JPS63501364A - Ｓ−アリ−ル−ｄ−またはｌ−またはｄｌ−システイニル、３−（アリ−ルチオ）乳酸または３−（アリ−ルチオ）アルキル基を含有する新規レニン阻害ポリペプチド同族体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｓ−アリール−Ｄ−またはＬ−またはＤＬ−システイニル、３−（アリールチオ ）乳酸または３−（アリールチオ）アルキル基を含有する新規レニン阻害ポリペ プチド同族体 記載 発明の背景 本発明は新規化合物を提供するものである。さらに詳しくは、本発明は新規なレ ニン−阻害ペプチド同族体を提供するものである。もつとも詳しくは、本発明は ８位にＳ−アリール−Ｄ−１Ｌ−またはＤＬ−システイニル、３−（アリールチ オ）乳酸或いは３−（アリールチオ）アルキル基を有するレニン−阻害化合物（ 以下のレニン基質に対照されるように）を提供するものである。ここで提供する レニン阻害剤は高血圧症の診断およびコントロールに有用である。

レニンはその基質（アンギオテンシｌゲン）のあるペプチド結合を特異的に開裂 するエンドペプチダーゼであり、そのウマ基質におけるＮ−末端配列は、エル・ ティー・スケッグス（Ｌ、　Ｔ、　Ｓｋｅｇｇｓ　）　ら、ジエー・エクスベリ メンタ／Ｌ／−メデイスン（Ｊ−Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ−）　１０６．４３９（ １９５７）により示されるごとく、例えば：レニン ↓ Ａｓｐ−Ａｒｇ−ＶａＩ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ− Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−である。ヒトレニン基質は、最近、ディー・ニー・テラケスブ リー（Ｄ、Ａ、　Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ　）ら、バイオケミ力／Ｌ／　−バイオ フィジカル・リサーチ・コミュニイテ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、）　９９．１３１１（１９８１）によ って発見されたように、異なった配列を有する。それは次のごとく表わされ得： レニン ↓ −ＶａＩ−１１ｅ−Ｈｉｓ−ｌＢ 矢印（↓）の左側に前記の式ＩＡ　中で示したような配列を有する。

レニンはアンギオテンシ／ゲンを開裂してアンギオテンシンエを生成し、該アン ギオテンシンＩは昇圧活・注アンギオテンシン■に変換される。数多くのアンギ オテンシンエ変換酵素阻害剤が高血圧症の治療に有効であることが知られている 。レニンの阻害剤もまた、高血圧症の治療に有用である。

情報の開示 数多くのレニン−阻害ペプチドが開示されている。

例えば、米国特許第４４２４２０７号および欧州出願第４５６６５号、第１０４ ０４１号は、同配体結合を含有し、１０．１１位にジペプチド結合を有するある 種のペプチドを開示している。レニン阻害剤と言われる数多くのスタチン（５ｔ ａｔｉｎｅ　）誘導体が開示されている（例えば、欧州出願第７７０２８号、第 ８１７８３号および第１１４９９３号ならびに米国特許第４４７８８２６号、第 ４４７０９７１号および第４４７９９４１号参照）。末端ジスルフィド環もまた 、レニン阻害ペプチド中に開示されている（例えば、米国特許第４４７７４４０ 号および第４４７７４４１号参照）。レニン基質の１０．１１位での芳香族およ び脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号に開示されている。Ｃ−末 端アミド環が米国特許第４４８５０９９号に開示されている。ある種のテトラペ グチドが欧州出願第１１１２６６号および第７７０２７号に開示されている。さ らに、欧州出願第１１８２２３号は、その１０〜１１のペプチド結合が１〜４個 の炭素原子または炭素−窒素鎖により置換された、ある種のレニン阻害ペプチド 同族体を開示している。加えて、ホラディ（Ｈｏｔ　１ａｄａｙ　）らは［シン セシス・オブ・ハイドロキシエチレン・アンド・ケトメチレン・ジペプチド・ア インスタース（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　 ａｎｄ　ＫｅｔｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅＤｉｐｅｐｔｉｄｅ　ｌ５ｏｓｔｅｒｅｓ 　）　Ｊ、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ ｓ　）、Ｖｏｌ、２４、五４１、ｐｐ、４４０１−４４０４において、前記の米 国特許第４４２４２０７号に開示された立体的に配位した「ケトメチレン」およ び「ヒドロキシエチレン」ジペプチド同族体の官能基を調製するための工程にお ける種々の中間体化合物を開示している。

その上に、欧州出願第４５１６１号および第５３０１７号はアンギオテンシン変 換酵素の阻害剤として有効なアミド誘導体を開示している。

発明の概要 本発明は特に、式ｘ−Ａ６−Ｂ７−ｃ８−Ｄ９−Ｅ１ｏ−Ｆｉ□−Ｇｉ２−Ｈｉ ｓ−■１４−Ｚ・ 〔式中、Ｘは ｆｂｌ炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｇ）Ｒ２Ｈ（Ｒ４）−（ＣＨ２）。−Ｃ（０）、（ｈｌ　Ｒ５−５０２−（Ｃ Ｈ２）、−Ｃ（○）、Ｈ）　Ｒ５−５０２−（ＣＨ２）、−０−Ｃ（０）−また は（ｊｌ　Ｒ６−（ＣＨ２）　、　−ＣＣＯ’）　−ｉＡ６は無し或いは式ＸＬ ０、ＸＬ２またはｘＬ３で示される２価の基、 Ｂ７は無しまたは式ＸＬ＞で示される２価の基、Ｃ８は無し或いは式ＸＬ工また はｘＬ２で示される２価の基、 Ｄ９は無し或いは式ＸＬ３またはＸＬ２ａ　で示される２価の基、 Ｅｌｏ−Ｆｌｌは式ｘＬ６、ｘＬ６ａ、ＸＬ６ｂ、ＸＬ６ｏ、ＸＬ６．またはｘ Ｌ６ｅ　で示される２価の基、 来はＲまたはＳ配置における不斉中心を示し；Ｇ１２は無し或いは式ＸＬ４また はＸＬ４ａ　で示される２価の基、 Ｒ１３は無しまたは式ＸＬ４で示される２価の基、’１４は無しまたは式ＸＬ５ で示される２価の基、Ｚは ｆａｌ−０−Ｒｌｏ、 （ｂｌ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４または （ｃｌ炭素原子数４〜８の環状アミ／；Ｒは （ｃｌフェニルメチルまたは ［ｄ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル；Ｒ工は ｆａｔ水素、 ｆｂ）炭素原子数１〜５のアルキル ｆｃ）アリール、 （ｄ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル（ｅ）　−Ｈｅｔ　。

ｆｆ）炭素原子数１〜３のアルコキシまたは（ｇｌ炭素原子数１〜３のアルキル チオ；Ｒ２は ｆａ）水素または ｆｂｌ　−ＣＨ（Ｒ３）　Ｒ４： Ｒ３は （ｃｌ　炭素原子数１〜５のアルキル、（ｄ）炭素原子数３〜７のシクロアルキ ル、＋ｇｌ炭素原子数１〜３のアルコキシまたは（ｈｌ炭素原子数１〜３のアル キルチオ；Ｒ４は各々同一または異なって、 （ａｌ水素または （ｂ）　炭！原子数１〜５のアルキル；Ｒ５は （ａｌ炭素原子数１〜６のアルキル、 （ｂｌ炭素原子数３〜７のシクロアルキル、（ｃｌアリール、 （ｄ）　−Ｎｅｔ　または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；Ｒ６は ｔａ）−ｓ−アリール、 ｆｂｌ−Ｓ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはｆｃｌ　−５−Ｃ１−Ｃ６アルキ ル； Ｒ７は （ａｌ水素、 （ｂ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｃｌヒドロキシ、 ｆｄｌアミノＣ１−Ｃ４アルキル、 ｔｅｌグアニジニルｃ１−Ｃ３アルキル、（ｉｔ炭素原子数３〜７のシクロアル キルまたはｆｊｌ　ア　ミ　／　； Ｒ８は （ａ）水素、 ｆｂｌ炭素原子数１〜５のアルキル、 ｆｅｄ−Ｈｅｔ、 ［ｆｌ　り７ニジニルＣ１−０３アルキル＋ｇ＋炭素原子数３〜７のシクロアル キルＲ９は （ｃｌアミノＣ１−Ｃ４アルキル−または（ｄｉグアニジニルＣ１−０３アルキ ル；（ｂ）　炭素原子数１〜５のアルキル ｔｅｌ炭Ｘｉ子数３〜７のシクロアルキル（ｆｌ医薬上許容されるカチオン、 （ｇ）−（ＣＨＲ２５）−ＣＨ２−Ｒ工．または（ｈ）　−ＣＨ２−　（ＣＨＲ 工２）−Ｒ１５　’Ｒ１１はーＲまたはーＲ２； Ｒ１２はー（ＣＨ２）ｎ−Ｒ工３； ［ｂｌ　ア　ミ　／　、 ｆｃ）モ／−、ジーまたはトリーＣ１−０３アルキルアミノ、 （ｄｌ　−Ｈｅｔ　。

