JP2963496B2 - ベンゾピラノピリジン誘導体 - Google Patents
ベンゾピラノピリジン誘導体Info
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- JP2963496B2 JP2963496B2 JP16614190A JP16614190A JP2963496B2 JP 2963496 B2 JP2963496 B2 JP 2963496B2 JP 16614190 A JP16614190 A JP 16614190A JP 16614190 A JP16614190 A JP 16614190A JP 2963496 B2 JP2963496 B2 JP 2963496B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は，一般式（Ｉ） （式中,R1はシクロアルキル基，シクロアルケニル基ま
たはアリール基を意味し，該シクロアルキル基，シクロ
アルケニル基およびアリール基はアルキル基，ハロゲン
原子およびハロゲノアルキル基より選ばれる置換基を一
つ以上有してもよく,Xは単結合，アルキレン基またはア
ルケニレン基を意味し,R2はアミノ基または水酸基を意
味する。）で示される新規な化合物およびその塩に関す
るものである。
たはアリール基を意味し，該シクロアルキル基，シクロ
アルケニル基およびアリール基はアルキル基，ハロゲン
原子およびハロゲノアルキル基より選ばれる置換基を一
つ以上有してもよく,Xは単結合，アルキレン基またはア
ルケニレン基を意味し,R2はアミノ基または水酸基を意
味する。）で示される新規な化合物およびその塩に関す
るものである。
一般式（Ｉ）の化合物は，優れた抗潰瘍作用および抗
アレルギー作用を有しており，医薬として有用である。
アレルギー作用を有しており，医薬として有用である。
＜従来の技術＞ 抗アレルギー作用を有するベンゾピラノピリジン骨格
の化合物としては,2−アミノ−７−イソプロピル−５−
オキソ−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−
３−カルボン酸（アンレキサノクス），低級アルキル基
置換２−アミノもしくは２−ヒドロキシ−５−オキソ−
5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カル
ボン酸（特開昭61−10587号公報参照）が知られてい
る。中でもアンレキサノクスは喘息治療薬として臨床的
に使用されている。
の化合物としては,2−アミノ−７−イソプロピル−５−
オキソ−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−
３−カルボン酸（アンレキサノクス），低級アルキル基
置換２−アミノもしくは２−ヒドロキシ−５−オキソ−
5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カル
ボン酸（特開昭61−10587号公報参照）が知られてい
る。中でもアンレキサノクスは喘息治療薬として臨床的
に使用されている。
しかしながら，これらの化合物の生物学的活性につい
ては抗アレルギー作用が知られているのみで，抗潰瘍作
用は知られていない。
ては抗アレルギー作用が知られているのみで，抗潰瘍作
用は知られていない。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者らは，優れた抗潰瘍作用と抗アレルギー作用
を有する化合物を見いだすべく鋭意検討した結果，本発
明を完成した。
を有する化合物を見いだすべく鋭意検討した結果，本発
明を完成した。
＜発明の構成＞ 本発明は式（Ｉ）の化合物およびその塩に関する。
式（Ｉ）においてアルキル基としては，メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，第三級ブチルな
どを挙げることが出来る。
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，第三級ブチルな
どを挙げることが出来る。
ハロゲン原子としては，フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
を挙げることが出来る。
を挙げることが出来る。
ハロゲノアルキル基とは，前記ハロゲン原子が一つ以
上アルキル基に置換したものを意味し，その例としては
ハロゲノメチル，ハロゲノエチル，ハロゲノブチル，ジ
ハロゲノメチル，ジハロゲノブチル，トリハロゲノメチ
ルなどを挙げることが出来る。
上アルキル基に置換したものを意味し，その例としては
ハロゲノメチル，ハロゲノエチル，ハロゲノブチル，ジ
ハロゲノメチル，ジハロゲノブチル，トリハロゲノメチ
ルなどを挙げることが出来る。
シクロアルキル基としては，シクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオク
チル，シクロノニル，シクロデシルなどを挙げることが
出来る。
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオク
チル，シクロノニル，シクロデシルなどを挙げることが
出来る。
アリール基としては，フェニル，ナフチル，ビフェニ
ルなどを挙げることが出来る。
ルなどを挙げることが出来る。
シクロアルケニル基としては，シクロペンテニル，シ
クロヘキセニル，シクロヘプテニル，シクロオクテニ
ル，シクロデセニルなどを挙げることが出来る。
クロヘキセニル，シクロヘプテニル，シクロオクテニ
ル，シクロデセニルなどを挙げることが出来る。
アルキレン基とはアルキル基が置換してもよいメチレ
ンまたはポリメチレンを意味し，その例としてはメチレ
ン，エチレン，プロピレン，ブチレンなどを挙げること
が出来る。
ンまたはポリメチレンを意味し，その例としてはメチレ
ン，エチレン，プロピレン，ブチレンなどを挙げること
が出来る。
アルケニレンとしては，ビニレン，プロペニレン，ブ
テニレン,1−ペンテニレン,2−メチル−１−ブテニレ
ン,2−メチル−２−ブテニレンなどを挙げることが出来
る。
テニレン,1−ペンテニレン,2−メチル−１−ブテニレ
ン,2−メチル−２−ブテニレンなどを挙げることが出来
る。
式（Ｉ）の化合物の塩としてはナトリウム，カリウム
などのアルカリ金属，カルシウムなどのアルカリ土類金
属またはアンモニア，トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン,N−メチルグルカミンなどのアミン類とカルボ
キシル基との塩等を例示することが出来る。
などのアルカリ金属，カルシウムなどのアルカリ土類金
属またはアンモニア，トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン,N−メチルグルカミンなどのアミン類とカルボ
キシル基との塩等を例示することが出来る。
式（Ｉ）の化合物については，その部分構造R1および
Ｘに由来する各種異性体が存在する場合があり，これら
の各種異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれ
る。
Ｘに由来する各種異性体が存在する場合があり，これら
の各種異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれ
る。
式（Ｉ）で表される化合物は下記の反応式に従って製
造することが出来る。
造することが出来る。
（式中,R1,R2およびＸは前記に同じであり,R3はアルキ
ル基を意味する。） 即ち，式（II）の化合物を溶媒の存在下または非存在
下酸と約70〜180℃に約30分から20時間加熱反応させる
ことにより式（Ｉ）の化合物を製造することが出来る。
使用し得る溶媒としては水又は酢酸，プロピオン酸等の
有機溶媒を例示することができ，また酸としては硫酸等
の無機酸，トリフルオロ酢酸等の有機酸を使用し得る。
ル基を意味する。） 即ち，式（II）の化合物を溶媒の存在下または非存在
