JPS6351452B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、凝血による汚染の少ない組成物で、
かつその組成物中のイオン性成分が血液との接触
により逐次血液中に移行し、血液に対しても抗凝
血性を与える組成物およびその製造法に関する。
さらに一般的には、アニオン性で水またはアルカ
リ可溶性ポリマーを非水溶性ポリマー中に配して
なる組成物、および該組成物の湿式による製造法
に関する。 血液透析療法の普及とともに、透析用膜はより
抗凝血性の高い材質であることが望まれてきてい
る。抗凝血性材料の満すべき条件として、表面の
平滑性、アニオン性物質の存在等が必要とされて
いる。これらは血液の凝固因子のうち、接触性因
子の活性低下、つまり、外因性機序の阻止、およ
びトロンビン形成促進因子の活性低下、つまり、
内因性機序の阻止に対応しているようである。他
方、血液透析中は血液の凝固を阻止する物質、つ
まり、ヘパリン溶液を機械的に血液中に注入しな
ければならないというはん雑さがあり、透析中、
透析膜より徐々にかかる物質が血液中に移行する
膜の開発が期待されている。 これら上記の目的に沿つた膜としては、合成高
分子またはセルロースにヘパリンをグラフトした
膜や、ヘパリンを高分子ゲル中に封じ込めたゲル
状膜等が知られている。ヘパリングラフト膜は血
液の膜との接触による凝血およびその凝血による
非汚染性に対し優れているが、内因性機序による
凝血に対しては効力がなく、血液透析中にヘパリ
ンの注入が必要となり、経済的効果は全く発現し
ない。一方、ゲル状膜中に配したヘパリンは、確
かに血液中に移行し、内因性による血液凝固を阻
止することが可能であるが、機械的な膜強度に問
題を生じている。また、ヘパリン自体かなり高価
な薬品のため、ヘパリンのゲル中への浸透効率、
血液中への移行効率が極めて大きく経済性を左右
する。 本発明者らは、かかる従来技術の欠点を検討
し、ヘパリンに替る安価な抗凝血剤を発見すると
ともに、かかる物質群を機械的強度にすぐれ、か
つ広く血液透析膜として利用されているセルロー
ス膜中に一時的に固定する方法を鋭意検討した結
果、本発明を完成するに到つたものである。 本発明によると、先に記した抗凝血性かつ抗凝
血剤逐次放出膜を得ることは勿論であるが、これ
以外にも機械的強度のすぐれたイオン交換膜、イ
オン交換繊維、吸水体、水系液吸収体等の製造も
可能である。 本発明を詳述すると、本発明の組成物は、セル
ロースをセルロース誘導体として溶媒中に、アニ
オン性ポリマーの遊離酸またはナトリウム塩と共
に混合溶解し、次いで該混合物を、選ばれた金属
塩を含む溶液に接触させ、アニオン性ポリマーの
溶解度を減少せしめ、同時に、または引き続きセ
ルロース誘導体を凝固、再生させてセルロースマ
トリツクス中に固定することによつて製造され
る。 したがつて、セルロース誘導体とアニオン性ポ
リマーは同一溶媒中で混合されたうえで成形され
るから、本発明の組成物は、両者が分子状に混合
されている。セルロースとアニオン性ポリマーと
が分子状に混合されていることにより、以下の効
果を有することができる。抗凝血性を有する水溶
性のアニオン性ポリマーが、血液により簡単には
溶出してしまわず、徐々に溶出していくため、長
時間に亘り一定の抗凝血性効果を保持することが
できる。さらに、透析膜としての強度が高く構造
の均一な成形体を成しうる。本発明に用いるセル
ロースは、天然の木材パルプ、綿リンター、綿リ
ント、場合によつてはレーヨンや銅安レーヨン等
の再生セルロース等が好適に用いられる。機械的
強度の優れたセルロース成形品とするためには、
重合度が100以上でなければならない。一般にセ
ルロースは誘導体の型で溶解する。したがつて、
セルロースが本発明の組成物のマトリツクスにな
るためにセルロース誘導体を溶解でき、かつ単純
な操作で再生化でき、しかも、本発明の組成物の
１構成要員であるアニオン性ポリマーをも溶解す