（ｅ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｆ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル、（ｇｌ炭素原子数１〜５のアルケニ ル、（ｈｌ炭素原子数３〜７のシクロアルケニル、（ｉｌヒドロキシ、 ｆｊ）炭素原子数１〜３のアルコキシ、ｆｋ＋炭素原子数１〜３のアルカ／イロ キシ、＋１１メルカプト、 （ホ）炭素原子数１〜３のアルキルチオ、（ｐｌ　−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（Ｃｔ −Ｃ３　’７”　ルキル）　−　Ｎ（　ＣＩ　Ｃ３　フルキル）２、 ［Ｑ）　−Ｃｏ−Ｎ　Ｒ２。Ｒ２６、 ｆｒ）炭素原子数４〜７の環状アミノ、（ｓｌ炭素原子数４〜７のシクロアルキ ルアミノ、（ｔｌグアニジル、 ［ｕｌシア／、 ＭＮ−シアノグアニジル、 （幻（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノまたは（ｙ）ジー（ヒドロキシＣ ２−０４アルキル）アミ／逼（ｂｌ炭素原子数１〜１０のアルキル、（ｅｌ　− 　（ＣＨＲ２５）　−ＣＨ２−Ｒ１５、ｉｆ）　−ＣＨ２　−　（ＣＨＲ１２） −Ｒ，５、（ｇｌ　（ヒドロキシＣ１−０８アルキル）または（ｈ）（Ｃｌ−０ ３アルコキシ）Ｃ１−０８アルキル；ｆｂｌ炭素原子数３〜７のシクロアルキル 、ｔｅｌモノ−、ジーまたはトリー０１−Ｃ３アルキルアミノ、 ｆｆ）モノ−またはジー〔ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル〕アミノ、 （ｈｌ炭素原子数１〜３のアルコキシ、（ｉｌ炭素原子数１〜３のアルカノイロ キシ、（ｊｌメルカプト、 （ｋ＋炭素原子数１〜３のアルキルチオ、＋１１炭素原子数１〜５のアルキル、 −炭素原子数４〜７の環状アミノ、 （ｎｌ炭素原子数４〜７のシクロアルキルアミ／、（ｏ）炭素原子数１〜５のア ルケニロキシ、ｆｐｌ　炭素原子数３〜７のシクロアルケニル；ｔｃ）モ／−ま たはジーＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄｌヒドロキシ、 （ｅｌ炭素原子数３〜７のシクロアルキル、ｆｆｌ炭素原子数４〜７の環状アミ ／または（ｇｌ炭素原子数１〜３のアルカ／イロキシ、Ｒ□７は ｆａ）−Ｈｅｔ、 ｔｂｌ炭素原子数１〜５のアルケニル、（Ｃ）炭素原子数３〜７のシクロアルケ ニル、（ｄｌ炭素原子数１〜３のアルコキシ、（ｅ）メルカプト、 ｆｆｌ炭素原子数１〜３のアルキルチオ、＋ｇｌ　−ＣＯＯＨ。

ｆｈｌ　−Ｃｏ−０−Ｃ１−Ｃ６７ルキシ、ｆｉｔ−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（ＣＩ −Ｃ３アルキル）　−Ｎ（Ｃ，−Ｃ３アルキル）２、 （ｊｌ−Ｃｏ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｋ）トリー０１−０３アルキルアミノ、（ｎｌ　Ｎ−シアノグアニジル、 （０）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミ／または（ｐ）ジー（ヒドロキシ Ｃ２−０４アルキル）アミノ；（ｂ）モ／−またはジーＣ１−Ｃ５アルキルアミ ノまたはｌｃｌ炭素原子数４〜７の環状アミ／；Ｒ工。は （ａｔアリール、 （ｃ）トリーｃ１−Ｃ３アルキルアミ／、ｆｄｌ炭素原子数３〜７のシクロアル キル、ｔｅｌ炭素原子数１〜５のアルケニル、（ｆ）炭素原子数３〜゛７のシク ロアルケニル、（ｇｌヒドロキシ、 ｆｈｌ炭素原子数１〜３のアルコキシ、ｆｉｌ　炭素Ｗ子数１〜３のアルカノイ ロキシ、ｆｊ）メルカプト、 ＋ｋ）炭素原子数・１〜３のアルキルチオ、（１）　−ＣＯＯＨ。

＆Ｔｌ）−Ｃｏ−０−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｔｎ＋−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（Ｃ１ −Ｃ３７ｊｌ、キ／Ｌ、　’）　−Ｎ　（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、 ＋０１−　ＣＯ−Ｎ　Ｒ２２Ｒ２６、 （ｐ）炭Ｘ原子数４〜７のシクロアルキルアミノ、（ｓ）　Ｎ−シアノグアニジ ル、 （ｔｌシアｌアミ／、 （Ｕ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミ／、（Ｖ）ジー（ヒドロキシＣ２ −０４アルキル）アミ／または （ｂｌ炭素原子数１〜５のアルキルまたは（ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル ；Ｒ２□は （ａｔ−ＮＨ２または （ａ）水素または （ｂｌ炭素原子数１〜３のアルキル； ｆｃ）アリールまたは （ｄｌ炭素原子数１〜３のアルキル； Ｒ２４は ｆａｌ−Ｒ１、 （ｂｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは ｆｃｌ　−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２； Ｒ２５は−（ＣＨ２）。−Ｒ工３； ｆｂｌ炭素原子数１〜３のアルキルまたは（Ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル 漬ｉは１〜３； ｍは１または２； ｎは各々、独立してＯ〜５の整数； Ｑは ｆａｔ　−ＣＨ２−１ ｆｂ）　−ＣＨ（ＯＨ）−１ ｆｃ）−〇−または ｆｄ）−３−ｉおよび Ｍは ｆａｔ−Ｃｏ−または （ｂ）　−ＣＨ２−ｉ アリールは次の０〜３個によって置換されているフエニルまたはナフチルである ： （ａ）炭素原子数１〜３のアルキル、 （ｂｌヒドロキシ、 ｆｃｌ炭素原子数１〜３のアルコキシ。

げ）モ／−またはジーＣ１−Ｃ５アルキルアミノ、（ホ）炭素原子数１〜３のア ルキルチオ、（ｎｌ炭素原子数１〜３のアルキルスルフィニル、（ｏ）炭素原子 数１〜３のアルキルスルホニル、ｆｐｌ　−Ｎ　（Ｒ４）　−Ｃ１−Ｃ３アルキ ルスルホニル、（ｓｌ−ＣＮまたは （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２； −Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄からなる群より選ばれる１〜３個のへテロ原子 を含む５員または６員の飽和または不飽和環であり、いずれかのこれらの複素環 とベンゼン環が縮合したいずれもの二環式基を包含し、複素環基は次のうちの０ 〜３個によって置換されている： （１）炭素原子数１〜６のアルキル、 （１１）ヒドロキシ、 （ｉ＋１　トリフルオロメチル、 ＯＶＩ炭素原子数１〜４のアルコキシ、ｆｖ’ｌ１７！Ｊ−ルｃ１−Ｃ４フル＋ ル、Ｍｌｌ）アミ／および ■モノ−またはジーＣ１−Ｃ４アルキルアミ／；を意味する。ただし、 ＋１１　Ａ６、Ｂ７およびＣ８が無しの場合のみＸはＲ６−（ＣＨ２）　１−Ｃ （０）−であり； （２）ｎが１でない場合のみＲ１８またはＲ１９はヒドロキシ、メルカプトまた はアミ／或いは窒素を介して結合するモノ置換型窒素含有基であり； （３）そのヘテロ原子が水素と結合しない場合のみＲ□２は−（ＣＨ２）、−Ｒ ，３であり且つｎはＯであり、Ｒ１３およびＲ工、は両方とも、ヘテロ原子を介 して結合する酸素、窒素または硫黄含有置換基であり１ （４）Ｒ工３が第１級または第２級窒素含有基、ヒドロキシ基またはメルカプト 基でない場合或いは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ，４のＲ４が水素でない場合にのみＲ２５が −（ＣＨ２）。−Ｒ１３でｎがＯであり； （５）そのｎが０でない場合にのみＲ１７またはＲ１９は−Ｃ０ＯＨであり； （６）その置換基のｎが２〜５の整数である場合のみ、Ｒ工。またはＲ工、はア ミノ含有置換基、ヒドロキシ、メルカプトまたはへテロ原子を介して結合する一 Ｈｅｔ　であり；および （７）Ｒ工２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ工３であり且つｎが０である場合、Ｒ工、お よびＲ工、は両方とも−ＣＯＯＨではない〕で示されるレニン阻害ペプチド或い はカルボキシ−、アミ／−もしくは他の反応性基保護形成いは医薬上許容される 酸付加塩を提供する。