下酸と約70〜180℃に約30分から20時間加熱反応させる
ことにより式（Ｉ）の化合物を製造することが出来る。
使用し得る溶媒としては水又は酢酸，プロピオン酸等の
有機溶媒を例示することができ，また酸としては硫酸等
の無機酸，トリフルオロ酢酸等の有機酸を使用し得る。
又，式（Ｉ）においてR2がアミノ基の化合物は，式
（III） （式中,R1およびＸは前記に同じ）で示される化合物を
溶媒の存在下または非存在下ピリジンおよびシアノ酢酸
と約70〜150℃に約１〜10時間加熱反応させることによ
っても製造することが出来る。溶媒としてはピリジン，
ピコリン等の塩基性溶媒，エタノール，イソプロパノー
ル，ブタノール等の有機溶媒が例示出来る。
（III） （式中,R1およびＸは前記に同じ）で示される化合物を
溶媒の存在下または非存在下ピリジンおよびシアノ酢酸
と約70〜150℃に約１〜10時間加熱反応させることによ
っても製造することが出来る。溶媒としてはピリジン，
ピコリン等の塩基性溶媒，エタノール，イソプロパノー
ル，ブタノール等の有機溶媒が例示出来る。
上述の製造法で用いられる原料化合物（II）および
（III）は新規化合物であり，下記の方法で製造するこ
とが出来る。
（III）は新規化合物であり，下記の方法で製造するこ
とが出来る。
（式中,R1,R2,R3およびＸは前記に同じ。） 上記反応工程について簡略に説明する。
式（IV）の化合物を反応に関与しない溶媒，例えば，
ベンゼン，トルエン等の存在下または非存在下ピリジン
等の塩基および無水酢酸と反応させてアセチル体とし，
無水塩化アルミニウムと共に100〜150℃に加熱すること
により式（Ｖ）の化合物を製造することが出来る。
ベンゼン，トルエン等の存在下または非存在下ピリジン
等の塩基および無水酢酸と反応させてアセチル体とし，
無水塩化アルミニウムと共に100〜150℃に加熱すること
により式（Ｖ）の化合物を製造することが出来る。
式（Ｖ）の化合物をジメチルホルムアミドおよびオキ
シ塩化燐と反応させることにより式（VI）の化合物を製
造することが出来る。反応は通常−30〜50℃で30分間〜
５時間行われる。
シ塩化燐と反応させることにより式（VI）の化合物を製
造することが出来る。反応は通常−30〜50℃で30分間〜
５時間行われる。
式（VI）の化合物と塩酸ヒドロキシアミンとを反応に
関与しない溶媒例えばテトラヒドロフラン，メタノー
ル，エタノール等の存在下または非存在下20〜100℃で3
0分間〜５時間反応させることにより式（VII）の化合物
を製造することが出来る。
関与しない溶媒例えばテトラヒドロフラン，メタノー
ル，エタノール等の存在下または非存在下20〜100℃で3
0分間〜５時間反応させることにより式（VII）の化合物
を製造することが出来る。
式（VII）の化合物をアルカリ性水溶液中50〜100℃で
30分間〜２時間加熱することにより式（III）の化合物
を製造することが出来る。アルカリ性水溶液としては0.
5規定〜２規定の水酸化カリウム水溶液，水酸化ナトリ
ウム水溶液等を例示することが出来る。
30分間〜２時間加熱することにより式（III）の化合物
を製造することが出来る。アルカリ性水溶液としては0.
5規定〜２規定の水酸化カリウム水溶液，水酸化ナトリ
ウム水溶液等を例示することが出来る。
式（III）の化合物をピリジン,1,5−ジアザビシクロ
［4,3,0］−５−ノネン等の有機塩基の存在下メタノー
ル，エタノール等の有機溶媒の存在下または非存在下マ
ロン酸ジアルキルエステルまたはシアノ酢酸アルキルエ
ステルと反応させることにより，式（II）の化合物を製
造することが出来る。反応は通常50〜100℃で５〜30時
間行われる。
［4,3,0］−５−ノネン等の有機塩基の存在下メタノー
ル，エタノール等の有機溶媒の存在下または非存在下マ
ロン酸ジアルキルエステルまたはシアノ酢酸アルキルエ
ステルと反応させることにより，式（II）の化合物を製
造することが出来る。反応は通常50〜100℃で５〜30時
間行われる。
上記製造法における式（IV）の原料化合物は公知の方
法を適宜組合せることにより製造することができる。そ
の代表例を以下に示す。
法を適宜組合せることにより製造することができる。そ
の代表例を以下に示す。
（式中,R1及びＸは前記に同じであり,Yはアルキレン基
又はアルケニレン基を意味する。） 即ち、式（VIII）の化合物を塩化アルミニウムの存在
下式（IX）の化合物とフリーデルクラフト反応の条件で
反応させることにより式（Ｘ）の化合物を製造すること
ができる。
又はアルケニレン基を意味する。） 即ち、式（VIII）の化合物を塩化アルミニウムの存在
下式（IX）の化合物とフリーデルクラフト反応の条件で
反応させることにより式（Ｘ）の化合物を製造すること
ができる。
式（Ｘ）の化合物をクレメンゼン還元又はウォルフキ
ッシュナー還元等の反応を用いて還元することにより式
（XI）の化合物を製造することができる。
ッシュナー還元等の反応を用いて還元することにより式
（XI）の化合物を製造することができる。
式（XI）の化合物をジメチルスルフィッド等の適当な
有機溶媒中で塩化アルミニウム等の試薬と室温程度の温
度で反応することにより式（IV）の化合物を製造するこ
とができる。
有機溶媒中で塩化アルミニウム等の試薬と室温程度の温
度で反応することにより式（IV）の化合物を製造するこ
とができる。
本発明にかかわる化合物は，通常，経口または非経口
投与される。投与量は，経口投与の場合，通常成人１人
当り１日10〜200mgであり，これを１日２〜３回に分け
て投与すればよく，又，患者の症状に応じて適宜増減し
てもよい。
投与される。投与量は，経口投与の場合，通常成人１人
当り１日10〜200mgであり，これを１日２〜３回に分け
て投与すればよく，又，患者の症状に応じて適宜増減し
てもよい。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩
は，賦形剤，結合剤，崩壊剤，溶解剤等の添加剤と共
に，公知の製剤技術により錠剤，カプセル剤，散剤，顆
粒剤，シロップ剤，液剤，注射剤等の剤型とすることが
出来る。
は，賦形剤，結合剤，崩壊剤，溶解剤等の添加剤と共
に，公知の製剤技術により錠剤，カプセル剤，散剤，顆
粒剤，シロップ剤，液剤，注射剤等の剤型とすることが
出来る。
＜発明の効果＞ 本発明の化合物は抗潰瘍作用を有しており，食道炎，
食道潰瘍，胃炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，小腸炎，大腸
炎，胃腸管出血などの消火器疾患の予防並びに治療剤と
して優れたものである。更に，本発明の化合物はロイコ
トリエンD4（以下,LTD4）拮抗作用を有しており，気管
支喘息，アレルギー性胃腸疾患，アレルギー性結膜炎，
アレルギー性鼻炎，枯草熱，蕁麻疹などのアレルギー性
疾患，血膜炎，角膜炎，皮膚炎，急性および慢性鼻炎，
急性および慢性気管支炎，上気道炎等の炎症性疾患の予
防または治療剤としても優れたものである。
食道潰瘍，胃炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，小腸炎，大腸
炎，胃腸管出血などの消火器疾患の予防並びに治療剤と
して優れたものである。更に，本発明の化合物はロイコ
トリエンD4（以下,LTD4）拮抗作用を有しており，気管
支喘息，アレルギー性胃腸疾患，アレルギー性結膜炎，
アレルギー性鼻炎，枯草熱，蕁麻疹などのアレルギー性
疾患，血膜炎，角膜炎，皮膚炎，急性および慢性鼻炎，
急性および慢性気管支炎，上気道炎等の炎症性疾患の予
防または治療剤としても優れたものである。
以下，本発明を参考例，実施例及び試験例により説明
するが，本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
するが，本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
参考例１ ２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）