ることができる溶媒が必要である。セルロースを
溶解する方法は多数知られているが、本発明の組
成物を得るためには、上記した単純な操作による
再生化が必要で、このことは組成物中のアニオン
ポリマーのセルロース再生過程における可能な流
出を最小限にするためにも重要である。 本発明に用いられる溶媒は、銅アンモニア液、
ビスコース液、カドキセン、ジンコセン、ニオキ
セン、鉄―酒石酸―苛性ソーダ混液（EWNN）
等含金属アルカリ性溶液や、ジメチルスルホキシ
ド／パラホルムアルデヒド、ジメチルホルムアミ
ド／N₂O₄、脂環式Ｎ―オキシド、Ｎ―エチルピ
リジウムクロライド、SO₂―アミン系溶媒、ジメ
チルホルムアミド／クロラール等、いわゆるセル
ロースの有機溶媒を用いることもできる。しか
し、有機溶媒を用いたセルロース溶液では、加え
るアニオン性ポリマーの溶解性に難点があり、ま
た、溶媒の再利用の点で経済的効果が小さい。含
金属アルカリ液中でも、毒性、工業的操作性の点
で、銅アンモニア液またはビスコース液が望まし
い。セルロースの濃度は限定的ではないが、12重
量％以下で使用する方が脱泡、輸送の点で好まし
い。 本発明に用いるアニオン性ポリマーは、ポリア
クリル酸、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシエチルセルロース、カルボキシエチル―カル
バモイルエチルセルロース等のカルボキシル基を
もつポリマーおよびその塩、硫酸セルロース、コ
ンドロイチン硫酸、硫酸アミロース、硫酸アミロ
ペクチン、ムコ多糖類硫酸化物、ポリビニルアル
コール硫酸化物等の硫酸化ポリマーおよびその
塩、リン酸セルロースおよびその塩等が用いられ
る。置換基の数は、セルロース系誘導体以外では
モノマー単位に対し0.1〜１、セルロース系誘導
体では0.1〜3.0が用いられる。一般にセルロース
系誘導体では、上に規定した置換基の数が0.1〜
0.35ではアルカリ可溶性で水には溶解しない。
0.35以上でアルカリおよび水に可溶となる。 これらポリマーの重合度は目的に応じて選択で
きる。上記ポリマー中、抗凝血性および抗凝血性
成分放出の点では硫酸化誘導体が好適に用いら
れ、毒性、経済性の点で硫酸セルロースがより好
ましい。ちなみに、ネズミに対する静脈注射投与
によるLD₅₀値は、カルボキシメチルセルロース
で28mg／Kg、ヘパリンで1200〜1700mg／Kgに対
し、数平均分子量６万以下で置換基の数がモノマ
ー単位当り1.6〜2.4の硫酸セルロースでは5200〜
5600mg／Kgと極めて毒性が低い。また強度の高い
イオン交換性組成物を得るためには、アニオン性
ポリマーが実質的に水に溶けないことが望まし
い。 ポリマー中のカチオン基は強い凝血作用を持つ
ので、本発明の組成物には、カチオン基を含むポ
リマーが含まれてはならない。 上記したポリマーをセルロース誘導体溶液に溶
解混合する方法は、上記ポリマーを直接セルロー
ス誘導体溶液に混合溶解するか、水溶液またはア
ルカリ溶液の形で添加、混合、溶解する方法がと
られる。本発明に用いるアニオン性ポリマーは、
一般に有機溶媒に溶解し難いが、用いるセルロー
ス誘導体溶液が有機溶媒系であつても、例えば、
脂環式Ｎ―オキシド、メチルスルホキシド／パラ
ホルムアルデヒド、Ｎ―エチルピリジウムクロラ
イド等の溶液には、ある程度アニオン性ポリマー
を水系溶媒の形で添加混合することができる。ま
た、ポリアクリル酸塩はジオキサン等に溶解でき
るので、ほとんどの有機溶媒系セルロース誘導体
溶液と混合が可能である。しかしながら、本発明
においては、前にも記述したとおり、経済性の点
で、セルロースもまたアニオン性ポリマーも水系
溶媒、すなわち、アルカリ系溶媒を用いることが
望ましい。 アニオン性ポリマーはこの混合段階では、通
常、経済的観点から、ナトリウム塩の型で供給す
ることが得策であるが、勿論これに限定されるも
のではなく、セルロース誘導体／アニオン性ポリ
