JPS63501360A - 血栓性および血栓塞栓性疾患の治療のためのプロスタサイクリン、その類縁体またはプロスタグランジンおよびトロンボキサン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血栓性および血栓塞栓性疾患の治療のためのグロスタブイタリン、その類縁体ま たはグロスタグランジンおよびトロンボキサン類縁体本発明はプロスタサイクリ ン、グロスタサイクリン類線体筐たはプロスタグランジン（ＰＣ／　ＰＣＡ　／ 　ＰＧ　）およびトロンボキサン受容体拮抗体（ＴＸＡＡ　）を言方する、高め られた血管内皿小破活性およびそれにより都められた血小板凝集−および血小板 付着傾向ならひに蘂められた血′＆凝固畑向の状態を伴う、皿栓江および基栓皿 性性疾患の治療の共通の使用のための組成物に関する。

不発Ｅ！Ａはまた：勉状心鼻扶患、冠状血住仕、心筋梗塞、末梢動脈矢患、糖尿 病性血管変化、動脈硬化症および血栓症、革中発注の予防および旧位、ＺＮＳ− 系の局所貧血発作、片鴫菊の予防および治療、発作の治療、気管支狭窄の糸止、 肖酸分必の県止の際の急用のための、トロンボキサン受容体拮抗体との組合せで のＰＣ／　ＰＣＡ／ＰＧの使用にも関し：組会七の他の使用社は宵−および腸粘 膜のｈ蛾保諏、肝臓、′Ｐｒ臓および膵臓での細胞保糎、帥専管の姐仇および肺 血圧の低下、宵島血猷供給の促進、透町、皿叡認過の除のヘパリンの代わりの筐 たはアジュバントとしての急用、血しょう保存品、特に血小板保存品の保存、分 娩陣痛の茶止、妊娠中ＩＩＩ症の治療、脳血液供給の上昇ｅｔｃであり；付加的 に組成物は抗アレルギー剤および抗増殖性作用物質として使用できる。

組成物はたとえばまたカルシウム拮抗体、トロンボキサンシンラターゼ阻害物質 、ヘパリン、クマリンまたはアスピリンのような典ｍ回な抗凝固剤および相当す る作用物質、ホスファチジルニステラーぞ＠害剤、アンギオテンシンー転換−＃ 素（ＡＣＥ）　−祭止剤、血管拡張作用物質、殊にβ−受容体−逅断物質、抗炎 症剤、抗発熱剤および抗アレルギー剤ｅｔｃと一緒に適用できる。

急性および慢性血栓性および血性基栓性扶患の治療のためにグロスタグランジン Ｅ１、プロスタサイクリンおよびゾロスタサイクリン類縁体が使用されることは 既に公知である［Ｆａ、ｆノール　シュ／々ルツ（５ａｎｏｒ　Ｓｃｈｗａｒｚ 　）　Ｇｃ　ｂＨのグロスタバシン（ｐｒｏａｚａｖａ　ｓ　ｉ　ｎ　）（ＰＪ の＆＃３情報；モンカダ（Ｍｏｎｃａｄａ　）　＋８＋＋プリテイツシユ　ジャ ーナル　オプ　ファーマコロジー　アンド　ヘモ上２ビー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ、　）７６／１．６〜３１（１９８２年）；シリンが−（Ｓｃｈ ｉｌｌｉｎｇｅｒ　）　、　Ｅ、、　Ｔ、クライス（Ｋｒａ１６　）　１Ｇ、ス トック（５ｚｏｃｋ　）　％ニュー　ドラッグ　アニュアル（Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇ 　Ａｎｎｕａｌ　）　；カーディｌ々スキュラードラッグス（Ｃａｒｄｉｖａｓ ｃｕｌａｒ　Ｄｒｕｇｓ　）、ツイン　グロス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　）印 刷中〕０血小板凝集の全ての刺激物質の強い阻止にある、この治療形の利点と同 時に、この治療は心臓血管副作用、殊にはっきりと現われる血圧低下により限定 される。

ＴＸＡＡにとってはこれまでの臨床試験でこの治療原理のために十分な作用証明 に導かれない。

殊に配量可能性おまひ内因性プロスタサイクリンのより確実なおよび再現可能な 上昇が可能でないので、ＴＸＡＡとの組合せで内因性ゾロスタサイク゛リンの血 しよう譲反上昇を介してより良い抗縦集作用原動に至ることは不十分であると観 察される〔チャン（Ｃｈａｎ　）　＋Ｃ−Ｃ，，Ａ、フォード−フーチンソン（ Ｆｏｒｄ−Ｆａｚｃｈｉｎ−ｓｏｎ　）　、ヨ・−ロビアン　ジャーナル　オプ 　ファ＝マコロジ−（Ｅｕｒｏｙ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　 １１０　＃６２６〜３２８（１９８５年）〕。

