JPS63501294A - 心房性ナトリウム尿***亢進ペプチド類似化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 心房性ナトリウム尿***冗進ペプチド類似化合物［技術分野］ 本発明は、一般には心房性ペプチドの合成類似化合物、より詳細には利尿剤、ナ トリウム尿***冗進剤および／または血管拡張剤、あるいはかかる有用化合物の 中間体または調節物質（ｏｌｏｄｕｌａｔｏｒ）としての使用を提供する合成ペ プチド化合物とその製造および使用方法に関する。

［背景の技術］ はとんどの多細胞生物は特殊機能を果たす組織や器官に組織化されている。それ ゆえ、器官系はそれらの間に物質を輸送および循環させるために発達した。哺乳 動物を含む高等動物では、この循環系は輸送効率を高めるために閉鎖されている 。血液流体がこの閉鎖心臓血管系を通って流れるためには流体を圧力以下に維持 しなければならず、また、全身動脈血圧を調節するには、例えば流体容積と専管 の弾性や内径を含むきわめて多数の要因が完全に相互作用することが必要である 。

正常な細胞外流体容積の維持は、主として腎臓によるナトリウム（ナトリウム排 泄増加）と水（利尿）の***によっている。これは、（１）血漿が糸球体で濾過 される割合（糸球体濾過率、またはＧＦＩ？）と（２）ナトリウムが腎臓細管に 沿って活発に再吸収される（水も受動的に後に続く）度合によって決定される。

後者の過程は一部副腎ステロイドホルモンアルドステロンによって調節されてい る。長い間、ＧＦＲとアルドステロンのほかにナトリウム再吸収を調節する″第 三の要因”があるに違いないと考えられてきた。現在、“第三要因”の仮定を必 要とした現象の多くが、物理的な力（例えば、血圧、赤血球濃度および血漿粘性 ）がナトリウム再吸収に与える効果によって説明できることは明らかである。そ れにもかかわらず、細管再吸収を調節するかもしれない“ナトリウム尿***ホル モン′の追求が続いている。

ナトリウム尿***冗進作用は、ラットの心室組織ではなく心房組織の粗抽出液に よって証明されている。デ・ボールド、　Ａ１．（Ｄｅ　Ｂｏｌｄ、Ａ、Ｊ、） ら、ライフサイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　、２８巻：８９〜９４ 頁（１９８１年）、ガルシア、　Ｒ，（Ｇａｒｃｉａ、Ｒ，）　、エクスベリエ ンシア　（Ｅｘｐｅｒｉｅｎ　−ｔｉａ）、３８巻：　１０７１〜１０７３頁（ １９８２年）、カリ−、Ｍ、Ｇ。

（Ｃｕｒｒｉｅ、Ｍ、Ｇ、）　ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２２１巻ニア １〜７３頁（１９８３年）。利尿およびナトリウム尿***特性を持った様々なペ プチドが、心房組織から単離され、配列されている。フリン、Ｔ、Ｇ、　（Ｆｌ ｙｎｎ、Ｔ、Ｇ、）ら、バイオケミカル・バイオフィジックス・リサーチ・コミ ュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｉ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏ＋ｕ＋ｕｎ、 ）　１１７巻：８５９〜１１８５頁（１９８３年）、カリ−、Ｍ、Ｇ、（Ｃｕｒ ｒｉｅ、Ｍ、Ｇ、）　ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　２２３巻：Ｂ７〜８ ｃ１頁（１９８４年）、カンガワ、Ｌ（Ｋａｎｇａｗａ、に、）ら、バイオケミ カル・バイオフィジックス・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅ＋ｓ 、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、Ｃｏ■ｕｎ、）　１１８巻：１３１〜１３９頁（１９８４年）参照。

より最近では、外観的に関連した様々なペプチドが単離され、配列されて、様々 な程度でナトリウム尿***、利尿および血管弛緩の活性を有することが示されて いる。米国特許第４．４９８．５４４号；米国特許第４，５０８，７１２号；カ ンガヮ、　Ｋ、（Ｋａｎｇａｖａ、に、）ら、バイオケミカル・バイオフィジッ クス・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅ ｓ、ＣｏＩＩｍｕｎ、）　１２１（２）　：　５ｇ５〜５９１頁（１９８４年） ；カンガヮ、　Ｋ、（Ｋａｎｇａｖａ、に、）ら、バイオケミカル・バイオフィ ジックス・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、ＣｏＩＩＩＩｌｕｎ、）　１１９（３）：９３３〜９４０頁；ガルシア 、　Ｒ，（Ｇａｒｃｉａ、Ｒ，）ら、バイオケミ力ｋ　−バイオフィジックス・ リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃ ｏｍｍｕｎ、）　１２Ｂ（１）：　１７８−　１８４頁（１９８５年）；カッペ 、Ｎ、ら、バイオケミカル・バイオフィジックス・リサーチ・コミュニケーショ ン　（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

ＢＩｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏ＋ｕａｕｎ、）　１２ｇ（１）：３２５〜３３０ 頁（１９８５年）参照。

これら心房性ナトリウム尿***要因の存在は、心臓が、腎臓潅流への明らかな影 響のほかに腎臓のナトリウムおよび水の***調節に重要な役割を果しているとい う、長い間抱かれてきた疑念を強めるものである。

多くの臨床的に重要な疾病症状は、異常な流体容積保持によって特徴づけられる 。うっ血性心不全、肝硬変症、およびネフローゼ症候群のいずれもが、循環の静 脈側に過度の流体蓄積をもたらすが、その一般的機構はＧＦＲの低下を導く腎臓 の不完全清流であると推定される。さらに、低下した腎ａ濯流は、レニン、循環 におけるその活性がアンギオテンシンの形成を導くタンパク質加水分解酵素の過 度の分泌を刺激する。アンギオテンシンは、小動脈の強力な圧迫器（動脈圧の維 持を助ける）で、副腎線によるナトリウム保持ホルモンアルドステロンの放出（ 流体保持をさらに悪化させる）も刺激する。

しかし、こうした機構は、いわゆる“浮腫状態′の流体保持を十分に説明するも のではなく、付加的要因が係わっているようである。

細胞外流体容積の増加も、多くの場合、高血圧の増長の一因であると考えられる 。高血圧、すなわち慢性的上昇血圧は、世界中で病気と死亡の主な原因の１つと なっている。２０００万Å以上のアメリカ人がこの病気にかかっており、その合 併病には心不全、心臓発作、脳卒中および腎不全がある。慢性高血圧で認められ る主な血行力学的異常は、小動脈を通る血液の流れに対する抵抗増加である。し かし、この増加した“外縁抵抗°をもたらす機構は完全にはわかっていない。レ ニンーアンギオテンシン系または交感神経系の不適当な活動が、小動脈の過度の 圧迫をもたらす場合もある。“不適当”とは、この活性をもたらす未知の信号が 、器官の生理的要求に基づくものではないために上昇血圧を引きおこすという意 味である。しかし、高血圧患者の多くにおいて、腎臓による不適当なナトリウム および容積の保持は、上昇血圧を刺激するか、あるいはその−因となっているか のいずれがであると思われる。腎臓機能の重大な欠点と、流体保持が増加した外 縁抵抗をもたらす機構は、共に知られていない。ナトリウム尿***冗進ホルモン の相対的不足が、特に、同様物質が一般に小動脈に弛緩効果も発揮する場合に、 こうした観察の原因になりうると考えられる。

利尿療法は、現在、高血圧、腎不全、および様々な浮腫症状（心不全など）の治 療の主な支えである。しがし、現在入手できる医薬製剤にはいくつかの重要な制 限や望ましくない効果がある。それらの使用は特殊異常（すなわち、容積膨張） に向けられているが、その多様な活性が生理学的でないことは確実で、例えば、 カリウム欠乏症、尿酸の保持増加、およびグルコースと脂質の代謝異常をひきお こす。さらに、すべての既知利尿剤は、レニンーアンギオテンシンーアルドステ ロン系を大いに刺激し、それにより容積減少作用および血圧低下作用を妨げ、そ の他の不必要な作用がもたらす。完全ではあるが抑制された範囲の生理的反応を 与えることによって血圧を調節できる薬理学的に有効な化合物を提供することが 望ましい。

しかし、心房からのそうした化合物の単離は、一般には厄介な工程で、微量の化 合物を製造するのに多量の基質組織が必要である。

さらに、明確な生物活性の一因となるペプチドの領域、すなわち、ペプチドの代 謝とクリアランスにおいて重要な領域を単離するために、これらの心房性ナトリ ウム尿***要因について報告されている天然の構造を修飾することが望ましいと 思われる。適切な活性単位を決定すれば、例えば血管弛緩活性を低下または排除 しながらナトリウム尿***冗進又は利尿活性を保持する構造類似体を創ることが できる。さらに、ペプチド配列を短かくすれば、経口投与また鼻腔内投与（ｄｅ ｌｉｖｅｒｅｄ　１ｎｔｒａｎａ−ｓａｌｌｙ）　シて本来の組成物の治療利点 が得られる活性合成類似化合物が提供される。

また、直接的あるいは間接的生理活性、劣化耐性、生理半減期を強化し、さらに 臨床での使用のために、これらの化合物の費用効果的方法での化学合成を可能に するために、短縮および修飾ペプチド配列を調製することが望ましい。

［発明の開示］ 現在本発明に従って調製された天然の心房ナトリウム尿***ペプチド（ＡＮＰｓ ）のある種類の合成類似体は、前孔動物の生体内で天然ペプチドのナトリウム尿 ***冗進、利尿および血管弛緩活性を示す、または調節することができることが 判明している。

本発明の合成類似化合物は、アミノ末端アルギニン残基が１位にあるアトラス、 　Ｓ、（Ａｔｌａｓ、Ｓ、）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　３０９巻ニア１ ７〜７１９頁（１９８４年）からの同定システムを使って、明らかに天然ＡＮＰ ｓのＡＡ８−ＡＡ１２配列に相当オろアミノ酸残基のコアベンクベブチド配列を 保持している。既知の天然ＡＮＰｓでは、このコア配列は、ラットではｌ？ＩＤ ＲＩ　、人間ではＲＭＤＲＩである。この配列のある決まった順列は、生体内活 性を保持しており、コアペプチド構造がペプチドの生理活性における重要な要因 であることを証明している。

従って、本発明は、１つの態様では、式２式％ で表わされる、哺乳動物においてナトリウム尿***元進、利尿、および／または 血管拡張活性を有する類似ペプチド化合物を指向している Ｅ式中、ＡＡ８およびＡＡ１□は、各々独立して、塩基性／非環状または中性、 ／非極性、／小型または中性／極性／非環状のアミノ酸残基であり、 ＡＡ　およびＡＡ１２は、各々独立して、ＤまたはＬ光学異性体を含めた中性／ 非極性／大型／非環状アミノ酸残基であり、 ＡＡｌｏは、酸性アミノ酸残基てあり、かつ、かかるペプチド化合物は以下から 成る群から選択される：１）ｚｌが、式ＹＩＹ２（式中、ｙ、はカルボキシ末端 残基として疎水性アミノ酸残基を有する１〜１２５個のアミノ酸のペプチドまた はそのｄｅｓ　Ｎｌ１２形であるか、あるいは、式Ｒ１Ｃ−（式中、Ｒ１は、ア ミド、チオまたはオキシとして窒素、酸素またはイオウ原子の置換基を有する基 を含めた炭素数６〜２０の疎水性脂肪族、芳香族または混合脂肪族／芳香族有機 基である）の疎水性置換基であり、Ｎ２はアミノ酸またはジペプチドである（式 中、Ｎ３は、好適には炭素数３−６の飽和アルキル炭素鎖、例えば（ＣＨ２）ｎ 　（ｎは３〜６）の化合物を含むスペイサ−基である）を有し：かつ、 Ｚ２は、ＮＯ３、ＮＨＲ’　またはＮＲ’　Ｒ’　（式中、Ｒ′またはＲ′は、 各々独立して、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキルである）、あるいは １〜２０個のアミノ酸残基のペプチド残基、またはそのアミドまたはアルギルア ミドである化合物、および ２）Ｚｌと２２が一緒に架橋を形成し、かつ、Ｚｌは、式Ｘ　Ｉ　Ａ　Ａ　４Ｘ 　２　（式中、Ｘｌはθ〜　１２５個のアミノ酸残基のペプチドまたはそのｄｅ ｓ　Ｎ１１２形であり、Ｎ２は、結合ボンド（ａ　ｂｏｎｄ）、アミノ酸、又は １０個までの残基、より一般的には４個以下、好適には３個以下のアミノ酸残基 のオリゴペプチドである）を有し、；Ｚ２は、式Ｘ３−ＡＡ、、ｏ−Ｎ４　（式 中、Ｎ３は、結合ボンド、アミノ酸、又は１０個までの残基、より一般的には７ 個以下、好適には５個以下のアミノ酸残基のオリゴペプチドであり、Ｎ４はその カルボキシ末端アミドまたはアルキルアミド形を含めたアミノ酸又は、０〜２０ 個の残基、より一般的には１２個以下、好適には８個以下のアミノ酸残基のオリ ゴペプチドである）を有し；かつＡＡ　およびＡＡ２ｏは、ジスルフィド結合、 メチレン結合、およびスルフィド／メチレン結合から成る群から選択した架橋結 合を一緒に形成するアミノ酸である化合物、 ただし、Ｎ２がトリペプチドの場合、Ｎ３は、ヘプタペプチドではなく、Ｎ２が トリペプチドより小さい場合、Ｎ３は少くともペンタペプチドであり、Ｘ、が［ Ｄ−３］−３またはＳ−８で、かつＮ３がアミノ末端にＧ−Ａ−Ｑ−８またはＡ −Ｑ−９を有するオリゴペプチドである場合、Ｎ４は、アミノ末端にＮ−３を有 する６個未満のアミノ酸残基のオリゴペプチドではあり得ない］。

また、本発明の態様に従って、レニンーアンギオテンシンーアルドステロン系の ナトリウム尿***冗進剤、利尿剤、血管拡張剤、および／または調節剤として有 用な医薬組成物も提供されるが、その組成物は、医薬に許容される液体、ゲルま たは固体の担体と共に、上記類似ペプチド化合物のアミドやエステルおよびその 非毒性添加塩も含めた上記類似ペプチド化合物を含有している。これらの組成物 を治療的有効量投与することにより、哺乳動物宿主へ上記の生物活性を有効に送 ることができる。

さらに本発明の態様は、かかる化合物および組成物の製造方法、さらに、治療剤 としての該化合物および組成の使用方法番提供する。

［図面の簡単な説明］ 第１図は、牛の大動脈平滑筋（ＢＡＳＭ）の培養細胞を使った本発明の化合物の 競合的置換受容体結合を描いたグラフであり、 第２図は、麻酔をかけたラフトにおける本発明の選択化合物の生体内利尿活性を 表わしたものであり、第２Ａ図は、ＡＰ２５と確認された類葭ペプチドの利尿活 性、 第２Ｂ図は、ＡＰ２０と確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｃ図は、ＡＰ２１と確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｄ図は、ＡＰ３７と確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｅ図は、ＡＰＩＯＬと確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｆ図は、＾Ｐ３１９と確認された類似ペプチドの利尿活性、 第２Ｇ図は、ＡＰ３２４と確認された類似ペプチドの利尿活性、かつ、 第２１１図は、ＡＰ５４と確認された類似ペプチドの利尿活性をそれぞれ表わし ている。

［発明の実施態様］ 本発明に従って、哺乳動物生体内で天然ペプチドのナトリウム尿***冗進、利尿 および／または血管弛緩活性を示す、または調節することのできる天然心房ナト リウム尿***冗進ペプチド（ＡＮＰ）の−秤の新規類似化合物が提供される。

本合成類似化合物のアミノ酸残基の配列、コアペンタペプチド、およびその好適 実施態様は、特別な副部類のある特性を持ったアミノ酸によって定義される。

アミノ酸残基は、一般に、以下のように４つの主な副部類に分類することができ る。

酸性−すなわち、残基が生理的ｐＨでＨイオンの損失によって負荷電を有してお り、残基は、ペプチドが水性培地にある時にその残基が含まれるペプチドの配座 において表面位置をめるように、水溶液によって誘引される。

塩基性−すなわち、残基が生理的ｐＨでＨイオンとの会合によって正荷電を有し ており、残基は、ペプチドが水性培地にある時にその残基が含まれるペプチドの 配座において表面位置をめるように水溶液に誘引され°る。

中性／非極性−すなわち、残基が生理的ｐＨで荷電されておらず、残基は、ペプ チドが水性培地にある時にそれが含まれるペプチドの配座において内部位置をめ るように水溶液によってはね返される。

中性／極性−すなわち、残基が生理的ｐＨで荷電されておらず、残基は、ペプチ ドが水性培地にある時にそれが含まれるペプチドの配座において外部位置をめる ように水溶液に誘引される。

もちろん、個々の残基分子の統計的収集では、荷電される分子も荷電されない分 子もあることはわかっている。荷電分子の定義に合わせるために、有効パーセン トの個々の分子（少くとも約２５％）を′生理的ｐｌで荷電する。

アミノ酸残基は、さらに、残基の側鎖置換基についての自明の分類、環状あるい は非環状として、また大きいか小さいかによって副分類することができる。炭素 数の総計が３以下である場合、残基は小さいものと考える。

小さな残基は当然のことながら常に非環状である。

天然に存在するタンパク質アミノ酸について、前述の体系による副分類は以下の 通りである。

酸性：アスパラギン酸およびグルタミン酸塩基性／非環状：アルギニンおよびリ ジン塩基性／環状：ヒスチジン 中性／極性／小型ニゲリシン、セリンおよびシスティン 中性／極性／大型／非環状：スレオニン、アスパラギンおよびグルタミン 中性／極性／大型／環状：チロシン 中性／非極性／小型：アラニン 中性／非極性／大型／非環状：バリン、イソロイシン、ロイシン、およびメチオ ニン 中性／非極性／大型／環状：フェニルアラニンおよびトリプトファン タンパク質アミノ酸プロリンは、中性／非極性／大型／環状の分類に入るが、ペ プチド鎖の二次配座に与える既知の効果のために代替物として含めない。