マー混合液を、次に接触する段階で用いられる金
属塩以外の金属塩として供給することもできる。
一方、該アニオン性ポリマーをフリーな酸の形で
供給することは、アニオン性ポリマーの種類によ
つては回避しなければならない場合もある。カル
ボキシメチルセルロースやカルボキシエチルセル
ロース、カルボキシエチル―カルバモイルエチル
セルロース等がこれに当る。しかし、この場合で
も、混合すべきセルロースが含金属アルカリ溶液
に溶解している場合は、酸型のアニオンポリマー
として供給してもさしつかえない。 セルロースと該アニオン性ポリマーの混合比率
は、組成物の最終用途により適宜選択される。し
かしながら、組成物の機械的強度の点で、セルロ
ース／該アニオン性ポリマーの重量比は１以上、
すなわち、該アニオン性ポリマーの組成物中の重
量が50％以下である方が好ましい。また、組成物
が本目的の用途に充分使用できるために、組成物
中少なくとも0.25重量％のアニオン性ポリマーを
含むことが必要である。 セルロースを一旦セルロース誘導体に変換して
得たセルロース誘導体／アニオン性ポリマー混合
液を利用して該アニオン性ポリマーを再生された
セルロースマトリツクス中に固定するためには、
セルロース誘導体の凝固再生過程に、該ポリマー
の凝固再生浴中への流出を防止する必要がある。
水に不溶でアルカリに可溶性のアニオン性ポリマ
ーを含む混合液の場合には、酸浴を再生浴とする
ことによつて、セルロースマトリツクス中に該ア
ニオン性ポリマーの多くの部分を一時固定でき、
かくして得た組成物は、アルカリ以外の媒体には
安定である。しかし、本質的に水可溶性アニオン
性ポリマーを含む混合液では、一時不溶化工程を
経ず直接そのセルロース部分を酸あるいはアルカ
リで再生すると、容易に水可溶性アニオン性ポリ
マーは再生浴中に流出して、本目的の組成物を得
ることはできない。このため水可溶性アニオン性
ポリマーがセルロースの再生時に流出しないよう
にする必要がある。 本発明の組成物の製造における最大の特徴は、
上述の目的を極めて簡単な操作で成し得る点にあ
る。これは、セルロース誘導体／アニオン性ポリ
マー混合液を再生浴に導入する前に、金属塩を含
む水溶液で処理することによつて達成される。場
合によつては、金属塩を含む酸浴またはアルカリ
浴で再生も同時に行なわせることができる。これ
は理論的には、該アニオン性ポリマーをより水に
難溶性の塩にするか、部分的にイオン的架橋を形
成させる点にある。この方法は、当然アルカリの
みに可溶のアニオン性ポリマーの場合にも、より
有効な固定化手段である。 このように該アニオン性ポリマーを不溶化させ
る金属塩は、当然該アニオン性ポリマーの種類に
よつて選択すべきである。例えば、硫酸化ポリマ
ーでは、カリウム塩、ジルコニウム塩、チタニウ
ム塩が用いられ、カルボキシル基をもつアニオン
性ポリマーについては、アルミニウム、銅、ニツ
ケル、鉄、鉛、ジルコニウム、チタニウム等の多
価金属塩が用いられる。 これら金属塩の水溶液濃度は、該金属カチオン
換算で0.05mol／〜8mol／の間で用いられ
る。該濃度範囲の塩を含む酸性水溶液またはアル
カリ水溶液を用いることもできる。この場合、ア
ニオン性ポリマーの一時不溶化とセルロース誘導
体の凝固、再生を同時に行なうことができる。セ
ルロース誘導体／アニオン性ポリマーの混合液
は、凝固に当つて流延したり、ノズルより押し出
して繊維状となし、上記処理浴に浸漬される。驚
くべきことに該混合液は、上記金属塩浴に数秒の
接触で不溶化し、セルロースの凝固とともに容易
に該マトリツクス中に固定化される。 かくして得られる凝固物中のセルロース部分
は、酸またはアルカリによつて再生される。セル
ロースへの再生が30〜60秒以内で完結する濃度の
酸またはアルカリ濃度を選定することが望まし
い。一般的には５％以下の酸、15％以下のアルカ
リを用いる。酸としては、硫酸、塩酸、リン酸、
硝酸等が用いられる。アルカリとしては、苛性ソ
ーダ、苛性カリが好適に用いられる。セルロース
の凝固が30〜60秒以内に完結しない場合は、該半
成形品を再び金属塩に浸漬後、再生する方法を繰
り返し、最後に水洗後、メタノール、アセトン等
で脱水置換し乾燥するか、直接乾燥することによ
つて、目的の組成物を得る。 得られた凝固物は、膜、繊維、中空糸等の形で
得ることができ、凝血による汚染性が少なく、し
かも、抗凝血剤を血液中に放出する膜や、中空糸
等として利用できるばかりでなく、高吸湿性材
料、イオン交換体、体液吸収体等としても利用で
き、極めて広範な用途をもつている。また製法が
極めて簡単で作業性もよく、安価でかつ機械強度
の高い組成物である。 以下、本発明を実施例により説明する。 実施例 １ 本実施例は、アルカリ可溶性アニオン性ポリマ
ーがセルロース中に有効に固定される一例を示
す。 置換度0.25のカルボキシル基、および0.07のカ
ルバモイルエチル基よりなるアルカリ可溶性セル
ロース誘導体１重量部を、10重量％のセルロース
の銅アンモニア溶液100重量部に溶解した。この
液をグラス板上に流延後、AlCl₃・6H₂O5％を含
む水溶液（通常、液は酸性である）に５秒浸漬
後、２％HClに30秒浸漬し、水洗後、アセトンに
よつて溶媒置換し、風乾後、目的の膜Ａを得た。 他方、比較として、AlCl₃・6H₂O液処理せず
に、２％HClで35秒、14％アルカリで30秒処理し
た比較膜Ｂ、Ｃを得た。 膜AB中にはアニオン性ポリマーの存在がIRに
より確認されたが、膜Ｃにはなかつた。他方、得
られた各膜の乾燥１ｇ当りのイオン交換能を測定
したところ、Ａは0.13meq／ｇ、Ｂは0.08meq／
ｇ、Ｃは0.00meq／ｇで、本発明の製造法で得た
ものが最も効率的にアニオン性ポリマーをセルロ
ース中に固定化できることが判明した。また、本
発明の膜Ａは、膜Ｃに比し５倍の水分吸収性を示
した。 実施例 ２ 本実施例は、凝血に対する汚染性が少なく、か
つ抗凝血剤を血液中に放出し、血液そのものに抗
凝血性を与える成形品およびその製法の例を示
す。 数平均分子量19000、置換度2.2の硫酸セルロー
スNa塩の10重量％水溶液を調製し、この１重量
部に対し、実施例１で用いたセルロース溶液５重
量部を混合した。この溶液を通常の中空糸製法を
利用し、中空剤としてハロゲン化有機溶媒を用
い、凝固再生浴とし15％のKClを含む14％苛性ソ
ーダ水溶液を用い、80m／分で紡糸した。この中
空糸を水洗、酸による中和、水洗の後、水を切り
乾燥した。この中空糸は、内経200μ、膜厚13μで
あつた。 他方、比較例として、上記工程中、KClを除い
た他は同一条件で中空糸を得た。 得られた中空糸各10ｇを束ね、内経３cm、高さ
10cmの血液透析用モジユールを作成した。検体と
して犬を用い、透析液としてAKソリタ等、通常
の条件下で血液透析を２時間行ない、血液透析を
終了後、中空糸中に残存した血液を採取し、その
凝固速度を観察したところ、比較例の場合、約14
〜20分で凝固したのに比し、本発明の技術より得
られた中空糸の場合、60〜90分で極めて高い抗凝
血性が与えられていた。他方、上記モジユール中
の中空糸内の残血を60分静置後、中空糸内を一定
量、一定速度の生理食塩水で洗滌したところ、比
較例では中空糸内に凝血がひどかつたが、本発明
の場合、ほとんどが洗滌除去された。 実施例 ３ 本実施例は、色々な水溶性のアニオンポリマー
が選ばれた金属塩によつて、有効に一時固定され
ることを例示する。 混合ドープの調製に当つては、アニオン性ポリ
マーの水溶液（Na塩として供給）およびセルロ
ースの銅安溶液を用いた。いずれもポリマーの濃
度は10重量％である。このセルロースとアニオン
ポリマーが９／１重量比の混合ドープをガラス板
上に流延し、各種金属塩の15％溶液に20秒浸漬
後、２％HClに30〜60秒浸漬後、水洗した。これ
ら浸漬液を合体し、電気透析を行ない、透析液を