これらの化合物は、ヒトレニン基質に関し、次のように示される： −Ｈｉｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　ｌｉｅ　Ｈｉｓ−ＸＡ６ Ｂ７Ｃ８Ｄ９Ｅ１０Ｆ１１Ｇ１２Ｈ１３１１４Ｚ・本発明はＰｈｅ８（アンギオ テンシノゲン番号付け）位の修飾を含むレニンのペプチド阻害剤を提供する。こ れらの修飾は、ヘテロ原子含有フラグメントの、Ｐｈ０８位を占有する残基の側 鎖への挿入を伴う。これらの正常なＰｈｅ側鎖における変化は、該側鎖の全体の 長さおよび大きさに劇的な変化をもたらす。ヘテロ原子は側鎖元素の極性、角度 および水素結合性も変化させる。

さらに、対応するα−アミノ酸において、窒素を酸素に置換するというように骨 格を変化させても良い。これらの変化は、レニン阻害剤について化学的に新規で あることに加えて、キモトリプシンおよびエラスターゼの作用に結びつ（８〜９ 位に対し、これらの酵素の活性中心ポケットへの延長した側鎖の適応性の欠乏に より安定性をも付与する。

医薬的に許容される酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、ア スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸水素塩、酪酸塩、 クエン酸塩、ショウ／つ酸塩、ショウ／ウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピ オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩 、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサ ン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフ ォン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルフォン酸塩、２−ナフタレンスル フォン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫 酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸 塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル塩およびウンデシレン酸塩 を含む。

種々の炭化水素含有基の炭素原子数は該基中の炭素原子の最小および最大の数を 接頭辞で指定することにより示され、すなわち、接頭辞（Ｃ１−Ｃｊ）は炭素原 子整数ｉないし整数ｊ個の基を示す。例えば（Ｃニー０４）アルキルは、１〜４ 個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびその 異性体形を意味する。Ｃ４−Ｃ７環状アミノは、１つの窒素原子および４〜７つ の炭素原子を含有するモノ環状基を示す。

アルキル置換のシクロアルキルを含む炭素原子数３〜１０のシクロアルキルの例 は、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロ ピル、２．３−ジエチルシクロプロピル、２−ブチルシクロプロピル、シクロブ チル、２−メチルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、シクロペンチル、 ２゜２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ クチル、シクロノニル、シクロデシルおよびその異性体形である。

アリールノ例は、フェニル、ナフチル、（ｏ−、ｍ＝、ｐ−）トリル、（０−１ ｍ−１ｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−ｏ−）！ｊル 、５−エチル−ｍ−トリル、（０−１ｍ−またはｐ−＞プロピルフェニル、２− ７’口ピル−（ｏ−１ｍ−ｔｔニーはｐ−）トリノペ　４−イソプロピル−２， ６−キシリ／Ｌ／。

３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２゜３．６−または２， ４．５−））リメチルフェニル、（０−１ｍ−またはｐ−）フルオロフェニル、 （０−１ｍ−またはｐ−トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２，５ −キシリル、（２，４−１２，５−１２，６−５３゜４−または３．５−）ジフ ルオロフェニル、（０−１ｍ−またはｐ−）クロロフェニル、２−クロロ−ｐ− トリル、（３−１４−１５−または６−）クロロ−〇−トリル、４−クロロ−２ −７”ロピルフェニル、２−１ンプロピル−４−クロロフェニル、４−１０ロー ３−フルオロフェニル、（３−マｔ：ハ４−　）クロロ−２−フルオロフェニル 、（ｏ−、ｍ−ｔたはｐ−）　ト！７フルオローメチルフエニル、（０−１ｍ− またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または５−）クロロ−２−メトキシ−フ ェニルおよび２．４−ジクロロ−（５−２たは６−）メチルフェニルヲ含ム。

−Ｈｅｔの例は、２−１３−または４−ピリジル、イ１．２，４）−）リアゾリ ル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−または３−チェニル、ピペリジニ ル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリ ジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリ ダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、インオキサシリル、インオキサゾ リジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、イン チアゾリジニル、キノリニル、インキ／リニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチ アゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、チェニルおよびベンゾチェニルを含む 。これらの基の各々は前記のごとく置換されていても良い。

有機化学の分野における当業者にとって一般的に明らかなように、ここで−Ｈｅ ｔ　として定義したベテロ環は酸素または硫黄を介して、或いは環の内部にあり 且つ二重結合の一部分である窒素を介して結合されない。

ハロハ、ハロゲン（フルオロ、クロロ、フロモマタはヨード）或いはトリフルオ ロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は、薬理学的に許容される金属カチオン、アンモ ニウム、アミンカチオンまたは４価のアンモニウムカチオンを含む、特に好適な 金属カチオンは、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム、 アルカリ土類金属、例えばマグネシウムおよびカルシウムから誘導されたもので あるが、他の金属のカチオン形、例えばアルミニウム、亜鉛および鉄もまた本発 明の範囲内である。薬理学的に許容できるアミンカチオンは第１、第２または第 ３アミンから得られるものである。

ここにおける新規ペプチドは、天然および合成アミノ酸残基の両方を含む。これ らの残基は、他に表示しない限り、標準的なアミノ酸略記法を用いて示している （例えば、ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ　）ら、ベーシック・プリンシプルズ・オ ブ・オーガニック・ケミストリー（Ｂａｓｉｃ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　 Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、ｐｐ、７０３−７０５にニーヨーク （Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）　１９６５　）参照）。

本発明のレニン阻害化合物のすべては、ここで参考として引用した米国特許第４ ４２４２０７号に開示されるように、通常の剤形で投与することができる。同様 に、米国特許第４４２４２０７号に開示される投与量は本発明の化合物に適用で きる例である。

好ましくは、本発明の投与は都合よく血圧に作用するためのレニン阻害をもたら すように、ヒトの治療のための経口投与用である。この目的のため、該化合物を １投与当り０．　Ｉ　Ｍ９〜１０００＃／に９，１日に１〜４回投与する。他の 投与経路用に同等の投与量を使用できる。

正確な用量は、患者の年令、体重および健康状態、および投与の回数、経路に依 存する。このような変更は医者の技術範囲内であり、容易に決定し得る。

本発明の化合物は、公知の方法により遊離塩基から得られるもの、医薬上許容さ れる共役塩基を有する酸とのもの両方の医薬上許容される塩であっても良い。

本発明の化合物は、好ましくは医薬上許容される酸付加塩の形で経口投与する。

経口投与用の好適な医薬上許容される塩は、クエン酸塩およびアスパラギン酸塩 を含むが、本発明においては前記のものを含め、いずれもの医薬上許容される塩 が有用である。これらの塩は、水和物形であっても良い。

本発明の化合物を後記のチャートのごとく調製しかつ調製例および実施例に詳述 する。

以下の記載における構造については式の頁およびチャー１−Ａ−Ｅ参照。式中す べての変数は注釈を除いて前記と同意義である。

一般的に、し二ン阻害ポリペプチドは、以下に記載する方法または公知の方法に 順位したポリマー補助または液相ペプチド合成法により調製することができる。

例えば、要すれば適宜の側鎖保護基を有するＮ“−１−ブチルオキシカルボニル （Ｂｏｃ）−置換アミノ酸誘導体のカルボキシル基を、塩化メチレンまたはジメ チルホルムアミド中、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような通常のカップリング法を用い て、適宜の保護アミノ酸、ペプチドまたはポリマー結合ペプチドのアミ／官能基 と縮合させることができる。該新規の基をとりこむために用いる合成方法が、例 えば米国特許第４４２４２０７号；第４４７０９７１号；第４４７７４４０号； 第４４７７４４１号；第４４７８８２６号；第４４７８８２７号；第４４７９９ ４１号および第４４８・５０９９号、および同時に係属する１９８５年７月９日 提出の出願第７５３１９８号に記載され、そのすべてをここで参考として引用す る。さらに、欧州出願第４５１６１号；第４５６６５号逼第５３０１７号；第７ ７０２８号；第７７０２９号；第８１７８３号；第１０４０４１号；第１１１２ ６６号；第１１４９９３号および第１１８２２３号参照。

カップリングの完了に引続き、塩化メチレン中、４５％トリフルオロ酢酸７２％ アニソール（Ｖ／Ｖ）でＮ“−Ｂｏｃ基を選択的に除去できる。塩化メチレン中 、１０％ジイソプロピルエチルアミンで、得られたトリフルオロ酢酸塩の中和を 行なうことができる。ポリマー補助ペプチド合成の場合、この段階的カップリン グ手段を、所望のペプチド−ポリマー中間体化合物を提供するように部分的にま たは完全に自動化しても良い。その後、保護基の除去とその高分子担体からのペ プチドの開裂を同時に行うために、ペプチド−ポリマー中間体化合物の無水ヒド ロフルオロ酢酸処理を用いることができる。これについての注意すべき例外には 、Ｎｊｎ−ホルミル−インドリル基かＴＦＡまたはＨＦに対しては安定であるが 、ＮＨ３またはＮａＯＨによって除去されるＮ１ｎ−ホルミル−インドリル−置 換ペプチドが包含される。なぜならば、ＦＴｒｐ　は合成法における塩基に対し て幾分か不安定であり、多分、収率が低くなるので、かかる条件にさらされない ように合成工程の後の工程でＦＴｒｐ　含有基を導入するように液相合成を行う のが望ましい。

