JP3613657B2

JP3613657B2 - Process for producing optically active N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester

Info

Publication number: JP3613657B2
Application number: JP33540197A
Authority: JP
Inventors: 尚之高野; 英樹牛尾; 信三世古
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2005-01-26
Anticipated expiration: 2017-12-05
Also published as: JPH11171855A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルは医薬品の中間体として重要な化合物である。かかる光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法としては、たとえば光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ブチロラクトン化合物をアルカノール中ハロゲン化水素を反応させて製造する方法（特開昭４７−１４４５７号公報）が知られているが、この方法はハロゲン化水素ガスを使用するため工業的設備として耐酸性の材質を用いる必要があり、また特に目的化合物を高収率で与えるＨＢｒガスにおいては、その安定性の問題から長期保存が困難であるといった問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは、より簡便に光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルを得るために鋭意検討した結果、光学活性Ｎ置換メチオニンエステルとハロゲン化アルキルを反応させることによって、光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルが得られることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ａｒ、Ｒはそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基、低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示す）
で示される光学活性Ｎ置換メチオニンエステルとハロゲン化アルキルとを反応させることを特徴とする一般式（２）

（式中、Ａｒ、Ｒ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で示される光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる、一般式（１）で示される光学活性Ｎ置換メチオニンエステルにおいて、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基であって、置換基としてはアルキル基またはニトロ基等が例示でき、アルキル基としては炭素数１〜６の低級アルキル基が好ましい。Ａｒの具体例としてはフェニル基、４−メチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基または２，４−ジニトロフェニル基などが例示できる。
【０００６】
置換基Ｒで示される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基などの直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基などが例示できる。
【０００７】
上記光学活性Ｎ置換メチオニンエステル化合物は、市販のメチオニンエステル化合物の塩酸塩と一般式（３）
Ａｒ−ＳＯ_２Ｃｌ（３）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を示す。）
で示される芳香族スルホニルクロライドを塩基の存在下で反応することで容易に得ることができる。また、Ｎ置換メチオニンをアルコール中塩酸ガス等によってエステル化する文献記載方法（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（ＷｅｉｎｈｅｉｍＧｅｒ．），２８９（１９５６）２６２，２６７）にしたがっても合成することができる。
【０００８】
かかる光学活性Ｎ置換メチオニンエステルの具体例としては、例えば（Ｓ）−Ｎ−４−トルエンスルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−ブチルエステル、
【０００９】
（Ｒ）−Ｎ−４−トルエンスルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニルメチオニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニンエチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニルメチオニン−ｎ−ブチルエステルなどが挙げられる。
【００１０】
また、ハロゲン化アルキルとしてはハロゲン化低級アルキルが好ましく、低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチルなどの直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルが例示できる。ハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素などが例示できる。
【００１１】
ハロゲン化アルキルの具体例としては、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル、ヨウ化−ｎ−プロピル、臭化−ｎ−プロピル、塩化−ｎ−プロピル、ヨウ化−ｎ−ブチル、臭化−ｎ−ブチル、塩化−ｎ−ブチルなどが挙げられる。ハロゲン化アルキルの使用量は光学活性Ｎ置換メチオニンに対して通常１〜１００モル倍の範囲である。
【００１２】
上記光学活性Ｎ置換メチオニンエステルとハロゲン化アルキルとの反応により、一般式（２）で示される、光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルを得ることができる。
反応に際しては通常は溶媒が用いられる。かかる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコールなどのアルコール系溶媒などが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独もしくは２種以上を混合して用いられ、その使用量は光学活性Ｎ置換メチオニンエステルに対して１〜２０重量倍の範囲である。
【００１３】
反応は、例えば溶媒中で光学活性Ｎ置換メチオニンエステルおよびハロゲン化アルキル化合物を混合することによって行われ、反応温度は通常０〜１２０℃の範囲であり、好ましくは６０〜９０℃の範囲である。反応温度がハロゲン化アルキルの沸点以上の場合はオートクレーブ等の密閉容器を用いればよい。
【００１４】
また、反応速度の観点から、ハロゲン化アルカリ金属塩を上記反応に共存させてもよい。アルカリ金属としてはナトリウムが好ましく、ＮａＢｒもしくはＮａＩが特に好ましい。ハロゲン化アルカリ金属を共存させる場合、その使用量は光学活性Ｎ置換メチオニンエステルに対して、通常０．０１〜２モル倍である。
【００１５】
反応終点は通常行われる分析方法等により適宜決定すればよいが、反応時間としては、通常１０分程度〜２０時間程度である。
【００１６】
かくして一般式（２）で示される光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルを得ることができるが、得られた光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルは分離回収してもよいし、得られた光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルから他の化合物を製造する場合は、反応液をそのまま別工程に用いてもよい。反応後、得られた反応混合物に注水し、酢酸エチルなどの疎水性の有機溶媒を用いて抽出処理し、得られた有機層を溶媒留去する方法によって、光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステル化合物を分離回収することができる。また得られたＮ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルは、さらにカラムクロマトグラフィーなどによって精製してもよい。
【００１７】
得られる光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの具体例としては、例えば（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｓ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、
【００１８】
（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−トルエンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−クロロ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸−ｎ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸エチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｉ−プロピルエステル、（Ｒ）−Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸−ｎ−ブチルエステルなどが挙げられる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、容易に光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を得ることができる。また得られた光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルは、例えば光学活性２−アゼチジンカルボン酸の原料化合物として有用であり、得られた光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルを塩基の存在下に閉環反応させたのち、加水分解することによって光学活性Ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸を得た後、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を製造することができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２１】