さらに内因性プロスタサイクリンでは、合Ｊｌｉ１４ＰＣ／ＰＣＡ／ＰＯの適用 の際のようにグロスタサイクリ／の副作用から所望の作用を分離する可能性はな い。

ＰＣ／　ＰＣＡ　／　ＰＣ）およびＴＸＡＡを一緒に上記疾患の治ｍのｂ使用ス ルｔｉＡ曾、ＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧＩＣＪＩＬＥＦｌす副作用およびＴＸＡＡの不 十分な作用が避けられるか、ないしは除かれることが）Ｋ異的にも見出ちれた。

双方の作用Ｗｓクラスの皿小板阻止仇皿栓注および仇皿栓基住社作用が相互に強 められる間、組合せの除可能な個々の作用＠負のに＠少のためにＰＣ／　ＰＣＡ 　／　ＰＧの心臓血管副作用の減少に至る。それにより個々の作用物質の治療範 囲が拡大される。

共通の適用の際これまで使用されたものと比較して個々の作用物質の必要な配量 が強く減少される、プロスタサイクリン／プロスタサイクグロス類縁体／ゾロス タグランジンおよびトロンボキサン受容体拮抗体のに食を使用する。

ＰＣ／　ＰＣＡ　／　ＰＧは配量単位中に組合せて又は別々におよび同時にまた は連続して主に約１＝１〜１：１００００の１景比で使用する（たとえは同じ賦 形剤、錠剤またはペンシルベンゾエート／ひまし油−混合物のような油浴液中） 。

連続治療は、ＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧ作用の減少が生じるかまたは期待されるような 治療゛の隊（タヒフイラキシー〔シンツインが−（Ｓｉｎｚｉｎｇｅｒ　）　、 ）１．ｍ　ｓ−ライター（Ｒｅｆｅｒ　）、７’ロスタグル・ロイコトール・ア ントメディシン（Ｐｒｏｓｚａｇｌ、　Ｌｅｕｋｏｚｒ、　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃ ｉｎｅ　）１６／６．２８１〜２８８（１９８４年）］）ＰＣ／ＰＣＡ　／　Ｐ ＧおよびＴＡＸＸでの相互の話人および渣出治療によりこのような作用低下が妨 けられるかぎり、特にに価になる。

本発明による使用のためにホしたプロスタサイクリン−／ゾロスタサイクリン類 轢坏−／プロスタグランジン列の化付物として、血小板で縦集阻止特性？有した とえば次の文献にに載嘔れている全ての物質が電侠である： Ｒ，Ｃ，＝コルシン（Ｎ１ｃｋｏｌｓｏｎ　）　、Ｍ、　Ｈ，タウンメト・レス ・レブ（′Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、　）　５　（１９８５年）、Ｂ、　１ ．　Ｒ，ホイットル（Ｗｈｉｚｚｌｅ　）およびＳ、モンカダ（νｏｎｃａｄａ 　）プログレス　イン　メデイシナルケミストリー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　 Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）２１．２３６（１９８４年）、Ｐ 、　Ａ、アリシュトラ７（Ａｒｘｓｚｏｆｆ　）　＋　アトパンセス　イン　プ ロスタグランシン、トロンボキサン　アンド　ロイコトリエンリサーチ（Ａｄｖ ａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＰｒｏｓＺａｇｌａｎｄｉｎ　。

Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｚｒｉｅｎｏ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ 　）　Ｖｏｌ。

１４．１９８５年、ｐ、　３　Ｄ　９、Ｂ、ラドウシエル（Ｒａｄｕｃｂｅｌ　 ）およびＨ，フォアブリュデン、アトパンセス　イン　プロスタグランシン、ト ロンボキサンアンド　ロイコトリエンリサーチ　ＶＯＩ−１４，１９８５年、ｐ −２６３、ヨーロッパ特許出勧公開第００１１５９１号、同第００５５２０８号 、００６９６９２号、００８６４０４号、００９９５３８号、　０１１９９４９ 号明＃１１ｉ誓ならびに西ドイツ国特許出願公開第３４０８６９９号および同第 ３５１０９７８号ＢＡＩＩ＋１１誉）。

たとえば次のものが卒げられる： プロスタサイクリンＰＧＩ　、、 １５−シクロペンテルーω−ペンタノール−５（Ｒ）　−カルバサイリック（Ｏ ＮＯ−４１４８３；　７’ロスト・アンド　メト・（Ｐｒｏｓｚ、　ａｎｄ　Ｍ ａｄ、　）　１０　、５３（１９８３年））、 ５−（（兄）−（Ｉｓ、５Ｓ、７Ｒ）−７−ヒトロキシー６−［（３３，４８） −３−ヒドロキシ−４−メチル−ノナ−１，６−ジイニル〕−ビシクロｒ３．３ ゜Ｏ〕−オクタン−６−イリデン）−ペンタン酸（ヨーｏ　ツバ％ＦＦ第００８ ６４０４号明＆Ｖ）（５Ｅ）−（１６Ｓ）−１３，１４−ジデヒドロ−１６，２ ［１−ジメチル−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−２，３，４−）リ ノール−１，５インター　−ｍ−フェニレン−６α−カルバーグロスタグランシ ンＩａ （西ドイツ国特許出願公開第３４０８６９９号明細舎）５−（（Ｅ）−（１６， ５Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒトロキシー６−［（３Ｓ、４Ｒ８）−３−ヒドロキ シ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル〕−ビシクロ［３，３，Ｏ］−オク タン−６−インデン）−ペンタン酸（イロボスト（ｌ１ｏｐｏａｔ　）　、ヨー ロッパ特許ＭＯ０１１５９１号ａｐｒ８％　） ７−（（Ｅ）−（ＩＳ、５Ｓ、６８．７Ｒ）−７−ヒトロキシー６−［（３８， ４８）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノナ−１，６−ジイニル〕ビシクロ〔３ ゜６．０〕−オクタン−６−インデン）−５−オキサ−ペンタン酸（ヨーロッパ 特ｉｙｔ第００９９５３８号明細誉　）、 （５Ｚ、１３Ｅ　、９α　、１１ｄ、１５Ｓ）−２，３゜４−トリノール−イン ター−ｍ−フ二二しンー６．９−エポキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５− シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノールコープロスター ジエン酸（ＣＣ）４３０５、アルツナイミツテル　フォアシューラング（Ａｒｚ ｎ。

Ｆｏｒｓｃｈ、　）　１９８３．１２４０）ならひに相当するナトリウム塩（Ｃ Ｇ４２０３、ドラッグス　ツユ−チャー　（Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｚｕｒｅ　）　９ ．４９４　（１９８４年））、β−チア−イミノ−ｆロスタサイクリン（Ｈｏｅ 　８９２、プロストψアンド　メト−（Ｐｒｏｓｚ、　ａｎｄ　Ｍｅｄ、　）　 １０％２３１　（１９８３年）、 ９−メチル−カルバサイクリン（ジャーナル　オシオルがニック　ケミストリー （Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）４８　、５３４（１９８３年　）　ン　、５ −（（Ｅ）−（１８，５Ｓ、６８，７Ｒ）−７−ヒトロキシー６−［（３Ｂ、４ Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノナ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔６ ゜６．０〕−オクタン−３−イリデン）−６−オキサ−ペンタン酸（ヨーロッパ 特許第（７１１９９４９号明細Ｖ）、 ５−（（Ｚ）−（Ｉｓ、５８，６Ｓ、７Ｒ）−７−１ドロキシ−６−［（３８， ４８）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ノナ−１，６−ゾイニル〕−ビシクロ【 ６゜３．０〕−オクタン−６−イリデン）−３−オキサ−５−フルオル−ペンタ ン酸（ヨーロッパＰ＃許第００９９５３８号明細書）、 ７−オキソ−１６−メチル−１８，１９−ジデヒドロ−ＰＣ）Ｉ２（西ドイツ１ ％許出動公開第３０３５４５４号明に曹）、 ７−オキソ−ＰＧＩ２（西ドイツ国特許出願公開第３０３５４５４号明細曹）、 プロスタグランジンＥ１． ６−ケト−プロスタグランジンＥ工、 （５２，１３Ｂ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロヘキ シル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノー ル−５，１６−ゾロスタジエン酸（西ドイツ国特許出願公囲第３５１０９７８号 明細誓）、 １７８．２０−ジメチル−トランス−２，３−ジデヒドロ−ＰＧＥｌ（ＯＮＯ１ ２０６、ドラッグス　ツユ−チャー、７．１１６（１９８２年）。

記載されたブロスタン酸の代わりにたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 、トリス−（ヒドロキシメテルンー７ミノメタン、グルカミン、Ｎ−メチルグル カミン、そルホリン、リジン、アルギニノのような無像または有機塩基を有する その生理学的に認容性の鳩も使用できる。

トロンボキサン受容体拮抗体として、たとえは待公昭５０−１７３１５号公報； 米国特許第４４７２５８６号明細書；米国特許第４２６３２０７号明細書：米国 特許第４３９４５１５最明細曹；米国特許第４２８２３６５号明細書；ベルギー 特許第８８３７１３最明細魯、；特公昭５７−９３９６２号公報；特公昭６０− ４１５４号公報；ヨーロッパ特許第４３２９２最明ｍｙ；ヨーｏツバ特許第８２ ６４６最明細薔；西ドイツ国特許第３３４６０４７最明ｋＵ書；国際特許第８４ ００７５４号明細書；米国特許第４４７４８０４号明細書；西ドイツ国特許第３ ４０１９８６号明１Ｖｔ１Ｉ曹；西ドイツ国特許第３１２７１４３号明細曹最明 ルギー特許第８９７７６３号明細書；ヨーロッパ特許第７４８６１号明細書；オ ーストラリア特許第４２５６０７号明細書；ヨーロッパ特Ｆｔ−第７８６６８最 明ＩＩｔｈ曹；西ドイツ国特許第３３３９０１９最明細曹；ヨーロッパ特許第１ ３７４２６号Ｆ３Ａ細ｉおよびＮ、Ｈ，ウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ　）および１ ’ｔ、Ｌ、ジョーンズ（Ｊ’ｏｎｅｓ　）　：アドバンセス　イン　グロスタグ ランシン　トロンボキサン　アンド　ロイコトリエン　リサーチ（Ａｃ１ｖａｎ ｃｅｓｉｎ　Ｐｒｏｓｚａｇｌａｎｄｘｎ　、　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　ａｎ ｄ　ＬｅｕｋｏｚｒｉｅｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ　）　１４．４２０〜４２３（１ ９８５年）ならひにに、ステグマイヤ−（８ｚｅｇｍｅｉｅｒ　）その他二トロ ンボシス　リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　３５．３ ７９〜３９５（１９８４年）　Ｋ　ｉｅ　ｖ、”ａれているようなトロンボキサ ン受容体に十分な親和性を有し、使用される配量範囲中でトロンボキサン拮抗体 活性を有しないか、わずかに有する、全ての化合物がｉ要である。

たとえは次のものが悸げられる： ４−４２−（ペンゾールスルホンアミド）−エチル〕−フェノキシ酢酸（Ｂ）ｖ １１３１７７）　ＣＫ、ステグマイヤーその他：トロンボシス　リサーチ　３５ ．３７９〜６９５．１９８４年〕 〔１α（Ｚ）　、　２β、５α〕−（±）−７−［５−［［（１，１−ビフェニ ル）−４−イル〕メトキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−２ｒキンシクロ ペンチル〕−４−ヘパトン酸（Ａ８２３８４　Ｂ　）　（プル・シエイ−７アー マツク（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　）　（１９８５年）８６．２５９） 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−［［２−〔（フェニルアミノ）カル ボニル〕ヒドラジノ〕メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘグトー２ −イル〕−５−ヘゲテン＃Ｌ（Ｓｏ　２９．５４８　）（グロスタグランシンス （ｐｒｏｓ＋ｃａｇｌａｎｄｉｎｓ　）　２９　％７８５（１９８５年）） ４−（４−クロルベンゾールスルホニルアミン）−エチル−ベンゾ−ルー酢飯（ ＢＭ１３５０５）（インテルン拳コンフ拳ロイコトリエンス　アンド　グロスタ ノイズ　イン　ヘルス　アンド　ディシーズ（Ｉｎｚｅｒｎ、　Ｃｏｎｆ、　Ｌ ｅｕｋｏｚｒｉｅｎｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｓｚａｎｏｉｄｇ　１ｎＨｅａｌｚｈ　 ａｎｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ　）テルアビブ、１９８５年１０月、ｐ、　１０　） ７−ｒ３−［［（フェニルアミノ）カルボニル〕ヒドラゾノール〕メチル〕ビシ クロｒ２．２．１１ヘゾトー２−イル〕−１〔１α、２β、　（Ｚ）　、　３α 、４α〕（ＥＰ（Ｊ４５）おｊひ７−（ＣＩＳ、２Ｓ、３８．４Ｆ（）−３−１ −（３−フェニルチオクレイドイミノ）−エチル〕−ビシクロ［２，２，１）へ ブタン−２−イル）−５−ヘゾテン酸（ＥＰ　Ｏ９２）　Ｃ双方の物質は、Ｒ， Ａ、アームストロング（Ａｒｍｓｚｒｏｎｇ’その他）プル・ジエイ・ファーマ コル８４．５９５〜６０７．１９８５年〕 ジベンゾ［ｂ、ｒ］チェピン−３−メタノール、５゜５−ジオキシドＣＬ６４ｕ ０６５）ＣＣ−Ｃ，ｆ−Ｙ７（Ｃｈａｎ）：ヨーロピアン　ジャーナル　オフフ ァーマコロジ−（Ｒｕｒｏｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　）　、　１１０　 （３）、３２６〜６２８．１９８５年〕 ２．７−（ＩＨ）−イソキノリンジスルホンアミド、Ｎ７−（３−クロロフェニ ル）−Ｎ２−［［７−［［（３−クロロフェニル）アミノコスルホニル）−３゜ ４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリナル〕スルホニル）−３，４−ジヒドロ （ＳＫＦ　８８０４６　）［Ｂ、　Ｍ、バイヒマン（Ｗｅｘｃｈｍａｎ　）その 他二グロスタグランジンス　ロイコトリエンス　アンド　メデイシン（Ｐｒｏｓ ｚａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋｏｚｒｉｅｎｓ　ａｆｌｄ　１ｚｅｄｘｃｉｎ ｅ　）１５．１６７〜１７５．１９８４年〕。

ＰＣ／　ＰＣＡ　／　ＰＧは通常血管内皿小板に集の阻止のために使用される曾 よりも明らかに下にある量で使用する。ＰＣＡとしてのイロプロストの使用の際 本発明により大体において、１日当り１０〜１ｏｏｏ、有利に５０〜２５０μｙ で十分である。投与はたとえは経腸または非経腸、吸入または経皮または局所で 行う。

イロプロストの静脈内注入の際、たとえは１日当り約５０〜１５０μｓの量が必 要とされる。経口投与の際１日当り約１２５〜２５０μｇを使用する。イロプロ ストの配量単位は、静脈内投与のための通常の注入担持物質浴液での布釈のため の基本済液として約１００μｇ／ＩＩＬを含有する。経口投与のために、に法で ガレヌス製剤で必要な添加物および担持物質と共に製造される、錠剤、糖衣錠、 カプセル、丸薬、懸濁叡または浴液として、配量単位２５〜２５０μｙ、、Ｉ！ ！ｍ処方で２５〜２５０μｓ金言有する。局所、外相または経皮投与のためにた とえは反屑餉楽または生薬のような糸が１ｉＬ費である。

本発明により慣のプロスタサイタリン類練滲またにグロスタグランシンの生物学 的当鈑を使用する。

トロンボキサン受答坏拮仇俸は本発明により、大体においてこれ筐で医桑で使用 δｎた量よりも下にある飯で使用する〔リース（Ｒｉｅｓｓ　）　、　）１．１ 　ｈ、ヒラ−（Ｈｉｌｌｅｒ　）　、　Ｂ、ラインハルト（ｈｅｉｎｈａｒｄｚ 　）　、Ｃ。

ブラウニング（Ｂｒａｅｕｎｉｎｇ　）　：　）ロンボシス　リサーチ（Ｔｈｒ ｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　３５．６７１〜６７８．１９８４年〕 。一般に１００〜２０００〜７日、特に２００〜８００ｍｐ／日、　Ｅｌ、１１ ３１７７ないしは１〜１００１ｎｙ／日、特に２〜５０ｕ／日、　ＡＨ２３８４ ８またはＳｏ　２９５４８　筐たは他のトロンボキサン拮抗体の生物学的当量で 十分である。　ＴＸＡＡはたとえば経腸または非Ｍｐｍ、吸入または会友または 局所投与妊れる。

有利な経口投与のために、殊に、常法でがレヌス製剤で必快な添加物および担持 物質と共に製造される、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、ｂ濁液または浴液がｉ 賛である。局所投与のためにたとえば皮湘肴薬のような経皮系を使用する。経口 または非経腸投与のための配量単位は約５０〜６００〜、遅蝙処方で１００〜１ ０００■、　ＢＭ１３１７７／臼または他のトロンボキサン拮抗体の生物学的当 量金貧有する。

ＰＣＡおよびＴＸＡＡを用いる共同治療は急社、亜急性ゴたけ漫性疾忠症状であ るかどうかに応じて、たった１日から数週間および数ケ力にわたって行い、その 除ＰＣＡおよびＴＸＡＡは１つの配鈑ｊｆＬ泣で筐たけ別々におよび同時にまた は連続的に投与される。

次の笑２ｉｉ８１例でガレヌス処方を詳述する：例１　組合せ錠剤の組成 ％　蓋７錠剤〔η〕 １、イロプロスト　ｏ　、ｏｉ　ｏ、ｏｓ（エタノール５０％中のｈａとして） ２、Ｂｌ、！　１３１７７　５０．０　２５０．０６、ラクトース　３４．９９ 　．１７４．９５４、とうもろこしでんぷん　１０．０　５０．０５、ポリビニ ルピロリドン２５００　３．０　１５．０成分６．４および５をふるい分けし、 混合しおよび１の浴液で朱貝粒にする。乾燥後２および６を互いに混合し、圧縮 物を１１ｘｍの直径を有する丸い錠剤に圧縮する。