みは、Ｎ″−Ｂｏｃ　−Ｎ　ｉｎ−ホルミル−Ｔ　−ＯＨの商業釣人ｐ 手性から容易に実施されるっしかしながら、文献（ニー・プレブエロ（Ａ、　Ｐ ｒｅｖｉｅｒｏ　）ら、バイオケミカル・バイオフィジカル・アクタ（Ｂｉｏｃ ｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　）　１４７．４５３（１９６７）　ｉ ワイ・シー・ニス・ヤング＜　ｙ、　ｃ、ｓ。

Ｙａｎｇ）う、インターナショナル・ジエー・ペプチド・プロティン・リサーチ （Ｉｎｉ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、　）１５．１３ ０（１９８０）参照）中に報告されているように、ドリル−置換アミノ酸誘導体 または関連する化合物に導入しても良い。

一般的に、本発明において用いるアルキル化ヒスチジンに有効なアルキル化の方 法は、チュング・ニス・ティー（Ｃｈｅｕｎｇ、　Ｓ、　Ｔ、　）ら、カナダ・ ジエー・ケミカル（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ　）　、Ｖｏｌ　５５、ｐｐ、　 ９０６−９１０（１９７７）において公知である。しかしながら、チュング・ニ ス・ティーラの方法はヒスチジンのアルキル化のための反応条件が無水であるこ とが臨界的ということが判明した。

さらに、仕上の工程の間に反応混合物に直接水を付加する代わりに、該反応混合 物に例えば亜硫酸氷菓ナトリウムまたは亜硫酸水素カリワム水溶液を付加するの が好適であることが判明した。

これはチュング・テスーテイ−（Ｃｈｅｕｎｇ　、　Ｓ、　Ｔ、　）ら、カナダ ・ジエー・ケミ力／Ｌ／　（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　）　Ｖｏｌ　５５、 ｐｐ、　９０６−９１０（１９７７）における知見に類似しているが、その工程 はチュングらにより教示されていない無水の反応条件を必要とすることが判明し た。

他のＮ−アルキル化化合物を得るための出発原料、反応物、反応条件および必須 の保護基に対する前記の変更は、化学分野における当業者に公知であり、文献で 容易に得られる。

これらのペプチドはメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ　）の標準固相法に より調製しても良い。液相および同相法の両方に適した保護基、試薬および溶媒 は°ザ・ペプチド：アナリシス、シンセシス、アンド・バイオロジー（Ｔｈｅ　 Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ａｎｄ　 Ｂｉｏｌｏｇｙ、　）　”Ｖｏｌｓ、　１−５、エディターズ、イー・グロス・ アンド・ティー−フィンホラファー（ｅｄｓ、　Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｔ 、Ｍｅｉｎ−ｆｏｆｅｒ　）、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ ｅｓｓ　）、ニューヨーク（ＮＹ）　、１９７９−１９８３において公知である 。

本発明の化合物は遊離形または１個またはそれ以上の残りの（前に保護されてい ない）ペプチド、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシまたは他の反応性基におけ る保護形であっても良い。該保護基はポリペプチドの分野において公知のいずれ のものであっても良し１゜窒素および酸素保護基の例は、ティー・ダブリュ・・ グリーン（７，Ｗ、　Ｇｒｅｅｎ　）、プロテクチング・グループ・イア−ｔ− ガニツク・シンセシｘ　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎＯｒｇａｎ ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク（Ｎｅ ｗ　Ｙｏｒｋ）　、（１９８１）　；ジエー・エフ・ダブリｊ−マツコミ−（Ｊ 、Ｆ、Ｗ、　Ｍｅ　０ｍ１ｅ　）、エディジョン・プロテクテイブ・グループス ・イン・オーガニック・ケミスト　リ　−（ｅｄ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ ｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ　５ｔｒｙ　）　、　プレナム・ プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　（１９７３）　ｉジエー・ヒニールホツ プ・アンド・ジー・ベンズリン（Ｊ、　Ｆｕｈｒｈｏｐａｎｄ　Ｇ、　Ｂｅｎｚ ｌｉｎ　）、オーガニック・シンセシス（ＱｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　 ）　、ベルラグ・ケミ−（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　（１９８３）に開 示されている。窒素保護基に含まれるものは、↑−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ ）、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベン ゾイル、トリチルなどである。

一般に、本発明の工程は次の方法で実施できる。

キイ中間体化合物、Ｂｏｃ−（Ｒ，５）−３−（フェニルチオ）アラニンの合成 をチャートＡに示す。この合成は、ジー・グリノ・アンド・ディー・バイト（Ｇ 、　Ｇｌｙｎｎａｎｄ　Ｄ、　Ｂｅｉｇｈｔ　）　、テトラヘドロン・レター（ Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、）、２５　：　２６５５（１９８４）の方法に従う。Ｂｏ ｃ−セリン（Ｂｏｃ−Ｄ、Ｌ−セリンを、立体特異性が後の工程で消失するので 使用することがある）を、溶媒としてのＤ　Ｍ　Ｆ中、５倍過剰のヨウ化メチル および２当量のＮ　ａ　ＨＣ０３を用いてそのメチルエステルに変換する。つい で、アルコール（Ａ−２）　ヲ、ＣＨ２Ｃ（１２中メタンスルホニルクロライド および１当量のＥｔ３Ｎでメシレートに変換する。２度目にＥｔ３Ｎを１当着加 えて脱離生成物Ａ−３を得る。化合物Ａ−３をＭｅＯＨ中、１．１当量のチオフ ェニルおよび触媒量のＥｔ３Ｎ　と共に撹拌してＡ−４を得る。

ｋｉｅＯＨ中、ＮａＯＨ溶液でメチルエステルを加水分解し、ついで酸性化して Ｂｏｃ−（Ｒ，５）−３−（フェニルチオ）アラニンＡ−５を得る。

ペプチドは公知の方法によって合成される。例えば、シ＋）−ズ”　４・ヘフチ ド：アナリシス、シンセシス、バイオロジー（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　 Ａｎａｌｙｓｉｓ　、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　。

Ｂｉｏｌｏｇｙ　、　）　”　Ｖｏｌｓ　１−５　、エディターズ・イー・グロ ス・アンド・ジエー・マインホラフェル（ｅｄｓ、　Ｅ、　Ｇｒｏｓｓａｎｄ　 Ｊ、　Ｍｅｉｎｈｏｆｅｒ　）　、アカデミツク・プレス（ＡｃａｄｅｍｉｃＰ ｒｅｓｓ　）、ニューヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）、１９７９−１９８３参照 。

Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｓ）　−３（フェニルチオ）アラニル−Ｈｉｓ　−ＬｅｕψＣＣ Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２）　Ｖａｆｆ−４Ｉｅ−２−（アミドメチル）ピリジンの組立 をチャートＢに示す。Ｂｏｃ−Ｉｊ′ｅおよび２−（アミ／メチル）ピリジン（ 両方とも商業的に入手できる）をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣ○３溶液中、ＤＣ Ｃを用いてカップリングして、Ｂ−３を得る。ＣＨ２Ｃｅ２　中、ＤＥＰＣ（シ アノリン酸ジエチル）およびＥｔ３Ｎ　を用いて、Ｂｏｃ−ＬｅｕψＣＣＨ（Ｏ ＴＢＤＭＳ　）　−ＣＨ２］　Ｖａｆｆ−ＯＨをＩｌｅ−ＡＭＰ（ＡＭＰ−２（ アミドメチル）ピリジン）とカップリングしてＢ−４を得る。Ｂ−４のＢｏｃ基 をＴＦＡおヨヒＣＨ２Ｃｅ２テ除去し、得られたＴＦＡ塩ヲＣＨ２Ｃｌ２および Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液で抽出することにより中和する。

ＬｅｕψＣＣＨ（ＯＴＢＤＭＳ）−ＣＨ２）Ｖａｊ？−ＩＡ’ｅ−ＡＭＰをＣＨ ２Ｃｌ２中、ＤＥＰＣおよびＥｔ３Ｎ　を用いてＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−Ｏ ＨとカップリングしてＢ−５を得る。Ｂ−７のＢｏｃ基およびｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリル基をＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２で除去する。得られたＴＦＡ塩を ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３溶液で抽出することにより中和してＢ−６を得 る。化合物Ｂ−６を、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＤＣＣを用いてＢｏｃ−（Ｒ，Ｓ）　− ３−（フェニルチオ）アラニンとカップリングする。ヒスチジン側鎖上のトシル 保護基を、１−ＨＯＢＴおよびＭｅＯＨで除去して最終生成物Ｂ−７を得る。同 様の方法で、シクロアルキル−ＳＨまたはアルキル−ＳＨからなるメルカプチド アニオン（例えば、商業的に入手できるメルカプタン、およびＮａＯＭｅまたは ＮａＨから生成する）をＡ−３に加え、チャートＡおよびＢの順序どおりに実施 してシクロアルキル−５−およびアルキル−８−置換アリール−８を有するＡ− ５およびＢ−７のような化合物を得る。

キイ中間体化合物Ｃ−４ＡおよびＣ−５の合成をチャートｃに示ス。ラルチェベ ク・アンド・ペテイット（Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ　ａｎｄ　Ｐｅｔｉｔ　）、 チット・レターズ（Ｔｅｔ。

Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、２５：３７０５（１９８４）およびその引用文献の方法に より市販のＬ−’Ｊンゴ酸をハロゲン化物Ｃ−２に変換する。Ｃ−２とチオフェ ノキシトアニオン（チオフェニルおよび塩基から生成する）との反応によりエス テルＣ−３を得る。エステルＣ−３をＭｅＯＨ中、ＮａＯＨ溶液で加水分解し、 ついで酸性化して酸Ｃ−３Ａを得る。酸Ｃ−３Ａをピリジン中、ＡＣ２０で０− アセテートに変換してＣ−４Ａを得る。０８２０ｇ２中、ＤＥＰＣおよびＥｔ３ Ｎを用いてＣ−３ＡをＨｉｓ　（Ｔｏｓ）　−Ｌｅｕψ−ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ ）ＶａＡ−１／Ｊｅ−Ａｎ什とカップリングし、ついで１−　ＨＯＢＴでトシル 基を除去してＣ−５Ａを得る。ジエチルカルバモイルクロライド、ＮａＨ％Ｅｔ ３　Ｎ　およびＴＨＦで化合物Ｃ−３をカルバメート誘導体Ｃ−４に変換する。

化合物Ｃ−４をＭｅＯＨ中、Ｎ　ａ　ＯＨ溶液で酸に加水分解し、ついで酸性化 する。ＣＨ２Ｃｌ□中ＤＥＰＣおよびＥｔ３Ｎを用いてＣ−５をＨｉｓ　（Ｔｏ ｓ）−Ｌｅｕψ〔ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２〕Ｖａｆｆ　−Ｉ　（ｌｅ−ＡＭＰとカッ プリングして、ついで、ＭｅＯＨ中、１−　ＨＯＢＴでトシル基を除去してＣ− ６を得る。

同様の方法で、メルカプチドアニオン、シクロアルキル−８−およびアルキル− Ｓ−（ＮａＯＭｅおよびＮａＨのようなメルカプタンおよび塩基から）をＣ−２ に加え、前記の順序どおりに実施してアリール−８−と置換するシクロアルキル −５−およびアルキル−８−を有する一般構造式Ｃ−５ＡおよびＣ−６の化合物 を得る。

Ｄ−５の合成の概要をチャートＤに示す。チオフェンオキサイドアニオンとアク リル酸エチルとの反応によりエステルＤ−２を得る。ＮａＯＨおよびＭｅＯＨ溶 液を用いてＤ−２の加水分解を行い、酸性化して酸Ｄ−３を得る。ＣＨ２Ｃｅ２ 中、ＤＥＰＣオよびＥｔ３Ｎヲ用いてＤ−３をＨｉｓ　（Ｔｏｓ　）−Ｌｅｕψ （ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２）　Ｖａｌ−Ｉ　ｆｆｅ−ＡＭＰとカップリングし、Ｍ ｅＯＨ中、１−　ＨＯＢＴでトシル基を除去してＤ−５を得る。

チャートＥは、ＸかハロエステルＥ−１またはハロエステルＥ−３として知られ る（商業的に入手できる）　Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（０）−である本発明の化 合物を調製するための中間体化合物の合成の概要を示している。ハロエステルＥ 　−１ヲＲ６５Ｈのメルカプチドアニオンと反応させてチオエーテルＥ−２を得 、それを加水分解してｅＥ−ｓを得る。別法として、ハロｄＥ−３をナトリウム 塩Ｅ−４のような塩に変え、これをＲ６５Ｈのアニオンと反応させ、ついで酸性 化して酸Ｅ−５を得る。Ｄ−３からＤ−５への変換と同様の方法で、Ｅ−５を本 発明のペプチド、例えばＤ−５にとりごみを行つ次の調製例および実施例により 本発明を説明する。

以下の調製例および実施例ならびに本明細書を通して、 Ｄ　Ｍ　Ｆ　ハシメチルフォルムアミド、ＭｓＣｎはメタンスルホニルクロライ ド、Ｅｔ３　Ｎ　はトリエチルアミン、 ＣＨ２Ｃｌ２は塩化メチレン、 ＭｅＯＨはメタノール、 ＴＦＡ　はトリフルオロ酢酸、 ＤＥＰＣはジエチルシア／リン酸塩、 １−ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブ チルジメチルシリル、ＴＯ５はｐ−トルエンスルホニル、 Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）はＴｏｓでイミダゾール窒素が保護されるヒスチジル、 Ａ　ｃ　２０は無水酢酸、 Ｐｙｒはピリジン、 ＴＨＦはテトラヒドロフラン、 ＡＭＰは（２−ピリジニル）メチルアミ／、ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジ イミド、ＮａＨＣＯ３は重炭酸ナトリウムおよびＮａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウム Ｂｏｃ−Ｌ　−セ　リ　ン　２．０　５’、？　（０，０１０モ　ル）　、　Ｍ ｅ　Ｉ　３．２７ｍＱ（０，０５０モル）、ＮａＨＣＯ３１，６８１１（０，０ ２０モル）およびＤ　Ｍ　Ｆ　２５ｍＱの混せ物を室温で一夜撹拌する。Ｄ　Ｍ 　Ｆを真空Ｆで除去し、残渣をＥｔＯＡｃ、水およびブラインで抽出する。有機 層をＮａ２ＳＯ４を通して濾過、濃縮し、２％のＭ　ｅ　ＯＨ−ＣＮ２　Ｃ（１ ２を用い、シリカゲルレグロフトグラフィーに付して表題の生成物２．０３ｇ（ 収率９３％）を得る。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（４５＝　ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｆｆ２　）　：　Ｒｆ＝　０．４１０ １）Ｔ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３）　：δ１．４５、Ｓ、９Ｈｉ２．５２、ｔ、Ｉ Ｉ−（；３．７８、Ｓ、３Ｈ；３．９１、ｍ、２Ｈｉ４．３０、ｍ、ＩＨ；５． ４５、ｂｄ、ＩＨｏ 調製例２　Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｓ）　−３−（フェニルチオ）アラニンメチルエステ ル チャートＡ（Ａ−２〜Ａ−３〜Ａ−４）ＣＨ２Ｃｅ２３ｍＣ中、０℃のＢｏｃ− セリン−０ＣＨ３（０，０９９，９，０，４５１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ　（ ０，０６９ｍＬ　０．４９７ミリモル）にメタンスルホニルクロラロド０．０３ ８ｍｆｆ１　（０，４９７ミＩＪモル）を那える。２！３時間後、追加のＥｔ３ Ｎ　０．０７　ｍＱ　（０，５ミリモル）を加え、水浴を取り除く。さらに１２ ．／３時間撹拌の後、反応混合物をＣＨ２Ｃａ２、水およびブラインで抽出する 。有機層をＮ　ａ　２５０４を通して濾過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ ィーに付してメチレン中間体化合物Ａ　３　（Ｒ（＝０．６１．２０％ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサン）　０．０？２３１／　（収率８０チ）を得る。

該メチレン中間体化合物０．０７２３．Ｆ　（０，３５８ミリモル）、チオフェ ノール０．０４３ｇ（０，３９３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ　４滴およびＭｅＯＨ１ ５ｍＱからなる溶液を一夜撹拌する。ついで、ＭｅＯＨを真空下で除去し、残渣 を高真空下で数時間保持し表題の生成物０．１０９６ｇ（収率９８％）を得る。

ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−へ牛サン）　：　Ｒ（＝０．３８　ＱｌＨ−ＮＭＲ （ＣＤ（Ｊ！３　）　：　ａ　１．４１、Ｓ、９Ｈ，３，３６、ｄ、２Ｈ；３． ５４、ｓ、　３Ｈ；４．５０．　ｍ、　ＩＨ；５．２５、ｂｄ、　ＩＨ；７．３ 、ｍ。

Ｈ０ チャートＡ　（Ａ−４〜Ａ−５） ＭｅＯＨ３〜Ｊ　ｍＱ中、Ａｓｓｓのエステルからなる溶液０．１００．Ｆ（０ ，３２１ミリモル）にＩＮｌＮ−Ｎａ０ＨＯ９４８を滴下する（発熱）。１時間 攪拌の後、ＭｅＯＨを真空Ｆで除去Ｌ、残渣ヲＣＨ２Ｃｅ２３よび２Ｎ−ＮＣｎ で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４を通して濾過し、真空下で乾固して生成物０ ．０８２８ｇ（収率８７％）を得る。ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンより結晶化して生 成物０．０７１ｉ、融点１０４〜１０６を得る。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（４＜　ＭｅＯＨ−ＣＮ２ＣＡ！２−ＨＯＡｃ　）　；　Ｒ（＝０． ３０゜？スースベクト／ｌ／：　Ｍ／ｚ　２９７（理論値、２９７）Ｃ１４Ｈ１ ９ＮＯ４Ｓについての計算値：　Ｃ１５６，５４ｉＨ。

６．４４　；　Ｎ、　４．７１実測値：　Ｃ，５６，４０ｉＨ，６，５８；Ｎ、 　４．６０゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３）　：δ１．４２、ｓ　ｉ　１−３５、 ｍ　ｉ　１−４、ｍ；５．４５、ｂｄ　ｉ　７．３、ｍ。

調製例５　Ｂｏｃ−Ｉｎｅ−ＡＭＰ チャートＢ　（Ｂ−１＋Ｂ−２〜Ｂ−３）ＣＮ２ＣＪＩ’２５０　ｄ中、Ｂｏｃ 、−１１１ｅ　３．１５１！　（０，０３１６モル）および１−ＨｏＢＴ　２． ０８，９’（０，０１３６モル）に２−（アミノメチル）ピリジン１．３４　、 Ｆ　（０，０１２３モル）を那える。５〜１０分後、Ｄ　ＣＣ２，８１、Ｆ　（ ０，０１３６モル）を加える。３５分後、ＤＣＵをＥ去し、Ｆ液をＮ　ａ　Ｈ， Ｃ０３で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４を通して濾過、濃縮し、再濾過してＤ ＣＵを除去する。４　％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｅ２ヲ用い、シリカゲルクロマト グラフィーに付して生成物３．９４ｇ（収率１００％）を得る。固形物をＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンより結晶化して表題の生成物：第１収量２．２８ｇ、融点１０２ 〜１０３．５℃、第２および第３収量１．５０．９を得る。

ＣエフＮ２７Ｎ３０３についての計算値：　Ｃ，６３，５２、Ｈ。

８．４７−Ｎ、１３．０７実測値：　Ｃ，６３，３７；Ｈ，ｓ、ｓｓ　１Ｎｓ１ ２．８６゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）　：δ０．８９−０．９７、ｍ：１．４３．５１ Ｂｏｃ　；　１．７６、ｓ；４．０、ｍ、α−ＣＨ１４，５６、ｄ　（Ｊ＝５． １　）、ＣＮ２ＰＹ　ｉ　５．０５、ｄ、　ＮＨｉ　７．０〜８．５、ｍ、芳香 族。

調製例６　Ｂｏｃ−Ｌｅｕψ（ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２）　Ｖａｎ　−１１１ｅ　 ＡＭＰＢ−３〜Ｂ−４ Ｂｏｃ　−Ｉｌｅ　−ＡＭＰ　（１，６０ｉ、　４．９８　ミリモル）および５ ０　’ｉ＝　ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃ１２（２０ｍ（！　）を３０分間撹拌した後、Ｔ ＦＡおよびＣＨ２Ｃｅ２を真空下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨ ＣＯ３で充分に抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４を通して濾過、乾固する。

ＣＨ２Ｃｌ２３　ｍＱ中、Ｂｏｃ−Ｌｅｕψ［ＣＨ（ＯＴＢＤＭＳ　）　−ＣＨ ２Ｆ　Ｖａｎ−ＯＨＯ，０５０１（０，１１４ミリモル）、Ｉｃｅ−ＡＭＰＯ， ０２５３，Ｆ（０，１１４ミリモル）および１−　ＨＯＢＴ　Ｏ，０１５４、ｐ （０，１１４ミリモル）の溶液にＤＣＣＯ，０２３５，９（０，１１４ミ！Ｊモ ル）を加える。週末を通じて撹拌の後（より早く反応が終了する）、ＤＣＵを戸 去し、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２および水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３で抽出する。有機層をＮ ａ２ＳＯ４を通して濾過、濃縮し、３　％　ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｎ２（飽和ＮＨ ４０Ｈ）を用いて粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して生成物０． ０６３０．ｌ収率８５％）を得る。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（４％　ＭｅＯＨ−ＣＨ２ＣＡ’２）　：　Ｒ（＝０．１４゜ＩＨ− ＮＭＲ（ＣＤＣｎ３）　：δ０．１１、ｓ　ｉ　Ｏ，９０％ｓ　ｉ　Ｏ，８３〜 ０．９５、ｍ　ｉ　１−４３、ｓ；３．１、ｒｒＢ４．５、ｍ；６．１０、ｂｄ ；７．１〜７．８、ｍ；９゜０３、ｂｄ。

ＣＨ２）　Ｖａｎ　−Ｉｎｅ　−ＡＭＰＢ−４〜Ｂ−５ Ｔ　Ｆ　Ａ　−ＣＨ２Ｃｎ２　（１：　１　）　ＳｍＱ中、調製例６からのＢ− ４０，０６３，！１ｉｌ（０，０９７ミリモル）の溶液を室温で１５分間撹拌し 、ついで、真空下に濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３ で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４を通して濾過、濃縮乾固する。これにＢ　ｏｃ 　−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ　）　−０Ｈ（０，０６１Ｉ、０．１４６ミリモル）およ びＣＨ２Ｃｌ２４　ｍＱ、ついで、ＤＣＣＯ，０３０，９’（０，１４６ミリモ ル）を加える。室温で２．５時間撹拌の後、ＤＣＵを戸去し、Ｆ液を濃縮する。

ＥｔＯＡｃを加え、ＤＣＵを再び戸去する。ｆＦ５ｆ、を濃縮し、残渣を２　％ 　ＭｅＯＨ−ＣＨ２ＣＡ’２→４％Ｍ　ｅ　ＯＨ−ＣＨ２Ｃｊ？２（飽和ＮＨ４ ０Ｈ）　ヲ用い、シリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の生成物０．０７ ９３Ｉｉ（収率８７％）を得る。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）　：δ０．０７、Ｓ　；　０．８８〜０．９５、 ｍ；１．４０、Ｓ；２．４２、ｓ；５．９５、ｂｄｉ６．２０、ｂｄ　；　７． ０５〜８．５、Ｔ　Ｌ　Ｃ（４’ｌ＝　ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ１２−飽和ＮＨ４ ０Ｈ）　：　Ｒ（＝０．３８゜ Ｂ−５〜Ｂ−６ Ｔ　Ｆ　Ａ　−ＣＨ２ＣＡ’２（１：　１　）　１０ｍｃ中、調製例７からのＢ −５０，０７’ｌ（０，０８４ミリモル）の溶液を、室温で４時間撹拌する。つ いで、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃａ２を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶欣で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４を通してｐ去、濃縮す る。

粗生成物を６　＜　ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｆｆ２　（飽和ＮＨ４０Ｈ）を用い、シ リカゲル（１０ｇ）クロマトグラフィーに付して表題の生成物０．０５１３．ｆ ｉ！（収率８４％）を得る。

ＴＬＣ（８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｆｆ２−ＮＨ４０Ｈ）　：　Ｒ（＝　０．４０ ゜実施例Ｉ　Ｂｏａ−（（Ｓ−フェニル）−ＤＬ−Ｃｙｓ）−Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２）Ｖａｆｆ−１ｆｆｅ　−ＡＭＰニン（調製例３からのＡ −５）０．００５６ｉ０．０１８７ミリモル）および調製例８からのＢ−６０， ００９１，！９’　（０，０１２５ミリモル）にＤＣＣ０，００３９ｇ（０，０ １８７ミリモル）を加える。３０分間撹拌の後、反応混合物を６＜　ＭｅＯＨ− ＣＨ２Ｃ＃２　（飽和ＮＨ４０Ｈ）を用い、シリカゲル（１０，９）クロマトグ ラフィーに付して表題の（粗製の）　Ｔｏｓ保護生成物（Ｒｆは８　＜　ＭｅＯ Ｈ−ＣＨ２Ｃ＃２−ＮＨ４ＯＨ中で０．４２である）１２．７Ｍｇを得る。コ（ ７）　Ｔｏｓ保護物質を１−　ＨＯＢＴ　Ｏ，０２ｇと共に、ＭｅＯＨｌ　ｒｎ Ｑ中で２日間撹拌し、ついで、ＭｅＯＨを真空下に除去する。残渣を６　＜　Ｍ ｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２（２（飽和ＮＨ４ｏＨ）ヲ用イ、シリカゲル（１０，９） クロマトグラフィーに付して表題の生成物０．００７７．９’を得る。

ＴＬ　Ｃ（６％　−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ（１２−ＮＨ４０Ｈ）　：　Ｒ，＝０． １１゜ＦＡＢ？ス・スペクトル：　［Ｍ　＋　Ｈ］　ｍ　／　ｚ　８５１（計算 値８５１）。

表題のＴｏｓ保護物質の　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）　：δ１．４０、ｓ；１． ４３、Ｓ　（各々の異性体のＢｏａ基）　；　２．４２ｂｓ　（トシルＣＨ３） 。

ＨＰＬＣ：ブラウンジ−０１８カラム、リン酸緩衝液ｐＨ３：５０％Ａ−５０％ Ｂ、　ｋ’　＝８．３　（ブロード）、純度９４．３％；流速１．５　ｍＱ　／ 分、Ａ　０．１．２２５ｎＭ０塩 チオフェニル０．２０３ｉ１．８４ミリモル）、アクリル酸エチル０．１８２． Ｆ　（１，８２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ　５滴およびＥｔＯＨＳ−の溶液を室温で ３時間撹拌する。ついで、混合物を真空下に乾固し、生成物（透明液体）０．２ ７２．９を得る。

ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキｔ　７　）　：　Ｒ（＝０．４４゜ＬＨ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ３）　：δ１．２４、ｔ、３Ｈ；２．６０、複合ｔ、２Ｈｉ３．１ ６、複合ｔ１２Ｈ；４．１４、ｑ、　２Ｈｉ　１．７３、ｍ、５Ｈ。

ＭｅＯＨ５ｍｌ！中、３−　（フェニルチオ）プロピオン酸エチル０．１４３． Ｆ（０，６８ミリモル）の溶液にＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ０，８１６ｍＣ（０，８１ ６ミリモル）を滴下する。３５分後、ＭｅＯＨを真空下で除去し、水性残渣をへ 牛サンおよび水で抽出する。ヘキサン層を除去、廃棄し、該水性層を３Ｎ−ＨＣ Ｉ　０．２７　ｍＱで酸性化する。溶液混合物をＥｔＯＡｃ　で抽出し、有機層 をＮ　ａ　２　Ｓ　０４を通して濾過、真空下で乾固して生成物０．１０４４． ｐ（収率８４％）を得る。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンより結晶化して表題の生成物Ｔ ＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）：ベースラインより僅かに移動。

質量スペクトル：　ｍ／ｚ　１８２゜ Ｃ９Ｈ１ｏ０２Ｓについて計算値：　Ｃ，５９，３１ｉＨ，５，５３実測値：　 Ｃ１５９，０２ｉＨ，５，５１゜ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　’）　：δ２．６ ６、複合ｔ、２Ｈｉ３．１６、複合ｔ、２ＨＨ７，３、ｍ、５Ｈ０ 実施例２３−（フェニル）プロピオニル−Ｈｌｓ　−ＬｅｕψＣＣｌ　（ＯＨ） 　ＣＨ２）　Ｖａ＃　−Ｉ　（ｌｅ　−ＡＭＰ３−（フェニルチオ）プロピオン 酸０．０１３’ｌ（０，０７６３ミ　リ　モル）　、　Ｈｉｓ　（、Ｔｏｓ）　 −Ｌｅｕ　ψ〔ＣＨ（ｏＨ）ＣＨ２〕Ｖａｔ！−１１ｅ−ＡＭＰ　Ｏ，０５０３ ｇ　（０，０６９４ミリモル）、ＤＥＰＣｏ、０１２６＋ｎｆｌ（０，０８３２ ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ　Ｏ，０１１６ｍＱ（０，０８３２ミリモル）およびＣＨ ２Ｃｎ２３　ｍＱの混合物を室温で２時間撹拌する。反応物をＣＨＣｅ３および Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４を通して濾過、濃縮する 。ＣＨ２Ｃｌ２およびへ牛サンを残渣に加え、冷蔵庫内で冷却の後、溶媒をデカ ンデージョンする。残留固形物をＭｅＯＨ３０ｍＱおよびＣＨ２Ｃｌ２５　ｍＱ Ｑ１０−　ＨＯＢＴＯ，０３１，９と共に４０分間撹拌する。ついで、溶媒を真 空下に除去し、ＣＨＣｅ３−水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３で抽出する。この結果、不都 合な生成物の沈澱を生ずる（主として、水相中に懸濁する）。ＣＨ０Ｃ３層を除 去し、水性懸濁液を遠心分離してデカンテーションする。ペレットを水で２回遠 心分離し、残留固形物をシリカゲル上に吸収させ、８幅λ４ｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ＃ ２　（飽和ＮＨ４０Ｈ）を用い、シリカゲル（１０ｇ）上でクロマトグラフィー に付して表題の化合物０．０３５２ｇを得る。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（８％　ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ（１２−ＮＨ４０Ｈ）　：　Ｒ（＝　０ ．１６゜ＦＡＢマス・スペクトル：［Ｍ＋Ｈ）測定値ニア３６．４２１１　ｉ理 論値：　７３６．４２２０゜ＨＰＬＣ：ｐＨ３のリン酸緩衝液、ブラウンジ−０ １８カラム＝６０％Ａ−４０％Ｂ、に’＝５．８、純度１００Ｌｊ！３；　２２ ５　ｎＭ　、Ａ　Ｑ、　１、流速１．５　ｍｆｆ　／　ｍｉｎ　。

ＯＨ）　ＣＨ２］　Ｖａ＃　−１１１ｅ　−ＡＭＰここに記載した方法を用いて 表題の化合物を調製する。

ＦＡＢマス・スペクトル：　ＣＭ＋Ｈ）　ｆＡＱ定ｍ　ニア２２．４０４ｉ７２ ２．４０６３゜ チャートＡ Ｂｏｃ　（Ｒ，５ｌ−３−Ｃチオフェニル〕アラニンチャートＣ Ｃ−４Ａ　Ｃ−４ フ−−１’　ｒｌｙｕ　加　；　ノ チャートＤ チャートＥ Ｂ　ｒ−（ＣＨ２）１−３−ＣＯＯＮａ　Ｒ−５−（ＣＨ２）１−３−ＣＯＯＨ ａＯＭｅ Ｅ−４ｔた［ＮａＨＥ−５ Ｒ＝アリール、シクロアルキル、アルキル国際調査報告 １Ｍｌａｍ６１１ａＲＩＩ　Ａａｅｌｌ。、１．。、、。　？Ｃ″：／’Ｕｓ　 ８６１０２２２７；’ＪｎＥｘＴｏ　’：”−Ｚ）ＩＴＥＥｉＡ”：（１）ＩＡ Ｌ　Ｓ三λＲＣＨＲＥＰＣＲＴＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｘ−Ａ６−Ｂ７−Ｃ８−Ｄ９−Ｅ１０−Ｆ１１−Ｇ１２−Ｈ１３−Ｉ１４ −Ｚ〔式中、Ｘは （ａ）水素、 （ｂ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｆ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ４Ｎ（Ｒ）４−（ＣＨ２）ｎ −Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）Ｒ５− ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（ｊ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（ Ｏ）−；Ａ６は無し或いは式ＸＬ１、ＸＬ２またはＸＬ２ａで示される２価の基 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ａＢ７は無しまたは式ＸＬｂで示 される２価の基、▲数式、化学式、表等があります▼ Ｃ８は無し或いは式ＸＬ１またはＸＬ２で示される２価の基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ２Ｄ９は無し或いは式ＸＬ３またはＸＬ２ａで示される２価の基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ２ａＥ１０−Ｆ１１は式ＸＬ６、ＸＬ６ａ、ＸＬ６ｂ、ＸＬ６ｃ、ＸＬ６ｄま たはＸＬ６ｅで示される２価の基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ６ａ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｂ▲数式、化学式、表等があり ます▼ＸＬ６ｃ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｄ▲数式、化学式、表 等があります▼ＸＬ６ｅ※はＲまたはＳ配置における不斉中心を示し；Ｇ１２は 無し或いは式ＸＬ４またはＸＬ４ａで示される２価の基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ４▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ４ａＨ１３は無しまたは式ＸＬ４で示される２価の基、▲数式、化学式、表等 があります▼ＸＬ４Ｉ１４は無しまたは式ＸＬ５で示される２価の基、▲数式、 化学式、表等があります▼ＸＬ５Ｚは （ａ）−Ｏ−Ｒ１０、 （ｂ）−Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４または （ｃ）炭素原子数４〜８の環状アミノ；Ｒは （ａ）イソプロピル、 （ｂ）イソブチル、 （ｃ）フェニルメチルまたは （ｄ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル；Ｒ１は （ａ）水素、 （ｂ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル、（ｅ）−Ｈｅｔ （ｆ）炭素原子数１〜３のアルコキシまたは（ｇ）炭素原子数１〜３のアルキル チオ；Ｒ２は （ａ）水素または （ｂ）−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４； Ｒ３は （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｄ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル、（ｅ）アリール （ｆ）−Ｈｅｔ （ｇ）炭素原子数１〜３のアルコキシまたは（ｈ）炭素原子数１〜３のアルキル チオ；Ｒ４は各々同一または異なつて、 （ａ）水素または （ｂ）炭素原子数１〜５のアルキル； Ｒ５は （ａ）炭素原子数１〜６のアルキル、 （ｂ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル、（ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔまたは （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；Ｒ６は （ａ）−Ｓ−アリール、 （ｂ）−Ｓ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは（ｃ）−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル ； Ｒ７は （ａ）水素、 （ｂ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、 （ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル、（ｆ）アリール、 （ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチォ、 （ｉ）炭素原子数３〜７のシクロアルキルまたは（ｊ）アミノ； Ｒ８は （ａ）水素、 （ｂ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アリール、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキルまたは（ｇ）炭素原子数３〜７のシクロ アルキル；Ｒ９は （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノＣ１−Ｃ４アルキルまたは（ｄ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル ；Ｒ１０は （ａ）水素、 （ｂ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１６、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎＲ１７、 （ｅ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル、（ｆ）医薬上許容されるカチオン、 （ｇ）−（ＣＨＲ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５または（ｈ）−ＣＨ２−（ＣＨＲ１２ ）−Ｒ１５；Ｒ１１は−Ｒまたは−Ｒ２； Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３； Ｒ１３は （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、 （ｄ）−Ｈｅｔ、 （ｅ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｆ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル、（ｇ）炭素原子数１〜５のアルケニ ル、（ｈ）炭素原子数３〜７のシクロアルケニル、（ｉ）ヒドロキシ、 （ｊ）炭素原子数１〜３のアルコキシ、（ｋ）炭素原子数１〜３のアルカノイロ キシ、（ｌ）メルカプト、 （ｍ）炭素原子数１〜３のアルキルチオ、（ｎ）−ＣＯＯＨ、 （ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｐ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｑ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｒ）炭素原子数４〜７の環状アミノ、（ｓ）炭素原子数４〜７のシクロアルキ ルアミノ、（ｔ）グアニジル、 （ｕ）シアノ、 （ｖ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｗ）シアノアミノ、 （ｘ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノまたは（ｙ）ジ−（ヒドロキシ Ｃ２−Ｃ４アルキル）アミノ；Ｒ１４は （ａ）水素、 （ｂ）炭素原子数１〜１０のアルキル、（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１８、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１９、 （ｅ）−（ＣＨＲ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、（ｆ）−ＣＨ２−（ＣＨＲ１２）− Ｒ１５、（ｇ）（ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル）または（ｈ）（Ｃ１−Ｃ３ア ルコキシ）Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｒ１５は （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル、（ｃ）アリール、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−〔ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル〕アミノ、 （ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）炭素原子数１〜３のアルコキシ、（ｉ）炭素原子数１〜３のアルカノイロ キシ、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）炭素原子数１〜３のアルキルチオ、（ｌ）炭素原子数１〜５のアルキル、 （ｍ）炭素原子数４〜７の環状アミノ、（ｎ）炭素原子数４〜７のシクロアルキ ルアミノ、（ｏ）炭素原子数１〜５のアルケニロキシ、（ｐ）炭素原子数３〜７ のシクロアルケニル；Ｒ１６は （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）炭素原子数３〜７のシクロアルキル、（ｆ）炭素原子数４〜７の環状アミ ノまたは（ｇ）炭素原子数１〜３のアルカノイロキシ；Ｒ１７は （ａ）−Ｈｅｔ、 （ｂ）炭素原子数１〜５のアルケニル、（ｃ）炭素原子数３〜７のシクロアルケ ニル、（ｄ）炭素原子数１〜３のアルコキシ、（ｅ）メルカプト、 （ｆ）炭素原子数１〜３のアルキルチオ、（ｇ）−ＣＯＯＨ、 （ｈ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１Ｃ６アルキル、（ｉ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｊ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｋ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｌ）グアニジル、 （ｍ）シアノ、 （ｎ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｏ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｐ）ジ−（ヒドロキシＣ２ −Ｃ４アルキル）アミノまたは （ｑ）シアノアミノ； Ｒ１８は （ａ）アミノ、 （ｂ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｃ）炭素原子数４〜７の 環状アミノまたは（ｄ）炭素原子数４〜７のシクロアルキルアミノ；Ｒ１９は （ａ）アリール、 （ｂ）−Ｈｅｔ、 （ｃ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）炭素原子数３〜７のシクロアル キル、（ｅ）炭素原子数１〜５のアルケニル、（ｆ）炭素原子数３〜７のシクロ アルケニル、（ｇ）ヒドロキシ、 （ｈ）炭素原子数１〜３のアルコキシ、（ｉ）炭素原子数１〜３のアルカノイロ キシ、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）炭素原子数１〜３のアルキルチオ、（ｌ）−ＣＯＯＨ、 （ｍ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｏ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｐ）グアニジル、 （ｑ）シアノ、 （ｒ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｓ）シアノアミノ、 （ｔ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｕ）ジ−（ヒドロキシＣ２ −Ｃ４アルキル）アミノまたは（ｖ）−ＳＯ３Ｈ； Ｒ２０は （ａ）水素、 （ｂ）炭素原子数１〜５のアルキルまたは（ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル ；Ｒ２１は （ａ）−ＮＨ２または （ｂ）−ＯＨ； Ｒ２２は （ａ）水素または （ｂ）炭素原子数１〜３のアルキル； Ｒ２３は （ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、 （ｃ）アリールまたは （ｄ）炭素原子数１〜３のアルキル； Ｒ２４は （ａ）−Ｒ１、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは （ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２； Ｒ２５は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３； Ｒ２６は （ａ）水素、 （ｂ）炭素原子数１〜３のアルキルまたは（ｃ）フエニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル ；ｉは１〜３； ｍは１または２； ｎは各々、独立して０〜５の整数； ｐは０〜２； ｑは１〜５； Ｑは （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−または （ｄ）−Ｓ−；および Ｍは （ａ）−ＣＯ−または （ｂ）−ＣＨ２−； アリールは次のうちの０〜３個によつて置換されるフェニルまたはナフチルであ る： （ａ）炭素原子数１〜３のアルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）炭素原子数１〜３のアルコキシ、（ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）炭素原子数１〜３のアルキルチオ、（ｎ）炭素原子数１〜３のアルキルス ルフイニル、（ｏ）炭素原子数１〜３のアルキルスルホニル、（ｐ）Ｃ１−Ｃ３ アルキルスルホニル−Ｎ（Ｒ４）−、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮまたは （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２； −Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子 を含む５員または６員の飽和または不飽和環であり、いずれかの該複素環とベン ゼン環が縮合したいずれもの二環式基を包含し、複素環基は次のうちの０〜３個 によつて置換される：（ｉ）炭素原子数１〜６のアルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）炭素原子数１〜４のアルコキシ、（ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル、（ｖｉｉｉ）アミノおよび （ｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ；を意味する。ただし、 （１）Ａ６、Ｂ７およびＣ８が無しの場合のみ、ＸはＲ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（ Ｏ）−であり；（２）ｎが１でない場合のみ、Ｒ１８またはＲ１９はヒドロキシ 、メルカプトまたはアミノ基或いは窒素を介して結合するモノ置換窒素含有基で あり； （３）そのヘテロ原子が水素と結合しない場合のみ、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ− Ｒ１３であり、ｎは０であり、Ｒ１３およびＲ１５はヘテロ原子を介して結合す る酸素、窒素または硫黄含有置換基であり； （４）Ｒ１３が第１級または第２級の窒素含有基、ヒドロキシまたはメルカプト 基以外或いは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４のＲ４が水素でない場合にのみＲ２５は−（Ｃ Ｈ２）ｎ−Ｒ１３であり、ｎは０であり；および （５）その基のｎが０でない場合にのみＲ１７またはＲ１９は−ＣＯＯＨである 〕 で示されるレニン阻害ペプチド或いはそのカルボキシ、アミノまたは他の反応性 基保護形態或いは医薬上許容される酸付加塩。 ２．Ａ、Ｂ、ＨおよびＩが無しであり且つＥ１０Ｆ１１がＸＬ６である前記第１ 項の化合物。 ３．Ｂｏｃ−（（Ｓ−フェニル）−ＤＬ−Ｃｙｓ）−Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ〔ＣＨ（ ＯＨ）ＣＨ２〕Ｖａｌ−Ｉｌｅ−ＡＭＰまたはＮ−〔４−〔〔Ｎ−〔Ｎ−（１− Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕 アミノ〕−３−ヒドロキシ−６−メチル−１−オキソヘプチル〕Ｌ−イソロイシ ン或いはトリス（トリフルオロ酢酸塩（塩）である前記第２項の化合物。 ４．３−（フエニルチオ）プロピオニル−Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ〔ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２〕Ｖａｌ−Ｉｌｅ−ＡＭＰまたはＮ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（ ２−メチルプロピル）−４−（（（２−メチル−１−（（（２−ピリジニル−メ チル）アミノ）カルボニル）ブチル）アミノ）カルボニル）ヘキシル）−α−（ （１−オキソ−３−（フェニルチオ）プロピル）アミノ−１Ｈ−イミダゾール− ４−プロパンアミドである前記第２項の化合物。 ５．（フエニルチオ）アセチル−Ｈｉｓ−Ｌｅｕψ〔ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２〕Ｖａ ｌ−Ｉｌｅ−ＡＭＰである前記第２項の化合物。