4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド １） ２−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）ア
セトフェノン ４−（２−フェニルエチル）フェノール19.82g,ピリ
ジン30ml,ベンゼン90mlを混合し，室温で無水酢酸12.5m
l−ベンゼン15mlの溶液を滴下した。1.5時間加熱還流
後,1N塩酸400mlを含む氷水中に入れベンゼンで抽出し
た。水，飽和食塩水で洗浄後乾燥し，溶媒留去後油状物
残渣を浴温120〜140℃に加熱し無水塩化アルミニウム1
7.5gを数回に分けて加えた。同温度で30分加熱後冷却
し，氷を加え酢酸エチルで抽出した。水，飽和食塩水で
洗浄後乾燥し，溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）で精製
すると２−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）ア
セトフェノン12.2gを得た。
4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド １） ２−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）ア
セトフェノン ４−（２−フェニルエチル）フェノール19.82g,ピリ
ジン30ml,ベンゼン90mlを混合し，室温で無水酢酸12.5m
l−ベンゼン15mlの溶液を滴下した。1.5時間加熱還流
後,1N塩酸400mlを含む氷水中に入れベンゼンで抽出し
た。水，飽和食塩水で洗浄後乾燥し，溶媒留去後油状物
残渣を浴温120〜140℃に加熱し無水塩化アルミニウム1
7.5gを数回に分けて加えた。同温度で30分加熱後冷却
し，氷を加え酢酸エチルで抽出した。水，飽和食塩水で
洗浄後乾燥し，溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）で精製
すると２−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）ア
セトフェノン12.2gを得た。
油状物 IRν（neat）cm-1: 3030,2920,1640,1480,1365,1295 NMR（CDCl3）δ： 2.52（3H,s） 2.88（4H,s） 6.89（1H,d,J＝9Hz） 7.1−7.4（7H,m） 12.09（1H,s） ２） ４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）アセト
フェノン47.5g,ジメチルホルムアミド200mlを混合し内
温−30〜−20℃に冷却しオキシ塩化燐72mlを１時間かけ
て滴下した。滴下後内温を40〜50℃にして２時間攪拌し
反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。水，飽和食
塩水で洗浄後乾燥，溶媒を留去し結晶性残渣を酢酸エチ
ル−石油エーテルで再結晶し，融点96〜98℃の褐色粉末
の４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）ー4H−１−
ベンゾピラン−３−カルバルデヒド22.6gを得た。
１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド ２−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）アセト
フェノン47.5g,ジメチルホルムアミド200mlを混合し内
温−30〜−20℃に冷却しオキシ塩化燐72mlを１時間かけ
て滴下した。滴下後内温を40〜50℃にして２時間攪拌し
反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。水，飽和食
塩水で洗浄後乾燥，溶媒を留去し結晶性残渣を酢酸エチ
ル−石油エーテルで再結晶し，融点96〜98℃の褐色粉末
の４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）ー4H−１−
ベンゾピラン−３−カルバルデヒド22.6gを得た。
元素分析値（％）． 理論値（C18H14O3）:C,77.68;H,5.07 実測値： C,77.50;H,5.28 IRν（KBr）cm-1: 2840,1690,1665,1595,1470,1300. NMR（CDCl3）δ： 2.9−3.1（4H,m） 7.1−7.6（7H,m） 8.10（1H,brs） 8.52（1H,s） 10.39（1H,s） ３） ４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−4H−
１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシム ４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−4H−１−
ベンゾピラン−３−カルバルデヒド16.7gをエタノール1
00ml,テトラヒドロフラン200mlに溶かし，塩酸ヒドロキ
シルアミン4.59gの水溶液（40ml）を加え，室温で１時
間，更に１時間加熱還流した。冷却後，約100mlに減圧
濃縮し析出物を濾取した。水，エタノールで洗浄後乾燥
し，融点180〜183℃の褐色結晶の４−オキソ−６−（２
−フェニルエチル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カル
バルデヒドオキシム15.1gを得た。
１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシム ４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−4H−１−
ベンゾピラン−３−カルバルデヒド16.7gをエタノール1
00ml,テトラヒドロフラン200mlに溶かし，塩酸ヒドロキ
シルアミン4.59gの水溶液（40ml）を加え，室温で１時
間，更に１時間加熱還流した。冷却後，約100mlに減圧
濃縮し析出物を濾取した。水，エタノールで洗浄後乾燥
し，融点180〜183℃の褐色結晶の４−オキソ−６−（２
−フェニルエチル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カル
バルデヒドオキシム15.1gを得た。
元素分析値（％）． 理論値（C18H15NO3）： C,73.70;H,5.15;N,4.78 実測値:C,73.43;H,5.17;N,4.68 IRν（KBr）cm-1: 3280,3060,1630,1610,1600,1480. NMR（DMSO−d6）δ： 2.9−3.1（4H,m） 7.23（5H,s） 7.6−7.8（2H,m） 7.91（1H,brs） 8.08（1H,s） 8.62（1H,s） 11.34（1H,s） ４） ２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニルエ
チル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド ４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−4H−１−
ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシム8.80g,0.5N
水酸化ナトリウム15mlを混合し浴温70〜90℃で１時間加
熱した。冷却後，水を加え析出物を濾取した。水洗後乾
燥し，クロロホルム−エタノールから再結晶し，融点24
0〜245℃の２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニ
ルエチル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒ
ド6.96gを褐色プリズム晶として得た。
チル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド ４−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−4H−１−
ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシム8.80g,0.5N
水酸化ナトリウム15mlを混合し浴温70〜90℃で１時間加
熱した。冷却後，水を加え析出物を濾取した。水洗後乾
燥し，クロロホルム−エタノールから再結晶し，融点24
0〜245℃の２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニ
ルエチル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒ
ド6.96gを褐色プリズム晶として得た。
元素分析値（％）． 理論値（C18H15NO3）： C,73.70;H,5.15;N,4.78 実測値:C,73.43;H,5.14;N,4.71 IRν（KBr）cm-1: 3300,3150,1675,1615,1580,1475. NMR（DMSO−d6）δ： 2.95（4H,brs） 7.22（5H,s） 7.28（1H,d,J＝8.5Hz） 7.53（1H,dd,J＝8.5Hz） 7.86（1H,d,J＝2Hz） 9.60（2H,br） 10.08（1H,s） 参考例２ ２−アミノ−６−［２−（３−クロロフェニル）エチ
ル］−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバ
ルデヒド 参考例１と同様にして以下の化合物を得た。
ル］−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバ
ルデヒド 参考例１と同様にして以下の化合物を得た。
１） ５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２
−ヒドロキシアセトフェノン 油状物 IRν（neat）cm-1: 3020,2930,1640,1480. NMR（CDCl3）δ： 2.55（3H,s） 2.87（4H,s） 6.90（1H,d,J＝9Hz） 7.0−7.5（m,6H）） 12.11（1H,s） ２） ６−［２−（３−クロロフェニル）エチル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド 融点 121〜124℃ 元素分析値（％）． 理論値（C18H13ClO3）： C,69.13;H,4.19. 実測値:C,69.13;H,4.31. IRν（KBr）cm-1: 3070,2930,2870,1690,1660,1605,1565,1480,1315. NMR（CDCl3）δ： 2.9−3.1（m,4H） 7.0−7.6（m,6H） 8.10（brs,1H） 8.53（s,1H） 10.39（s,1H,） ３） ６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド
オキシム 融点 154〜158℃ 元素分析値（％）． 理論値（C18H14ClNO3）： C,65.96;H,4.31;N,4.27. 実測値:C,66.57;H,4.54;N,4.15. IRν（KBr）cm-1: 3250,1635,1615,1600,1480. NMR（CDCl3）δ： 2.9−3.1（4H,m） 7.0−7.6（7H,m） 7.93（1/2H,s） 8.09（1H,brs,） 8.33（1H,s） 9.50（1/2H,s）． ４） ２−アミノ−６−［２−（３−クロロフェニル）
エチル］−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カ
ルバルデヒド 融点 255〜260℃ 元素分析値（％）． 理論値（C18H14ClNO3）： C,65.96;H,4.31;N,4.27. 実測値:C,66.38;H,4.48;N,4.29. IRν（KBr）cm-1: 3300,3160,1660,1610,1575,1470. NMR（DMSO−d6）δ： 2.96（4H,s） 7.2−7.5（5H,m） 7.56（1H,dd,J＝2Hz,J＝8.5Hz） 7.88（1H,d,J＝2Hz） 9.60（2H,br） 10.08（1H,s） 参考例３ ２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチ
ル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニルエチ
ル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド1.47
g,マロン酸ジメチルエステル2.20g,ピリジン5.0ml,1,5
−ジアザビシクロ［4.3.0］−５−ノネン0.35mlおよび
メタノール20mlを混合し,17時間加熱還流した。冷却後
濃縮し氷冷下，水，濃塩酸を加え酸性とし析出物を濾取
した。水洗し，乾燥後クロロホルム−メタノールから再
結晶し２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニ
ルエチル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル1.21gを褐色粉末と
して得た。
−ヒドロキシアセトフェノン 油状物 IRν（neat）cm-1: 3020,2930,1640,1480. NMR（CDCl3）δ： 2.55（3H,s） 2.87（4H,s） 6.90（1H,d,J＝9Hz） 7.0−7.5（m,6H）） 12.11（1H,s） ２） ６−［２−（３−クロロフェニル）エチル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド 融点 121〜124℃ 元素分析値（％）． 理論値（C18H13ClO3）： C,69.13;H,4.19. 実測値:C,69.13;H,4.31. IRν（KBr）cm-1: 3070,2930,2870,1690,1660,1605,1565,1480,1315. NMR（CDCl3）δ： 2.9−3.1（m,4H） 7.0−7.6（m,6H） 8.10（brs,1H） 8.53（s,1H） 10.39（s,1H,） ３） ６−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド
オキシム 融点 154〜158℃ 元素分析値（％）． 理論値（C18H14ClNO3）： C,65.96;H,4.31;N,4.27. 実測値:C,66.57;H,4.54;N,4.15. IRν（KBr）cm-1: 3250,1635,1615,1600,1480. NMR（CDCl3）δ： 2.9−3.1（4H,m） 7.0−7.6（7H,m） 7.93（1/2H,s） 8.09（1H,brs,） 8.33（1H,s） 9.50（1/2H,s）． ４） ２−アミノ−６−［２−（３−クロロフェニル）
エチル］−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カ
ルバルデヒド 融点 255〜260℃ 元素分析値（％）． 理論値（C18H14ClNO3）： C,65.96;H,4.31;N,4.27. 実測値:C,66.38;H,4.48;N,4.29. IRν（KBr）cm-1: 3300,3160,1660,1610,1575,1470. NMR（DMSO−d6）δ： 2.96（4H,s） 7.2−7.5（5H,m） 7.56（1H,dd,J＝2Hz,J＝8.5Hz） 7.88（1H,d,J＝2Hz） 9.60（2H,br） 10.08（1H,s） 参考例３ ２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチ
ル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸メチルエステル ２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニルエチ
ル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド1.47
g,マロン酸ジメチルエステル2.20g,ピリジン5.0ml,1,5
−ジアザビシクロ［4.3.0］−５−ノネン0.35mlおよび
メタノール20mlを混合し,17時間加熱還流した。冷却後
濃縮し氷冷下，水，濃塩酸を加え酸性とし析出物を濾取
した。水洗し，乾燥後クロロホルム−メタノールから再
結晶し２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニ
ルエチル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル1.21gを褐色粉末と
して得た。
融点 233〜236℃ 元素分析値（％）． 理論値（C21H17NO5）： C,70.39;H,4.57;N,3.73. 実測値:C,70.91;H,4.65;N,3.99. IRν（KBr）cm-1: 3200〜2700,1700,1680,1640,1610. NMR（CDCl3）δ： 2.9−3.1（4H,m） 4.06（3H,s） 7.1−7.4（5H,m） 7.5（2Hm） 8.10（1H,brs） 9.22（1H,s） 参考例４ ７−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ヒド
ロキシ−５−オキソ−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル 参考例３と同様にして２−アミノ−６−［２−（３−
クロロフェニル）エチル］−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−３−カルバルデヒドより７−［２−（３−ク
ロロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−オキソ
−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステルを得た。
ロキシ−５−オキソ−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル 参考例３と同様にして２−アミノ−６−［２−（３−
クロロフェニル）エチル］−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−３−カルバルデヒドより７−［２−（３−ク
ロロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−オキソ
−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カ
ルボン酸メチルエステルを得た。
融点 236〜239℃ 元素分析値（％）． 理論値（C21H16ClNO5）： C,64.47;H,3.94;N,3.42. 実測値:C,64.97;H,4.09;N,3.69. IRν（KBr）cm-1: 3200〜2700,1745,1670,1605. NMR（CDCl3）δ： 3.0（4H,brs） 4.07（3H,s） 7.0−7.3（4H,m） 7.49（2H,s） 8.09（1H,brs） 9.22（1H,s） 参考例５ １） ４−シクロヘキシルアセチルアニソール97.9gに
ジエチレングリコール390ml、40％水酸化ナトリウム水
溶液100.6ml、100％ヒドラジンモノヒドレート100.6ml
を加え、11日間加熱還流した。冷後反応混合物を水に注
ぎ、ｎ−ヘキサンにて抽出。水、希塩酸水溶液、炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾燥。これの濃縮し、
黄色油状物44gを得た。この油状物をシリカゲル200g/n
−ヘキサンにて精製した。フラクションを濃縮し、無色
油状物として４−（２−シクロヘキシルエチル）−アニ
ソール30.2gを得た。
ジエチレングリコール390ml、40％水酸化ナトリウム水
溶液100.6ml、100％ヒドラジンモノヒドレート100.6ml
を加え、11日間加熱還流した。冷後反応混合物を水に注
ぎ、ｎ−ヘキサンにて抽出。水、希塩酸水溶液、炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾燥。これの濃縮し、
黄色油状物44gを得た。この油状物をシリカゲル200g/n
−ヘキサンにて精製した。フラクションを濃縮し、無色
油状物として４−（２−シクロヘキシルエチル）−アニ
ソール30.2gを得た。
NMR（CDCl3）:ppm 7.10（2H,d,J＝8.8Hz）,6.81（2H,d,J＝8.8Hz）， 3.78（3H,s）,2.56（2H,t,J。＝9.0Hz）， 1.92−0.76（13H,m） ２）塩化アルミニウム6.7gを四塩化炭素25mlに懸濁し、
塩化アセチル5.3gを滴下後、35〜40℃で１時間加熱攪拌
した。４−（２−シクロヘキシルエル）アニソール7.3g
を四塩化炭素10mlに溶かし、上記懸濁液へ内温を５℃以
下に保ちつつ加え、そのまま６時間攪拌した（一夜−５
℃で放置）。反応混合物を氷と希塩酸水溶液の混合物中
に注ぎ、クロロホルムを加えて攪拌した。有機層を分離
し、水洗、乾燥、溶媒を除去し、無色油状物8.7gを得
た。この油状物をシリカゲルクロマト（シリカゲル190
g、ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル
＝200:1）で分離精製し、無色油状物として５−（２−
シクロヘキシルエチル）−２−メトキシアセトフェノン
6.7gを得た。
塩化アセチル5.3gを滴下後、35〜40℃で１時間加熱攪拌
した。４−（２−シクロヘキシルエル）アニソール7.3g
を四塩化炭素10mlに溶かし、上記懸濁液へ内温を５℃以
下に保ちつつ加え、そのまま６時間攪拌した（一夜−５
℃で放置）。反応混合物を氷と希塩酸水溶液の混合物中
に注ぎ、クロロホルムを加えて攪拌した。有機層を分離
し、水洗、乾燥、溶媒を除去し、無色油状物8.7gを得
た。この油状物をシリカゲルクロマト（シリカゲル190
g、ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル
＝200:1）で分離精製し、無色油状物として５−（２−
シクロヘキシルエチル）−２−メトキシアセトフェノン
6.7gを得た。
NMR（CDCl3）:ppm 7.53（1H,d,J＝2.4Hz）， 7.27（1H,dd,J＝2.4,8.5Hz）， 6.86（1H,d,J＝8.5Hz）,3.88（3H,s）， 2.60（3H,s）,2.58（2H,t,J＝9.0Hz）， 1.97−0.80（13H,m） ３）氷水浴上塩化アルミニウム8.3gを塩化メチレン60ml
に懸濁し、ジメチルスルフィド7.7gを加えて溶液とし
た。５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メトキシ
アセトフェノン7.5gを塩化メチレン30mlに溶かし、滴下
した。滴下後室温で20時間攪拌し、氷と希塩酸水溶液の
混合物中に注ぎクロロホルムにて抽出した。食塩水で洗
い、乾燥後、溶媒を除去し、無色油状物として５−（２
−シクロヘキシルエチル）−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン6.5gを得た。
に懸濁し、ジメチルスルフィド7.7gを加えて溶液とし
た。５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メトキシ
アセトフェノン7.5gを塩化メチレン30mlに溶かし、滴下
した。滴下後室温で20時間攪拌し、氷と希塩酸水溶液の
混合物中に注ぎクロロホルムにて抽出した。食塩水で洗
い、乾燥後、溶媒を除去し、無色油状物として５−（２
