〕 のフツ素化アルケニルアミン、その酸付加塩、及
びアミノ基がその後で除去できる封鎖基により酸
化に対して保護されている、上記アルケニルアミ
ンの誘導体。 ２ 式 〔式中ｎは０又は１であり、Ｘは臭素、塩素又は
ヨウ素を表すわ〕のハロゲン化アルケニルフツ素
化メチルケチミンマグネシウムを加水分解し、次
で還元して 式 〔式中ｎは上記定義のとおり〕 のフツ素化アルケニルアミンをつくり、もし必要
ならば生成したアルケニルアミンを所望のその酸
付加塩に転化することからなる、 式 〔式中ｎは上記定義のとおり〕 のフツ素化アルケニルアミン及びその酸付加塩の
製法。[Claims] 1 formula fluorinated alkenylamines, acid addition salts thereof, and derivatives of the above alkenylamines, in which the amino group is protected against oxidation by a blocking group from which the amino group can be subsequently removed. 2 formulas [In the formula, n is 0 or 1, and X represents bromine, chlorine, or iodine] by hydrolyzing the halogenated alkenyl fluorinated methylketimine magnesium and reducing it with the formula forming a fluorinated alkenylamine, where n is as defined above, and if necessary converting the formed alkenylamine to the desired acid addition salt thereof, [In the formula, n is as defined above] A method for producing a fluorinated alkenylamine and an acid addition salt thereof.
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