α−アミノイソブチル酸（Ａｉｂ）やサルコシン（Ｓａｒ）などのよく見かける 非タンパク質アミノ酸も便宜上、特別な範鴫に入れる。上記の定義に基づ（と、 サルコシンは中性／非極性／小型、Ａｉｂは中性／非極性／非環状である。

本発明のＡＮＰ類似化合物を表記するのに使用した名称は、アミノ基を各アミノ 酸残基の左側に、カルボキシ基を右側に示す従来慣例に従っている。本発明の選 択した特別な実施態様を表わす式では、特に示されてはいないが、アミノ−およ びカルボキシ末端基は、もし他に特定されていなければ生理的ｐＨ値で想定され る形状にあることは理解されよう。アミノ酸構造式では、各残基は、以下の表に 従いアミノ酸の俗名に相当する１文字名称で表わしである。

アスパラギン　Ｎ アスパラギン酸　Ｄ システィン　Ｃ グルタミン　Ｑ グルタミン酸　Ｅ グシリン　Ｇ ヒスチジン　Ｈ イソロイシン　Ｉ メチオニン　Ｍ フェニルアラニン　Ｆ トリプトファン　Ｗ 非タンパク質アミノ酸、アミノイソブチル酸とサルコシンは、各々、３文字の名 称ＡｉｂとＳａｒで表わす。

本出願では、例えば記号“［Ｄ−ＡＡｎ］”によるなど別の方法で表記されてい ない場合、光学異性体を有するアミノ酸残基はすべてＬ型を意図するものとする 。

本発明の範囲内の化合物は、そうして得られたＡＮＰ類似化合物の活性を保持し ながら、様々な方法で開示した式を修飾することによって得られる。例えば、こ れらの化合物のアミノ酸が一般に天然のし光学異性体形にある場合、１個または それ以上、通常は２個以下、好適には１個のアミノ酸を光学異性体り型に置き換 えてもよ（、あるいは、ＤＳＬ−ラセミ体混合物をペプチド化合物から成る分子 に与えることができる。

化合物内、特にカルボキシまたはアミノ末端で含有されるアミノ酸残基は、アミ ド化、アセチル化、または、例えば化合物の活性に影響を５えることなくその溶 解度を変えることのできるその他の化学基での置換、にょっても修飾することが できる。

特に、心房性ナトリウム尿***冗進ペプチドのアミド修飾類似化合物はとりわけ 効力が高いため本発明の好適実施態様であることがわかった。例えば、カルボキ シ末端残基は、アミノ基で置換されてカルボキシ末端アミド基を形成するカルボ ニル炭素を有してもよい。一般に、カルボニル炭素に共有結合したアミド基の窒 素原子は、一般式−ＮＲ’Ｒ’のものである（式中Ｒ′およびＲ′は置換基であ る）。各置換基は独立して水素、または、アミド、チオ、またはオキシとして３ 個以下の窒素、酸素またはイオウ原子の置換基を有する基を含めた炭素数１〜１ ０、一般には１〜６のアルキル直鎖または分枝鎖などの有機基、またはベンジル 基（置換または未置換）であってもよく、または、そのいずれか一方がヒドラジ ドなどの部分を含む窒素で、他方が水素であるか、あるいは、どちらかの基が塩 基性または中性ジペプチドで、他方が水素またはアルキル基であってもよい。

かかるアミド基の代表例は、特に−１１１Ｈ２、−Ｎ）ＩＣｌ３、−Ｎ（ＣＨ３ ）　２および−ＮＨＣ８２ＣＨ３である。

本発明のアミド化類似物質の形成において、類似化合物は、例えばＢｏｃ−ＡＡ ｘ−ｐＭＢＨ八−樹脂またはＢｏｃ−ＡＡｘ−８１（Ａ−樹脂を使って直接合成 することができる（式中、ＡＡｘは、以下にさらに詳細に述べるような所望の類 似化合物の選択されたカルボキシ末端アミノ酸である）。あるいは、本発明の類 似化合物は、当業界で周知の方法を用いて化学的または酵素的にアミド化し、次 いでペプチド合成することができる。

さらに、開示化合物内、特にアミノ末端に含まれるあるアミノ酸残基は、内因性 ペプチダーゼ酵素開裂による宿主内の劣化に対する耐性が得られるように脱アミ ノ化で修飾することもてきる。かかる脱アミノ化は、例えば、市販されている［ シグマ　ケミカル　カンパニー（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、セ ントルイス、ミズーリー州］Ｌ−アミノ酸オキシダーゼ（ＥＣ１，４，３，２， 例えばクロラタスアトロツクス（Ｃｒｏｌａｔｕｓ　ａｔｒｏｘ）の毒液から誘 導）またはＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ＥＣ１，４，３，３例えば豚の腎臓から 誘導）を使用することにより合成化合物内で行なうことができる。

好適には、脱アミノ化はアミノ末端アミノ酸残基の代替物として適当なα−ケト 酸を選択することにより効率的に行なうことができる。例えば、アミノ酸残基、 アルギニン、セリン、ロイシン、システィン、アラニン、フェニルおよびグリシ ンは、代わりのα−ケト酸、５−グアニジノベンクン酸、３−ヒドロキシプロピ オン酸、４−メチルペンタン酸、３−メルカプトプロピオン酸、プロピオン酸、 ヒドロケイ皮酸および酢酸で各々置き換えることができる。本発明で用いたアミ ノ酸残基に相当するほとんとのａ−ケト酸は、例えば、アルドリッチケミカルカ ンパニーインコーポレーション［（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅａ＋１ｃａｌＣｏ、 、ｌｎｃ、）　、ミルウォーキ、ライスコンシン州］から市販されている。所望 のα−ケト酸は、化学合成の分野で通常の技術を有する者に周知の方法で合成す ることもでで、Ｙｌは炭素数６−２０の大きな疎水性非アミノ酸関連部分であっ てもよく、また、脂肪族または芳香族でありでもよい。かかる置換基は、プロテ アーゼによる攻撃に対する耐性を持たせることによりペプチドの安定性を強化で きる。置換基中の炭素鎖または炭素環は、Ｎ、ＯまたはＳなどのへテロ原子で置 換、および／またはそれらを含んでいてもよい。

［好適な実施態様］ 本発明の化合物はすべてコア配列 ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡｌｏ−ＡＡ、ｌ−ＡＡｌ２（式中、ＡＡ　およびＡＡ、、 は各々独立して塩基性／非環状または中性／非極性／小型または中性／極性／非 環状アミノ酸残基、 ＡＡ　およびＡＡ、。は各々独立してＤまたはＬ光学異性体配座の中性／非極性 ／非環状アミノ酸残基、ＡＡ、ｏは酸性アミノ酸残基である）を含んでいる。

コノコアの最も好適な配列はＲ（１／Ｍ）ＤＲＩであるが、式中のすべての残基 はＬ配座にあり、括弧内に含まれるアミ７ノ酸残基は代替物である。Ｉ？（１１ Ｍ）Ｄｌ？Ｉ残基のうちの１つだけが上記の定義内で代替残基で置換された配列 が次に好適である。好適な置換は； ＡＡ　またはＡＡｌｌについてＲの代りにＡ、、Ｑ、Ｎ、またはに 八Ａ９についてｌの代りにＶ　、　ＣＤ−Ｖ］、Ｌ　、　ＣＤ−Ｌｌ、ＣＤ−１ ］またはＣＤ−Ｍ］ ＡＡｌ２１．１：　−）　イテＩ　ノ代りニＭ　、　［Ｄ−）Ｉ：ｌ　、Ｖ　、 　ＣＤ−Ｖ］、Ｌ　、　［Ｄ−Ｌｌ　、またはＣＤ−＋１ＡＡ１ｏについてＤの 代りにＥである。

この配列を以下のものから成る群から選択した実施態様が特に好適である： Ａ（１／Ｍ）ＤＰＩ、Ｋ　（＋／Ｍ）ＤＰｌ、、Ｑ　（＋／Ｍ）ＤＰＩＲＶＤＲ Ｉ　５ＲＬＤＲＩ、　Ｒ［Ｄ−１］ＤＲＩＲ［Ｄ−Ｍ］ＤＲＩ、　Ｒ（＋／）Ｉ ）ＥＲＩ、　Ｒ（１／Ｍ）ＤＱ＋Ｒ（＋／Ｍ）ＤＫＩ、Ｒ（１／Ｍ）ＤＲＭ、Ｒ （１／Ｍ）ＤＩ？ＶＲ（＋／Ｍ）ＤＲＬ、　Ｒ（１／Ｍ）ＤＲ［Ｄ−１１、Ｒ（ １／Ｍ）ＤＲ［Ｄ−Ｍ］自然にあるＲＩＤＲ＋またはＩ？ＭＤＰ　Ｉ配列からの ２つ以上の交替は本発明の範囲内にあるがあまり好ましくない。この群の特に好 ましいものに、別の置換のほかにＡＡｌｏのＤがＥで置換された配列がある。

コアペンタペプチドＡＡ　−ＡＡ　−ＡＡ、ｏ−ＡＡｌ、−ＡＡ１２（式中、各 々の番号のＡＡは上記の定義通りである）を含む本発明のペプチドは、２つの一 般部類に該当する：線状ペプチドおよびペプチド誘導体；およびジスルフィド（ すなわち、“環状ジスルフィド゛）またはメチレン架橋などの架橋結合による環 を含む環状ペプチド。この環状ジスルフィドは、ジスルフィド結合の形成のため にスルフヒドリル基を提供する２個のＣ残基を含めて１７個のアミノ酸残基から 成るジスルフィド環を有する天然にあるＡＮＰｓに最も似た類似体である。しが し、本発明の環状ジスルフィド化合物はすべて、環状構造内に、１７個以上また は、はるかに好適には、１７個未満のアミノ酸残基を有している。

指摘した通り、本発明のある環状類似化合物は例えば−０８２−のような等価結 合または結合基でスティン残基、すなわち等価残基、を結合させることによって も提供される。システィン残基のスルフヒドリル基の代替基での置き換えは、シ スティン残基を代替アミノ酸に効果的に置き換えるはずである。例えば、スルフ ヒドリル基の一〇）＋２−基での置き換えは、残基をα−アミノブチル酸の官能 等価物に変換する。これらの環状類似ペプチドは、例えばレブル１Ｍ、およびＶ 、Ｊ、ハルビー（Ｌｅｂｌ、Ｍ、ａｎｄＶ、Ｊ、Ｈｒｕｂｙ）、テトラヘドロン ・レターズ　（Ｔｅｔ　ｒａｈｅｄ　ｒｏｎＬｅｔｔ、）２５（２０）　：　２ ０６７−２０６８頁（１９８４年）に従い、または米国特許第４．１．Ｂ１．５ ２１号に開示の方法を用いて形成することができる。

ペンタペプチドコアの領域をはずれて本発明のペプチドを形成するアミノ酸残基 が、活性を保持しながらＤまたはＬ光学異性体形で存在することもあるようであ る。

これにはコアペンタペプチド以外の環員や環状ジスルフィドの環外の残基の他に 、環状構造の形成の一因となりうるＣ残基、さらに線状形におけるコアペンタペ プチド以外の付加的ペプチド配列が含まれる。従って、これらのペプチドの好適 実施態様を説明する場合に使用するアミノ酸という名称は、別に言及していない 場合にはＬ形をさすことを意図してはいるが、Ｄ形を都合よく代用させてもよい という意味が含まれていることを理解すべきである。ペンタペプチド配列のある 部分は他の部分よりアミノ酸の配置に敏感ではないように見えるが、このコア配 列で示されるアミノ酸残基は、別に言及されていない場合にはＬ配置である。

従って、本発明の環状ペプチドは、次の公式を有する： Ｚｔ　−ＡＡ　−ＡＡ９−ＡＡｌｏ−ＡＡｌｌ−ＡＡ１２−Ｚ２［式中、Ｚ、お よびＺ２は、−緒に架橋を形成し、かつ、Ｚ、は、式Ｘ　ｒ　ＡＡ４　Ｘ　２　 （式中、ｘ、は０〜１２５個のアミノ酸残基のペプチドまたはそのｄｅｓ　Ｎ） １２形であり、Ｘ２は結合ボンド、アミノ酸、又は１０個までの残基、より一般 的には４個以下、好適には３個以下のアミノ酸残基のオリゴペプチドである）を 有し、Ｚ２は、式ｘ　３　ＡＡ２０　Ｘ　４　（式中、Ｘ３は結合ボンド、アミ ノ酸又は１０個までの残基、より一般的には７個以下、好適には５個以下のアミ ノ酸残基のオリゴペプチドであり、Ｘ４は、そのカルボキシ末端アミドまたはア ルキドアミノ形を含めたアミノ酸又は２０個までの残基、より一般的には１０個 以下、好適には５個以下のアミノ酸残基のオリゴペプチドである）を有し、がっ 、 ＡＡ４およびＡＡ２ｏは、ジスルフィド結合、メチレン結合およびスルフィド／ メチレン結合がら成る群から選択した架橋結合を一緒に形成するアミノ酸である 、ただし、Ｘ２がトリペプチドの場合、Ｘ３はへブタペプチドであり、Ｘ２がト リペプチドより小さい場合、Ｘ３は少くともペンタペプチドであり、ＸＩが［Ｄ −３ｌ−３またはＳ−８で、かっＸ３がアミノ末端にＧ−Ａ−Ｑ−３またはＡ− Ｑ−８を有するオリゴペプチドである場合、Ｘ４はアミノ末端にＮ−９を有する ６個未満のアミノ酸残基のオリゴペプチドではあり得ない］。

ｚｌの好適実施態様には、Ｘ、が、一般には式ＡＡ−３−ＡＡ、−ＡＡ、−ＡＡ １−ＡＡ２−ＡＡ３で表される０〜６個ノアミノ酸残基のペプチドであるものが ある：　（式中、ＡＡ。

およびＡＡ、は、中性／極性／小型または中性／非極性／小型であり、 ＡＡ３は、中性／極性／小型、中性／極性／環状、または中性／非極性／小型で あり、 ＡＡ、は、中性／非極性／非環状であり、＾Ａ−１およびＡＡ、は、塩基性／非 環状、およびその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ　Ｉ’ｏｒｍｓ）である。

特にＸｌの好適実施態様は、５−Ｌ−１？−Ｒ−８−３，Ｌ−Ｒ−１？−３−８ ゜Ｒ−Ｒ−３−Ｓ、Ｒ−９−３，Ｓ−Ｓ、Ｓ、Ｉ？、　ＹおよびｄｅｓＸｌがら 成る群から選択したペプチドである。

また、Ｚ、の好適実施態様としては、Ｘ２が一般式ＡＡ５−ＡＡ６−ＡＡ７の０ 〜３個のアミノ酸残基のペプチドおよびその切頭形であるものが挙げられる。（ 式中、ＡＡ５は中性／非極性／大型／環状、中性／非極性／小型、または中性／ 極性／小型であり、 ＡＡ６およびＡＡ７は中性／極性／小型、吊柱／非極性／大型／非環状、塩基性 ／非環状または中性／非極性／小型である）。

特にＸ２の好適実施態様は、アミノ酸残基をＧ、Ｆ。

Ａ、ＳＳＬ、Ｖ、Ｓａｒ　、Ａｉｂより成る群から選択し、ペプチドを以下のも のから成る群から選択したペプチドである： Ｐ−Ｇ−Ｇ　、　（ｄｅｓＸｌ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ　、　ＣＤ−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ　、 　Ｆ−Ｇ−Ａ　。

Ｆ−Ａ−Ｇ　、　Ｆ−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ　、　Ｆ−ＣＤ−９］−Ｇ　、　Ｆ−［Ｄ −Ｌ］−Ｇ　。

Ｆ−［Ｄ−Ｖ］−Ｇ　、　［Ｄ−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ　、　［Ｄ−Ａｌ−Ｇ−Ｇ　、　 Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ、Ｆ−Ａｉｂ−Ｇ　、　Ａ−Ｇ−Ｇ　５Ｆ−Ｇ　、　Ｇ−Ｇ 　、　［Ｄ−Ａｌ−Ｇ　。

［Ｄ−３ｌ−Ｇ　、　Ｇ−ＣＤ−Ａｌ　、Ｇ−［Ａｉｂｌ　、Ｇ−［Ｓａｒ］　 、ＧおよびｄｅｓＸ２゜ 本発明のペプチドの環状形におけるＺ２の好適実施態様としては、Ｘ３が０〜７ 個のアミノ酸残基を含むペプチド、一般には式ＡＡ１３−　ＡＡ１４−　ＡＡ１ ５−　ＡＡ１６−　ＡＡ１７−ＡＡ１８−　ＡＡ１９のペプチドまたはその切頭 形であるものが挙げられる （式中、＾Ａ、ＡＡＡＡ　およびＡＡ１９は、中性／極性１３　１６ゝ　１７ ／小型であり、 Ａ　Ａ　ｔ　４は中性／非極性／小型であり、ＡＡｌ、は中性／極性／大型／非 環状であり、ＡＡｌｇは中性／非極性／大型／非環状である）。

特に好適な実施態様では、アミノ酸残基はＧ、、Ａ、Ｑ、ＳおよびＬから成る群 から選択されるが、以下のものから成る群からペプチドを選択することがなお一 層好ましい： Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ　、Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ　Ｓ　Ａ−Ｑ−３−Ｇ −Ｌ−Ｇ　。

Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ　、　Ｃｌ−８−Ｇ−Ｌ−Ｇ　、、Ｇ−Ａ−Ｑ−３５Ｓ−Ｇ −Ｌ−Ｇ　。

Ｇ−Ａ−Ｑ　、　Ｇ−Ａ−Ａ　、　Ｇ−Ｌ−Ｇ　５Ｌ−Ｇ　、　Ｇ−Ａ　ＳＧお よびｅｓＸ３ａ Ｚ２の好適実施態様には、Ｘ４がＮＯ３または０〜５個のアミノ酸残基のペプチ ド、およびそのアミドまたはアルキルアミド型のものがあるが、そのアミノ酸は Ｎ。