参考例１
窒素気流下、（Ｓ）−Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸塩３０ｇ（０．１５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン３３．４ｇ（０．３３ｍｏｌ）をトルエン３００ｍｌに縣濁し、これに２−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド３５．０ｇ（０．１６ｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに溶解したものを徐々に滴下し、室温で３時間撹拌した。
その後、氷冷し、１０％塩酸水を２００ｍｌ加えてｐＨ５以下としたのち分液し、２００ｍｌの水で水洗し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル３４．４ｇ（収率９１．４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ１．９８〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．５６〜２．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），４．３０〜４．４２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９３〜７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１０〜８．１３（ｍ，１Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５．３，２９．６，３２．３，５２．６，５５．５，１２５．６，１３０．５，１３２．９，１３３．７，１３３．９，１４７．６，１７１．２
【００２２】
実施例１
オートクレーブに参考例１で得た（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル０．４２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル５ｍｌ（６３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１０ｍｌを加えて、８５℃で１０時間撹拌した。
その後、酢酸エチル２５ｍｌ水２０ｍｌを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）にて精製して、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル０．３１ｇ（収率５９．３％）を得た。
比旋光度 −３０．８（ｃ＝１．０メタノール）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ２．１７〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３６〜２．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４〜３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄｔ，Ｊ＝４．６２，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９３〜７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１０〜８．１３（ｍ，
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３７．７，５３．５，５３．５，５７．９，１２６．４，１３１．３，１３３．８，１３４．４，１３４．６，１４８．４，１７１．３
【００２３】
実施例２
オートクレーブに参考例１で得た（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル０．７７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル５ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド２．２ｍｌを加えて、８５℃で５時間撹拌した。
その後、酢酸エチル２５ｍｌ水２０ｍｌを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）にて精製して、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル０．７５ｇ（収率７９．２％）を得た。
【００２４】
実施例３
オートクレーブに参考例１で得た（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルメチオニンメチルエステル１．３ｇ（３．７ｍｍｏｌ）、臭化メチル５ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム０．３８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１２ｍｌを加えて、８５℃で６時間撹拌した。
その後、酢酸エチル２５ｍｌならび水２０ｍｌを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒留去し、（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ブロモ酪酸メチルエステル（ＬＣ面百値４６．８％）を得た。
【００２５】
参考例２
窒素気流下に、実施例１で得た（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニル−α−アミノ−γ−ヨード酪酸メチルエステル５．０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、０℃にて２８％ソジウムメチラートのメタノール溶液２．７ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し室温で１２時間撹拌した。
次いで、１Ｎの苛性ソーダ水溶液を２０ｍｌ加え室温で１時間撹拌した。
その後、減圧下でメタノールを留去したのち、酢酸エチル４０ｍｌを加え、氷零下で３６％塩酸水を加えてｐＨ３以下としたのち、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、分離した有機層に１０％苛性ソーダ水溶液を加え、有機層と分離した水層に氷零下３６％塩酸水を２０ｍｌ加えてｐＨ３以下としたのち酢酸エチル４０ｍｌを用いる抽出を２回行い、得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して（Ｓ）−Ｎ−２−ニトロベンゼンスルホニルアゼチジンカルボン酸３．３７ｇ（収率９９％）を得た。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an optically active N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester.
[0002]
[Prior art]
Optically active N-substituted α-amino-γ-halogenobutyric acid ester is an important compound as an intermediate for pharmaceutical products. As a method for producing such an optically active N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester, for example, a method of producing an optically active N-substituted α-amino-γ-butyrolactone compound by reacting a hydrogen halide in an alkanol (Japanese Patent Laid-Open No. Sho). No. 47-14457) is known, but since this method uses a hydrogen halide gas, it is necessary to use an acid-resistant material as industrial equipment, and in particular, an HBr gas that gives the target compound in a high yield. Has a problem that long-term storage is difficult due to its stability problem.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present inventors have intensively studied to obtain an optically active N-substituted α-amino-γ-halogenobutyric acid ester more easily. As a result, by reacting an optically active N-substituted methionine ester with an alkyl halide, the optical activity is improved. It has been found that N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester can be obtained, and has led to the present invention.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the general formula (1)