−シクロヘキシルエチル）−２−ヒドロキシアセトフェ
ノン6.5gを得た。
NMR（CDCl3）:ppm 7.49（1H,d,J＝2.0Hz）， 7.28（1H,d.d,J＝2.0,8.5Hz）， 6.89（1H,d,J＝8.5Hz）,2.62（3H,s）， 2.59（2H,t,J＝9.0Hz）,2.00〜0.80（13H,m） 参考例１として同様にして下記の化合物を得た。
４） ４−オキソ−６−（２−シクロヘキシルエチル）
−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド NMR（CDCl3）:ppm 2.00−0.80（13H,m）,2.76（2H,t,J＝8.5Hz）， 7.43（1H,d,J＝8.5Hz）， 7.59（1H,d.d,J＝2.0,8.5Hz）， 8.09（1H,d,J＝2.0Hz）,8.53（1H,s）， 10.40（1H,s） ５） ４−オキソ−６−（２−シクロヘキシルエチル）
−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシム 融点 120−150℃ 元素分析値 C18H21NO3 理論値 Ｃ 72.22 Ｈ 7.07 Ｎ 4.68 実測値 Ｃ 72.38 Ｈ 7.07 Ｎ 4.72 IRν（KBr）cm-1: 3220,2920,2840,1650,1620,1480 NMR（CDCl3）δ： 0.78−1.92（13H,m）、2.74（2H,t,J＝8.8Hz）、 7.38（1H,d,J＝8.8Hz）、 7.57（1H,d.d,J＝2.2,8.8Hz） 7.91（1/2H,s）、8.05（1H,brs）、8.32（1H,s） 9.48（1/2H,s）。
−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド NMR（CDCl3）:ppm 2.00−0.80（13H,m）,2.76（2H,t,J＝8.5Hz）， 7.43（1H,d,J＝8.5Hz）， 7.59（1H,d.d,J＝2.0,8.5Hz）， 8.09（1H,d,J＝2.0Hz）,8.53（1H,s）， 10.40（1H,s） ５） ４−オキソ−６−（２−シクロヘキシルエチル）
−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒドオキシム 融点 120−150℃ 元素分析値 C18H21NO3 理論値 Ｃ 72.22 Ｈ 7.07 Ｎ 4.68 実測値 Ｃ 72.38 Ｈ 7.07 Ｎ 4.72 IRν（KBr）cm-1: 3220,2920,2840,1650,1620,1480 NMR（CDCl3）δ： 0.78−1.92（13H,m）、2.74（2H,t,J＝8.8Hz）、 7.38（1H,d,J＝8.8Hz）、 7.57（1H,d.d,J＝2.2,8.8Hz） 7.91（1/2H,s）、8.05（1H,brs）、8.32（1H,s） 9.48（1/2H,s）。
６） ２−アミノ−６−（２−シクロヘキシルエチル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデ
ヒド 融点 274−277℃ 元素分析値 C18H21NO3 理論値 Ｃ 72.22 Ｈ 7.07 Ｎ 4.68 実測値 Ｃ 71.95 Ｈ 7.07 Ｎ 4.91 IRν（KBr）cm-1: 3300,3150,2920,1675,1615,1585,1475 NMR（DMSO−d6）δ： 0.80−2.00（13H,m）、2.69（2H,t,J＝8.3Hz）、 7.30（1H,d,J＝8.3Hz）、 7.56（1H,d.d,J＝2.2,8.3Hz） 7.81（1H,d,J＝2.2Hz）、9.55（2H,br）、 10.08（1H,s）。
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデ
ヒド 融点 274−277℃ 元素分析値 C18H21NO3 理論値 Ｃ 72.22 Ｈ 7.07 Ｎ 4.68 実測値 Ｃ 71.95 Ｈ 7.07 Ｎ 4.91 IRν（KBr）cm-1: 3300,3150,2920,1675,1615,1585,1475 NMR（DMSO−d6）δ： 0.80−2.00（13H,m）、2.69（2H,t,J＝8.3Hz）、 7.30（1H,d,J＝8.3Hz）、 7.56（1H,d.d,J＝2.2,8.3Hz） 7.81（1H,d,J＝2.2Hz）、9.55（2H,br）、 10.08（1H,s）。
実施例１ ２−アミノ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチル）
−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カ
ルボン酸 ２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニルエチ
ル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド1.64
gシアノ酢酸1.15gおよびピリジン6mlを混合し，浴温110
〜130℃で５時間加熱攪拌した（途中シアン酢酸1.75gを
追加した）。冷却後析出物を濾取し，エタノールおよび
エーテルで洗浄して２−アミノ−５−オキソ−７−（２
−フェニルエチル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸1.63gを得た。ジメチル
ホルムアミドから再結晶し黄色粉末を得た。
−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カ
ルボン酸 ２−アミノ−４−オキソ−６−（２−フェニルエチ
ル）−4H−１−ベンゾピラン−３−カルバルデヒド1.64
gシアノ酢酸1.15gおよびピリジン6mlを混合し，浴温110
〜130℃で５時間加熱攪拌した（途中シアン酢酸1.75gを
追加した）。冷却後析出物を濾取し，エタノールおよび
エーテルで洗浄して２−アミノ−５−オキソ−７−（２
−フェニルエチル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸1.63gを得た。ジメチル
ホルムアミドから再結晶し黄色粉末を得た。
融点 300℃以上 元素分析値（％）． 理論値（C21H16N2O4）： C,69.99;H,4.48;N,7.78. 実測値:C,69.97;H,4.70;N,7.80. IRν（KBr）cm-1: 3400,3350〜2600,1705,1600,1580,1445 NMR（DMSO−d6）δ： 2.98（4H,s） 7.23（5H,s） 7.45（1H,d,J＝8Hz） 7.65（1H,dd,J＝2Hz,J＝8Hz） 7.95（1H,d,J＝2Hz） 8.24（2H,br） 8.83（1H,s） 実施例２ ２−アミノ−７−［２−（３−クロロフェニル）エチ
ル］−５−オキソ−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］
ピリジン−３−カルボン酸 実施例１と同様にして２−アミノ−６−［２−（３−
クロロフェニル）エチル］−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−３−カルバルデヒドより２−アミノ−７−
［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−
5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カル
ボン酸を得た。
ル］−５−オキソ−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］
ピリジン−３−カルボン酸 実施例１と同様にして２−アミノ−６−［２−（３−
クロロフェニル）エチル］−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−３−カルバルデヒドより２−アミノ−７−