エバポレーターにて濃縮乾固し、流出した、つま
りセルロースに一時固定されなかつたアニオン性
ポリマー量を測定し、アニオン性ポリマー量の有
効固定化率〔（再生セルロース中に固定されたポ
リマー量／初期使用量）×100（％）〕を算出し、表
１にアニオン性ポリマー毎に使用金属種を付し、
上記有効固定化率を与えた。

【表】 また、比較として、上記アニオン性ポリマーを
含むセルロース溶液を塩処理せずに膜調製したと
ころ、有効固定化率は５％以下であつた。 実施例 ４ 本実施例は、セルロースを有機溶媒に溶解し、
水溶性アニオンポリマーをも有機溶媒に溶解し、
二者を混合した液から、該アニオンポリマーを再
生セルロース中に有効に固定できる１例を示す。 Ｎ―エチルピリジウムクロリドとジメチルホル
ムアミド１／１重量比からなる溶媒にセルロース
が８重量％になるように加え、これを80℃に加熱
しセルロース溶液を得た。この５重量部に、あら
かじめ８重量％に調製した置換度0.8のカルボキ
シエチルセルロースのナトリウム塩のホルムアミ
ド溶液１部を混合した溶液を、注射器から
AlCl₃・6H₂Oの５％溶液に押し出して得た糸条
物を水洗後、乾燥せしめた。これをメチレンブル
ーで染色したところ、木綿に比し濃染された。メ
チレンブルー吸尽量からアニオン性ポリマーの有
効固定化率を概算したところ、90％以上であるこ
とが判明した。 以上、実施例に示した如く、本発明の技術によ
つて得られる膜や中空糸のような成形品は医療分
野のみでなく、衣料繊維分野、イオン交換分野、
吸水性を要求される分野等、広範な分野に利用で
きるとともに、従来の成形技術に極少の改良工程
を加えるだけで、上記新規成形品が得られるので
極めて効果的である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 重合度100以上の再生セルロース50〜99.75重
   量％と、ポリアクリル酸、カルボキシル残基をも
   つセルロース誘導体、硫酸セルロース、コンドロ
   イチン硫酸、硫酸アミロース、硫酸アミロペクチ
   ン、ムコ多糖類硫化物、ポリビニルアルコール硫
   酸化物、リン酸セルロースおよびそれらの塩より
   選ばれたアニオン性ポリマー50〜0.25重量％とが
   分子状に混合されており、アニオン性ポリマーが
   水性液に難溶または不溶の金属塩として再生セル
   ロースマトリツクス中に固定され、かつアニオン
   性ポリマーを含まないセルロース系組成物。 ２ アニオン性ポリマーが硫酸セルロースまたは
   その塩で、凝血に対する汚染性が少なく、かつ血
   液との接触により該アニオン性ポリマーが血液中
   に移行できるものである特許請求の第１項記載の
   組成物。 ３ 重合度100以上のセルロースをセルロース誘
   導体として溶解した溶液に、ポリアクリル酸、カ
   ルボキシル残基をもつセルロース誘導体、硫酸セ
   ルロース、コンドロイチン硫酸、硫酸アミロー
   ス、硫酸アミロペクチン、ムコ多糖類硫酸化物、
   ポリビニルアルコール硫酸化物、リン酸セルロー
   スおよびそれらの塩より選ばれたアニオン性ポリ
   マーを溶解し、セルロース（純分換算）とアニオ
   ン性ポリマーがそれぞれ50〜99.75重量％と50〜
   0.25重量％の比率で分子状に混合された混合溶液
   となし、混合溶液を金属塩を含む水溶液に接触さ
   せることにより、アニオン性ポリマーを水性液に
   難溶または不溶の金属塩とすると同時に、または
   引き続きセルロース誘導体を凝固、再生すること
   により、セルロースマトリツクス中にアニオン性
   ポリマーを固定することを特徴とするセルロース
   系組成物の製造法。 ４ 金属塩がカリウム、アルミニウム、銅、ニツ
   ケル、鉄、鉛、ジルコニウム、チタニウム、カル
   シウム、亜鉛の塩より選ばれてなる特許請求の範
   囲第３項記載の製造法。