(In the formula, Ar and R each represents an optionally substituted aryl group or lower alkyl group, and * represents an asymmetric carbon atom)
And an optically active N-substituted methionine ester represented by the general formula (2)

(In the formula, Ar, R and * each have the same meaning as described above, and X represents a halogen atom)
A method for producing an optically active N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester represented by formula (1) is provided.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the optically active N-substituted methionine ester represented by the general formula (1) used in the present invention, Ar is an aryl group which may have a substituent, and the substituent includes an alkyl group or a nitro group. Illustratively, the alkyl group is preferably a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of Ar include a phenyl group, a 4-methylphenyl group, a 2-nitrophenyl group, a 4-nitrophenyl group, and a 2,4-dinitrophenyl group.
[0006]
Examples of the lower alkyl group represented by the substituent R include a methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, i-propyl group, i-butyl group, sec Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a butyl group, a t-butyl group, and a neopentyl group.
[0007]
The optically active N-substituted methionine ester compound includes a commercially available methionine ester compound hydrochloride and a general formula (3)
Ar-SO ₂ Cl (3)
(In the formula, Ar has the same meaning as described above.)
Can be easily obtained by reacting in the presence of a base. It can also be synthesized according to a literature description method (Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 289 (1956) 262, 267) in which N-substituted methionine is esterified with hydrochloric acid gas or the like in alcohol.
[0008]
Specific examples of such optically active N-substituted methionine esters include (S) -N-4-toluenesulfonylmethionine methyl ester, (S) -N-toluenesulfonylmethionine ethyl ester, (S) -N-toluenesulfonylmethionine- n-propyl ester, (S) -N-toluenesulfonylmethionine-i-propyl ester, (S) -N-toluenesulfonylmethionine-n-butyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester, ( S) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine ethyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine-n-propyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine-i-propyl ester, (S) -N-2-Ni Lobenzenesulfonylmethionine-n-butyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonylmethionine ethyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonylmethionine- n-propyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonylmethionine-i-propyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonylmethionine-n-butyl ester, (S) -N-2,4-di Nitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonylmethionine ethyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonylmethionine-n-propyl ester, (S) -N-2 , 4-Dinitrobenzene Sulfo sulfonyl methionine -i- propyl ester, (S) -N-2,4- dinitrobenzenesulfonyl methionine -n- butyl ester,
[0009]
(R) -N-4-toluenesulfonylmethionine methyl ester, (R) -N-toluenesulfonylmethionine ethyl ester, (R) -N-toluenesulfonylmethionine-n-propyl ester, (R) -N-toluenesulfonylmethionine -I-propyl ester, (R) -N-toluenesulfonylmethionine-n-butyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine ethyl ester, ( R) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine-n-propyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine-i-propyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine-n-butyl ester, (R)- -4-nitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonylmethionine ethyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonylmethionine-n-propyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl Methionine-i-propyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonylmethionine-n-butyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester, (R) -N-2,4 -Dinitrobenzenesulfonylmethionine ethyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonylmethionine-n-propyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonylmethionine-i-propyl ester, (R ) -N-2,4 And di-nitrobenzenesulfonyl methionine -n- butyl ester.
[0010]
The halogenated alkyl is preferably a halogenated lower alkyl. Examples of the lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, i-propyl, i-butyl, sec- Examples thereof include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as butyl, t-butyl and neopentyl. Examples of halogen include chlorine, bromine and iodine.
[0011]
Specific examples of the alkyl halide include, for example, methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride, ethyl iodide, ethyl bromide, ethyl chloride, -n-propyl iodide, -n-propyl bromide, and -n-chloride. Propyl, iodide-n-butyl, bromide-n-butyl, chloride-n-butyl and the like. The amount of the alkyl halide used is usually in the range of 1 to 100 mole times the optically active N-substituted methionine.
[0012]
By reaction of the optically active N-substituted methionine ester with an alkyl halide, an optically active N-substituted α-amino-γ-halogenobutyric acid ester represented by the general formula (2) can be obtained.