Ｓ、ＦＳＲおよびＹから選択され、特に好適な実施態様では、ペプチドは、Ｎ− ３−Ｐ−Ｒ−Ｙ　５Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ５Ｎ−Ｓ−Ｆ　１Ｎ−３、ＮまたはｄｅｓＸ ４およびそのアミド形がら選択される。

本発明のペプチドの線状形では、Ｚ！は、式Ｙｌ−Ｙ２　（式中、Ｙ、はカルボ キシ末端残基として疎水性アミノ酸残基を有する１〜　１２５個のアミノ酸のペ プチドまは、アミド、チオまたはオキシとして窒素、酸素またはイオウ原子を有 する基を含めた炭素数６〜２ｏの疎水性脂肪族、芳香族、または混合脂肪族／芳 香族有機基である）の疎水性置換基であり、Ｙ２は、アミノ酸またはジ〜６の飽 和アルキル炭素鎖、例えば、（ＣＩ＋２　）ｎ　（ｎは３〜６）である、の化合 物を含むスペイサ−基である）を有する。

Ｚ２は、ＮＯ３、ＮＨＲ’　、ま　たはｌ’　Ｒ’　（式中、Ｒ′およびＲ′は 、独立して炭素数１〜６の直鎖または分枝状アルキル、または１〜２０個のアミ ノ酸残基のペプチド残基、あるいはそのアミドまたはアルキルアミド形である） である。

Ｙｌの好適な形は１〜５個、より一般的には１〜３個のアミノ酸のペプチド、ま たはそのｄｅｓ　Ｎｌ２形であるが、そのＣ末端アミノ酸は中性／非極性／環状 で、特にＦまたはｄｅｓ　ＮＯ３−Ｆである。ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５の形のＹ 、では、ＡＡ３およびＡＡ４の好適実施態様としては、中性／極性アミノ酸およ び中性／非極性／小型のアミノ酸がある。最も好適なものは、ＹＡＦ　、　ＲＣ Ｆ　、　ＳＣＦ　、　ＡＰ、　ＣＦおよびＦまたはｄｅｓ　ＮＯ３−Ｆである。

ＹＩの好適な非ペプチド誘導形には、一般には無毒で疎水性、かつアミノ酸残基 について通常みられる置換基を比較した場合、比較的大型またはかさのある有機 置換基がある。

わすことかできる（式中、Ｒ１は、少くとも３個の炭素原子を有する有機基であ る）。２−置換アセチルおよび３−置換プロビオニル基、および４−置換ブチリ ル基がこの式に含まれるが、これらの基の置換基には中性、疎水性単環−および 多環式芳香族または飽和環系がある。この好適な置換基（ペプチドに結合してい るかのように示されている）の代表的な例としては以下のものが挙げられる。

フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）！ベンジルオキシカルボニル （ＣＢＺ）基ジフェニルプロピオニル基 ４−インドールブチリル基 １−アダマンチルアセチル基 １−ナフチルアセチル基 ２−ナフチルアセチル基 １−ナフトキシアセチル基 および２−ナフトキシアセチル基 他に、好適な形にはジペプチドＡＡ６−＾Ａ７（式中、ＡＡ６およびＡＡ７は同 一または異って、好ましくは中性／極性／小型、最も好適にはＧである）が挙げ られる。

Ｚ２の好適な形はＸ３−ＡＡ２ｏ−Ｘ４　（式中、Ｘ３およびＸ４は、上記と同 じ定義と好適実施態様を有し、ＡＡ２゜は中性／非極性／小型または中性／極性 ／小型、好適にはＣまたはＡである）のものである。さらに２２の特に好適な形 は、先に定義の通り−ＮＨ２および−ＮＨＲ’である。

本発明の範囲内の化合物は、例えば固相ペプチド合成などの当業界で周知の方法 により化学的に合成することができる。α−アミノ保護アミノ酸を用いてペプチ ドのカルボキシ末端から合成を始める。たとえばその他の保護基が適しているに してもｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）は、すべてのアミノ基に使用できる 。例えば、Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨＳＢＯＣ−９−ＯＨＳＢｏＣ−Ｆ−ＯＨ，Ｂｏａ− Ｒ−ＯＨまたはＢｏｃ−Ｙ−０）１　（すなわち、選択されたＡＮＰ類似カルボ キシ末端アミノ酸）をエステル化してクロロメチル化したポリスチレン樹脂支持 体−とすることができる。ポリスチレン樹脂は、好ましくはポリスチレン重合体 をある有機溶媒に全く不溶にさせる架橋剤としての約０．５〜２０％のジビニル ベンゼンとスチレンの共重合体である。スチュワード（Ｓｔｅｖａｒｔ）ら、固 相ペプチド合成（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ　ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅ−ｓｉ ｓ）　、ν、Ｈ，フリーマン　カンパニー（Ｗ、Ｈ，Ｆｒｅｅ−ｍａｎ　Ｃｏ、 ）サンフランシスコ（１９６９）およびメリフィールド（Ｍｅｒｒｉ−ｒｌｅｌ ｄ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサイティ−（Ｊ、ＡＬｃｈｅｍＪｏｃ 、）８５巻：２１４９−２１５４頁（１９８３年）を参照のこと。ペプチド合成 のこれらの方法およびその他の方法は米国特許第３，８８２，９２５号、同第３ ，８４２，０８７号、同第３．９７２．８５９号、および同第４．１（１５，６ ０２号にも例示されている。

アミノ酸残基の配列に結合したアミノ末端α−ケト酸を含む化合物の合成では、 一般に、アミノ酸残基で通常使用される保護基を用いずに、適当なα−ケト酸を 添加することができる。しかし一般には、コハク酸およびゲルタール酸（各々、 アスパラギン酸とグルタミン酸に相当するα−ケト酸）を、α−ケト酸の１／２ ベンジル誘導体を用いることにより組み入れることができる。

簡便には、化合物は、手作業技術を使って、または、例えば、応用バイオシステ ム４３０＾ペプチド合成器（フォースターシティ（Ｆｏｓｔｅｒ　Ｃ１ｔｙ）　 、カリフォルニア州）またはバイオサーチＳＡＭｎ自動ペプチド合成器（バイオ サーチ・インコーポレーション（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ、　Ｉｎｃ、）サンラフア ニル、カリフォルニア州）を用いて、製造業者の提供する使用説明書に書かれた 指示に従って自動的に合成してもよい。

本開示に従って類似化合物の合成中に構成される中間体は、それ自身新規な有用 化合物であり、従って本発明の範囲内にあることは、ペプチド合成の分野で通常 の技術を有する者に容易に判断されるであろう。

また、本発明の選択化合物は、周知の方法に従って調製した組換えＤＮＡ構造体 の発現によって製造することができる。かかる製造は、大量のこれらの化合物ま たはその代替実施態様を提供するのに望ましいものである。

本発明の化合物は、健全な補乳動物におけるナトリウム尿***冗進、利尿、およ び血圧低下活性を有することが示されている。さらに、合成化合物を含めた本発 明の化合物は血管弛緩作用を有するか、あるいはアルドステロンの放出を抑制す ることができる。

上記の生理作用を有することが示された線状または環状の本発明の化合物は、例 えば、ナトリウム尿***冗進、利尿、血管弛緩などの多数の治療上の用途を見い 出すことができる。従って、これらの化合物およびそれらを含有する組成物は、 例えば、効果のない腎臓潅流または低下した糸球体濾過率による高血圧や腎不全 に加え、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群や肝硬変などの杼々な浮腫症状の処 置における治療剤としての用途を見い出せる。

従って本発明は、それのみでも上記の治療利点を提供するのに役立つその非毒性 添加塩、アミド、エステルを含めた本発明の化合物を有効量含む組成物も提供す る。

かかる組成物は、生理的に許容される液体、ゲルまたは固体の希釈剤、アジユバ ントおよび賦形剤と一緒に供することもできる。

これらの化合物および組成物は、家畜などへの獣医学的使用や、他の治療剤と同 様の方法での人間への臨床的使用のために哺乳動物に投与することができる。一 般に、治療効果がめられる投与量は、宿主体重１　ｋｇ当り約０．０１〜１００ ０．ｃｚｇ　、　ヨり一般的には０．１−１０００μｇ　テある。また、この範 囲内の投与量は、長期間にわたり、一般には２４時間を越えて所望の治療利点が 得られるまで定期的注入によって投与することができる。

一般的に、かかる組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとして注射可能薬 物に調製される。注射の前に液体溶液または液体懸濁液にするのに適した固体形 を調製してもよい。生理的に許容でき活性成分と相溶性のある希釈剤または賦形 剤と活性成分を混合することもしばしばある。適当な希釈剤および賦形剤は、例 えば、水、塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびそれらの組合せで ある。さらに、所望ならば、組成物に湿潤または乳化剤、安定またはｐＨ緩衝剤 などの補助物質を微量含ませてもよい。

組成物は、例えば皮下注射か静脈注射のいずれかにより非径口的に簡便に投与さ れる。さらにその他の投与法に適した調製剤には、座薬、鼻内エアゾル剤、およ び、時には経口製剤がある。座薬に関しては、伝統的な結合剤および賦形剤とし て、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセライドが挙げられるが、 かかる座薬は、０．５％〜１０％、好ましくは１％〜２％の範囲の活性成分、を 含有する混合物から形成される。経口調製剤には、例えば、薬剤等級のマンニト ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、 セルロース、炭酸マグネシウムなどの一般に使用されている賦形剤がある。これ らの組成の形状は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、持続放出製剤または 粉末であり、１０％〜９５％、好ましくは２５％〜７０％の活性成分が含まれて いる。

ペプチド化合物は、中性または塩の形で組成に調製することができる。医薬とし て許容できる非毒性塩には、酸添加塩（遊離アミノ基で形成される）があり、こ の塩は、例えば塩酸またはリン酸などの無機酸、例えば塩酸やリン酸などの有機 酸、または、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのを機酸を使って形成さ れる。遊離カルボキシル基で形成した塩は、例えば、ナトリウム、カリ１クム、 アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄、などの無機塩やイソプロピルア ミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロ力イ ンなどの有機塩から誘導できる。

ナトリウム尿***冗進、利尿または血管弛緩活性を示す本発明の化合物に加え、 本発明の化合物は、ががる有用化合物合成の中間体としても使用できる。また、 適切な選択を行うことによって、その活性レベルを低下または全く失なわせた本 発明の化合物は、例えば、代替受容体に結合させるか、受容体交代を刺激するか 、あるいは、劣化する酵素や受容体活性の代りの基質を提供してこれらの酵素や 受容体を抑制することにより、本発明の範囲外の化合物を含めたその他の利尿、 ナトリウム尿***冗進、または血管拡張化合物の修飾に役立ちうる。この方法で 使用する場合、かかる化合物は、その他の活性化合物との混和物として送るか、 あるいは、例えばそれら自身の担体中に別途送ることができる。

また、本発明の化合物は、標識試薬、通常は抗体、を用いる免疫検定で使用する 抗血清を調製するために使用できる。ポリペプチドは、特に炭素数が４〜６で脂 肪族のジアルデヒドまたはカルボジイミドによって抗源に簡便に結合させること ができる。これらの化合物および免疫試薬は当業界で周知の方法で、発色団、フ ルオレセインやローダミンなどの蛍光団、　１２５Ｉ、３５，１４Ｃ，または３ Ｈなどの放射同位元素、または磁気粒子など様々な標識で標識してもよい。

これらの標識化合物および試薬、すなわち、それらを認歳して特異的に結合する ことのできる試薬は、例えば診断試薬として使用することができる。生物標本か ら抽出１．た試料は、共通抗原決定因子を有する物質の存在とその量について、 本発明の化合物を用いて検定することができる。さらに、モノクローナル抗体を 当業界で周知の方法で製造することができるが、その抗体は、例えば免疫検定に 関連した生体内化合物の過剰生産を中和させるために治療用途に使用することが できる。

以下に挙げる実施例は、本発明の限定を意味するものではなく、むしろ説明を与 えるものである。

実施例 以下の実験開示において、化学合成ＡＮＰ類似化合物のアミノ酸配列は、アトラ ス、　Ｓ、（Ａｔｌａｓ、Ｓ、）ら、ネイチャ（Ｎａｔｕｒｅ）　３０９巻ニア １７〜７１９頁（１９８４年）に開示された天然のラフト抽出心房ナトリウム尿 ***ペプチド配列の１位に見られるアルギニン残基に相当するアミノ末端アルギ ニル残基から数えた。

１、心房ナトリウム尿***類似化合物の化学合成人１合成方法 本発明を説明するために、以下の一般式を有する本発明の化合物を：Ａ製した： Ｚ　ｒ　ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ、ｏ−＾Ａｌｌ　ＡＡ１２　Ｚｌ（式中、ＡＡ８ およびＡＡ１□の各々は独立して塩基性／非環状または中性／非極性／小型また は中性／極性／非環状アミノ酸残基であり、ＡＡ９およびＡＡ１２の各々は独立 して、そのＤまたはＬ光学異性体を含めた中性／非極性／大型／非環状アミノ酸 残基であり、ＡＡｌｏは酸性アミノ酸残基であり、かつＺｌおよびＺｌは、前に 定義した通り化合物は２、手作業で行なわれる固相法によるか、あるいは、製造 業者の指示に従ってｔ−Ｂｏｃアミノ酸を用い応用バイオシステム４３０Ａペプ チド合成器（フォスターシティ、カリフォルニア）またはバイオサーチＳＡＭＩ Ｉ自動ペプチド合成器（バイオサーチ、サンラフアニル、カリフォルニア）で合 成した。

上記の説明に従い、以下の方法を使って新規な類似ＡＮＰ化合物の化学合成を行 った。

方法Ａ Ｂｏａ−ＡＡ　・・・・・・Ａ　−Ａ　−レジンヒドロキシメチルｉ　ｎ−１ｎ １グラムの選択Ｂｏａ−ＡＡ　−０−ポリスチレン樹脂（ｏ、２〜０．ｅ　ｔａ ＋ｏｌｅ／ｇ樹脂）（例えば、ベニンジュララボラトリーズインコーボレーテッ ド（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ　Ｌａｂｓ、　Ｉｎｃ、）から入手できる）を、Ｂｏｃ −ＡＡｎ−１−ＯＨの結合のために順序Ａに従って処理する。

順序Ａ ｌ）ジクロロメタン　（０１１２Ｃｌ３）で３回洗浄。

２）　ＴＦＡ　：　ＣＨ２（、ｊ！　２　：エタンジチオール（ＥＤＴ）　（重 量比４５：５０：５）で１分間処理。

３）　ＴＦＡ　：　ＣＨ２Ｃ氾２：ＥＤＴ（重量比４５：５０：５）で２０分間 処理。

４）Ｃ）１２Ｃρ２で３回洗浄。

５）ＣＨ２ＣＪ２２中ｌＯ％（ν／Ｖ）ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥ Ａ）で１分間、２回処理。

６）ＣＨ２ＣＪ２で２回洗浄。

７）メタノール（ＭｅＯＨ）で２回洗浄。

８）（５〜７）を１度繰返す。

９）　ＣＨ２Ｃｌ３で３回洗浄。

１０）ＣＨ２Ｃρ２またはジメチルホルムアミド（Ｄ）ＩＰ）　／Ｃ１１２Ｃｌ ３　帽１比５０：５０）に溶解した適切に保護したＢｏＣ−アミノ酸の前調製対 称無水物を１〜６等量添加（Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨ，ＢｏＣ−Ｑ−ＯＨおよびＢｏｃ −Ｒ（ＴＯ３）−０）１はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使って活性エス テルとして結合させた）。

１１）　ＣＨ２Ｃｌ３で２回洗浄。

１２）　１０％ＤＩＰＥ八で２回洗浄。

１３）　ＣＨ２Ｃ１２で２回洗浄。

１４）　Ｎｅｏ）Ｉで２回洗浄。

１５）　Ｃ８２Ｃ１１２で２回洗浄。

１Ｂ）工程（１１−１５）を１度繰返す。

１７）カイザー（Ｋａｌｓｅｒ）ら、アナリティカルバイオケミストリ−（Ａｎ ａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　３４：　５９５　（１９７０）に従ってニンヒドリ ン反応で試験を行う。共役反応が不完全な場合、工程（１０〜１Ｂ）を繰返すか 、またはＮ−アセチルイミダゾール（ＤＭＦ中の０．０３Ｍ）またはＣＨ２Ｃρ ２中２中酢酸の過剰量を使って反応完成させる。

選択したＢｏｃ−ＡＡ　−ＯＨを、以下に述べるように、Ｎ、Ｎ　’−ジシクロ へキシルカルボジイミドを経てｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ｐＭＢ）ＩＡ ）に結びつける。

順序Ｂ １）　ｐＭＢＩＩＡ　−Ｈｉ樹脂を洗浄。

２）樹脂をＣＨ２Ｃｊ！２中ｌＯ％（ｖ／ｖ）ＤＩＰＥＡで２回洗浄。

３）ＣＨ２ＣＪ２で２回洗浄。

４）　ＭｅＯＨで２回洗浄。

５）ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄。

Ｂ）ＣＨ２ＣＪ！２に溶解した適切に保護されたＢｏＣ−アミノ酸の前調製対称 無水物の１〜６等量を反応時間０．５〜２４時間で添加。

未反応のアミノ基を０．０３Ｍ　Ｎ−アセチルイミダゾール：ＤＭＦまたは無水 酢酸：Ｃ）１２Ｃρ２でアセチル化する。

以下の実施例は、本発明のある態様を説明する代表的類似ＡＮＰ化合物（ＡＰＲ で示す）の化学合成を説明するも＊　ＡＰＩ　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−−Ｙ ＩｇｍのＢｏｃ−Ｙ（２ＢｒＺ）−Ｑ−樹脂（０，５４ｍｅｑ＃：ｍ　％ペニン ジュラ・ラボラトリーズ・インコーホレーテッド、ベルモント、ＣＡ）を、アミ ノ酸の必要な配列［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈ。

Ｂｏｃ−Ｆ−ＯＨ，ＢｏＣ−３（Ｂｚｌ）−０Ｈ、Ｂｏｃ−Ｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ− Ｃ（４−ＣＨ３Ｂｚｌ）−０Ｈ５Ｂｏａ−Ｇ−ＯＨ，Ｂｏｃ−８（Ｂｚｌ）−０ Ｈ、Ｂｏｃ−Ｑ−ＯＨ。

Ｂｏｃ−Ａ−ＯＨＳＢｏｃ−Ｇ−０）１．　Ｂｏｃ−１−０）１・！／２　Ｈ２ ０、Ｂｏａ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨ％Ｂｏａ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−１ −０）１　・！／２　）＋２０　、Ｂｏａ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＨＳＢｏｃ−Ｇ− ＯＨｓ　Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨＳＢｏｃ−Ｆ−０）ＩＳＢｏｃ−Ｃ（４−ＣＨａ　Ｂ ｚｌ）−０Ｈ、Ｂｏｃ−３−（Ｂｚｌ）−０Ｈ，、Ｂｏｃ−Ｓ−（Ｂｚｌ）−０ ＨＳＢｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈの順で導入］を使って方法Ａで処理した。保護 ペプチジル樹脂をＴＦＡ　：ＣＨ２Ｃρ２　：　ＥＤＴ　（４５：　５０：５　 ｖ／ｖ／ｖ）で１分間、次いで２分間処理（−１ＧＨ２Ｃ（１２で３回、ＭｅＯ Ｈで２回洗浄してペプチジル樹脂のＴＦＡ塩を得、真空中で乾燥した。

その後、ペプチジル樹脂を、１０％アニソール、２％エチルスルフィドを含有す る無水フッ化水素（ＨＦ）に−１０℃で３０分間、さらに０℃で３０分間懸濁さ せた。ＩＩＦを真空下で蒸発させて除去し、ペプチド／樹脂混合物をジエチルエ ーテルに懸濁させた。ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルで２回、クロロ ホルムで１回、ジエチルエーテルで１回、クロロホルムで１回、そしてジエチル エーテルで１回、洗浄した。２．０Ｍ酢酸でペプチドを混合物から抽出し、Ｈ２ ０で希釈し、さらに凍結乾燥して未酸化スルフヒドリルペプチドを得た。

粗ペプチドを脱酸素を０．０１）１酢酸アンモニウム（ＮＨ４０Ａｃ）、ｐ）１ ７．９に０．５ｍｙ／ｍまで溶解し、やや過剰量の０．０１Ｍフェリシアン化カ リウム（ＫＣＮ）溶液を滴下することにより酸化し、２０分間撹拌した後、酢酸 でｐＨ５に調製した。ペプチド溶液をＤＯＶＥＸ　ＡＧ３Ｘ４陰イオン交換樹脂 で処理してから濾過し、Ｈ２０で希釈、凍結乾燥して粗環化ペプチドを得た。

ペプチドの精製は、溶離剤として０．５Ｍ　ＡｃＯＨを用いカルズ（Ｐｈａｒｍ ａｃｉａ　Ｆｌｎｅ　Ｃｈｅｍｌｃａｌｓ）上で塩分を除き、次いで３００１Ｍ 　ＮＨ４０Ａｃ　、　ｐ）１６．５を１０ｍＭ　ＮＨ４０ＡＣ−ｐＨ４，５の溶 液に添加することによって生じる溶離勾配を使って、ＣＭ−セファ。−ス■（７ アル、シア、フイッケミカルズ）またはＣトセルロース（ホヮットマン（Ｖｈａ ｔｍａｎ））上でイオン交換クロマトグラフィーを行なうことにより達成された 。逆相）ＩＰＬＣで判断されるような最低限９７％の純度を有する画分を集めて 貯蔵し、Ｈ２０がら数回凍結乾燥させて精製ＡＰＩ酢酸エステル塩を得た。

実施例２ ＊　ＡＰ２　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−９−Ｇ− Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−１？−ＹＩｇ＋ｎのＢｏｃ−Ｙ（２ＢｒＺ）−０−樹脂（０， ５４ｅｅｑ／ｇｍ　、ペニンシュララボラトリーズインコーポレーテッド、ベル モント、ＣＡ）を、アミノ酸の必要な配列［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈ５Ｂｏ ｃ−Ｆ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚｌ）−０Ｈ５Ｂｏｃ−Ｎ−０１１，Ｂｏａ−Ｃ （４−ＣＨ３Ｂｚｌ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ，Ｂｏａ−３（Ｂｚｌ）−０１ １、Ｂｏｃ−Ｑ−０１１，Ｂｏｃ−Ａ−０）１゜Ｂｏｃ−Ｇ−０）ＩＳＢｏｃ− ｌ−ＯＨ・’／２　Ｈ２０、Ｂｏｅ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０８５Ｂｏｃ−Ｄ（ＯＢｚ ｌ）−０８，Ｂｏｃ−１−ＯＨ・’／２　）＋２０　、　Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ） −０Ｈ１Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｃ（４Ｃ）１３　ＢＺＩ）−０８、Ｂｏｃ −３（Ｂｚｌ）−０Ｈ。

Ｂｏｃ−３−（Ｂｚｌ）−０ＨＳＢｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈの順で導入］を使 って方法Ａで処理した。保護ペプチジル樹脂をＴＦＡ　：　ＣＨ２Ｃｊ２２　： 　ＥＤＴ　（４５：　５０：　５　ｖ／ｖ／ｖ）で１分間、次いで２分間処理し 、ＣＨ２，、Ｃｆｌ　２で３回、ＭｅＯＨで２回洗浄した後、真空中で乾燥して ペプチジル樹脂のＴＦＡ塩を得た。

次に、ペプチジル樹脂を、１０％アニソール、２％エチルメチルスルフィドを含 有する無水ＨＰに一１ｏ℃で３０分間、０℃で３０分間懸濁させた。真空下での 蒸発によりｌ（Ｆを除去し、ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルに懸濁さ せた。ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルで２回、クロロホルムで２回、 さらにジエチルエーテルで２回洗浄した。ペプチドを２．０Ｍ酢酸で抽出し、凍 結乾燥して未酸化スルフヒドリルペプチドを得た。

粗ペプチドを、脱酸素０．ＯＩＭ　ＮＨ４０Ａｃ　、　ｐＨ７，９１：　０．５ ｍＷ　／　ｄまで溶解した後、やや過剰量の０．０１Ｍ　ＫＣＮ溶液を滴下する ことにより酸化し、２０分間撹拌して酢酸でｐＨ５に調整ｌ、た。ペプチド溶液 をＤＯ”＆’ＥＸ　ＡＣ３Ｘ４陰イオン交換樹脂て処理してから濾過し、８２０ て希釈、凍結乾燥して粗環化ペプチドを得た。

溶離剤として０．５Ｍ　ＡｃＯ！ｌを用いてセファデックス■Ｇ−２５Ｐｉテ塩 分を除き、次イ”’Ｃ３００ｍＭ　ＮＨ４０Ａｃ　、、ｐＨ［ｉ、５を１ｏｉｎ 　Ｎ１１４０＾ｃ　ＳｐＨ４，５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配 を使って、ＣＭ−−−１？）７０−ス■またはＣトセルロース（ホヮソトマン） 上でイオン交換クロマトグラフィーを行なうことにより、ペプチドを精製した。

逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃて判断されるような最低限９７％の純度を有する両分を集めて 貯蔵し、１４２ｏがら数回凍結乾燥を行って精製ＡＰ２酢酸エステル塩を得た。

実施例３ ＊　ＡＰ３　Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇｌ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｑ−９−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−ＩｇｍのＢｏｃ−Ｙ（２ＢｒＺ）−０−樹脂（０ ，５４ｎ＋ｅＱ／ｍｇ　ｓベニンシュララボラトリーズインコーボレーテッド、 ベルモント、ＣＡ）は、アミノ酸の必要な配列［Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈ、 Ｂｏｃ”Ｆ−０１４、Ｂｏａ−３（Ｂｚｌ）−０１１、Ｂｏｅ−Ｎ−０１１ＳＢ ｏｃ−Ｃ（４−Ｃ）Ｉ３Ｂｚｌ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚｌ）−０８、Ｂｏｃ −Ｑ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ａ−ＯＨ１Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ。

Ｂｏｃ−１−０１１！／２　Ｎ２０　、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０１１、Ｂｏｃ −Ｄ（ＯＢｚｌ）−０１（、Ｂｏｃ−１−ＯＨ・！／２　！Ｉ２０　、Ｂｏｃ− Ｒ（Ｔｏｓ）−０１１、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ１Ｂｏｃ−Ｇ−０）！、　Ｂｏｃ−Ｆ −ＯＨ１ＢＯＣ−Ｃ（４ＣＩＩ３　ＢＺＩ）−０Ｈ、Ｂｏｃ−Ｓ（Ｂｚ　Ｉ　） −Ｏｉｌ、１３ｏｅ−９（Ｂｚｌ）−０１１、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０１１の 順で導入］を使って方法Ａで処理１．た。保訝ペプチジル樹脂をＴＦＡ　：Ｃ） １２　Ｃρ２　：　ＥＤＴ　（４５：　５０：　５　ｖハハｔ）１分間、次いで ２分間処理し、Ｃｌ１２　Ｃ（！２で３回、ＭｅＯＨて２回洗浄してペプチジル 樹脂のＴＦＡ塩を得、真空中で乾燥１．た。

次に、ペプチジル樹脂を、１０％アニソール、２％エチルメチルスルフィドを含 有する無水１１Ｆに一１０℃で３０分間、０℃で３０分分間側させた。真空下で の蒸発によりＩＩＦを除去１２、ペプチド／樹脂混合物をジエチルエーテルで２ 回、クロロホルムで１回、ジエチルエーテルで１回、クロロホルムで１回、そし てジエチルエーテルでもう１回洗浄した。ペプチドを２　、０　Ｍ酢酸で混合物 から抽出し、Ｎ２０で希釈して凍結乾燥し、未酸化スルフヒドリルペプチドを得 た。

粗ペプチドを、脱酸素０．０１Ｍ　ＮＨｉ　ＯＡｃ　、　ｐＨ８に０．５町／彪 まで溶解した後、やや過剰量の０．ＯＩＭ　ＫＣＮ溶液を滴下することにより酸 化し、２０分間撹拌して酢酸でｐｌ（５に調整した。ペプチド溶液をＤＯＷＥＸ 　ＡＣ３Ｘ４陰イオン交換樹脂で処理して濾過し、１１２０で希釈し、凍結乾燥 させて粗環化ペプチドを得た。

溶離剤として０．５Ｍ　ＡｅＯｔｌを用いてセフアゾ・ソクス■Ｇ−２５Ｆ上で 塩分を除き、次いで３００ｍＭ　Ｎ）１４０Ａｃ　、　ｐＨ６，５を１０ｍＭ　 ＮＨ４０ＡＣ、ｐＨ１４，５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配を使 ってＣトセファロース■またはＣトセルロース（ホワットマン）上でイオン交換 クロマトグラフィーを行うことにより、ペプチドを精製した。逆相ＨＰＬＣで判 断されるような最低限９７％の純度を有する両分を集めて貯蔵し、Ｎ２０から数 回凍結乾燥を行って精製ＡＰ３酢酸エステル塩を得た。

実施例４ ＊　ＡＰ４　Ｒ−８−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ− Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＮ２順序Ｂを使って得られたＩｇｍの＋３ｏｃ−Ｆ−ｐＭＢＨＡ 樹脂を、アミノ酸の必要な配列［Ｂｏｅ−３（Ｂｚｌ）−０ＨＳＢｏａ−Ｎ−Ｏ Ｈ，Ｂｏｃ−Ｃ（４−Ｃｔ１３Ｂｚｌ）−０１１、Ｂｏｃ−Ａ−０１１、Ｂｏｃ −Ｇ−ＯＨ，ＢｏＣ−１−０１１・’／２Ｈ２０、Ｂｏｅ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０１ １、Ｂｏａ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−０１１，Ｂｏａ−１−０１Ｌ！／２　）＋２０　 、Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０１１、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｇ−０１１、！ ’３ｏｃ−Ｆ−ＯＨ，ＢＯＣ−Ｃ（４−ＣＨ３ＢＺＩ）−０１１、ＢｏＣ−３（ Ｂｚｌ）−０Ｈ５Ｂｏａ−３（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈの 順で導入］を使って方法Ａでの処理した。次に、ペプチジル樹脂を、１０％アニ ソール、２％エチルメチルスルフィドを含有する無水ＨＦに、−１０℃で３０分 間さらに０℃で３０分間懸濁させた。真空下で蒸発によりＨＦを除去して、ペプ チド／樹脂混合物をジエチルエーテルに懸濁させた。ペプチド／樹脂混合物を、 ジエチルエーテルで２回、クロロホルムで１回、ジエチルエーテルで１回、クロ ロホルムで１回、そしてジエチルエーテルでもう１回洗浄した。ペプチドを２． Ｏｘ酢酸で混合物から抽出してＮ２０で希釈し、凍結乾燥させて未酸化スルフヒ ドリルペプチドを得た。

粗ペプチドを、脱酸素０．０１Ｍ　ＮＨ４０ＡＣ、ｐＨ８に０．５ｍ”ｉ／成ま で溶解した後、やや過剰量の０．０１Ｍ　ＫＣＮを滴下することにより酸化し、 ２０分間撹拌して酢酸でｐｌ＋５に調整した。ペプチド溶液をｏｏｖＥｘ　ＡＣ ３Ｘ４陰イオン交換樹脂で処理して濾過し、）＋２０で希釈して凍結乾燥させ２ 粗環化ペプチドを得た。

溶離剤として０．５Ｍ　ＡｃＯＨを用いてセファデックス■Ｇ−２５Ｆ上で塩分 を除き、次いで３００１１１Ｍ　ＮＨ４０ＡＣ、ｐｔ（６，５を１０１１Ｍ　Ｎ Ｈ４０ＡＣ、ｐＨ４，５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配を使って Ｃトセファロース■またはＣトセルロース（ホワットマン）上でイオン交換クロ マトグラフィーを行うことにより、ペプチドを精製した。逆相ＨＰＬＣで判断さ れるような最低限９７％純度を有する画分を集めて貯蔵し、８２０から数回凍結 乾燥を行って精製ＡＰ４酢酸エステル塩を得た。