例２　組合せ錠剤の組成 ％　食／粂剤〔ダ〕 １、イロプロスト　（ｊ、０２　０．０５（エタノール５０％中の浴液として） ２．８Ｑ　２９４５８　４．０　１Ｕ、０６、ラクトース　６５．９８　１６４ ．９５４、とうもろこしでんぷん　２０．０　５０．０５、ポリビニルピロリド ン２５００　６．０　１５．０１０［Ｊ　％　２５０．［ＪＯｍｙ 成分６，４および５をふるい分けし、混合し、および１の溶液で顆粒にする。乾 燥後２および６を互いに浪合し、圧縮物を１１難の直径を有する丸い錠剤に圧縮 する。

例６　組合せ錠剤の組成 ％　童／錠剤〔ｒ９〕 １、イログロスト　０．０２　０．０５（エタノール５０％中の浴液として） ２、　ＡＨ２３８４８１，０２，５ ６、ラクトース　６８．９８　１７２．４５４、とうもろこしでんぷん　２０． ０　５０．０５、ポリビニルピロリドン２５００　＜５．０　１５．０６、ステ アリン酸　４．０　１０．０ 成分６．４および５をふるい分けし、混合しおよび１の浴液で顆粒にする。乾燥 後２および６を互いに混合し、圧縮物′ｆｔ１１關の直径を有する丸い錠剤に圧 縮する。

例４　組合せ錠剤の組成 ％　楡／錠剤〔洋） １、イロプ０ス）−Ｎａ−廖０．０１０４　０．０５２（蒸留水に浴Ｍ）　（Δ ０．０５■イロプロスト）２、ＢＭ　１３　１７７　５０．０　２５０．０３、 ラクトース　３４．９９　１７４．９５４、とうもろこしでんぷん　ｉｏ、ｏ　 ｓｏ、。

５、ポリビニルピロリドン２５００　３．２　１５．０６、　スｆ７！Ｊ　７Ｗ ｉ　２．０　１０．０厄分６，４および５をふるい分けし、混合しおよび１の溶 液で顆粒にする。乾燥後２および６を互いに混合し、圧縮物を１１１１の直径を 有する丸い錠剤に圧縮する。

例５　組合せ錠剤の組成 ％　倉／ｆｊ剤〔〜〕 １、イロプロスト　Ｌｌ、３３　１．６６α、βまたはｒ　−シクロデキストリ ン　輪０．０５〜イロツロスト）６％Ｃ１ｌ、Ｑｌ）を有する包接化合物として ２、ＢＭ　１３１７７　５０．０　２５［１，０６、微ｈｌｌｉ８ｉ晶注セルロ ース　３５．６７　１７８．３４４、とうもろこしでんふん　１２．０　６０． ０５、ステアリン酸　２．０　１０．０ 処方成分をステアリン酸を除いてふるい分けし、１５分間混合する。ステアリン 酸（ふるった）を添加し、さらに６分間他の処方成分と混合する。圧縮物を１１ １１の直径を有する丸い錠剤に圧縮する。

薬学的観察 １、　試験管中の血栓関数 ＢＭ　１３１７７　（試ｈＢＭ中）およびイロプロストを刺＆剤Ｕ４６６１９（ ９，１１−ジデオキシ、９α−１１α−メタノエポキシ−ＰＧＦ２ａ、安定なＴ ＸＡ２−拮抗体およびＡＤＰに対する血栓に集および血栓形状変化（５ｈａｐｅ 　ｃｈａｎｇｅ　）に関して試験し、ＩＣ５ｏ値を確定する。その後いくつかの 関係のない試験で縦集い配量および工Ｃ５〇−値の範囲にある配量の組合せ？試 験する。

方法過用 血小板ＩＲ県および形状変化を刺滅されたＰげ一試料（血小板富有皿しよう）で 測定する。その際形状変化を試料の密友増加として、血小板の円竪状停止形の、 偽足形状の膜形の形状を有する琢形＃ｌａ抱形への変換により把握し、目動把／ ＃器で衣わす。叔集は塊状化および皿小敬縦集物の”沈殿”による田槻減少とし て但り九で把偽し、自Ｅ、Ｊ把録器で表わす。

結果 イロゾロストはき度に依存せずＵ４６６１９により惹起された血小板凝集および 形状変化を阻止する。凝集阻止の工Ｃ５ｏは１．６〜２．６ｏＭであり、形状変 化阻止のＩＣ５ｏは０．５２〜１．３　ｎＭである。

ＡＤＰにより惹起された凝集の第２の波は０．２６〜０．６５鮨の工Ｃ５ｏで濃 度に依存して阻止される。

８月１３１７７は磯波に依存せずにＵ４６６１９により惹起された血小板凝集お よび形状変化を阻止する。

凝集の工Ｃ５ｏは１．６５〜６．６μＭ１形状変化のＩＣ５ｏは１．６５〜６． ６μＭである。

ＡＤＰ愈起された凝集の第二の波は０．６６〜０．６６μにのＩＣ５ｏで＊Ｗに 依存して阻止さｎる。

トロンボキサン受答体拮抗体およびイログロストの組付せ イロゾロストとのＢｌ、！１３１７７の組合せで。

Ｕ４６６１９により惹起された血小板凝集および血小板形状変化およびＡＤＰに より惹起ちれた縦来の第２の波を、閣または一値下の範囲にある双方の作用物質 の１に度で強く阻止する。双方の作用物質の阻止効果がその際会する（異径ｈ） 。

例１　：　’　−１００ｎｇ／ＩｎＬＵ４６６１９による？＋−ｌ　２　’　５ ０　ｎ、＆／ｍ　Ｕ４６６１９　ｉｃ　ｊ　ル形状変化 例３ニー’　Ｕ、５ｘ１０−’ｕ ２、麻酔されたラットでの皿管内皿栓＃Ｅ集方法遇用 靜脈内血栓鋺果の影響をウレタン−麻酔ラットで試駅する。コラーゲン（ＩＬＩ ＬＩμ＆／１１に内１回〕か、Ａ、カロチス（５０μＬ／分）からの連続的な血 液取出しおよびテクニコンーオートカウンター（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ−Ａｕｚｏ ｃｏｕｎｚｅｒ　）での血栓集計により測定して、一時的な血栓血小板減少（血 小板濃度の一時的減少）を生じる。血管円囲小板凝集の阻止の基準として、出発 値（〜２．コラーゲン注射）と比較してコラーゲン−惹起血小板減少の変化（％ 減少）１に使用する。

結果 イロプロスト（０，１−０，３５−１，０μ＆／ｋｆ？／ｍｉｎ　）はコラーデ ン惹起皿小板減少を配量に依存して阻止する。ＢＭ　１３１７７は最も低い配量 （０，！Ｉｌｌ’／ｍ／分）で血小板減少−’に＃１２７±６％（ＭＷ±ｓｇ） ！ｉｉ止シ、その効果は配量上昇（１，０〜２．Ｏｍｙ／Ｊ／分）により高めら れない。ＢＭ　１３１７７の最も低く試験された配量（０，５ｍｇ／に９／分） とのイロゾロスト（０，１μｓ／時／分）の閾値嶽の組合せは個々の添加に関し て、４５±２％の注目にＩＶＬする（　ａ＝Ｑ、Ｑ　５　；　Ｌｏｒｄ　−Ｔｅ ｓｚ　）より云い阻止を生する。

６、麻酔されたイルカの肋間ｍ＃１ｉＩｂ脈皿住往方法実施 麻酔されたイルカで、生俸顕′ｇ、銃挾食のために続間験ンユリンデを製造する 。細動脈の電気的障害波、灼熱条件下および物寅投与恢ＡＤＰをトロンボｒ−ン 配菫の発見まで（皿小板嵐栓による鞘そ（）局所投与する。

パラメタ：トロンボゲーンＡＤＰ−倣ｋＶｓ、距Ｊイ直の上昇；イロプロストの 静脈内注入、ＢＭ１３１７７の静脈内注射 結果 麻酔されたイルカの電気的に予備損傷された腸間膜細動脈でＢ）、！１３１７７ （２５ｍ９／’に９靜脈内）が、閉基する血小板葺栓の解消のために必委なＡＤ Ｐ　＠度を因子約４に者しく藁める。イロプロストは０．１μｉ／’に９／分靜 脈内。閾配量でドロンボーデンＡＤＰ−塵度を因子２．８に高める。イロｆロス トの静脈内注入（０，１μｇ／に９／分）に統＜　ＢＭ　１３１７７の組合せ（ ２５η／ｋｇ計脈円）はトロンボ−ｒンＡＤＰ−濃度を因子１２に高める。

動脈で皿小板惹匙さｎた血栓症の試験モデルで、ＴＸＡ２−拮抗％ＢＭ１３１７ ７およびグロスタサイクリン類縁体の組合せ１１、増大された仇トロンボーゲン 作用ＶＣ辱く。

４、　淋Ｆ！Ｐちｎたラットでの蛾動脈皿性往方法実施 ウレタン−麻酔されたラットの類削脈の一１５℃に冷却された金員スタング（２ ［ＪＯ，９，２分〕での負荷により血管を＠損傷する。６時間内にこの箇所で成 長した皿住症會そのＨ６−言置の確足により（仇物ざｎた一損動されていない血 管区域の指速）足鈑化する（Ｈ６−宮宣言水ｋ）。

試験物質の注入は動脈の損貢の１５分前に開始し、試験終了まで続ける。

結果 同様に単一治療として作用しない配象ＢＭ１３１７７（２０〜／Ｘ？、静脈内＋ ５０μｇ／ゆ７分、静脈内）との組合せでの、個々の添加として著しく６作用し ない配賃（３０η／ゆ７分、静脈内）でのイロプロストの注入は、損傷ちれてい ない対照の値に対し、Ｈ６−言置の著しい減少を生じる。

単一治療としてのＢＭ１３１７７はラットの頬動脈血栓症モデルで抗血栓往作細 江でない。イログロストの、血流力学的および抗叔集物非作用性配鈑との組合せ は血栓症成長を完全に抑圧する。

５、　自発ａ尚血圧（Ｓ）（）ラットの血圧方法実施 物質投与のために細動脈カテーテルおよび血圧御ｊ足のためＫｆｊＨ脈カテーテ ルを円發植されている、活発な数の挙ｉｋ！＋を′ｉＩ５を祭する。イロプロス トを、ＢＭ　１！＋１７７の高い配に２〜７ｋｌ？／分（生体内での血小板阻止 −ｈ１２ｒｎ９／に５？静脈内注入で２７％阻止）と共に０．３μ９７ｋｇ／分 の一値蓋（仏張期の血圧の２０％低下）で２０分間−緒に注入する（ｎ＝６動物 ）。

結果 イログロストＶＣより生じた血流力学的変化、血圧低下および心拍数の功加はＢ Ｍ１３１７７によりわすかにのみ影響される。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　↓ＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ）！　Ｒ ＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類縁体またはプロスタグランジン およびトロンボキサン受容体拮抗体を含有することを特徴とする、血栓症およひ 血栓塞栓症疾患の際の共通使用のための組成物。
2. ２．ＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧおよびＴＸＡＡが１：１〜１：１００００の重量比であ る、請求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．ＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧおよびＴＸＡＡが別々の配量単位で存在する、請求の範 囲第１項記載の組成物。
4. ４．ＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧおよびＴＸＡＡが一緒に１つの配量単位に存在する、請 求の範囲第１項記載の組成物。
5. ５．ＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧ−配量単位がイロプロスト；５−｛（Ｅ）−（１Ｓ，５ Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−〔（Ｅ）−（３Ｓ，４ＲＳ）−３−ヒ ドロキシ−４−メチル−５−オクテン−６−イニル〕−ビシクロ〔３．３．０〕 −オクタン−３−イリデン｝−ぺンタン酸２５〜２５０μｇまたは他のＰＣ／Ｐ ＣＡ／ＰＧの生物学的当量を含有する、請求の範囲第１項記載の組成物。
6. ６．ＴＸＡＡ−配量単位がＢＭ１３１７７；１−〔２−（ベンゾールスルホンア ミド）−エチル〕−フエノキシ酢酸５０〜１０００ｍｇまたは他のＴＸＡＡの生 物学的当量を含有する、請求の範囲第１項記載の組成物。
7. ７．血栓症および血栓塞栓症疾患の治療のための、同時に別々の又は時間的に段 階をつけられたＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧおよびＴＸＡＡの使用。
8. ８．血栓症および血栓塞栓症疾患の治療の際の適用のための、配量単位中に存在 するＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧおよびＴＸＡＡの使用。
9. ９．ＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧおよびＴＸＡＡが１：１〜１：１００００の重量比で存 在する、請求の範囲第７項または第８項記載の使用。
10. １０．ＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧとしてイロプロスト２５〜２５０μｇまたは他のＰＣ ／ＰＣＡ／ＰＧの生物学的当量を使用する、請求の範囲第７項または第８項記載 の使用。
11. １１．ＴＸＡＡとしてＢＭ１３１７７５０〜１０００ｍｇまたは他のＴＸＡＡの 生物学的当量を使用する、請求の範囲第７項または第８項記載の使用。
12. １２．血栓症および血栓塞栓症疾患の治療の際の血小板凝集阻止の作用減少を避 けるための、連続適用のためのＰＣ／ＰＣＡ／ＰＧおよびＴＸＡＡの適用。