［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−オキソ−
5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カル
ボン酸を得た。
融点 289〜294℃ 元素分析値（％）． 理論値（C21H15N2O4）： C,63.88;H,3.83;N,7.10. 実測値:C,64.07;H,3.95;N,7.12. IRν（KBr）cm-1: 3400,3300〜2700,1695,1600,1575,1460 NMR（DMSO−d6）δ： 2.98（4H,brs） 7.1−7.3（4H,m） 7.46（1H,d,J＝8.5Hz） 7.67（1H,dd,J＝2Hz,J＝8.5Hz） 7.96（1H,d,J＝2Hz） 8.22（2H,br） 8.83（1H,s） 13.3（1H,br）． 実施例３ ２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチ
ル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸 ２−ヒドロキシ−５−オイソ−７−（２−フェニルエ
チル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル1.00g,濃硫酸6ml,水6ml
および酢酸13mlを混合し，浴温130〜150℃で10時間加熱
後氷水100mlに入れた。析出物を濾取，水洗後乾燥して
２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチ
ル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸0.94gを得た。
ル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸 ２−ヒドロキシ−５−オイソ−７−（２−フェニルエ
チル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−
３−カルボン酸メチルエステル1.00g,濃硫酸6ml,水6ml
および酢酸13mlを混合し，浴温130〜150℃で10時間加熱
後氷水100mlに入れた。析出物を濾取，水洗後乾燥して
２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（２−フェニルエチ
ル）−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸0.94gを得た。
ジメチルホルムアミド−エタノールから再結晶した。
融点 300℃以上 元素分析値（％）． 理論値（C21H15NO5）： C,69.80;H,4.18;N,3.88. 実測値:C,69.56;H,4.26;N,3.96. IRν（KBr）cm-1: 3200〜2600,1745,1660,1615. NMR（DMSO−d6）δ： 3.0（4H,br） 7.24（5H,s） 7.54（1H,d,J＝8.5Hz） 7.73（1H,dd,J＝2Hz,J＝8.5Hz） 7.97（1H,d,J＝2Hz） 8.80（1H,s） 8.5−9.5（2H,br） 実施例４ ７−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ヒド
ロキシ−５−オキソ−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸 実施例３と同様にして７−［２−（３−クロロフェニ
ル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−オキソ−5H−１−
ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルより７−［２−（３−クロロフェニル）エ
チル］−２−ヒドロキシ−５−オキソ−5H−１−ベンゾ
ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た。
ロキシ−５−オキソ−5H−１−ベンゾピラノ［2,3−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸 実施例３と同様にして７−［２−（３−クロロフェニ
ル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−オキソ−5H−１−
ベンゾピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステルより７−［２−（３−クロロフェニル）エ
チル］−２−ヒドロキシ−５−オキソ−5H−１−ベンゾ
ピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た。
融点 296〜300℃（分解） 元素分析値（％）． 理論値（C21H14ClNO5）： C,63.72;H,3.57;N,3.54. 実測値:C,63.95;H,3.80;N,3.44. IRν（KBr）cm-1: 3200〜2500,1745,1660,1615,1475,1390. NMR（DMSO−d6）δ： 2.99（4H,brs） 7.2−7.4（4H,m） 7.53（1H,d,J＝8.5Hz） 7.70（1H,dd,J＝2Hz,J＝8.5Hz） 7.98（1H,d,J＝2Hz） 8.79（1H,s） 9.0−10.0（2H,br） 実施例５ 実施例１と同様にして２−アミノ−７−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−５−オキソ−5H−１−ベンゾピラノ
［2,3−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た。
ヘキシルエチル）−５−オキソ−5H−１−ベンゾピラノ
［2,3−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た。
融点 295℃以上（分解） 元素分析値 C21H22N2O4 理論値 Ｃ 68.84 Ｈ 6.05 Ｎ 7.65 実測値 Ｃ 68.71 Ｈ 6.14 Ｎ 7.70 IRν（KBr）cm-1: 3400,3350〜2700,1710,1615,1585,1450 NMR（DMSO−d6）δ： 0.60−1.89（13H,m）、2.72（2H,d,J＝8.5Hz）、 7.49（1H,d,J＝8.5Hz）、 7.67（1H,dd,J＝2.0,8.5Hz） 7.87（1H,d,J＝2.0Hz）、8.24（2H,brs）、 8.79（1H,s）。
実施例６ 処方例１ 実施例１の化合物 50mg 乳 糖 35mg 澱 粉 24.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 以上より錠剤１錠を製造する。
処方例２ 実施例１の化合物 1,000mg ポリソルベート80 1,000mg シロップ 適 量 以上より100mlのシロップを製造する。
試験例１ 塩酸アルコールによる胃粘膜壊死形成に対する作用 Sprague−Dawley系ラット（６週令，雄）を24時間絶
食後，実験に供した。胃粘膜壊死は塩酸アルコール（60
％エタノール−150mM塩酸液）1mlを経口投与することに
より惹起した［K.Takeuchi et al.,Japan.J.Pharmaco
l.,Vol.44,Page269（1987）参照］。
食後，実験に供した。胃粘膜壊死は塩酸アルコール（60
％エタノール−150mM塩酸液）1mlを経口投与することに
より惹起した［K.Takeuchi et al.,Japan.J.Pharmaco
l.,Vol.44,Page269（1987）参照］。
被検化合物は0.5％カルボキシメチルセルロース水溶
液（以下,0.5％CMC）に懸濁し,0.3,1,3,または10mg/kg
の投与量で胃粘膜障害惹起30分前に経口投与した。投与
液量は5ml/kgに一定し，病態対照群には同量の0.5％CMC