In the reaction, a solvent is usually used. Examples of such solvents include ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, methanol, ethanol, i-propyl alcohol and the like. And alcohol-based solvents. These solvents are used alone or in admixture of two or more, and the amount used is in the range of 1 to 20 times the weight of the optically active N-substituted methionine ester.
[0013]
The reaction is carried out, for example, by mixing an optically active N-substituted methionine ester and an alkyl halide compound in a solvent, and the reaction temperature is usually in the range of 0 to 120 ° C, preferably in the range of 60 to 90 ° C. When the reaction temperature is higher than the boiling point of the alkyl halide, a sealed container such as an autoclave may be used.
[0014]
Further, from the viewpoint of reaction rate, an alkali metal halide salt may coexist in the above reaction. As the alkali metal, sodium is preferable, and NaBr or NaI is particularly preferable. When an alkali metal halide is allowed to coexist, the amount used is usually 0.01 to 2 mole times the optically active N-substituted methionine ester.
[0015]
The reaction end point may be appropriately determined depending on the analysis method or the like usually performed, but the reaction time is usually about 10 minutes to about 20 hours.
[0016]
Thus, an optically active N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester represented by the general formula (2) can be obtained. The obtained optically active N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester is separated and recovered. Alternatively, when other compounds are produced from the obtained optically active N-substituted α-amino-γ-halogenobutyric acid ester, the reaction solution may be used as it is in another step. After the reaction, water is poured into the obtained reaction mixture, extraction treatment is performed using a hydrophobic organic solvent such as ethyl acetate, and the resulting organic layer is distilled off to remove the optically active N-substituted α-amino-γ. -A halogenobutyric acid ester compound can be separated and recovered. The obtained N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester may be further purified by column chromatography or the like.
[0017]
Specific examples of the optically active N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester obtained include, for example, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid methyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl ester. -Α-amino-γ-chlorobutyric acid ethyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ- Chlorobutyric acid-i-propyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid methyl ester (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid ethyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyrate -N-propyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-i-propyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-butyl Ester, (S) -N-Toluenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid methyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid ethyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl -Α-amino-γ-iodobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-i-propyl ester, (S) -N-toluenesulfonyl-α-amino -Γ-iodobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid methyl ester, (S) -N-2 -Nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid ethyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl -Α-amino-γ-chlorobutyric acid-i-propyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl -Α-amino-γ-bromobutyric acid methyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid ethyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ -Bromobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-i Propyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid methyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid ethyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-i-propyl ester, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid methyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl α-amino-γ-chlorobutyric acid ethyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino -Γ-chlorobutyric acid-i-propyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino -Γ-bromobutyric acid methyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid ethyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid- n-propyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-i-propyl ester, (S)- -4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid methyl ester, (S) -N-4- Nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid ethyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl- α-amino-γ-iodobutyric acid-i-propyl ester, (S) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-2,4-di Nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid methyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ- Chlorobutyric acid ethyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino -Γ-chlorobutyric acid-i-propyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-2,4-di Nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid methyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid ethyl ester, (S) -N-2,4-di Nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-i- Propyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-butyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ -Iodobutyric acid methyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid ethyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ -Iodobutyric acid-n-propyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-i-propyl ester, (S) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl -Α-amino-γ-iodobutyric acid-n-butyl ester,
[0018]
(R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid methyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid ethyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α -Amino-γ-chlorobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-i-propyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ -Chlorobutyric acid-n-butyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid methyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid ethyl ester, ( R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyrate -I-propyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-butyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid methyl ester, ( R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid ethyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl -Α-amino-γ-iodobutyric acid-i-propyl ester, (R) -N-toluenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-butyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α -Amino-γ-chlorobutyric acid methyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid ethyl ester, (R) -N- 2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-i-propyl ester, (R) -N- 2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-butyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid methyl ester, (R) -N-2-nitrobenzene Sulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid ethyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α -Amino-γ-bromobutyric acid-i-propyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromine Butyric acid-n-butyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid methyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid ethyl ester (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-i-propyl ester (R) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-butyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid methyl ester, (R ) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid ethyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonate -Α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-i-propyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl -Α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-butyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid methyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α- Amino-γ-bromobutyric acid ethyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ -Bromobutyric acid-i-propyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-butyl ester, R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid methyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid ethyl ester, (R) -N-4 Nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-4-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-i-propyl ester, (R) -N-4 -Nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-butyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid methyl ester, (R) -N-2 , 4-Dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid ethyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-a No-γ-chlorobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-i-propyl ester, (R) -N-2,4- Dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-chlorobutyric acid-n-butyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid methyl ester, (R) -N-2 , 4-Dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid ethyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-n-propyl ester, (R)- N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyric acid-i-propyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ- Bromobutyric acid-n-butyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid methyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino -Γ-iodobutyric acid ethyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-propyl ester, (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl- Examples include α-amino-γ-iodobutyric acid-i-propyl ester and (R) -N-2,4-dinitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid-n-butyl ester.
[0019]
【The invention's effect】
By the production method of the present invention, optically active azetidine-2-carboxylic acid can be easily obtained. The obtained optically active N-substituted α-amino-γ-halogenobutyric acid ester is useful as a raw material compound of optically active 2-azetidinecarboxylic acid, for example, and the obtained optically active N-substituted α-amino-γ-halogenoester is used. An optically active azetidine-2-carboxylic acid can be produced after a butteric acid ester is subjected to a ring-closing reaction in the presence of a base and then hydrolyzed to obtain an optically active N-substituted azetidine-2-carboxylic acid.
[0020]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to these Examples.
[0021]
Reference example 1
Under a nitrogen stream, 30 g (0.15 mol) of (S) -L-methionine methyl ester hydrochloride and 33.4 g (0.33 mol) of triethylamine were suspended in 300 ml of toluene, and 35.0 g of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (0 .16 mol) dissolved in 100 ml of toluene was gradually added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours.
Thereafter, the mixture was cooled on ice, 200 ml of 10% aqueous hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5 or less, and the mixture was separated and washed with 200 ml of water. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. 34.4 g (yield 91.4%) of (S) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ 1.98 to 2.20 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.56 to 2.66 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 4.30 to 4 .42 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8 .10 to 8.13 (m, 1H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ ) Δ 15.3, 29.6, 32.3, 52.6, 55.5, 125.6, 130.5, 132.9, 133.7, 133.9, 147.6, 171.2
[0022]
Example 1
To the autoclave, 0.42 g (1.2 mmol) of (S) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester obtained in Reference Example 1, 5 ml (63 mmol) of ethyl iodide and 10 ml of dimethylformamide were added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 10 hours. Stir.
Thereafter, 25 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added for extraction, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 10/1 to 5/1), and (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid. 0.31 g (yield 59.3%) of methyl ester was obtained.
Specific rotation-30.8 (c = 1.0 methanol)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ 2.17 to 2.35 (m, 1H), 2.36 to 2.48 (m, 1H), 3.24 to 3.32 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4 .28 (dt, J = 4.62, 8.91 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.93- 7.97 (m, 1H), 8.10 to 8.13 (m,
¹³ C-NMR (CDCl ₃ ) Δ37.7, 53.5, 53.5, 57.9, 126.4, 131.3, 133.8, 134.4, 134.6, 148.4, 171.3
[0023]
Example 2
In an autoclave, (S) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester 0.77 g (2.2 mmol) obtained in Reference Example 1, methyl iodide 5 ml (80 mmol), sodium iodide 50 mg (0.33 mmol), dimethylformamide 2.2 ml was added and stirred at 85 ° C. for 5 hours.
Thereafter, 25 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added for extraction, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 10/1 to 5/1), and (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid. 0.75 g (yield 79.2%) of methyl ester was obtained.
[0024]
Example 3
(S) -N-2-nitrobenzenesulfonylmethionine methyl ester 1.3 g (3.7 mmol) obtained in Reference Example 1 in an autoclave, methyl bromide 5 ml (44 mmol), sodium bromide 0.38 g (3.7 mmol), 12 ml of dimethylformamide was added and stirred at 85 ° C. for 6 hours.
Thereafter, extraction was performed by adding 25 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain methyl (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-bromobutyrate. The ester (LC area percentage value 46.8%) was obtained.
[0025]
Reference example 2
Under a nitrogen stream, 5.0 g (11.7 mmol) of (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl-α-amino-γ-iodobutyric acid methyl ester obtained in Example 1 was dissolved in 15 ml of dimethylformamide, and 0 ° C. 2.7 g (14.0 mmol) of 28% sodium methylate in methanol was gradually added dropwise and stirred at room temperature for 12 hours.
Next, 20 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at room temperature for 1 hour.
Thereafter, methanol was distilled off under reduced pressure, 40 ml of ethyl acetate was added, and 36% aqueous hydrochloric acid was added under ice zero to adjust the pH to 3 or less, and then the organic layer was washed with a 10% aqueous sodium thiosulfate solution. Next, 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the separated organic layer, and 20 ml of 36% aqueous hydrochloric acid was added to the aqueous layer separated from the organic layer to bring the pH to 3 or less, followed by extraction with 40 ml of ethyl acetate twice. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 3.37 g (99% yield) of (S) -N-2-nitrobenzenesulfonylazetidinecarboxylic acid.

Claims

一般式（１）

（式中、Ａｒ、Ｒ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で示される光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法。General formula (1)

(In the formula, Ar, R and * each have the same meaning as described above, and X represents a halogen atom)
A method for producing an optically active N-substituted α-amino-γ-halobutyric acid ester represented by the formula:

ハロゲン化アルカリ金属を共存させる請求項１記載の製造方法。The production method according to claim 1, wherein an alkali metal halide coexists.

ハロゲン化アルカリ金属の使用量が光学活性Ｎ置換メチオニンエステルに対して０．０１〜０．２モル倍である請求項２記載の製造方法。The production method according to claim 2, wherein the amount of the alkali metal halide used is 0.01 to 0.2 mole times the optically active N-substituted methionine ester.

アルカリ金属がナトリウムである請求項２記載の製造方法。The method according to claim 2, wherein the alkali metal is sodium.