実施例１〜４に概略した方法（類似ペプチドＡＰ１〜４の製造）に従って適当な 修正を加えながら、以下のＡＮＰ類似体を合成する（ジスルフィド結合を示さず に）二 ＡＰ５　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−８−Ｐ−Ｒ−Ｙ ＡＰ　６　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−１？−Ｙ ＡＰ　７　５−Ｌ−Ｒ−１７−９−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−ｌ１２ ＊　ＡＰ８　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−３−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｑ−８−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−８−Ｐ−Ｒ−Ｙ ＊　ＡＰ９　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ”−３−３−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｎ）＋２ ＡＰＩＯ５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰＩＩ　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−３−Ｃ−Ｇ−１？−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｈ２ ＡＰＬ２　Ｌ−１？−Ｒ−８−８−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−１？＊　ＡＰ１３　Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰ１４　Ｒ−Ｒ− ３−９−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｃ−Ｎ− Ｓ−−Ｒ−Ｙ ＡＰＬ５　Ｒ−Ｒ−８−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ −３−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ１６　Ｒ−Ｒ−！３−９−Ｃ−Ｇ−’Ｒ−１−１）−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｃ−Ｃ−Ｎ−８−）’−Ｒ−Ｙ ＡＰ１７　Ｒ−Ｒ−３＝Ｓ−Ｃ−Ｐ−Ｇ：Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ −Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−Ｒ−＊　ＡＰｌｆｌ　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｌ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−−Ｒ−Ｙ ＊　ＡＰ１９　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−Ａ− Ｑ−Ｃ−Ｎ−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰ２０　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰ２１　Ｒ−９−Ｓ−Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰ２２　 Ｒ−３−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−トＹ＊ 　ＡＰ２３　Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ− Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−−Ｒ−Ｙ ＊　ＡＰ２４　Ｒ−８−８−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ −Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−−Ｙ ＊　ＡＰ２５　Ｒ−８−３−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−＾−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ −Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−ＡＰ２８　Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ”１−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−ＮＨ２ＡＰ２７　Ｓ−５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−９−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−８−Ｆ−Ｒ−ＡＰ２８　Ｓ −８−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ ２９　５−ｓ−ｃ−ｐ−ｃ−ｃ−Ｒ−＋−ｏ−Ｒ−＋−ｃ−Ａ−ｃ＋−ｃ−Ｎ− ｓ−ｐ−Ｒ−ｙＡＰ３０　５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ７ＹＡＰ３１　５−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ− Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−１’−Ｒ−ＹＡＰ３２　５−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｎｌ１２ＡＰ３３　Ｃ−Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−ＣＡＰ３４　Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−ＣＡＰ３５　ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ＊　ＡＰ３Ｂ　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−１？−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ＊　ＡＰ３７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２本ＡＰ３８　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −Ｃ−ＮＨ２ＡＰ３９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−’Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ＊ 　ＡＰ４Ｄ　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ＊　ＡＰ４１　Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ４２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ− Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｃ＊　ＡＰ４３　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１− Ｃ−ＮＨ２ＡＰ４４　Ｃ−Ｇ−Ｒ７＋−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ＊　ＡＰ４５　Ｃ− Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ＡＰ４６　Ｃ−Ｇ−Ｒ−ドーＤ−Ｒ− １−Ｇ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰ４７　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−ト１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎｌ （２ＡＰ４８　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＣＡＰ４’Ｉ　Ｃ−Ｒ−１− ［）−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ＊　ＡＰ５０　Ｃ−Ｒ−１”Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２ ＡＰ５１　Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＣＡＰ５２　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −ＣＡＰ５（Ｃ−Ｒ−ト叶Ｒ−１−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰ５４　１？−５−Ｓ− Ｃ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−１’−Ｒ− Ｙ＊　ＡＰ５５　Ｒ−３−３−Ｃ−１’−Ｇ−１−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ −３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−−Ｒ−Ｙ ＡＰ５８　Ｌ−Ｒ−Ｒ−３−３−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ −Ｎ−Ｓ−Ｐ−Ｒ−Ｙ本　ＡＰ５７　Ｒ−９−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ５８　Ｒ−８−８−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ５９　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−８−Ｆ−Ｒ−Ｙ＊　ＡＰＢＯＣ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｐ−Ｎｌ１２ＡＰ６１　Ｓ−９ −Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｎｌ＋２＊ 　ＡＰ６２　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ− Ｎ）＋２＊　ＡＰＢＢ　Ｒ−ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ −Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｎ）１２＊　ＡＰ８４　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ− ９−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２Ｉ　ＡＰ８５　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ｌ−Ｇ−Ａ− Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰＢＢ　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｌ−Ｃ−ＮＨ２＊ＡＰも７　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｃ−Ｎｌ（２＊ＡＰθ８　ｅ−Ｆ−Ｇ−６ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｎ）１２＊　ＡＰＢ９　ｅ−Ｐ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−］−］Ｄ−Ｒ−１ｉ−Ａ−Ｑ−Ｃ−ＮＨ２＊＾Ｐ７０　Ｙ−Ｃ−Ｐ −Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２＊＾Ｐ７１　Ｃ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰ７２　Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　＾Ｐ７３　Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ７４　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−ＮＨ２ネＡＰ７５　Ｃ−Ｆ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ ４Ｉ　ＡＰ７８　Ｒ−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ） ＋２＊　ＡＰ７７　Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　Ａ Ｐ７１ｔ　ｅ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｎ）１２＊　ＡＰ７ ９　Ｃ−Ｆ−＾−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰＢＯ Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎｌ（２ネ　ＡＰ８１　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｌ−Ｄ−Ｒ−１−Ａｉｂ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ８２　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａｉｂ−Ｃ−Ｎｌ＋２＊　ＡＰ８３　 ＣＤ−Ｃ］−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎｌｈ＊　ＡＰ８ ４　Ｃ−Ｆ−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　Ａ Ｐ８５　Ｃ−Ｆ−［Ｄ−３］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ 　ＡＰＢＢ　Ｃ−Ｆ−［Ｄ−Ｌ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ） ＋２＊　ＡＰ８７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ＝Ａ−Ｃ −ＮＨ４Ｉ　ＡＰＢＢ　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−［Ｄ−Ｒ］−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ８９　Ｃ−Ｆ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−ＣＤ−１１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ９０　Ｃ−Ｆ−Ｇに−Ｒ−１−ＣＤ−Ｄｌ−Ｒ−１− Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ）１２＊　ＡＰ’ｌｌ　Ｃ−［０−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−１） −Ｒ−１−Ｃ−ＡｍＣ−Ｎ）１２＊　ＡＰ９２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−１） −ＣＩ）−１’１ｌ−１−Ｇ−八−Ｃ−Ｎ）１２＊　ＡＴ’９３　Ｃ−Ｐ−Ｇ− ［１−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−［Ｄ−１１−Ｃｉ−Ａ−Ｃ−ＩＪＨ２＊　ＡＰ９４　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＣＤ−Ａｌ−Ａ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　ＡＰ９ ５　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｃ−Ｎ）＋２＊　 ＡＰ９６　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−［Ｄ−Ｃ］−ＮＨ４ Ｉ　ＡＰ９７　Ｒ−９−９−Ｃ−Ｆ−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ −Ａ−Ｃ−Ｎｌ＋２＊　ＡＰ９８　Ｃ−Ｐ−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ｃ−Ｎｌ１２＊　＾Ｐ９９　Ａｃｅｔｙｌ−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ４Ｉ　＾Ｐ１００　Ａ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｎ０２本　＾ＰＩＯＩ　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−＾−マ■２＊　＾Ｐ１０２　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−ＮＩ＋２＊　ＡＰ１０３　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＊＾Ｐ１０４　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−’Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＩＩ２＊　 ＡＰ１０５　Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ１０８ 　Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−髪Ｈ２＊　ＡＰ１０７　Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−Ｎ）＋２ＡＰ１０８　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−８−Ｐ−Ｒ本ＡＰ１０９　Ｒ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−８−Ｆ−Ｎｌ（２＊　＾ｐＨ，ＯＣ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−ＮＨ４Ｉ　八Ｐｉｌｌ　Ｃ−Ｆ− ［Ｄ−Ｖｌ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ〜八−〇−ＮＨ２＊　ＡｐＨ２Ｃ− Ｆ−Ａｊｂ−Ｇ−Ｒ１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＣＮ）１２＊　＾ＰＩ１．３　Ｃ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−［Ｄ−ＭＥ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ８２本　＾Ｐ１１ ４　Ｃ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ＝Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２ＡｐＨ５Ｃ−［ Ｄ−ＡＩ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２＾Ｐｉｌｅ　Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−［Ｄ−Ｖｌ−Ｇ−＾−Ｃ−Ｎ１１２＾Ｐ１１７　 Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｅ−Ｒ−１Ｇ−＾−（ニーＮＨ２ＡｐＨ８Ａ−Ｆ−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ）ｈ＊　ＡｐＨ９Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−１−Ｎｔｂ＊　ＡＰ１２０　Ａｃｅｔｙｌ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ −Ｎｌ＋２ＡＰ１３６　Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−！−Ｎ）＋２＊＾Ｐ１２２　Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＬ２３　Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ｎｌ＋２ＡＰＩ２４　Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＩ２ ５　Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｎｌ（２＊　ＡＰＩ２６　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１− Ｄ−Ｒ−１−Ｃ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＩ２７　Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ ｍＮＩ２ＡＰ１２ｇ　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎｌ１２ＡＰＩ２９　 １？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＩ＋２＊　ＡＰ１３０　（ｄｅｓＮｌ２−Ｐ ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ刊−Ｇ−＾−ＮＨ２ＡＰ１３１　（ｄｅｓＮｌｌ２ −Ｐ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ１１２本　ＡＰＩ３２　（ｄｅｓ 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Ｇ−Ａ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ３０ｉ　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−［Ｄ−Ｒ］−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ３０２　Ａ−１ご一〇−Ｇ−Ｒ−［Ｄ−１］−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−Ｎｉ１２＊　ＡＰ３０３　人−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−［Ｄ−Ｄｌ −Ｒ−１〜Ｇ−＾−Ｎ１（２＊　ＡＰ３０４　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｃ Ｄ−Ｒツー１−Ｇ−Ａ−Ｎｔｂ＊　ＡＰ３０５　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−［Ｄ−１］−Ｇ−Ａ−Ｎ１１２“＊′で示した上記の例の各々について、ア ミノ酸分析から、ペプチドの適切なアミノ酸配列が得られたことが証明された。

以下の実施例は、本発明のある態様を説明する代表的な有機置換基修飾類似ペプ チド化合物（ＡＰＲで示す）の化学合成を説明するものである。

実施例３０６ ＊ＡＰ３０Ｂ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−順序Ｂを使って得られたＩｇｍのＢｏｅ−Ａ−ｐＭＢＨＡ樹脂（０，４ＩＩ ｌｅｑ／ｇｏ＋）を、アミノ酸の必要配列とアミノ末端置換基［Ｂｏｅ−Ｇ−Ｏ Ｈ１ＢｏＣ−１−ＯＨ・！／２　Ｉ２０　、Ｂｏａ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０Ｈ１Ｂｏ ｃ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−０１１，、Ｂｏｃ−１−ＯＨ−’７’２　Ｉ２０　、Ｂｏ ｃ−Ｒ（Ｔｏｓ）−ＯＲ、Ｂｏｃ−Ｇ−Ｏｆｆ、、Ｂｏｃ−Ｇ−ＯＨ，２−ナフ チル酢酸の順で導入］を使って方法Ａで処理した。保護ペプチジル樹脂をＣ１１ ２Ｃ（２２で３回、Ｍｅｏｌｌで３回洗浄し、真空中で乾燥した。

次にペプチジル樹脂を、１０９６アニソール、２％エチルメチルスルフィドを含 有する無水ＨＦに一１０℃で３０分間、さらに０℃で３０分間懸濁させた。真空 下での蒸発によりＨＦを除去し、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテルに懸濁 させた。フリット漏斗に移した後、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテルで２ 回、クローホルムで１回、エチルエーテルで１回、クロロホルムで１回、さらに エチルエーテルでもう１回洗浄した。その後ペプチドを２．０Ｍ酢酸で混合物か ら抽出し、８２０で希釈して凍結乾燥させた。

１００ｍＭ　ＮＨ４０Ａｃ　５ｐＨ６，５をｌｏｍＭ　ＮＨ４０ＡＣ、ｐＨ４， ５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配を使ってＣトセファロース■（ ファルマシア）上でイオン交換クロマトグラフィーを行うことによりペプチドを 精製した。

“画分を２５４ｒ＋ｎ＋で監視し、逆相）ＩＰＬｃで分析した。最低限９７させ て精ＴＡＡＰ３０Ｂ酢酸エステル塩を得た。

実施例３０７ ＊　ＡＰ３０７　［２−ナフトキシアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）　４　Ｃ−Ｒ− １−Ｄ−Ｒ−１−ＮＩ２ 順序Ｂを使って得られたＩｇ＋ｎのＢｏｃ−Ａ−ｐＭＢＨＡ樹脂（０，４Ｉｌｌ ｅｑ／ｇｍ）を、アミノ酸の必要配列とアミノ末端置換基［Ｂｏｅ−Ｒ（Ｔｏｓ ）−０Ｈ５Ｂｏｅ−Ｄ（ＯＢｚｌ）−０１（、Ｂｏｅ−１−ＯＨ・！／２Ｈ２０ 、ＢｏＣ−Ｒ（Ｔｏｓ）−０）１　％　Ｂｏｅ−ＮＨ（ＣＩ（２）　４　Ｃｏｏ ）ｔ、　２−ナフトキシ酢酸の順で導入］を使って方法Ａで処理した。

この保護ペプチジル樹脂をｃＨ２Ｃで２で３回洗浄し、真空中で乾燥した。

次に、ペプチジル樹脂を、１０９６アニソール、２％エチルメチルスルフィドを 含有する無水）ＩＰに一１０℃で３０分間、さらに０℃で３０分間懸濁させた。

真空下での蒸発によりＩＩＦを除去し、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテル に懸濁させた。フリット漏斗に移した後、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテ ルで２回、クロロホルムで１回、エチルエーテルで１回、クロロホルムで１回、 さらにエチルエーテルでもう１回洗浄した。その後、ペプチドを２．０Ｈ酢酸で 混合物から抽出し、＋（２０で希釈して凍結乾燥させた。

１００ｍＭ　ＮＨｔ　ＯＡｃ　、　ｐＨ６，５を１０ｍＭ　Ｎ）Ｉ４０＾ｃ　、 　ｐ）１４．５の溶液に添加することによって生じる溶離勾配を使ったＣトセフ ァロース■（ファルマシア）上でのイオン交換クロマトグラフィーによってペプ チドを精製した。画分を２５４ｎｍで監視し、逆相）ＩＰｌ、Ｃで分析した。最 低限９７％純度を有する画分を貯蔵し、Ｉ２０から数回凍結乾燥してＨＨ＾Ｐ３ ０７酢酸エステル塩を得た。

実施例３０６および３０７に概略した方法（類似ペプチドＡＰ３０ＢとＡＰ３０ ７の製造）に従って適当な修正を加えながら、以下のＡＮＰ類似体を合成した。

本ＡＰ３０８　［トリフエニルプロビオニルコーＧ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−−１−Ｎ Ｌ ＊　ＡＰ３０９　［１−アダマンチルアセチル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− −ＮＨ２ ＊　ＡＰ３１０　［ＣＲ２コ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２＊　ＡＰ ３１１　［ＦＭＯＣ］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨｔ２＊　ＡＰ３１２ 　［ＦＭＯＣ］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ４Ｉ　ＡＰ３１３ 　［インドールプロピオニル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＩ ２ ＊　ＡＰ３１４　［２−ナフチルアセチル］−（ｉ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− ＮＨ４Ｉ　ＡＰ３１５　［１−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３１６　［１−ナフチルアセチルコー〇−Ｇ−）１−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｎｉ（２ ＊　ＡＰ３１７　［４−ビフェニルアセチル］−Ｇ−Ｇ−１７−１−Ｄ−１？− １−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３１８　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１２−１ −Ｇ−Ａ−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３１９　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｎ）１２ ＊　ＡＰ３２０　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［５ａｒｌ−Ｒ−［−Ｄ−Ｒ −１−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３２１　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−ＮＩ２ ＊　ＡＰ３２２　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ）１２ Ｄ−Ｒ−１−Ｎ）＋２ ）ＪＨＣＨ２ＣＨ３ Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＊　ＡＰ３３０　［２−ナフチルアセチル］−［０−９］−Ｇ−１？−１−Ｄ− Ｒ−１−ＮＨ２ ＊　ＡＰ３３１　［ジフェニルプロピオニル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ａ−ＮＨ２ Ｉ　ＡＰａ３２　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−］−Ｄ−Ｒ−Ｌ−Ｎ ）１２＊　ＡＰ３３３　［２−す７チルアセチル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｌ　−Ｄ− Ｒ−Ｖ−ＮＨ２＊　ＡＰ３３４　［シクロへキシルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＡＰ３３５　［２−ナフチルアセチルコーＧ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ−− ＮＨ２ ＡＰ３３Ｂ　［２−ナフトキシアセチルコー〇−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ −ＮＨ２ ＊＾Ｐ３３７　［２−ナフトキシアセチル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１− Ｎ）＋２ ＡＰ３３８　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ ２ ＡＰ３３９［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−へ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ Ｈ２ ＡＰ３４０　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− −Ｎ１１２ ＡＰ３４１　［２−ナフトキシアセチルコーＧ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− ＡＰ３４２　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− ＡＰ３４３　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ ２ ＡＰ３４４　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−Ｎ）１ ２ＡＰ３４５　［２−ナフチルアセチル］−ＧＪ−Ｒ−ｑ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２ ＾Ｐ３４Ｂ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ２ ＡＰ３４７　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＡＰ３４ｇ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２ ＡＰ３４９　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２ ＡＰ３５［１［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−トＮ）１２ ＊　ＡＰ３５１　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｎ Ｈ２ＡＰ３５２　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｃ −ＮＨ２ ＡＰ３５３　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ−Ａ −・Ｎ１）２ ＡＰ３５４　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ− Ａ−Ｎ）１２ ＡＰ３５５　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−トＤ−Ｑ−１−Ｇ−ＮＨ ２ ＡＰ３５Ｂ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−１−ＮＨ４ Ｉ　ＡＰ３５７　［２−ナフチルアセチル］−〇−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ Ｈ２＾Ｐ３５１１　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３５９　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −ＮＨ２ ＡＰ３８０　［２−ナフチルアセチルコーＧ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −ＮＨ２ ＡＰＲ８１［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ ２ ＡＰ３Ｂ２　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｃ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ ＡＰ３８３　［２−ナフトキシアセチル］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｖ−Ｎ Ｈ２ ＡＰ８６４　［２−１−７）キシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−Ｎ ）１２ ＊　ＡＰ３６５　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｌ− ＮＨ２ ＡＰ３８６　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ ２ ＡＰ３Ｂ７　［２−＋フトキシアセチル］−Ｃ−Ｇ−Ｒ−トＤ−Ｒ−Ｍ−Ｈ２ ＡＰ３６Ｂ　［２＝ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−トＤ−１７−Ｌ−Ｎ） ＋２ ＡＰ３６９　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｎ） １２ ＡＰ３７０　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ− ＮＨ２ ＡＰ３７１　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ− −ＮＨ２ 八Ｐ３７２　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− ＮＨ２ ＡＰ３７３　［２−ナフトキシアセチルコーＧ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ） １２ ＡＰ３７４　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− −ＮＨ２ ＡＰ３７５　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［ＡＩｂコーＲ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｃ−ＮＨ２ ＡＰ３７Ｂ　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＩＩ２ ＡＰ３７７　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｎ１１２ ＡＰ３７８　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−１？ −１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３７９　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［：Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−Ｎ）＋２ ＡＰ３８０　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３８１　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［５ａｒｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− −ＮＨ２ ＡＰ３１１２　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−ＮＩ＋２ 八Ｐ３８３　（２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［ＳａｒコーＲ−Ｍ−Ｄ　−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−ＮＩ＋２ ＡＰ３８４　［２−ナフ）・キシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３８５　［２−ナフトキンアセチル］−Ｇ−［５ａｒｌ−Ｒ−）１−Ｄ−Ｒ −−Ｎｌ１２ ＡＰ３８Ｂ　［２−ナフチルアセチルｌＧ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−Ｎ）Ｉ２ ＡＰ３ｇ？　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−４？−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ３８８　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−Ｈ−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ３８９　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒｌ−Ｒ−）１−Ｄ−Ｒ− １−−ＮＨ２ ＊　ＡＰ３９０　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［ＳａｒコーＲ−）１−Ｄ− １？−１−Ｎ）＋２ ＡＰ３９１　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−１？−１−Ｎ 　ＩＩ　Ｃ８２Ｃｔｌ　３ ＡＰ３９２　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ ２ ＡＰ３９３　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ｎ１（２ ＡＰ３９４　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−ｉ？−トＤ−Ｒ−１−Ｇ− −ＮＨ２ ＡＰ３９５　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−トＤ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ １（２ ＡＰ３９Ｇ　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＩ ＋２ ＡＰ３９７　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−３ｌ−Ｇ−Ｒ−）１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ３９８　［２−ナフトキシアセチル］　−［：Ｄ−３ｌ　−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−−ＮＩ１２ ＡＰ３９９　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−１？−１−Ｄ−Ｒ −−ＮＨ２ ＡＰ４００　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−１？ −１−Ｇ−Ｎ）１２ ＡＰ４０１　［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−）！−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−Ｎ）＋２ ＡＰ４０２　［２−ナフトキシアセチル１−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−１？−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ４０３　［２−ナフトキシアセチルトコ−Ｇ−［Ｄ−八］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −−ＮＨ２ 零＾Ｐ４０４　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−ＮＨ２ ＡＰ４０５　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−！ −−Ｎｌｈ ＡＰ４０Ｂ　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−（Ｄ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４０７　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−ＣＤ−Ａｌ−Ｒ−Ｍ−１１−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４０８　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［：Ｄ−Ａｌ−Ｒ−Ｈ−Ｄ−１？ −１Ｇ　−Ｎ　ｔ（２ ＡＰ４０９　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１ −Ｎｔ（２ ＡＰ４１０　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−４＾１ｂｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −−ＮＨ２ ＡＰ４１１　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４１２　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４１３　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１ −−ＮＨ２ ＊　ＡＰ４１４　［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂｌ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ＡＰ４１Ｂ　［２−ナフトキシアセチル１−ＮＨ（Ｃ１１２）　ａ　Ｃ−Ｒ−Ｍ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎｌ１２ ＡＰ４１９　［２−ナフトキシアセチル］−ＮＨ（０１１２）　３　Ｃ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ ＡＰ４２２　［２−ナフトキシアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）　ｓ　Ｃ−Ｒ−Ｄ− Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎ１１２ ＡＰ４３１　［２−ナフチルアセチル：＋−ｃｏ−ｓ］−ｃ−ｐ−＋−ｏ−Ｒ− ＋−Ｇ−Ｎ）＋２ ＡＰ４３２　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−３ｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−＾−Ｎ１１２ ＡＰ４３３　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−３ｌ−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−１？ −１０−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４３４　［２−ナフチルアセチルｊ−ｃｏ−ｓ］−ｃ−Ｒ−ｎ−ｏ−Ｒ−＋ −Ｇ−）ｆ）１２ ＡＰ４３５　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−３ｌ−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−Ｒ− １−Ｎ）＋２ ＡＰ４３６　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓｌ−Ｇ−１７−１−Ｄ−Ｒ −ＡＰ４３７　［２−ナフトキシアセチル］−ＣＤ−９ｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１ ’ｌ−１−Ｇ−Ｎ）＋２ ＡＰ４３８　［２−ナフトキシアセチル］−［：Ｄ−３ｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４３９　［２−ナフトキシアセチル］−ＣＤ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＊　ＡＰ４４Ｇ　［２−ナフチルアセチル］−ＣＤ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ −１−ＮＯ２ ＡＰ４４１　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？− １−Ｇ−ＮＩ＋２ ＡＰ４４２　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４４３　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−＾］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−１？− １−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４４４　［２−ナフチルアセチル］−ＣＤ−Ａ］−Ｇ−１？−トＤ−Ｒ−１ −−ＮＨ２ ＡＰ４４５　［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−１？− １−ＡＰ４４［ｉ　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−ＮＯ３ ＡＰ４４７　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−１７−１−Ｄ−１ ？−１−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ ＡＰ４４＆　［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−１？−Ｍ−Ｄ−１ ？−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）１２ ＡＰ４４９　［２−す’７トキシ’７　セｆ　ル］−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−Ｍ− Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＯ３ ＡＰ４５０　［２−＋　７トキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＯ３ Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−Ｎ）＋２ ＡＰ４６Ｂ　［２−ナフトキシアセチル］−Ｎ）Ｉ　（Ｃ）１２　）　４　Ｃ− Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｇ−ＮＨ２ Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＯ３ ＡＰ４９７　［２−ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）　ａ　Ｃ−Ｒ−１Ｄ− Ｒ−１−ＮＩ＋２ ＊”で示した上記の例の各々について、ペプチドの適切なアミノ酸配列が得られ たことがアミノ酸分析で証明された。

■、生物学的試験 先に開示した通りに合成した選択類似心房ナトリウム尿***ペプチド（ＡＮＰｓ ）の生物活性データを、単離組織および哺乳動物全身の生化学的生物検定として 以下に示す。

本発明のＡＮＰ類似化合物の活性が、内因性ＡＮＰｓの浄化に影響を及ぼす一因 となる腎臓およびその他の部位での受容体に対する親和力によるものであるとい うことは、故意に何らかの理論に結びつけなくても確信できることである。以下 の試験管内生物データは、本発明の類似化合物が、培養した牛の大動脈平滑筋（ ＢＡＳＭ）細胞と牛の内皮（ＢＡＥ）からの受容体との結合について、ヨウ素化 天然ＡＮＰ分子と競合することを示している。明らかに、この競合は、関連浄化 受容体との結合について標徴的なものである。この相関作用は、競合的な結合検 定（小単位Ａ）において活性を有する類似体が、麻酔したラットおよび犬にナト リウム尿***冗進や利尿を生じさせ、また、麻酔した犬の血圧を低下させること ができる（小単位Ｂ）ということを証明する試験管内データによって確認される 。しかし、類似化合物は、単離した腎臓では利尿やナトリウム***増加を引きお こさないが、単離組織で“天然”ＡＮＰの効果を増強する（小単位Ｃ）。さらに 、線状または減少員環いずれかの本発明類似化合物は、低下した環状ＧＮＰ活性 、ＡＮＰの直接的生物機能の特徴である活性、を示す。

従って、以下の結果は、本発明の範囲内にある広範なペプチドが試験管内検定の 結果、陽性を示すことを証明するものであるが、このことは、代表的なペプチド を使って生体内ナトリウム尿***冗進／利尿および血管拡張活性のモデルとして 確認される。

Ａ、受容体結合検定 特殊なＡＮＰ受容体部位は、腎臓、副腎、血管、および培養細胞などの目標組織 上で確認された。ネピエール。

Ｍ、Ａ、（Ｎａｐｉｅｒ、Ｍ、Ａ、）ら、プロセス・オブ・ナショナル・アカデ ミ−・オブ・サイエンス、ＵＳＡ　（Ｐｒｏ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃ１．ＵＳ Ａ）８１巻：　５９４Ｂ−５９４０頁（１９８４年）；デリーン、Ａ。

（Ｄｅｈｅａｎ、Ａ、）　ら、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ ）’）１１５巻：　１Ｂ３６〜１６３８頁（１９８４年）；シエンク、　Ｄ、Ｂ 。

（Ｓｃｈｅｎｋ、Ｄ、Ｂ、）ら、バイオケミカル・バイオフィジックス・リサー チ・コミュニケーション　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、Ｃｏｍ１．）　１２７巻：　４３３〜４４２頁（１９８５年）　、　Ａ ＮＰまたはＡＮＰ類似化合物のこれらの特異的受容体部位への結合は生物活性の 必要条件であると推測されるので、ＡＮＰ類似体のこれら受容体への結合は、生 物活性の前兆となると考えられる。

一般にシエンク、同上とスカボ０　、　Ｒ，Ｍ、　（Ｓｃａｒｂｏ−ｒｏｕｇｈ 、Ｒ，Ｍ、）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｌ ｏｌ、Ｃｈｅｍ）２６１巻：１２９６０−１２９８４頁（１９８８年）の開示に 従って検定を展開したが、その開示は、培養ＢＡＳＭおよびＢＡＥ細胞への結合 について標識天然ＡＮＰと競合するＡＮＰ類似体の活性を評価している。アミノ 酸配列：　Ｒ−９−９−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｌ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３ −Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−１？−Ｙを有するこの天然ＡＮＰをカルボキシ 末端Ｙ残基上で単離したが、これは［１２５１］　−ｒＡＮＰ　（１２Ｂ−１５ ０）と同定されている。類似“競合置換２受容体結合検定は、特殊に配位子−受 容体相互作用を調べる技術ではごく一般的なものであると考えられる。このＡＮ Ｐ−受容体結合検定の結果の一例を第１図に示す。

この検定では、０．５ｎＭ　［Ｉ　］　−ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）を、未標 識ｒＡＮＰ（１２Ｇ−１５０）または以下のアミノ酸配列を有する本発明の化合 物が様々な量で存在するＢＡＳＭＡ３−それぞれの試料で培養した。

ＡＰ２５　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｌ−Ｇ −Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−−Ｙ ＡＰ３７　Ｃ−Ｐ−（ｉ−１１；−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＣニーＡ−Ｃ−Ｎ）１ ２ＡＰＩＯＩ　＾−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎｌ１２または ＡＰ１３２　（ｄｅｓＮｌ１２−Ｆ）−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２第 １図に示す通り、ｒＡＮＰ（１２６−１５０）または類似ペプチドＡＰ２５、Ａ Ｐ３７、ＡＰＩＯＬまたはＡＰ１３２の増加傾向の濃度は、［１２５１］　−ｒ ＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）のＢＡＳＭＡ３−関連受容体との結合を効果的に生じ させている。その極大値５０％で［１］　−ｒＡＮＰ（１２［１−１５０）結合 が置き換わる未標識ペプチドの濃度をＫｉ　（ａｐｐ）といい、受容体−結合親 和力を表わすものである。そのため、Ｋｉ（ａｌ）り）＝１００ｎＭを有する仮 定ペプチドＡは、Ｋｉ（ａｐｐ）　−１ＯｎＨの仮定ペプチドＢよりも大幅に弱 い受容体との相互作用を示す。これらのＡＮＰ類似体が１またはそれ以上のＡＮ Ｐ受容体部位で作用すると仮定すると、増加した受容体親和力は、増加した生物 効力を反映するはずである。

表ＩＡＳ　ＩＢ、ＩＣＳ　ＩＤおよびＩＥには、ＢＡＳＭまたはＢＡＥ細胞上で 本発明の類似化合物が特異的受容体部位から［１２５１］　−ｒＡＮＰ（１２Ｂ −１５０）結合を追い出す濃度を比較するデータが示されている。以下に示す通 り、これらのデータは天然ＡＮＰの特徴である生体内活性と相互関係ｒＡＮＰ（ １２８−１５０）　Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｐ−Ｃｉ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−７， ２８Ｇ−Ａ−Ｑ−８−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−８−Ｐ−Ｒ−Ｙ＾Ｐ２３　Ｒ−Ｓ− ８−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−７，７８Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｃ− Ｃ−Ｎ−３−Ｐ−Ｒ−ＹＡＰ２４　Ｒ−９−９−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−２５，２Ａ−Ｑ−３−Ｃ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｐ−Ｒ−ＹＡＰ２５　Ｒ− ９−Ｓ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−８，６２Ａ−Ｑ−９−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ− Ｎ−８−Ｆ−Ｒ−Ｙ＾Ｐ５４　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−＞１００ Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−１？−Ｙ表ＩＡでは、ｒＡＮＰ（１ ２Ｂ−１５０）の受容体結合親和力（Ｋｌ（ａｐｐ）　）と類似ペプチドのＫｔ （ａｐｐ）を比較しているが、本発明の化合物ＡＰ２３−２５について言えば、 そのペンタペプチドコアはＲＩＤＲＩで、ＺｌおよびＺ２１１各／ＪＸ１−Ｃ− Ｘ２　オヨびＸ３−ＣＸｓ　テあり、Ｘ　ｌハＲ−３−３、Ｘ　ｓはｃ−Ａ−ｑ −ｓ−ｃ−ｔ、−：ｃ　、　Ｘ　４　ハＮ−３−Ｐ−Ｒ−Ｙ　、　Ｘ　２　ハＧ −Ｃ、ＧおよびｄｅｓＸ２から成る群から選択したものである。また、必要なペ ンタペプチドの残基を持たないＡＰ５４も否定的対照として含まれている。

Ｘ２がＧである類似ペプチドＡＰ２４の見かけ上の親和力は弱いが、Ｘ２がＧ− Ｇの類似ペプチドＡＰ２３とＸ２がｄｅｓＸ２のＡＰ２５は、ｒＡＮＰ（１２Ｂ −１５０）に等しい受容体親和力を示している。従って、ＡＰ５４は、Ｋｉ（ａ ｐｐ）が活性に）０関しているとするならば、より弱い生物活性を示すはずであ る。

表ＩＡのデータは、対照化合物ＡＰ５４と比較して本発明の化合物が受容体結合 に有効であることを示して（する。

以下のＢ欄で確認されるように、表ＩＡに示した本発明の化合物は、生体内活性 を示すのに、否定的対照ＡＰ５４は示さない。

ｒＡＮＰ（１２６−１５０）　Ｒ−３−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｌ−Ｄ−Ｒ− １−、７，２６Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰＩ　 Ｒ−３−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−８，８８Ａ−Ｑ−８− Ｇ−Ｃ−Ｎ−９−Ｆ−１？−ＹＡＰ３　Ｒ−３−８−Ｃ−１’−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１ −Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−９，１２Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ ＡＴ’４　１＋−３−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−１，４ １Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｎｌ２ ＡＰ１７　Ｒ−８−９−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−７，３５ Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ−３−１’−Ｒ−Ｙ ＡＰ２ＯＲ−３−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−７，５ＯＡ −Ｃ−Ｎ−３−Ｐ−Ｒ−Ｙ ＡＰ２１　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−１５，１５Ｃ −Ｎ−３−Ｆ−１？−Ｙ ＡＰ２２　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−＞　４０Ｃ−Ｎ −３−Ｆ−Ｉ？−Ｙ 表ＩＢには、ｒＡＮＰ（１２［１−１５０）のＫｉ　（ａｐｐ）と表ＩＡのペプ チドと同様の類似ペプチドを比較するデータを示しであるが、そのペプチドでは ＸｌはＲ−８−８ＳＸ　２はＦ−Ｇ−Ｇ、Ｉ４はＮ−８−Ｆ−Ｒ−ＹまたはＮ− ３−Ｆ−Ｎｔ（２、およびＩ３は、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ　、　Ｇ−＾−Ｑ−３　 、　Ｇ−Ａ−Ｑ　、　Ｇ−Ａ　、　ＧおよびｄｅｓＸ３から成る群から選択して いる。ＡＰ２２の親和力は低下したが、これらの類似化合物は高度の受容体−結 合親和力を示１７ている。

ｒＡＮＰ（１２６−１５０＞　Ｒ−３−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−７，２６Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰ２０　 １？−５−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１Ｄ−Ｒｉ−Ｇ−７，５ＯＡ−Ｃ−Ｎ−３ −Ｆ−Ｒ−Ｙ ＡＰ３Ｇ　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＣＩ４．９２ＡＰ３ ７　Ｃ−）’−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−１３，４ＯＨ２ ＡＰ６２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−５，９６Ｎ−３ −Ｆ−Ｎｌ２ ＡＰ１０９　Ｒ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−’Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−４，９ ７ＡＰＩＩＯＣ−ｒ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−８，５１ Ｆ−Ｎｌ＋２ ＡＰ６４　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−１２，３９ Ｃ−Ｎｌ２ ＡＰ６７　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−４−ＩＧ−＾−Ｑ−３−　７．０８０ −Ｃ−Ｎ）１２ ＡＰ６９　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−２，４５Ｈ ２ ＡＰ６５　Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｃ−１４，０４ Ｈ２ ＡＰ７０　Ｙ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−（、−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−７，０ ７Ｎ）１２ ＡＰ８３　［Ｄ−Ｃ３−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−５，７５−Ｎ ｌ２ ＡＰ９１　Ｃ−ＣＤ−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−２４，０３ Ｃ−Ｎｌ＋２ ＡＰ８４　Ｃ−Ｆ−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−１３，２ ９−Ｎｌ２ ＡＰ８５　Ｃ−Ｆ−［Ｄ−３］−Ｇ−Ｉ？−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−５，２５ −Ｎｌ２ ＡＰ８ｅ　Ｃ−Ｐ−［Ｄ−１、コーＧ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−１４，０ ４Ｃ−Ｎ）１２ ＡＰＩ　ｌ　Ｉ　Ｃ−Ｐ−［Ｄ−Ｖ］−Ｇ−Ｒ〜Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−１０ ，６８Ｃ−Ｎ）１２ ＾ｐＨ２Ｃ−Ｆ−Ａｉｂ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？刊−〇−Ａ−１３９，５７−Ｎ ｌ２ ＡＰ８２　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａｉｂ−４，４３Ｃ−Ｎ ｌ＋２ ＡｐＨ３Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｉ？−［０−１１］−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−１５，７７Ａ −Ｃ−Ｎｌ（２ ＡＰ８９　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−１？−［Ｄ−１１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−＞　１０ＯＡ −Ｃ−Ｎｌ２ ＡＰ９０　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−［０−Ｄｌ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−＞　ｔｏ。

Ｃ−Ｎ）１２ ＡＰ９２　Ｃ−Ｆ−Ｇ−ｆ、−Ｒ−１−Ｄ−ＣＤ−Ｒ］刊−Ｇ−＞１０ＯＡ−Ｃ −Ｎ１１２ ＡＰ９４　Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｉ？−１−［Ｄ−Ａ］−２６，７３Ａ −Ｃ−Ｎ）＋２ ＡＰ９５　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−２０，３４［Ｄ−Ａ ］−Ｃ−Ｎｌ＋２ ＡＰ９６　Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−Ｒ−！−Ｇ−Ａ−３，７５［Ｄ−Ｃ ］　Ｎｌｌ２ ＡｐＨ４Ｃ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−＞　１００Ｎｌ＋ ２ 八ｐＨ５Ｃ−ＣＤ−Ａ］−Ｇ−Ｇ−１？−１−Ｄ−１？−１−Ｇ−１８，２７Ａ −Ｃ−Ｎｌ２ 表ＩＣは、さらにペンタペプチドコアＲ（１／Ｍ）ＤＩ？ｉを保持した化合物に 関するデータを示すものであるが、ただしその化合物は、先に述べた好適例に従 って置換か行われている。また、表ＩＣは、Ｃ残基の１つがＤ形である化合物（ ＾Ｐ９６）を含めてＺｌがＸ、−ｃ−Ｎ２　、ｚ２がＩ３−Ｃ−Ｉ４である化合 物の実施態様も提供している。これらの化合物の多くが、かなりの受容体結合親 和力を示す。しかし、あまり好ましくない実施態様ＡＰ１１４の減少した結合親 和力は、現在調査中である。さらに、Ｒ（＋／Ｍ）ＤＰＩペンタペプチドコアを 変えた場合も親和力が大幅に低下する。

このコアの変更の限定をＡｐＨ３、ＡＰ８９、ＡＰ９０およびＡＰ９２の列で示 す。Ｄ−光学異性体を１．−アミノ酸にｔｉ“き換えると、ＡｐＨ３てＡＡ９を Ｄ−Ｍと＋７た場合を除いてすべての例で活性が低下するよってある。Ｚまと２ ２の様々な実施態様を持った残りの化合物は、高い親和力で受容体と結合する。

特に、ＸｌとＩ４が共にアミノ酸残基がＯの“ペプチド”を示すＡＰ３Ｇと、例 えばＮ２とＩ３が共に５個のアミノ酸しか示さないＡ　Ｐ　１．　ｔ　２および ＡＰ３６についての実例が注目される。

ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）　Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−）−Ｄ−Ｒ− ｉ−７，５０Ｇ−Ａ−８−Ｑ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−ＹＡＰＬ０４ 　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｃ−Ａ−Ａ−Ｎｔｂ　２．５０ＡＰＩＯＩ 　Ａ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）１２２．６３ＡＰ１０２ 　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｎｌ２　１４．０４ＡＰＩＱ３　 Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ）１２　１２．４２＾Ｐ１３２　（ｄ ｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ＩＱ、１５＋−Ｎ）１２ ＡＰ１２５　Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＮ２　＞　１００＾Ｐ１０５　Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＮ２　＞　１００ＡＰ１７５　Ｙ−Ａ− Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＮ２　５．９４ＡＰ１２Ｂ　Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＮ２　２．１８ＡｐＨ９Ｆ−Ｇ−Ｇ− Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２　ｇ、９ＡＰ１７８　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−Ｇ−Ｙ−ＮＮ２　６．６５ＡＰ１５１　Ａ−［０−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−１？−１−Ｇ−３９，６−ＮＮ２ 八Ｐ１３３　Ａ−Ｐ−［Ｄ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−２，９３ Ｎ）１２ ＡＰ１５７　＾−Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａｌ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−５，９Ｏ ｌｌ２ ＡＰＬ３０　（ｄｅｓＮ）１２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−８，８Ｏ −Ａ−ＮＮ２ ＡＰ３０１　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−［０−Ｒｌ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−＞　１０ （ＩＨ２ ＡＰ３０２　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−［０−１］−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−１８，９ Ｎ）＋２ ＾Ｐ３０３　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−［Ｄ−Ｄ］−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−＞　１０ ０Ｈ２ ＡＰ３０４　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−［Ｄ−Ｒｌ−１−Ｇ−Ａ−９５，８ Ｎ）１２ ＡＰ３Ｄ５　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−［Ｄ−１］−Ｇ−Ａ−７０，， ６２Ｎ）１２ ＡＰＲＱＢ　［２−ナフチルアセチル１　２．０３−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−Ｎｌ＋２ＡＰ３０９　［１−アダマンチルアセチル］　３０．０− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３１１　［ＦＭＯＣ］　−Ｇ−Ｇ−Ｒ −１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２　１０．３３ＡＰ３１２　［ＦＭＯＣ］　−Ｇ−Ｇ− Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＮ２　６．２７ＡＰ３１３　Ｃインドールプロ ピオニル］　４．５２−Ｇ７Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｎｌ＋２ＡＰ３ １４　［２−ナフチルアセチル］　１４．５−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎ Ｎ２ＡＰ３１６　［２−ナフトキシアセチル］　５０．４−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３１７　［１−ナフトキシアセチル］　１２３．８−Ｇ− Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１’ｌ−１−ＮＮ２ＡＰ３１８　［４−ビフェニルアセチル〕 ８．７−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎｌ１２ＡＰ３１９　［２−ナ フトキシアセチル］６．０−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｎｌ＋２ＡＰ３２０ 　［２−ナフチルアセチル］　４７．４−Ｇ−［ＳａｒコーＲ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｎｌ＋２ＡＰ３２１　［２−ナフチルアセチル］　３３．０−Ｇ−［Ａｉｂ］ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３２２　［２−ナフトキシアセチル］　＞　 １００−ＣＤ−Ａｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３２８　［２−ナフ チルアセチル］　１９．８７−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨＣＨ２ＣＨ３ ＡＰ３３０　［２−ナフチルアセチル］　１６．４（Ｄ−９ｌ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ −Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３３１　［ジフェニルプロピオニル］　６．１５−Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｎ）＋２ＡＰ３Ｂ２　［２−す′フチルアセチ ル１　４４．２−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｌ−Ｎ）Ｉ２ＡＰＳＳ３　［２−ナ フチルアセチル］　１（）Ｂ、４−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｖ−）ｌＮ２ＡＰ ３３４　［シクロへキシルアセチル］　９２．１ｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？ −１−Ｎ１１２ＡＰ３３８　［２−ナフチルアセチル］　８２．６−Ｇ−Ｇ−Ａ −１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＮ２ＡＰ３５１　［２−ナフチルアセチル］　２０．０− Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｑ−１−Ｎ）＋２表ＩＩＭ）データは、ｚｌがＹｌ　−Ｙ ２　でＺ２がＮ、Ｎ２、ＮＯＲ’　または１〜２０個のアミノ酸残基のペプチド あるいはそのアルキルアミドである本発明の線形化合物の受容体結合活性を示し ている。

表ＩＤの化合物はＹｌの必要な疎水性に欠ける＾Ｐ１２５およびＡＰ１０５の他 はすべて本発明の範囲内に入る。さらに、ペンタペプチドコアを持たないＡＰ３ ０１　、ＡＰ３０３およびＡＰ３０４は本発明の範囲内に含まれる。これらの化 合物は不活性のように見える。大幅に低下した活性を有するその他の化合物は、 ＡＰ３１７　、ＡＰ３２２　、ＡＰ３２３　、ＡＰ３２５、ＡＰ３２９およびＡ Ｐ３３３である。高い結合親和性を示し、かつ以下に証明されるようにかなりの 生物活性を有する類ペプチド化合物、ＡＰ３０６　、ＡＰ３１４　、ＡＰ３１９ およびＡＰ３２４は特に興味深い。

受容体結合検定がＡＮＰに特異的であることを示すため、表Ｉ　Ｅ　ｌ：ｒＡＮ Ｐ（１２Ｂ−１５０）のＡＮＰ−受容体相互作用と無関連ペプチドホルモン、ア ンギオテンシン■、グルカゴン、バラチロイドホルモンおよびγ−ＭＳＨとを比 較するデ−夕を示した。

ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）　７．５０アンギオテンシンＵ　＞　５００ グルカゴン　＞　５００ パラチロイドホルモン　＞　５００ γ−ＭＳＩ　＞ｓｏ。

表ＩＥに示されたように、ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）のみが、検出可能なへＮ Ｐ−受容体親和力を示す。これは、この受容体の関連したＡＸＰ−特異性を証明 するものである。

先に述べた表のデータから、本発明の化合物の代表的試料が、前述の特殊受容体 結合検定で親和力を示すことがわかる。以下の小単位では、受容体結合を示すこ の部類の代表的化合物も生体内活性を有し、それに対しこれらの受容体に結合し ていない化合物は不活性であることを証明する。

Ｂ、前孔動物全身検定 本発明の類似化合物の生物活性は、麻酔したラットと犬で証明することができる 。受容体結合親和力と生体内作用の相関作用は、生物活性の受容体検定の予測値 を明一連の実験では、カニユーレを麻酔ラットの左右の尿管と大腿部静脈に入れ 、尿管から尿を収集した。類似ペプチドを大腿部静脈に通して投与した。類似ペ プチドの注入の前に、塩化ナトリウム水溶液を３０分間注入し、尿を５分基線周 期で６回収集して尿容積と重ｆａ測定して決定した。

こうした基線収集期間に続いて、様々な類似ペプチドを３０分または６０分間注 入【７、尿容積を注入中に５分周期で、また注入後は６０分間（この時点でラッ トを塩化ナトリウム水溶液に戻した）ｆｌ′ｌｌＩ定した。注入直前の５分基線 対照期間６回の尿流量の平均値を出し、ペプチドの投与中および投与後の値と“ 基線′対照直とを比較することによりデータを調査１７た。こうしてペプチドへ の反応を評価し２、基線対照反応の割合として図に表わした。特別な例を第２Ａ 〜２１１図に示しである。グラフの始めの誤差縦線は、基線値上標準偏向を表わ している。従って、実質的に基線±ＳＤを越えるペプチドへの反応は、統計的に かなりの増加と解釈することができる。

第２Ａ−Ｐ図に示したように、利尿反応は、受容体結合研究からの予測と相互関 連している。本発明の類似ペプチド、ＡＰ２０、ＡＰ２１、ＡＰ２５、ＡＰ３７ 、ＡＰＩＯＩ　、ＡＰ３１９およびＡＰ３２４をそれぞれ５μｇ１分、５μｇ１ 分、５μｇ／分、１０８２１分、５μｇ１分、１０８２１分およびｌＯμｇ／分 で注入した場合、尿流量（尿容積）は重大に増加した。従って、Ｒ−８−８−Ｃ −Ｆ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−１？−１−（、−Ａ−Ｃ−Ｎ−３−Ｐ−Ｒ−Ｙ　。

Ｒ−Ｓ−８−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ− Ｙ　。

Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ− ３−Ｆ−Ｒ−Ｙ　。

Ｃ−Ｐ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＩ２　、Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＩ２、［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ −Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２を含むこれらの類似ペプチドはすべて、ラットに 重大な利尿を引き起こす。

一方、本発明の範囲の外にあり、表ＩＡでかなり受容体結合活性に欠けることが 示されたＡＰ５４も、生体内で不活性のようである。従って、これらのデータは 、受容体結合活性と生体内活性との適切な相関関係を説明するも本発明の類似化 合物の生物活性は、ベンドパルビタール麻酔した大でも証明することができる。

これらの例では、麻酔した犬の左右の尿管および大腿部静脈にカニユーレを入れ 、尿を尿管から収集した。類似ペプチドを大腿部静脈から投与した。類似ペプチ ドの注入前に、塩化ナトリウム水溶液を３０分間注入してから尿を１０分収集周 期で３回収集した。尿容積を重工測定により決定した。

これら３回の基線収集期間に続いて、選択類似ペプチドを６０分間注入し、注入 後さらに６０分間尿の流れを測定した。注入（６０分）および回収（６０分）の 間、１０分収集周期が得られた。塩化ナトリウム水溶液のみを入れた対照動物も 平行して研究した。

ペプチドＡＰＩＯＩ　（３ｔｔ　ｇ／ｋｇ／分）、ＡＰ３０Ｂ　（３μｇ／ｋｇ Ｚ分）　、ＡＰ３２４　（３μｇ／ｋｇ／分）、またはＡＰ３１４　（１μｇ／ ｋｇ／分）を注入した犬の尿流量を塩化ナトリウム水溶液を注入した対照動物と 比較してデータを調べた。

対照　−０，６１４０ ＡＰＩＯＬ　３　１．７７＊ ＡＰ３０６　３　２．０９＊ ＡＰ３１４　１　２．０５＊　３６５＊ＡＰ３２４　３　２．４７零　４９５＊ 表■に示すようにペプチドへの最高生体内反応は、実質的に基線以上（＊学生の 大テストではｐ　＜　ｏ、０５）であり、天然ＡＮＰ化合物の効果に匹敵する統 計的に重大な増加であると解釈される。

前に述べた通り、ペプチドＡＰＩＯＩ　、ＡＰ３０１３　、ＡＰ３１４およびＡ Ｐ３２４への利尿およびナトリウム尿***反応は、受容体結合検定からの予測と 互いに関連している。実質的なＫｉ（ａｐｐ）を有する小型線状ペプチドである 類似ペプチド、ＡＰＩＯＬ　、　ＡＰ３０Ｂ　、ＡＰ３１４およびＡＰ３２４を それぞれ３．３．１または３μｇ／ｋｇ／分で注入した場合、尿流量（尿容積） と尿のナトリウム***は重大に増加した。

従って、これらの類似ペプチドは利尿およびナトリウム尿***をそれぞれ誘導す るので、利尿効力に関する受容体結合検定（表ＩＡ−Ｄ）の予測値を支持するこ とがゎ本発明の化合物を丸薬または注入で投与した場合、血圧も低下した。表■ は、類似ペプチドＡＰ２０およびＡＰ３７を含む本発明の代表的化合物の注入に よる投与後の血圧効果をｒＡＮＰ（１２［１−１５０）　Ｏそれと比較するデー タを示す。

Ｃ−Ｎ−５−Ｆ−Ｒ−Ｙ 表かられかるように、類似ペプチドはいずれもかなり血圧を低下させた。類似ペ プチドＡＰ３７は、実質的に高い投与量（ｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）の４０倍 ）でも血圧にあマリ効果を示さなかったが、それでも血圧を下げる作用があった 。また、類似ペプチドＡＰ４０％ＡＰ４１およびＡＰ５７は、ＡＰ３７と同様の 活性を示すことがわかった。

さらに、受容体結合親和力を示した化合物は生体内活性があることがわかる。試 験管内受容体結合試験と生体内試験の結果との間の相関関係は、受容体結合検定 の有効性を支持し、試験化合物の治療効能を示すものである。

従って、さらに開示した類似ペプチドあるいはこれらの類似ペプチドを含む医薬 組成を哺乳動物宿主へ治療効果的な量で投与すればナトリウム尿***および利尿 を重大に増加させ、および／または血管の内径を変えることができる。さらに、 本発明の範囲内の選択類似ペプチドの投与は、高血圧やその病因が天然ＡＮＰ化 合物が提供する十分な範囲の生物活性を必要としない様々な浮腫症状の症例の治 療に利用することができる。

Ｃ０単離組織生物検定 先に述べたように、本発明の類似体の生体内効果は、それらが持っているおそら く内因性ＡＮＰの結合や浄化に係わる受容体の阻害によって内因性ＡＮＰの効果 を高める能力によるものである。従って、特に供給しなければＡＮＰが存在しな い単離組織においては、類似体の利尿およびナトリウム尿***効果が減少するか あるいは失なわれると期待される。以下の結果はこの理論モデルの支持を証明し ている。下に示すように、本発明の代表的ペプチドＡＰ５７は生体内で活性を有 していたが、単離潅流したラットの腎臓では不活性であった。しかし、同じモデ ル機構で、これはｒＡＮＰ（１２Ｂ−１５０）の効果を高めることができた。

されているように、単離潅流したラット腎臓で証明することができる。特別な一 連の例では、１５アミノ酸ベブチその結果は、表■に示した通りであった。

ＧＦＲ−系球体濾過率；ＦＦ−濾過画分、　ＲＶＲ−腎臓血管抵抗；ＵＮ、Ｖ− 単一ナトリウム分画泄率；　ｒＥＮａ−分画ナトリウム***；Ｖ−原流量。結果 は、各テスト相に提供した腎臓の数で平均±ＳＥとして示ず。ｒＡＮＰ（１２３ −１５０）の投与量反応曲線に対するＡＰ５７の結果を示すｔｔｌでは、ｒＡＮ Ｐ（１２３−１５０）の投＋Ｅｉ−口を増加しながら添加する３０分前に、１０ −７Ｍ　ＡＰ５７を添加した。

健全なラットでナトリウム尿***および利用活性を有【７ているにも拘らず、類 似ペプチドＡＰ５７は、単離層流ラット腎臓では濃度１０”−７Ｍで活性を示さ なかった（表■−ＩＶ、ＢとｌＶ、Ａを比較のこと）。

次にＡＮＰ　５−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−３−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒｉ’− Ｇ−Ａ−Ｑ−３−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−３−Ｆ−Ｒ−Ｙ　、指定ｒＡＮＰ（１２ ３−１５０）への腎臓反応を調節する能力を調べるために、ペプチドＡＰ５７を テストした。表■に示す通り、ｒＡＮＰ（１２３−’１５０）では１０−１１− １０”−７の濃度範囲で投与量に依存する形で、糸球体濾過率、腎臓血管抵抗、 濾過画分、尿ナトリウム***率、ナトリウム分画***および尿流量が増加してい る。同じく表■に示す通り、単点腎臓を１０−７ＭＡＰ５７で前処理すると、ｒ ＡＮＰへの連続反応が低い濃度で生じる。類似ペプチドＡＰ５７は、この試験管 内モデルでは明らかに不活性であるにも拘らず、ｒＡＮＰ（１２３−１５０）の 効力を高めた。従って、ＡＰ５７はｒＡＮＰ（１２３−１５０）の活性を増強す るものである。その後の検定でこれらの観察と結論が確認された。

表■は、ｒＡＮＰ（１２３−１５０）とＡＰ５７が腎臓の皮質への特異的［１］ 　−ｒＡＮＰ（１２３−１５０）結合を競うことを示すものである。

表　■ 結合／遊離［Ｉ　３−ｒＡＮＰ（１２３”１５０）の割合（４Ｘ　１０１０−ｌ ２　１２２±４８　１７６±２３ｒＡＮＰ（１２３−１５０）　０．８３±０． ２７　０．７７±０．３０ＡＰ５７　１．２７±０．３２　１．６８±０．４４ （１０−７Ｍ） （Ｎ−３） これら皮質関連受容体部位は、ＡＮＰの浄化および除去に係わっているはずであ る。従って、単離腎臓モデルでのｒＡＮＰ（１２３−１５０）の浄化を阻止でき ればＡＰ５７にｒＡＮＰ（１２３−１５０）の効果を増強する能力があることが 説明できる。

さらに、もしＡＰ５７が内因性ＡＮＰの浄化を阻止すれば、このペプチドに対す る試験管内ナトリウム尿***、利尿および血管拡張反応が説明できる。従って、 ＡＰ５７および関連類似ペプチドは、おそらく浄化を変化させることにより、内 因性ＡＮＰの活性を調節するだろう。

しかし、必ずしもその機構を定義することなく、本出願は、ナトリウム尿徘泄、 利尿および／または血圧低下特性を有することが判明し、従って治療に重要に利 用できる一般式： ％式％ （式中、ＡＡ　およびＡＡｌ、は、各々独立して、塩基性／非環状または中性／ 非極性／小型または中性／極性／非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡ　およびＡ Ａｌ。は、各々独立して、そのＤまたはＬ光学異性体を含む中性／非極性／大型 ／非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡｌｏは、酸性アミノ酸残基であり、かつ、 Ｚ　およびＺ２は、先の定義の通りである） を有する新規な部類の類似ＡＮＰベブナド化合物を開示するものである。

前述の発明は、明瞭にするつもりで、また理解のためにやや詳細に説明したが、 本発明の修飾が添付フレイムの精神と範囲の中で実施されることは、当業者（こ 迎角￥されよう。

ＦＩＧｊ−心房性ナトリウム排池冗進ペプチド類似化合物と牛の大動脈平滑筋（ ＢＡＳＭ）細厄との結合投与量（ｎＭ） ＦＩＧ、−２Ａ＋ ＦＩＧ−２Ｂ− Ｆ！Ｇ−２Ｄ− ＦＩＧ−２Ｅ− ＦＩＧ−２Ｆ− ＦＩＧ、、、２Ｇ− ＦＩＧ−２８− 手続補正書（自発） 昭和６２年　９月２ｇ日 国際出願番号　ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２３６２２　発明の名称 心房性ナトリウム尿***六進ペプチド類似化合物３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　バイオテクノロジー・リサーチ・アソシエイツ・ジエイ・ブイ ４代理人 住　所　東京都千代田区永田町１丁目１１番２８号昭和　年　月　日 ６　補正の対象 特許法第１８４条の５第１項の規定による書面中特許出願人の代表者の欄、タイ プ印書により浄書した明細書及び請求の範囲の翻訳文、図面の翻訳文、並びに代 理権を証明する書面。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物においてナトリウム尿***亢進、利尿および／または血管拡張活性 を有する、 式Ｚ１−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｚ２のペプチド化合 物 ［式中、ＡＡ８およびＡＡ１１は各々独立して、塩基性／非環状または中性／非 極性／小型または中性／極性／非環状のアミノ酸残基であり、 ＡＡ９およびＡＡ１２は各々独立して、Ｄ−またはし−立体配置にある中性／非 極性／非環状のアミノ酸残基であり、ＡＡ１０は酸性アミノ酸残基であり、かつ 、かかるペプチド化合物は以下から成る群から選択される； １）Ｚ１は、式Ｙ１−Ｙ２（式中、Ｙ１はカルボキシ末端残基として疎水性アミ ノ酸残基を有する１〜１２５個のアミノ酸のペプチドまたはそのｄｅｓＮＨ２形 であるか、あるいは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はアミド 、チオまたはオキシとして窒素、酸素またはイオウ原子の置換基を有する基を含 めた炭素数６〜２０の疎水性脂肪族、芳香族、または混合脂肪族／芳香族有機基 である）の疎水性置換基であう、Ｙ２は、アミノ酸またはジペプチドであるスベ イサ−基、あるいは一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは３〜 ６である）の化合物を含むスベイサ−基である）を有し、かつ、Ｚ２は、ＮＨ２ 、ＮＨＲ′、またはＮＲ′Ｒ′′（式中、Ｒ′またはＲ′′は各々独立して、炭 素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキルである）、または１〜２０個のアミノ 酸残基のペプチド残基、あるいはそのアミドまたはアルキルアミドである化合物 、および２）Ｚ１とＺ２が一緒に架橋を形成し、かつ、Ｚ１は、式Ｘ１−ＡＡ４ −Ｘ２（式中、Ｘ１は０〜１２５個のアミノ酸残基のペプチド、またはそのｄｅ ｓ　ＮＨ２形であり、Ｘ２は結合ポンド（ａ　ｂｏｎｄ）、アミノ酸又は１０個 までの残基のオリゴペプチドである）を有し；Ｚ２は、式Ｘ３−ＡＡ２０−Ｘ４ （式中、Ｘ３は、結合ボンド、アミノ酸、又は１０個までの残基のオリゴペプチ ドであり、Ｘ４は、結合ボンド、そのカルボキシアミドまたはそのアルキルアミ ド形を含めたアミノ酸、２０個までの残基のオリゴペプチドである）を有し；か つ、ＡＡ４及びＡＡ２０はジスルフィド結合、メチレン結合およびスルフィド／ メチレン結合から成る群から選択した架橋結合を一緒になって形成するアミノ酸 である化合物、ただし、Ｘ２がトリペプチドの場合、Ｘ３はヘプタペプチドでは なく、Ｘ２がトリペプチドより小さい場合、Ｘ３は少くともペンタペプチドであ り、Ｘ１が［Ｄ−Ｓ］−ＳまたはＳ−Ｓで、Ｘ３がアミノ末端にＧ−Ａ−Ｑ−Ｓ またはＡ−Ｑ−Ｓを有するオリゴペプチドである場合、Ｘ４は、アミノ末端にＮ −Ｓを有する６個未満のアミノ酸残基のオリゴペプチドではありえない］。 ２．ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２が、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩで あり、そのうちの多くても１個の残基が、ＡＡ８またはＡＡ１１についてはＲの 代りにＡ、Ｑ、Ｎ、またはＫ、ＡＡ９については（Ｉ／Ｍ）の代りにＶ、Ｌ、［ Ｄ−Ｖ］または［Ｄ−Ｌ］、ＡＡ１２についてはＩの代りにＭ、Ｖ、Ｌ、［Ｄ− Ｍ］、［Ｄ−Ｖ］、または［Ｄ−Ｌ］、またはＡＡ１０についてはＤの代りにＥ で置き換えることにより置換された請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２が、Ａ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ、 Ｋ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ、Ｑ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩＲＶＤＲＩ、ＲＬＤＲＩ、Ｒ［Ｄ−Ｉ ］ＤＲＩＲ［Ｄ−Ｍ］ＤＲＩ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＥＲＩ、Ｒ（１／Ｍ）ＤＱＩＲ（Ｉ ／Ｍ）ＤＫＩ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＭ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＶ、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＬ 、Ｒ（Ｉ／Ｍ）ＤＲ［Ｄ−Ｉ］およびＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＲ（Ｄ−Ｈ）から成る群か ら選択される請求の範囲１項に記載の化合物。 ４、Ｚ１が、式Ｘ１−ＡＡ４−Ｘ２（式中、Ｘ１は０〜１２５個のアミノ酸残基 のペプチド、またはそのｄｅｓ　ＮＨ２形であり、Ｘ２は結合ボンド、アミノ酸 又は１０個までの残基のオリゴペプチドである）を有する請求の範囲第１項に記 載の化合物。 ５．Ｘ１が、ＡＡ−３−ＡＡ−２−ＡＡ−１−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３（式中、 ＡＡ−３およびＡＡ２は、中性／極性／小型または中性／非極性／小型であり、 ＡＡ３は中性／極性／小型、中性／極性／環状または中性／非極性／小型であり 、ＡＡ−２は、中性／非極性／非環状であり、ＡＡ−１およびＡＡ１は塩基性／ 非環状である）の形の０〜６個のアミノ酸残基のペプチドまたはその切頭形（ｔ ｒｕｎｃａｔｅｄ　ｆｏｒｍｓ）である請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６．Ｘ１がＳ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ、Ｒ −Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ、Ｒ、ＹおよびｄｅｓＸ１から成る群から選択される請求 の範囲第５項に記載の化合物。 ７．Ｘ２が、結合ボンド、またはＧ、Ｆ、［Ｄ−Ｆ］、Ａ、［Ｄ−Ａ］、Ｓ、［ Ｄ−Ｓ］、Ｌ、［Ｄ−Ｌ］、Ｖ、［Ｄ−Ｖ］、（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）、Ｓａｒお よびＡｉｂから成る群から選択したアミノ酸又は３個までの残基のオリゴペプチ ドである請求の範囲第４項に記載の化合物。 ８．Ｘ２がＦ−Ｇ−Ｇ、（ｄｅｓ　ＮＨ２　−Ｆ）−Ｇ−Ｇ、［Ｄ−Ｆ］−Ｇ− Ｇ、Ｆ−Ｇ−Ａ、Ｆ−Ａ−Ｇ、Ｆ−［Ｄ−Ａ］−Ｇ、Ｆ−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ、Ｆ− Ｌ−Ｇ、Ｆ−［Ｄ−Ｌ］−Ｇ、Ｆ−Ｖ−Ｇ、Ｐ−［Ｄ−Ｖ］−Ｇ、［Ｄ−Ｆ］− Ｇ−Ｇ、［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｇ、Ｆ−Ｇ−［Ｄ−Ａ］、Ｆ−Ｇ−Ｓ、Ｐ−Ａｉｂ− Ｇ、Ａ−Ｇ−Ｇ、Ｓ−Ｇ−Ｇ、Ｆ−Ｇ、Ｇ−Ｇ、［Ｄ−Ａ］−Ｇ、［Ｄ−Ｓ］− Ｇ、Ｇ−［Ｄ−Ａ］、Ｇ−［Ａｉｂ］、Ｇ−［Ｓａｒ］、およびＣ−Ｇ、Ｆ−Ｇ 、Ａ−Ｇ、Ｓ−Ｇ、Ｇおよびｄｅｓ　Ｘ２から成る群から選択される請求の範囲 第７項に記載の化合物。 ９．Ｚ２が、式Ｘ３−ＡＡ２０−Ｘ４（式中、Ｘ３は、結合ボンド、アミノ酸又 は７個までのアミノ酸残基のオリゴペプチドであり、Ｘ４は、そのカルボキシ末 端アミドまたはアルキルアミド形を含めたアミノ酸又は５個までのアミノ酸残基 のオリゴペプチドである）を有する請求の範囲第４項に記載の化合物。 １０．Ｘ３が、ＡＡ１３−ＡＡ１４−ＡＡ１５−ＡＡ１６−ＡＡ１７−ＡＡ１８ −ＡＡ１９の形、またはその切頭形である請求の範囲第９項に記載の化合物。 （式中、ＡＡ１３、ＡＡ１６、ＡＡ１７およびＡＡ１９は、中性／極性／小型で あり、 ＡＡ１４は中性／非極性／小型であり、ＡＡ１５は中性／極性／大型／非環状で あり、ＡＡ１８は中性／非極性／大型／非環状である）。 １１．アミノ酸残基が、Ｇ、Ａ、Ｑ、Ｓ、およびＬから成る群から選択される請 求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２．Ｘ３が、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ、Ａ−Ｑ −Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ、Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ 、Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ−Ｑ、Ｇ−Ａ−Ａ、Ｇ−Ｌ−Ｇ、Ｌ−Ｇ、Ｇ−Ａ、Ｇ およびｄｅｓＸ３から成る群から選択される請求の範囲第１１項に記載の化合物 。 １３．Ｘ４がそのカルボキシ末端アミドまたはアルキルアミドを含めたアミノ酸 、又は５個までの残基のオリゴペプチドであり、 該アミノ酸はＮ、Ｓ、Ｆ、ＲおよびＹから選択される請求の範囲第９項に記載の 化合物。 １４．Ｘ４が、Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ、Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ、Ｎ−Ｓ−Ｆ、Ｎ−Ｓ、Ｎ またはｄｅｓ　Ｘ４、およびそのアミドまたはアルキルアミドから成る群から選 択される請求の範囲第１３項に記載の化合物。 １５．Ｚ１が、式Ｙ１−Ｙ２（式中、Ｙ１は、１〜５個のアミノ酸のペプチドま たはそのｄｅｓ　ＮＨ２形であり、その中のＣ−末端アミノ酸は中性／非極性／ 環状アミノ酸残基またはそのｄｅｓ　ＮＨ２形である）を有する請求の範囲第１ 項に記載の化合物。 １６．Ｙ１が、ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５（式中、ＡＡ３およびＡＡ４は中性／極 性アミノ酸、および中性／非極性／小型アミノ酸である）の形またはその切頭形 である請求の範囲第１５項に記載の化合物。 １７．Ｙ１がＹＡＦ、ＲＣＦ、ＳＣＦ、ＡＦ、ＣＦ、Ｆ、およびｄｅｓＮＨ２− Ｆから成る群から選択される請求の範囲第１６項に記載の化合物。 １８．Ｙ１が、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１、は炭素数６ 〜２０の疎水性脂肪族、芳香族、または混合脂肪族／芳香族有機基である）の疎 水性置換基である請求の範囲第１５項に記載の化合物。 １９．Ｙ１が、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ ル、ジフェニルプロピオニル、トリフェニルプロピオニル、３−インドールプロ ピオニル、４−インドールブチリル、１−アダマンチルアセチル、１−ナフチル アセチル、２−ナフチルアセチル、１−ナフトキシアセチル、および２−ナフト キシアセチル置換基から成る群から選択される請求の範囲第１８項に記載の化合 物。 ２０．Ｙ２が、アミノ酸またはジペプチドであるスペイサ−基である請求の範囲 第１５項に記載の化合物。 ２１．Ｙ２が、ＡＡ６−ＡＡ７（式中ＡＡ６およびＡＡ７は同一または異って、 中性／極性／小型アミノ酸残基である）の形、またはその切頭形である請求の範 囲第２０項に記載の化合物。 ２２．ＡＡ６がＧまたはｄｅｓ　ＡＡ６であり、ＡＡ７がＧである請求の範囲第 ２１項に記載の化合物。 ２３．Ｙ２が、一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは３〜６で ある）を有するスベイサ−基である請求の範囲第１５項に記載の化合物。 ２４．Ｚ２が、−ＮＨ２または−ＮＨＲ′（式中、Ｒ′はアミド、チオまたはオ キシとして３個未満の窒素、酸素またはイオウ原子の置換を有する基を含めた炭 素数１〜１０の直鎖状または分枝状アルキル、ベンジル基（置換または未置換） 、ヒドラジドなどの部分を含む窒素、および塩基性または中性ジペプチドから成 る群から選択された有機基である）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２５．Ｚ２が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ ２ＣＨ３から成る群から選択される請求の範囲第２４項に記載の化合物。 ２６．以下のものから成る群から選択した構成要素である請求の範囲第１項に記 載の化合物： 【配列があります】 Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ− Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ− Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ− Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ− Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ； Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ− Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｏ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ； Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ− Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２； Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ− ＮＨ２；Ｓ−Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ− Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−ＮＨ２；Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ；Ｌ−Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ− Ｙ；Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ− Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ− Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ：Ｒ−Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｐ−Ｒ− Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ− Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ− Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ； Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ− Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ− Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ− Ｇ−Ｌ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｙ；Ｓ−Ｃ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ−Ｆ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−Ｑ−Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ；Ｃ−Ｆ−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２；Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ｃ−ＮＨ２：Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− 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チル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［１−ナフチルアセチル］−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［１−ナフトキシアセチル］−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２：［４−ビフェニルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ −Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ −Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ −Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｃ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ −Ｉ−ＮＨ２；［ＦＭＯＣ］▲数式、化学式、表等があります▼；［２−ナフチ ルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼；［２−ナフトキシアセチル］ ▲数式、化学式、表等があります▼；［ＦＭＯＣ］▲数式、化学式、表等があり ます▼；［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナ フチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３；［２−ナ フチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼；［２−ナフチルアセチル ］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２：［ジフェニルプロピオニル ］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］ −Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ− Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２；［シクロヘキシルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ− Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ− Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−Ｉ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２ −ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２ −ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２ −ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナ フトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルア セチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−Ｎ Ｈ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２；［２ −ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ２；［２−ナフチル アセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］ −Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ −Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ− Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ −Ｄ−Ｑ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｎ Ｈ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ ；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２ −ナフチルアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ａ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキ シアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチ ル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｍ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−Ｍ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｌ −ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−ＮＨ２ ；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［ ２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｑ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［ ２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２− ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキ シアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキ シアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフト キシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｌｂ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ａｉｂ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｇ−Ａ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｎ Ｈ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２；［２−ナフチルアセチル］−Ｇ−［Ｓａｒ］−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −ＮＨＣＨ２ＣＨ３；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ− ＮＨ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ ２；［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２；［２ −ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２； ［２−ナフトキシアセチル］−Ｇ−［Ｄ−Ａ］−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２； 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ルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数 式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ −Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］ −Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ−Ｓ］ −Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］−Ｇ −Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ−Ｓ］− Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］−［Ｄ− Ｓ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［ Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ− Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［Ｄ− Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］−［ Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］ −［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフチルアセチル］ −［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］− ［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセチル］ −［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフトキシアセ チル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２［２−ナフトキ シアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２［２−ナフト キシアセチル］−［Ｄ−Ａ］−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２−ナフチル アセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式 、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等が あります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２− ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）３Ｃ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２［２− ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセ チル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、 化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等が あります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２ −ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシア セチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式 、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等 があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［ ２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシ アセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数 式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表 等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼ ［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキ シアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲ 数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、 表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります ▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフト キシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］ ▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式 、表等があります▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等がありま す▼［２−ナフトキシアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフ チルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲ 数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表 等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［ ２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセ チル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化 学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があり ます▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフ チルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲ 数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表 等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［ ２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセ チル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化 学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があり ます▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフ チルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲ 数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表 等があります▼［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［ ２−ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）４−Ｃ−Ｒ−Ｌ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−ＮＨ２ ［２−ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）４−Ｃ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ ２［２−ナフチルアセチル］−ＮＨ（ＣＨ２）４−Ｃ−Ｒ−Ｖ−Ｄ−Ｒ−Ｌ−Ｎ Ｈ２［２−ナフチルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼［２−ナフチ ルアセチル］▲数式、化学式、表等があります▼２７．治療的有効量の請求の範 囲第１項の化合物、ならびに医薬的に許容される担体から成る、ナトリウムの尿 ***亢進剤、利尿剤および／または血管拡張剤として有用な化合物。 ２８．医薬的有効量の請求の範囲第２７項記載の化合物を哺乳動物宿主に投与す ることから成る、哺乳動物宿主におけるナトリウム尿***亢進、利尿、または血 管拡張の誘発方法。 ２９．請求の範囲第１項の化合物の式、またはその医薬的に許容される塩を有す る哺乳動物においてナトリウム尿***亢進、利尿および／または血管拡張活性を 有するペプチド化合物の製造において、 ａ．反応混合物中で固体樹脂担体に結合した保護ペプチドを調製する段階、かか るペプチドは上記のようなアミノ酸配列を有するものとする、と、 ｂ．固体樹脂担体をペプチドから除去してペプチドを脱保護する段階と、 ｃ．ペプチドを光学的に酸化して、固定システイン残基の間にジスルフィド結合 を形成する段階と、ｄ．ペプチドを光学的に修飾して、上記のような所望の有機 置換基を添加する段階と、 ｅ．ペプチドを反応混合物から単離し、光学的にポリペプチドをその酸添加塩に 変換する段階とから成ることを特徴とする、哺乳動物においてナトリウム尿*** 亢進、利尿および／または血管拡張活性を有するペプチド化合物の製造方法。