のみを経口投与した。
液（以下,0.5％CMC）に懸濁し,0.3,1,3,または10mg/kg
の投与量で胃粘膜障害惹起30分前に経口投与した。投与
液量は5ml/kgに一定し，病態対照群には同量の0.5％CMC
のみを経口投与した。
塩酸アルコール投与１時間後に，動物を頸椎脱臼で致
死せしめ，胃を摘出した。直ちに３％ホルマリン液10ml
を胃内に注入した後，同ホルマリン液中に30分前後浸漬
し軽固定した。固定終了後，大彎に沿って切開し，胃粘
膜に生じた壊死病変部の長さ（mm）をノギスで計測して
一匹当りの総和を病変指数とした。
死せしめ，胃を摘出した。直ちに３％ホルマリン液10ml
を胃内に注入した後，同ホルマリン液中に30分前後浸漬
し軽固定した。固定終了後，大彎に沿って切開し，胃粘
膜に生じた壊死病変部の長さ（mm）をノギスで計測して
一匹当りの総和を病変指数とした。
下記式で抑制率を算出し，更にその抑制率より50％抑
制用量（ED50値）を算出した。
制用量（ED50値）を算出した。
その結果、実施例１の化合物のED50値は4.5mg/kgであ
った。
った。
試験例２ LTD4拮抗作用試験 本発明化合物のLTD4拮抗作用を,LTD4による摘出モル
モット回腸の収縮に対する抑制作用により確認した。
モット回腸の収縮に対する抑制作用により確認した。
即ち，体重300〜600gの雄性モルモットを放血致死さ
せた後，回腸を摘出し長さ約2cmの標本を作成した。こ
の回腸標本を95％O2−５％CO2の混合ガスを通気したTyr
ode液5ml（30±１℃）を満たしたMagnus槽中に懸垂し
た。回腸の収縮は0.6gの加重下で等張性トランスジュー
サーによりレコーダーに記録した。安定した収縮反応が
生じることを確認した後,LTD4（3.0ng/ml）を加え収縮
反応を惹起させた。薬物の前処置時間は１分とし，その
時生じた収縮の程度を被験薬物無添加時の収縮と比較
し，その抑制率から50％抑制用量（IC50値）を算出し
た。結果を表１に示した。
せた後，回腸を摘出し長さ約2cmの標本を作成した。こ
の回腸標本を95％O2−５％CO2の混合ガスを通気したTyr
ode液5ml（30±１℃）を満たしたMagnus槽中に懸垂し
た。回腸の収縮は0.6gの加重下で等張性トランスジュー
サーによりレコーダーに記録した。安定した収縮反応が
生じることを確認した後,LTD4（3.0ng/ml）を加え収縮
反応を惹起させた。薬物の前処置時間は１分とし，その
時生じた収縮の程度を被験薬物無添加時の収縮と比較
し，その抑制率から50％抑制用量（IC50値）を算出し
た。結果を表１に示した。
試験例３ 実施例1,2,3および４の化合物をマウスに経口投与し
急性毒性を検討した結果，それらの化合物のLD50はいず
れも1,000mg/kg以上であった。
急性毒性を検討した結果，それらの化合物のLD50はいず
れも1,000mg/kg以上であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ｅ ６４３ ６４３Ｄ 31/435 ６０３ 31/435 ６０３ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 491/052 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中,R1はシクロアルキル基，シクロアルケニル基ま
たはアリール基を意味し，該シクロアルキル基，シクロ
アルケニル基およびアリール基はアルキル基，ハロゲン
原子およびハロゲノアルキル基より選ばれる置換基を一
つ以上有してもよく,Xは単結合，アルキレン基またはア
ルケニレン基を意味し,R2はアミノ基または水酸基を意
味する。）で示される化合物およびその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-163345 | 1989-06-26 | ||
| JP16334589 | 1989-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0386884A JPH0386884A (ja) | 1991-04-11 |
| JP2963496B2 true JP2963496B2 (ja) | 1999-10-18 |
Family
ID=15772115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16614190A Expired - Fee Related JP2963496B2 (ja) | 1989-06-26 | 1990-06-25 | ベンゾピラノピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2963496B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9944652B2 (en) | 2013-05-02 | 2018-04-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Deuterated amlexanox |
| US10214536B2 (en) | 2016-01-29 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Amlexanox analogs |
| US10245255B2 (en) | 2011-02-14 | 2019-04-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for the treatment of obesity and related disorders |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7772255B2 (en) * | 2005-12-13 | 2010-08-10 | Supratek Pharma, Inc. | Method of treating tumors with azaxanthones |
-
1990
- 1990-06-25 JP JP16614190A patent/JP2963496B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10245255B2 (en) | 2011-02-14 | 2019-04-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for the treatment of obesity and related disorders |
| US9944652B2 (en) | 2013-05-02 | 2018-04-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Deuterated amlexanox |
| US10590142B2 (en) | 2013-05-02 | 2020-03-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Deuterated amlexanox |
| US10214536B2 (en) | 2016-01-29 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Amlexanox analogs |
| EP3407974A4 (en) * | 2016-01-29 | 2019-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | ANALOGUES OF AMLEXANOX |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0386884A (ja) | 1991-04-11 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |